藥 品 名 稱 適 諾 進 凍 晶 注 射 劑 1.1 毫 克 Thyrogen 1.1mg/vial 衛 署 罕 菌 疫 輸 字 第 000003 號 本 藥 限 由 醫 師 使 用 1. 適 應 症 與 用 法 甲 狀 腺 分 化 癌 治 療 之 輔 助 診 斷 製 劑 適 用 於 因 甲 狀 腺 分 化 癌 而 接 受 幾 乎 全 部 或 全 部 甲 狀 腺 切 除 且 沒 有 轉 移 性 甲 狀 腺 癌 的 跡 象 的 病 人, THYROGEN (thyrotropin alfa for injection) 可 用 來 做 為 甲 狀 腺 殘 留 組 織 的 放 射 碘 去 除 之 輔 助 療 劑 說 明 1.1 甲 狀 腺 分 化 癌 病 人 血 清 甲 狀 腺 球 蛋 白 檢 驗 之 輔 助 診 斷 製 劑 曾 接 受 甲 狀 腺 切 除 之 甲 狀 腺 分 化 癌 病 人 後 續 追 蹤, 無 論 是 否 合 併 放 射 性 碘 造 影,THYROGEN 是 血 清 甲 狀 腺 球 蛋 白 (Tg) 檢 驗 之 輔 助 診 斷 製 劑 使 用 限 制 以 THYROGEN 刺 激 產 生 的 Tg 濃 度 通 常 比 停 用 甲 狀 腺 激 素 所 產 生 的 Tg 濃 度 低, 也 無 相 關 性 [ 參 見 臨 床 試 驗 (14.1)] 即 使 以 THYROGEN 刺 激 進 行 Tg 測 定 且 併 用 放 射 碘 造 影, 仍 有 遺 漏 甲 狀 腺 癌 診 斷 或 低 估 疾 病 範 圍 之 風 險 抗 Tg 抗 體 會 干 擾 Tg 測 定, 使 Tg 濃 度 無 法 判 讀 [ 參 見 臨 床 試 驗 (14.1)], 因 此, 如 有 此 種 情 形, 即 使 THYROGEN 放 射 碘 造 影 為 陰 性 或 為 初 期 癌 變, 仍 需 考 慮 對 病 人 作 進 一 步 檢 查 1.2 清 除 甲 狀 腺 分 化 癌 之 輔 助 治 療 對 於 因 甲 狀 腺 分 化 癌 而 接 受 全 部 或 幾 乎 全 部 甲 狀 腺 切 除 且 沒 有 轉 移 性 甲 狀 腺 癌 跡 象 的 病 人, THYROGEN 可 用 來 做 為 以 放 射 碘 清 除 甲 狀 腺 殘 留 組 織 之 輔 助 療 劑 使 用 限 制 : 尚 不 清 楚 THYROGEN 對 長 期 甲 狀 腺 癌 的 作 用 為 何, 由 於 THYROGEN 用 於 清 除 殘 留 組 織 的 臨 床 經 驗 相 對 較 少, 在 清 除 殘 留 組 織 前 用 THYROGEN 或 停 用 甲 狀 腺 激 素 兩 者 對 長 期 甲 狀 腺 癌 的 作 用 是 否 相 當 尚 無 定 論 2. 劑 量 與 給 藥 方 式 2.1 建 議 劑 量 THYROGEN 應 由 具 備 處 理 甲 狀 腺 癌 病 人 相 關 知 識 的 醫 師 來 使 用 建 議 使 用 兩 次 注 射 給 藥 法 給 予 THYROGEN,THYROGEN 的 建 議 劑 量 為 臀 部 肌 肉 注 射 0.9mg,24 小 時 後 再 給 予 第 二 次 臀 部 肌 肉 注 射 0.9mg THYROGEN 只 能 肌 肉 注 射, 不 可 用 靜 脈 注 射 給 藥 對 於 腫 瘤 擴 散 範 圍 可 能 危 及 重 要 解 剖 組 織 之 病 人, 可 以 考 慮 治 療 前 先 給 予 糖 化 皮 質 類 固 醇 [ 參 見 警 語 與 注 意 事 項 (5.3)] 1
給 予 THYROGEN 後 不 建 議 作 例 行 血 中 TSH 濃 度 測 定 2.2 THYROGEN 的 配 製 製 備 與 給 藥 THYROGEN 為 凍 晶 粉 末, 必 須 以 無 菌 注 射 用 水 配 製, 再 依 據 下 列 方 式 製 備 與 給 藥 : 將 1.2mL 的 無 菌 注 射 用 水 加 入 含 有 THYROGEN 凍 晶 粉 末 的 注 射 瓶 中 轉 動 注 射 瓶 直 到 內 容 物 溶 解, 不 要 搖 晃 溶 液, 配 製 後 的 THYROGEN 溶 液 濃 度 為 每 ml 含 thyrotropin alfa 0.9mg 給 藥 前 目 視 檢 查 配 製 後 溶 液 是 否 有 雜 質 或 褪 色, 配 製 後 的 THYROGEN 溶 液 應 該 是 透 明 無 色 的, 若 溶 液 有 雜 質 或 混 濁 不 清 切 勿 使 用 抽 出 1mL 的 THYROGEN 配 製 溶 液 ( 含 thyrotropin alfa 0.9mg) 進 行 臀 部 肌 肉 注 射 配 製 後 的 THYROGEN 溶 液 若 無 冷 藏, 則 必 須 在 3 小 時 內 完 成 注 射, 若 有 冷 藏, 最 多 可 放 置 24 小 時 未 用 完 的 部 分 必 須 丟 棄, 不 可 與 其 他 藥 物 混 合 使 用 2.3 THYROGEN 給 藥 後 何 時 作 甲 狀 腺 球 蛋 白 測 定 應 在 THYROGEN 最 後 一 次 注 射 的 72 小 時 後 抽 血 作 甲 狀 腺 球 蛋 白 測 定 [ 參 見 臨 床 試 驗 (14.1)] 2.4 THYROGEN 給 藥 後 何 時 作 殘 留 組 織 清 除 以 及 診 斷 性 掃 描 應 在 THYROGEN 第 二 次 注 射 的 24 小 時 後 口 服 放 射 碘 以 作 殘 留 組 織 清 除 以 及 診 斷 性 掃 描 131 I 的 活 性 應 由 核 子 醫 學 專 科 醫 師 審 慎 選 擇, 並 在 服 用 放 射 碘 劑 的 48 小 時 後 進 行 診 斷 性 掃 描 3. 