胰 島 素 的 故 事 羅 福 松 醫 師 本 文 摘 譯 自 : Gough S, Narendran P. Chapter 27.Insulin and insulin treatment. In. Holt RIG, Cockram CS, Flyvbjerg A, Goldstein BJ, eds. Textbook of diabetes. 4 th eds. Blackwell Publishing Ltd: Oxford. 2010, pp.427-431. 胰 島 素 時 代 前 的 生 與 死 胰 島 素 是 一 個 強 力 的 同 化 荷 爾 蒙, 若 缺 乏 會 影 響 到 脂 肪 碳 水 化 合 物 及 蛋 白 質 的 儲 存 導 致 嚴 重 的 虛 弱 及 營 養 不 良 第 1 型 糖 尿 病 就 是 絕 對 的 胰 島 素 缺 乏, 若 沒 有 胰 島 素 治 療 的 病 人 終 究 會 死 亡 ( 圖 1) Leonard Thompson 是 第 1 位 接 受 胰 島 素 治 療 的 病 人, 他 是 1919 年 被 診 斷 出 糖 尿 病 人, 當 時 12 歲 ; 他 苟 延 殘 喘 活 了 兩 年 多 至 1922 年 元 月 22 日 接 受 了 第 1 針 胰 島 素 治 療 沒 有 胰 島 素 治 療 的 時 代, 糖 尿 病 人 除 了 體 重 下 降 外, 持 續 疲 倦 口 渴 多 尿 反 覆 感 染 等, 在 當 時 被 認 為 是 被 判 死 刑, 處 理 方 法 則 是 極 度 的 飲 食 限 制 ( 由 當 時 最 流 行 的 紐 約 洛 克 菲 勒 學 院 的 Allen 所 提 出 的 ), 是 一 個 很 難 辦 到 的 方 法 而 且 似 乎 無 法 延 長 壽 命 圖 1 糖 尿 病 人 胰 島 素 治 療 前 後 4 th eds. Blackwell Publishing Ltd: Oxford. 2010, pp.428 Figure 27-1. 胰 島 素 的 發 現 雖 然 先 前 已 有 研 究 報 導 胰 臟 某 種 成 分 可 以 控 制 血 糖, 其 中 最 著 名 的 是 羅 馬 尼 亞 生 理 學 家 Nicolas Paulesco;1920 年 秋 天 班 庭 醫 師 (FrederickGrant Banting) 正 準 備 碳 水 化 合 物 的 代 謝 的 演 講, 想 到 了 一 個 分 離 胰 臟 的 內 在 分 泌 物 的 方 法, 隔 年
夏 天 他 獲 得 多 倫 多 大 學 生 理 教 授 麥 克 勞 德 (John Macleod) 提 供 經 費 及 實 驗 設 備 及 所 指 導 學 生 Charles Best 的 協 助, 開 始 進 行 實 驗 他 們 把 胰 管 綁 緊 導 致 胰 臟 外 分 泌 腺 萎 縮 以 利 分 離 出 內 分 泌 物, 此 內 分 泌 物 被 注 射 進 被 胰 臟 切 除 的 狗 身 上 來 測 試 降 血 糖 的 效 果 ( 圖 2) 另 外, 他 們 也 經 由 一 位 生 化 學 家 James Collip 的 幫 忙, 能 夠 純 化 此 內 分 泌 物 使 用 在 早 期 的 實 驗 病 人 上 由 於 胰 島 素 的 發 現, 班 庭 與 麥 克 勞 德 一 起 得 到 1923 年 的 諾 貝 爾 獎 再 者, 研 究 胰 島 素 更 增 添 了 三 項 諾 貝 爾 獎 :Frederick Sanger 因 為 確 認 胰 島 素 的 氨 基 酸 原 始 序 列 而 得 到 1958 年 的 諾 貝 爾 獎 ;Dorothy Hodgkin 發 展 出 胰 島 素 的 X- 光 結 晶 結 構 圖 而 得 到 1964 年 的 諾 貝 爾 獎 ;Rosalyn Yalow 等 人 因 為 發 展 出 偵 測 血 液 胰 島 素 濃 度 的 放 射 免 疫 方 法 而 得 到 1977 年 的 諾 貝 爾 獎 圖 2 Charles Best 及 Frederick Banting 1921 年 夏 天 在 加 拿 大 多 倫 多 大 學 醫 學 大 樓 屋 頂 上 4 th eds. Blackwell Publishing Ltd: Oxford. 2010, pp.429 Figure 27-2. 第 一 胰 島 素 的 出 現 市 場 上 開 始 出 現 的 胰 島 素 是 由 豬 及 牛 冷 凍 的 新 鮮 胰 臟 經 由 酸 - 乙 醇 處 理 後 所 萃 取 出 來 的, 這 些 步 驟 所 作 出 來 的 胰 島 素 純 度 只 有 80-90%, 汙 染 雜 質 大 部 分 為 胰 臟 多 胜 肽 及 升 糖 素, 雖 然 此 類 胰 島 素 有 作 用, 但 通 常 會 有 免 疫 副 作 用, 特 別 是 皮 膚 脂 肪 萎 縮 及 胰 島 素 抗 體 導 致 胰 島 素 阻 抗, 嚴 