劑 型 與 力 價 THYROGEN 為 凍 晶 粉 末, 以 無 菌 注 射 用 水 配 製 後 每 瓶 中 含 thyrotropin alfa 1.1mg, 單 次 使 用 包 裝 : 兩 瓶 組 [ 含 兩 瓶 thyrotropin alfa 凍 晶 粉 末 ] 4. 禁 忌 無 5. 警 語 與 注 意 事 項 5.1 THYROGEN 誘 發 之 甲 狀 腺 亢 進 已 知 將 THYROGEN 給 予 仍 有 實 質 原 位 甲 狀 腺 組 織 或 有 功 能 性 甲 狀 腺 癌 轉 移 之 病 人, 會 造 成 血 中 甲 狀 腺 激 素 濃 度 短 暫 (7 到 14 天 ) 但 顯 著 的 增 加 曾 有 非 甲 狀 腺 切 除 病 人 以 及 甲 狀 腺 癌 遠 端 轉 移 病 人 死 亡 報 告, 這 些 死 亡 事 件 發 生 在 THYROGEN 給 予 後 24 小 時 內 THYROGEN 用 於 仍 有 殘 留 甲 狀 腺 組 織 之 老 年 病 人 以 及 已 知 有 心 臟 病 史 之 病 人, 比 較 可 能 誘 發 甲 狀 腺 亢 進, 此 類 病 人 應 考 慮 在 THYROGEN 給 藥 期 間 以 及 給 藥 後 住 院 觀 察 5.2 中 風 上 市 後 報 告 亦 發 現 沒 有 中 樞 神 經 移 轉 的 病 人 在 接 受 THYROGEN 治 療 後 72 小 時 ( 範 圍 從 20 分 到 72 小 時 ) 出 現 經 X 光 確 診 之 中 風 或 未 經 X 光 確 診 但 神 經 學 檢 查 ( 如 : 單 側 無 力 ) 認 為 是 中 風 的 報 告, 此 類 病 人 大 多 是 正 在 服 用 口 服 避 孕 藥 的 年 輕 女 性 或 本 來 就 有 吸 菸 或 偏 頭 痛 病 史 等 中 風 危 險 因 子 的 病 人 施 打 THYROGEN 與 中 風 的 關 連 性 未 明, 病 人 接 受 THYROGEN 治 療 前 應 補 充 足 夠 水 分 2
5.3 腫 瘤 突 然 快 速 增 大 曾 有 使 用 THYROGEN 後, 殘 留 甲 狀 腺 組 織 或 遠 端 轉 移 突 然 間 快 速 增 大 且 疼 痛 的 報 告, 此 種 作 用 若 發 生 在 組 織 上 特 定 的 解 剖 位 置 時 可 能 造 成 急 性 症 狀, 這 類 症 狀 發 生 在 THYROGEN 給 藥 後 1 到 3 天, 包 括 急 性 半 側 癱 瘓 偏 癱 以 及 視 力 喪 失 等 症 狀 THYROGEN 給 藥 後, 也 曾 有 咽 喉 水 腫 遠 處 轉 移 部 位 疼 痛 以 及 呼 吸 窘 迫 需 要 氣 切 的 報 告 當 病 人 的 腫 瘤 擴 張 到 可 能 危 及 重 要 的 解 剖 組 織 時, 應 考 慮 預 先 使 用 糖 化 皮 質 類 固 醇 來 處 理 6. 不 良 反 應 6.1 臨 床 試 驗 結 果 不 同 藥 物 的 臨 床 試 驗 條 件 各 不 相 同, 一 種 藥 物 臨 床 試 驗 所 觀 察 到 的 不 良 反 應 發 生 率 不 可 直 接 拿 來 與 另 一 種 藥 物 臨 床 試 驗 的 不 良 反 應 發 生 率 相 比 較, 也 無 法 反 映 出 上 市 後 的 實 際 不 良 反 應 發 生 率 以 下 為 6 個 THYROGEN 臨 床 試 驗, 共 481 位 甲 狀 腺 癌 病 人 參 與 所 得 之 資 料 :4 個 試 驗 用 於 診 斷,2 個 試 驗 用 於 清 除 在 這 些 臨 床 試 驗 中, 病 人 平 均 年 齡 46.1 歲, 作 過 幾 乎 全 部 的 甲 狀 腺 切 除 術, 各 種 甲 狀 腺 癌 診 斷 比 率 如 下 : 乳 突 癌 (69.2%) 濾 泡 癌 (12.9%) Hurthle 細 胞 癌 (2.3%) 以 及 乳 突 / 濾 泡 癌 15.6% 大 部 分 病 人 接 受 2 劑 THYROGEN 0.9mg 肌 肉 注 射,2 劑 給 藥 間 隔 24 小 時 [ 參 見 臨 床 試 驗 (14.1)(14.2)] 已 接 受 甲 狀 腺 切 除 術 之 甲 狀 腺 分 化 癌 病 人, 不 論 是 以 THYROGEN 來 作 為 放 射 碘 清 除 甲 狀 腺 殘 留 組 織 之 輔 助 療 劑 或 作 為 輔 助 診 斷 劑, 其 安 全 性 都 一 樣 表 一 列 出 在 這 些 合 併 試 驗 中 1% 病 人 所 出 現 的 不 良 反 應 報 告, 在 有 些 試 驗 中, 單 一 病 人 可 能 參 與 THYROGEN 與 停 用 甲 狀 腺 激 素 兩 種 療 法 [ 參 見 臨 床 試 驗 (14.1)(14.2)] 表 一 彙 整 各 臨 床 試 驗 ( 任 一 期 試 驗 中 1% 病 人 所 發 生 之 不 良 反 應 ) 中 因 THYROGEN 或 停 用 甲 狀 腺 激 素 引 起 之 不 良 反 應 常 用 術 語 THYROGEN (481 人 ) 人 數 (%) 停 用 甲 狀 腺 激 素 (418 人 ) 人 數 (%) 噁 心 53 (11) 2 (<1) 頭 痛 29 (6) 0 疲 勞 11 (2) 2 (<1) 嘔 吐 11 (2) 0 頭 暈 9 (2) 0 (0.0) 無 力 5 (1) 1 (<1) 6.2 上 市 後 使 用 經 驗 以 下 不 良 反 應 報 告 是 THYROGEN 核 准 上 市 後 所 發 現, 由 於 這 些 主 動 通 報 的 不 良 反 應 來 自 病 人 數 不 明 之 族 群, 據 此 來 估 計 不 良 反 應 發 生 率 或 建 立 藥 物 暴 露 因 果 關 係 並 不 可 靠 包 括 發 燒 (>100 F/38 C) 寒 顫 / 發 抖 肌 肉 痛 / 關 節 痛 疲 勞 / 無 力 / 虛 弱 頭 痛 與 發 冷 的 短 暫 (<48 小 時 ) 類 流 感 症 狀 包 括 蕁 麻 疹 出 疹 搔 癢 潮 紅 以 及 各 種 呼 吸 道 主 客 觀 症 狀 在 內 的 過 敏 反 應 3
8 特 殊 族 群 用 藥 8.1 孕 婦 懷 孕 用 藥 分 類 C THYROGEN 未 曾 作 過 動 物 生 殖 性 試 驗 未 知 孕 婦 使 用 THYROGEN 是 否 會 傷 害 胎 兒 或 影 響 生 育 能 力 孕 婦 只 有 在 確 實 必 要 下, 才 能 使 用 THYROGEN 8.3 授 乳 婦 女 並 不 清 楚 本 品 是 否 會 分 泌 至 乳 汁 中 由 於 很 多 藥 品 均 會 分 泌 至 乳 汁 中, 因 此 授 乳 中 的 病 人 使 用 THYROGEN 應 特 別 小 心 8.4 兒 科 病 人 本 品 用 於 兒 科 病 人 的 療 效 與 安 全 性 尚 未 確 立 8.5 老 年 病 人 彙 整 的 THYROGEN 臨 床 試 驗 中 有 60 位 病 人 (12%) 超 過 65 歲,421 位 (88%)65 歲 以 下, 對 照 試 驗 結 果 顯 示 未 滿 65 歲 或 超 過 65 歲 成 年 病 人 使 用 THYROGEN 的 安 全 性 與 療 效 並 無 差 異 [ 參 見 警 語 與 注 意 事 項 (5.1)] 8.6 腎 功 能 不 全 病 人 倚 賴 透 析 的 末 期 腎 臟 病 病 人 排 泄 THYROGEN 的 速 度 非 常 慢, 因 此 會 延 長 提 高 TSH 濃 度 的 作 用 10 過 量 THYROGEN 的 臨 床 試 驗 中, 有 3 位 病 人 在 接 受 高 於 建 議 劑 量 的 THYROGEN 後 出 現 症 狀, 有 2 位 在 肌 肉 注 射 2.7mg( 建 議 劑 量 的 3 倍 ) 後 出 現 噁 心, 其 中 1 位 還 伴 有 無 力 頭 暈 與 頭 痛 等 症 狀, 另 一 位 病 人 在 肌 肉 注 射 3.6mg( 建 議 劑 量 的 4 倍 ) 後 出 現 噁 心 嘔 吐 與 熱 潮 紅 THYROGEN 過 量 無 特 定 解 藥, 建 議 給 予 支 持 性 治 療 11 說 明 THYROGEN 注 射 瓶 中 含 thyrotropin alfa 1.1 mg mannitol 36mg sodium phosphate monobasic monohydrate 1.4mg sodium phosphate dibasic heptahydrate 3.7mg 和 sodium chloride 2.4mg THYROGEN ( 注 射 用 thyrotropin alfa) 含 有 基 因 重 組 型 人 類 甲 狀 腺 刺 激 激 素 (TSH), thyrotropin alfa 是 由 基 因 改 造 之 中 國 倉 鼠 卵 巢 細 胞 所 合 成 Thyrotropin alfa 乃 由 二 個 非 共 價 鍵 結 的 次 元 所 組 成 之 異 二 聚 體 醣 蛋 白, 一 個 alfa 次 元 由 92 個 胺 基 酸 組 成, 含 有 二 個 氮 相 連 之 醣 化 位 置, 另 一 個 beta 次 元 由 118 個 胺 基 酸 組 成, 含 有 一 個 氮 相 連 之 醣 化 位 置 Thyrotropin alfa 的 胺 基 酸 排 列 順 序 與 人 類 腦 下 垂 體 的 TSH 胺 基 酸 排 列 順 序 相 同 Thyrotropin alfa 與 人 類 天 然 的 腦 下 垂 體 之 TSH 一 樣, 在 合 成 時 均 為 醣 化 異 變 物 的 混 合 體, 不 過, 天 然 的 腦 下 垂 體 TSH 是 以 sialylated 及 sulfated 的 混 合 物 型 式 被 分 泌 出 來, 而 thyrotropin alfa 則 僅 有 sialylated 而 無 sulfated 的 型 式 Thyrotropin alfa 的 生 物 活 性 是 以 細 胞 模 式 的 生 物 活 性 分 析 (cell-based bioassay) 來 測 定 在 此 測 定 中, 表 現 出 TSH 受 體 功 能 的 細 胞 和 一 種 camp 反 應 元 素 連 接 到 一 個 異 體 通 訊 基 因 發 光 酵 素 (luciferase), 經 由 測 量 發 光 酵 素 的 反 應 可 測 得 thyrotropin alfa 的 活 性 Thyrotropin alfa 特 定 活 性 的 測 定 是 與 Genzyme 藥 廠 內 對 照 標 準 品 比 較, 該 對 照 品 經 過 世 界 衛 生 組 織 之 人 類 TSH 對 照 標 準 品 校 正 12 臨 床 藥 理 學 12.1 作 用 機 轉 Thyrotropin (TSH) 是 一 種 會 刺 激 甲 狀 腺 製 造 甲 狀 腺 激 素 的 腦 下 垂 體 激 素,thyrotropin alfa 與 正 常 的 甲 狀 4
腺 上 皮 細 胞 或 甲 狀 腺 分 化 癌 組 織 上 的 TSH 受 體 結 合 後, 可 刺 激 碘 的 攝 取 與 有 機 化, 以 及 刺 激 甲 狀 腺 球 蛋 白 (Tg) 三 碘 甲 狀 腺 素 ( T 3 ) 及 甲 狀 腺 素 ( T 4 ) 的 合 成 及 分 泌 甲 狀 腺 細 胞 受 甲 狀 腺 刺 激 激 素 活 化 後 會 增 加 對 放 射 碘 的 攝 取, 因 而 能 被 偵 測 掃 描 或 能 被 放 射 碘 殺 死 TSH 的 活 化 作 用 也 會 使 甲 狀 腺 細 胞 釋 出 甲 狀 腺 球 蛋 白, 甲 狀 腺 球 蛋 白 是 一 種 血 液 檢 體 中 可 偵 測 到 的 腫 瘤 標 記 12.3 藥 物 動 力 學 對 16 位 罹 患 甲 狀 腺 分 化 癌 的 病 人, 以 肌 肉 注 射 單 一 劑 量 THYROGEN 0.9mg 的 藥 物 動 力 學 研 究 中, TSH 平 均 最 高 血 中 濃 度 為 116+38 mu/l, 可 在 注 射 後 3 到 24 小 時 ( 中 位 數 為 10 小 時 ) 中 達 到 ; 平 均 排 除 半 衰 期 為 25+10 小 時 ; 而 人 體 中 清 除 TSH 的 器 官 為 何 尚 不 清 楚, 不 過 由 一 些 關 於 腦 下 垂 體 衍 生 之 TSH 的 研 究 中, 認 為 應 包 括 肝 臟 及 腎 臟 13 非 臨 床 毒 性 13.1 致 癌 性 突 變 性 與 生 育 障 礙 THYROGEN 未 曾 作 過 動 物 長 期 毒 性 試 驗, 此 種 試 驗 能 評 估 潛 在 致 癌 性, 細 菌 回 復 突 變 分 析 顯 示 THYROGEN 不 具 突 變 性,THYROGEN 未 曾 作 過 對 生 育 力 影 響 之 評 估 試 驗 13.2 動 物 藥 理 學 及 / 或 毒 理 學 Thyrotropin alfa 曾 作 過 4 個 毒 性 試 驗,2 個 試 驗 用 齧 齒 類 動 物, 另 外 2 個 試 驗 則 是 用 靈 長 類 動 物, 使 用 劑 量 為 單 次 注 射 或 反 覆 每 日 注 射 雄 性 或 雌 性 大 白 鼠 單 次 注 射 之 試 驗 是 一 次 注 射 使 thyrotropin alfa 濃 度 達 7.14IU/Kg( 相 當 於 人 類 單 次 劑 量 的 50 倍 ), 試 驗 結 果 不 論 是 整 體 上 或 顯 微 鏡 下 皆 未 發 現 可 歸 因 於 thyrotropin alfa 的 變 化 反 覆 注 射 之 試 驗 是 給 予 大 白 鼠 5 次 的 每 日 肌 肉 注 射, 使 thyrotropin alfa 濃 度 達 1.43IU/Kg( 相 當 於 人 類 單 次 劑 量 的 10 倍 ), 試 驗 結 果 未 發 現 有 劑 量 相 關 之 毒 性 給 予 雄 性 及 雌 性 食 蟹 猴 單 次 注 射 之 試 驗 是 一 次 肌 肉 注 射 相 當 於 人 類 單 次 劑 量 或 人 類 單 次 劑 量 的 0.25 倍 或 4 倍 的 thyrotropin alfa, 試 驗 結 果 未 發 現 與 thyrotropin alfa 有 關 的 不 良 反 應 或 毒 性 反 應 變 化 另 外 在 給 予 食 蟹 猴 連 續 3 天 每 天 肌 肉 注 射 相 當 於 人 類 劑 量 4 倍 的 thyrotropin alfa 的 試 驗, 試 驗 結 果 未 發 現 與 thyrotropin alfa 有 關 的 不 良 反 應 或 毒 性 反 應 變 化 14 臨 床 試 驗 14.1 以 THYROGEN 作 為 輔 助 診 斷 劑 之 臨 床 試 驗 兩 項 對 甲 狀 腺 分 化 癌 病 人 所 作 的 前 瞻 性 且 隨 機 分 配 之 第 三 期 臨 床 試 驗, 比 較 注 射 THYROGEN 後 或 停 用 甲 狀 腺 激 素 後 再 用 放 射 碘 ( 131 I) 作 全 身 掃 描 的 結 果 這 兩 項 試 驗 設 計 為 交 叉 非 盲 性 試 驗, 在 THYROGEN 第 二 次 注 射 的 24 小 時 後 服 用 放 射 碘 劑, 且 在 服 用 放 射 碘 劑 的 48 小 時 後 作 掃 描 每 個 病 人 在 給 予 THYROGEN 後 先 掃 描 一 次, 之 後 停 用 甲 狀 腺 素 後 再 掃 描 一 次 此 兩 項 試 驗 的 主 要 終 點 為 一 致 性 掃 描 ( 用 每 一 種 準 備 法 給 予 病 人 所 得 掃 描 結 果 一 致 ) 比 率 試 驗 一 (127 人 ) 比 較 連 續 兩 天 每 天 肌 肉 注 射 THYROGEN 0.9mg 後 或 停 用 甲 狀 腺 激 素 後 作 診 斷 性 掃 描 結 果, 除 了 全 身 掃 描 外, 試 驗 二 (229 人 ) 也 比 較 了 基 線 時 THYROGEN 給 藥 後 或 停 用 甲 狀 腺 素 後 的 甲 狀 腺 球 蛋 白 (Tg) 濃 度, 所 有 的 Tg 測 定 均 在 中 央 實 驗 室 以 實 用 靈 敏 度 為 2.5 ng/ml 的 放 射 免 疫 分 析 法 (RIA) 來 進 行 納 入 Tg 分 析 的 病 人 包 括 曾 接 受 全 部 或 接 近 全 部 的 甲 狀 腺 切 除 術 ( 不 論 是 否 併 用 131 I 清 除 ) 之 病 人 停 用 甲 狀 腺 激 素 後, 其 甲 狀 腺 基 底 掃 描 結 果 攝 取 <1% 之 病 人 或 偵 測 不 到 抗 Tg 抗 體 之 病 人 在 最 後 一 次 注 射 THYROGEN 的 72 小 時 後 測 得 THYROGEN Tg 最 大 值, 用 此 最 大 值 作 分 析 診 斷 性 放 射 碘 的 全 身 掃 描 結 果 試 驗 一 共 有 127 位 病 人, 女 性 占 71%, 男 性 占 29%, 平 均 年 齡 44 歲, 包 含 以 下 各 種 甲 狀 腺 分 化 癌 : 乳 突 癌 (88%) 濾 泡 癌 (9%) 以 及 Hurthle 細 胞 癌 (2%), 試 驗 結 果 如 表 二 在 試 驗 二 中, 將 曾 作 過 甲 狀 腺 切 除 術 的 甲 狀 腺 分 化 癌 病 人 (229 人 ) 隨 機 分 成 兩 組 : 一 組 (117 人 ) 連 續 兩 5
天 每 天 肌 肉 注 射 THYROGEN 0.9mg, 另 一 組 (112 人 ) 在 第 1 4 7 天 時 肌 肉 注 射 THYROGEN 0.9mg, 每 位 病 人 都 先 在 THYROGEN 給 藥 後 作 掃 描, 然 後 在 停 用 甲 狀 腺 激 素 後 再 掃 描 接 受 兩 天 THYROGEN 0.9 mg 肌 肉 注 射 組 病 人 中, 女 性 占 63%, 男 性 占 27%, 平 均 年 齡 44 歲, 大 部 分 是 初 期 乳 突 癌 或 濾 泡 癌 ( 依 據 AJCC/TNM 分 期 為 第 一 期 的 病 人 有 61% 第 二 期 有 19% 第 三 期 有 14% 第 四 期 有 5%); 接 受 三 天 THYROGEN 0.9 mg 注 射 之 病 人 中, 女 性 占 66%, 男 性 占 34%, 平 均 年 齡 50 歲, 大 部 分 是 初 期 乳 突 癌 或 濾 泡 癌 ( 依 據 AJCC/TNM 分 期 有 50% 病 人 為 第 一 期 20% 為 第 二 期 20% 為 第 三 期 9% 為 第 四 期 ) 掃 描 用 放 射 碘 劑 使 用 量 為 4 mci ± 10%, 有 些 病 人 為 了 獲 得 足 夠 造 影 而 延 長 掃 描 時 間 ( 掃 描 30 分 鐘 或 140,000 計 數 ), 兩 次 對 應 的 掃 描 (scan pairs) 由 盲 性 解 讀 員 評 估, 表 二 為 試 驗 結 果 表 二 THYROGEN 給 藥 後 掃 描 與 停 用 甲 狀 腺 激 素 後 掃 描 所 得 陽 性 掃 描 結 果 的 一 致 性 根 據 疾 病 分 類 的 兩 次 對 應 的 掃 描 數 THYROGEN 給 藥 後 掃 描 與 甲 狀 腺 激 素 停 藥 後 掃 描 所 得 之 兩 次 對 應 的 掃 描 結 果 一 致 程 度 試 驗 一 (0.9mg IM qd x 2) 甲 狀 腺 基 底 殘 留 組 織 或 癌 細 胞 為 陽 性 48 81% 癌 轉 移 為 陽 性 15 73% a,b 停 用 甲 狀 腺 素 後 掃 描 全 部 為 陽 性 63 79% 試 驗 二 (0.9mg IM qd x 2) 甲 狀 腺 基 底 殘 留 組 織 或 癌 細 胞 為 陽 性 35 86% 癌 轉 移 為 陽 性 9 67% a,b 停 用 甲 狀 腺 素 後 掃 描 全 部 為 陽 性 44 82% a. 兩 個 試 驗 中 有 5 位 病 人 以 THYROGEN 給 藥 後 掃 描 偵 測 到 攝 取 但 甲 狀 腺 激 素 停 藥 後 掃 描 卻 沒 有 攝 取 的 情 形, 這 5 位 病 人 在 甲 狀 腺 基 底 有 殘 留 組 織 或 癌 細 胞 b. 在 兩 個 臨 床 試 驗 中 以 停 用 甲 狀 腺 激 素 後 的 放 射 碘 掃 描 結 果 為 每 位 病 人 之 實 際 臨 床 狀 態, 並 以 此 為 THYROGEN 給 藥 後 掃 描 之 比 較, 保 守 地 以 停 用 甲 狀 腺 激 素 後 掃 描 追 蹤 陽 性 評 分 為 陽 性, 且 不 允 許 有 偽 陽 性 在 兩 個 臨 床 試 驗 中, 以 停 用 甲 狀 腺 激 素 後 之 掃 描 ( 包 括 其 偽 陽 性 結 果 ) 為 評 定 基 準, 則 使 用 THYROGEN 與 停 用 甲 狀 腺 激 素 之 大 部 分 陽 性 掃 描 的 結 果 是 一 致 的 有 17% (14/83) 的 病 人 以 THYROGEN 給 藥 後 掃 描 無 法 偵 測 到 位 於 甲 狀 腺 基 底 的 殘 留 組 織 或 癌 細 胞, 停 用 甲 狀 腺 激 素 後 掃 描 卻 有 偵 測 到, 另 有 29% (7/24) 的 病 人 以 THYROGEN 給 藥 後 掃 描 無 法 偵 測 到 癌 轉 移, 停 用 甲 狀 腺 激 素 後 掃 描 卻 有 偵 測 到 甲 狀 腺 球 蛋 白 (Tg) 測 定 結 果 只 作 THYROGEN Tg 測 定 或 併 用 診 斷 性 全 身 掃 描 : 與 停 用 甲 狀 腺 激 素 之 結 果 比 較 給 予 無 抗 Tg 抗 體 且 有 甲 狀 腺 殘 留 組 織 或 癌 細 胞 ( 定 義 為 停 用 甲 狀 腺 激 素 後 Tg >2.5 ng/ml, 或 掃 描 結 果 陽 性 [ 停 用 甲 狀 腺 激 素 後 或 放 射 碘 治 療 後 ]) 之 病 人 2 劑 THYROGEN 後,69% 病 人 (40/58) 的 THYROGEN Tg 為 陽 性 ( > 2.5 ng/ml) 給 予 這 些 病 人 作 全 身 掃 描 後, 則 使 用 2 劑 THYROGEN 的 病 人 甲 狀 腺 殘 留 組 織 或 癌 細 胞 偵 測 率 提 高 到 84%(49/58) 經 治 療 後 掃 描 或 經 淋 巴 結 切 片 檢 查 證 實 有 癌 症 轉 移 的 35 位 病 人 中,THYROGEN Tg 全 都 是 陽 性 ( >2.5 ng/ml), 但 這 些 病 人 接 受 甲 狀 腺 激 素 抑 制 療 法 (hormone suppressive therapy) 後 則 只 有 79% 病 人 的 Tg 為 陽 性 ( >2.5 ng/ml) 如 同 停 用 甲 狀 腺 激 素, 關 於 Tg 刺 激 作 用 以 及 對 放 射 碘 造 影 是 否 影 響 同 一 病 人 進 行 THYROGEN 檢 測 之 再 現 性, 目 前 尚 未 有 研 究 甲 狀 腺 低 下 的 各 種 主 客 觀 症 狀 根 據 Billewicz 量 表 測 量 得 知, 使 用 THYROGEN 與 因 停 用 甲 狀 腺 激 素 產 生 的 各 種 甲 狀 腺 低 下 主 客 觀 6
症 狀 無 關 甲 狀 腺 機 能 低 下 期 間, 各 種 主 客 觀 症 狀 均 出 現 統 計 學 上 顯 著 的 惡 化 (p<0.01) 圖 一 圖 一 Billewicz 量 表 評 估 甲 狀 腺 低 下 症 狀 給 予 2 劑 0.9mg THYROGEN,2 劑 間 隔 24 小 時 ( 診 斷 用 劑 量 ) 與 停 用 甲 狀 腺 激 素 之 比 較 14.2 THYROGEN 做 為 放 射 碘 療 法 之 輔 助 劑 以 清 除 甲 狀 腺 殘 留 組 織 的 臨 床 試 驗 : 一 項 前 瞻 性 隨 機 分 配 之 臨 床 試 驗 比 較 了 病 人 停 用 甲 狀 腺 激 素 或 用 THYROGEN 後, 甲 狀 腺 殘 留 組 織 的 清 除 率 共 63 位 罹 患 低 危 險 性 甲 狀 腺 分 化 癌 的 病 人, 在 幾 乎 全 部 甲 狀 腺 切 除 術 後 服 用 甲 狀 腺 激 素 替 代 療 法 使 甲 狀 腺 功 能 維 持 正 常 (euthyroid), 然 後 隨 機 分 為 停 用 甲 狀 腺 激 素 組 或 用 THYROGEN 組, THYROGEN 組 病 人 連 續 兩 天 每 天 肌 肉 注 射 THYROGEN 0.9 mg, 在 使 用 第 二 劑 THYROGEN 的 24 小 時 後 使 用 放 射 碘 停 用 甲 狀 腺 激 素 組 病 人 則 停 止 補 充 甲 狀 腺 激 素 直 到 出 現 甲 狀 腺 低 下 為 止 為 了 清 除 所 有 甲 狀 腺 殘 留 組 織, 兩 組 病 人 均 使 用 100mCi 131 I ± 10% 本 試 驗 的 主 要 終 點 為 殘 留 組 織 成 功 清 除, 在 8 個 月 以 後 用 THYROGEN 刺 激 的 放 射 碘 掃 描 來 評 估 是 否 成 功 清 除, 掃 描 時 在 甲 狀 腺 基 底 若 無 可 見 的 攝 取, 或 若 有 可 見 的 攝 取 且 攝 取 率 小 於 0.1% 的 病 人, 即 被 認 為 是 清 除 成 功 表 三 為 此 項 評 估 結 果 表 三 甲 狀 腺 分 化 癌 病 人 殘 留 組 織 清 除 之 臨 床 試 驗 結 果 a 組 別 平 均 年 齡 性 別 癌 症 類 型 清 除 標 準 ( 在 8 個 月 後 測 量 ) ( 歲 ) ( 女 : 男 ) ( 乳 突 癌 : 濾 泡 癌 ) 甲 狀 腺 基 底 活 性 <0.1% 無 可 見 的 甲 狀 腺 b 基 底 活 性 停 用 甲 狀 腺 激 素 43 24:6 29:1 28/28 (100%) 24/28 (86%) (28 人 ) THYROGEN 44 26:7 30:3 32/32 (100%) 24/32 (75%) (32 人 ) a 有 60 位 依 計 畫 書 進 行 的 病 人, 其 掃 描 資 料 可 判 讀 [THYROGEN - 停 用 甲 狀 腺 激 素 ] 清 除 率 差 值 的 95% CI =7% 到 27% b 由 3 位 審 查 員 其 中 2 位 來 判 讀 [THYROGEN - 停 用 甲 狀 腺 激 素 ] 清 除 率 差 值 的 95% CI = - 31% 到 9% 7
THYROGEN 組 血 中 的 平 均 輻 射 劑 量 為 0.266 ± 0.061 mgy/mbq, 而 停 用 甲 狀 腺 激 素 組 則 為 0.395 ± 0.135 mgy/mbq THYROGEN 組 放 射 碘 在 殘 留 組 織 中 停 留 的 時 間 為 0.9 ± 1.3 小 時, 而 停 用 甲 狀 腺 激 素 組 則 為 1.4 ± 1.5 小 時 未 知 此 輻 射 暴 露 差 異 有 何 臨 床 益 處 完 成 試 驗 的 病 人 在 放 射 性 碘 清 除 術 後 繼 續 追 蹤 3.4 年 到 4.4 年 不 等 [ 中 位 數 為 3.7 年 ], 也 有 作 Tg 測 定, 追 蹤 研 究 主 要 目 的 為 用 THYROGEN 刺 激 頸 部 造 影 來 評 估 甲 狀 腺 殘 留 組 織 清 除 情 形 51 位 參 與 的 病 人 中 有 48 位 接 受 THYROGEN 作 頸 部 / 全 身 殘 留 造 影 並 且 / 或 者 加 上 甲 狀 腺 球 蛋 白 測 定, 只 有 43 位 病 人 出 現 影 像, 掃 描 結 果 未 見 到 甲 狀 腺 基 底 攝 取 或 有 見 到 攝 取 但 攝 取 率 小 於 0.1% 的 病 人 仍 被 認 為 是 清 除 成 功 所 有 作 完 掃 描 的 兩 組 病 人 都 顯 示 有 清 除 對 37 位 無 Tg 抗 體 的 病 人 測 定 其 受 刺 激 之 血 中 Tg 濃 度, 若 Tg 濃 度 <2 ng/ml 表 示 維 持 成 功 清 除, 結 果 17 位 原 先 停 用 甲 狀 腺 激 素 的 病 人 有 16 位 (94%) 仍 維 持 成 功 清 除, 而 20 位 原 先 使 用 THYROGEN 的 病 人 則 有 19 位 (95%) 成 功 清 除 3.7 年 後 續 追 蹤 期 間 沒 有 病 人 出 現 明 確 的 癌 症 復 發, 整 體 而 言,51 位 病 人 中 有 48 位 (94%) 無 癌 症 復 發 跡 象,1 位 可 能 有 癌 症 復 發 ( 無 法 確 定 此 病 人 是 真 的 復 發 或 是 在 試 驗 一 開 始 就 被 發 現 的 局 部 腫 瘤 持 續 存 在 ), 另 有 2 位 病 人 無 法 評 估 兩 項 大 型 的 前 瞻 性 隨 機 分 配 之 多 中 心 試 驗 比 較 THYROGEN 或 停 用 甲 狀 腺 激 素 後, 對 已 作 過 甲 狀 腺 切 除 術 之 甲 狀 腺 分 化 癌 病 人 使 用 兩 種 劑 量 放 射 碘 的 作 用 : 在 此 兩 項 試 驗 中, 病 人 隨 機 分 成 四 個 治 療 組 如 下 :THYROGEN + 30 mci 131 I THYROGEN + 100 mci 131 I 停 用 甲 狀 腺 激 素 + 30 mci 131 I 或 停 用 甲 狀 腺 素 + 100 mci 131 I 大 約 8 個 月 後 病 人 接 受 療 效 評 估 ( 清 除 成 功 率 ) 第 一 個 試 驗 ( 試 驗 A) 有 438 位 病 人 ( 腫 瘤 分 期 為 T1-T3 以 及 Nx, N0 與 N1, M0) 接 受 隨 機 分 配, 成 功 清 除 的 定 義 為 甲 狀 腺 基 底 放 射 碘 攝 取 <0.1% 且 受 刺 激 產 生 的 甲 狀 腺 球 蛋 白 濃 度 < 2.0 ng/ml 第 二 個 試 驗 ( 試 驗 B) 有 752 位 低 度 危 險 之 甲 狀 腺 癌 病 人 ( 腫 瘤 分 期 為 pt1 < 1 cm 且 N1 或 Nx, pt1 >1-2 cm 且 有 各 種 N 期 別, 或 pt2 N0, 所 有 病 人 皆 為 M0) 接 受 隨 機 分 配, 成 功 去 除 的 定 義 為 頸 部 超 音 波 且 受 刺 激 產 生 的 甲 狀 腺 球 蛋 白 濃 度 1.0 ng/ml 兩 項 試 驗 結 果 如 下 表 : 表 四 試 驗 A 中 清 除 殘 留 組 織 成 功 率 THYROGEN 停 用 甲 狀 腺 激 素 總 計 低 劑 量 放 射 碘 91/108 (84.3%) 91/106 (85.8%) 182/214 (85.0%) 高 劑 量 放 射 碘 92/102 (90.2%) 92/105 (87.6%) 184/207 (88.9%) 總 計 183/210 (87.1%) 183/211 (86.7%) 366/421 (86.9%) ( 低 劑 量 高 劑 量 ) 清 除 率 差 值 之 95%CI = -10.2% 到 2.6% (THYROGEN 停 用 甲 狀 腺 素 ) 清 除 率 差 值 之 95%CI = -6.0% 到 6.8% 表 五 試 驗 B 中 清 除 殘 留 組 織 成 功 率 THYROGEN 停 用 甲 狀 腺 激 素 總 計 低 劑 量 放 射 碘 160/177 (90.4%) 156/170 (91.8%) 316/347 (91.1%) 高 劑 量 放 射 碘 159/171 (93.0%) 156/166 (94.0%) 315/337 (93.5%) 總 計 319/348 (91.6%) 312/336 (92.9%) 631/684 (92.3%) ( 低 劑 量 高 劑 量 ) 清 除 率 差 值 之 95%CI = -5.8% 到 0.9% (THYROGEN 停 用 甲 狀 腺 素 ) 清 除 率 差 值 之 95%CI = -4.5% 到 2.2% 8
14.3 生 活 品 質 在 診 斷 性 試 驗 [ 參 見 臨 床 試 驗 (14.1)] 以 及 清 除 甲 狀 腺 殘 留 組 織 試 驗 [ 參 見 臨 床 試 驗 (14.2)] 中, 均 使 用 SF-36 健 康 量 表 來 測 量 生 活 品 質 (QOL) SF-36 健 康 量 表 是 一 種 標 準 化 由 病 人 執 行 的 評 估 QOL 工 具, 橫 跨 八 個 領 域 來 測 量 身 體 及 心 理 功 能 在 診 斷 性 試 驗 與 清 除 殘 留 組 織 試 驗 中, 當 使 用 THYROGEN 後, SF-36 的 8 個 QOL 領 域 少 有 變 化 而 在 診 斷 性 試 驗 中 停 用 甲 狀 腺 素 後,SF-36 的 8 個 QOL 領 域 全 部 出 現 統 計 學 上 顯 著 的 負 向 變 化 治 療 組 間 的 8 個 QOL 領 域 全 部 出 現 統 計 學 上 顯 著 的 差 異 (p<0.0001), THYROGEN 優 於 停 用 甲 狀 腺 激 素 圖 二 在 清 除 殘 留 組 織 試 驗 中, 停 用 甲 狀 腺 激 素 後,8 個 QOL 領 域 中 有 5 個 身 體 功 能 身 體 角 色 活 力 社 交 功 能 以 及 心 理 健 康 出 現 統 計 學 上 顯 著 的 負 向 變 化 圖 二 SF-36 健 康 量 表 生 活 品 質 領 域 診 斷 的 適 應 症 16 包 裝 / 貯 存 與 運 送 THYROGEN (thyrotropin alfa 注 射 用 ) 為 無 菌 無 熱 原 之 凍 晶 乾 燥 產 品, 每 組 有 兩 瓶 二 瓶 組 內 含 兩 小 瓶 1.1mg 的 THYROGEN THYROGEN 為 供 臀 部 肌 肉 注 射 之 藥 品, 其 凍 晶 粉 末 應 於 使 用 前 才 以 1.2 ml 的 USP 無 菌 注 射 用 水 來 配 製 [ 參 見 劑 量 與 給 藥 方 式 (2.2)] 每 一 瓶 THYROGEN 為 單 次 使 用 THYROGEN 需 貯 存 於 攝 氏 2-8 度 ( 華 氏 36-46 度 ) 在 必 要 時 且 無 微 生 物 汙 染 情 況 下, 配 製 後 的 溶 液 可 儲 存 於 攝 氏 2-8 度 的 溫 度 中 達 24 小 時 本 品 需 避 光 17 病 人 用 藥 須 知 不 良 反 應 告 訴 病 人 由 臨 床 試 驗 所 得 經 驗 顯 示 最 常 見 不 良 反 應 為 噁 心 及 頭 痛 建 議 病 人 當 他 們 出 現 嚴 重 症 狀 時 要 趕 快 就 醫 重 要 資 訊 9
給 予 THYROGEN 前, 告 訴 病 人 若 給 藥 後 出 現 任 何 神 經 症 狀, 要 立 即 就 醫 告 訴 病 人 THYROGEN 造 成 的 甲 狀 腺 機 能 亢 進 可 能 會 有 嚴 重 後 果, 需 考 慮 在 THYROGEN 給 藥 期 間 以 及 給 藥 後 住 院 觀 察 劑 量 與 給 藥 方 式 告 訴 病 人 THYROGEN 限 以 肌 肉 注 射 方 式 施 打, 絕 對 不 可 用 靜 脈 給 藥 告 訴 病 人 THYROGEN 的 療 程 為 兩 次 劑 量 間 隔 24 小 時 鼓 勵 病 人 在 開 始 用 THYROGEN 治 療 前 要 補 充 足 夠 水 分 治 療 計 畫 告 訴 病 人 若 要 作 診 斷 性 掃 描, 會 在 給 予 第 二 劑 THYROGEN 的 24 小 時 後 給 予 放 射 碘, 病 人 需 要 在 服 用 放 射 碘 的 48 小 時 後 回 來 作 掃 描 告 訴 病 人 若 需 作 Tg 測 定, 會 在 給 予 第 二 劑 THYROGEN 的 72 小 時 之 後 再 抽 血 告 訴 病 人 若 需 清 除 殘 留 組 織, 應 在 給 予 第 二 劑 THYROGEN 的 24 小 時 後 服 用 放 射 碘 THYROGEN 是 Genzyme 公 司 的 註 冊 商 標 主 成 分 製 造 廠 :Genzyme Corporation 51 New York Ave., Framingham, MA, U.S.A. 充 填 廠 :Hospira Inc. 1776 North Centennial Drive, McPherson, Kansas 67460, USA 包 裝 貼 標 廠 :Genzyme Corporation 11 Forbes Road, Northborough, MA 01532, USA 藥 商 : 賽 諾 菲 股 份 有 限 公 司 地 址 : 臺 北 市 信 義 區 松 仁 路 3 號 7 樓 TW201603- USPI201403 10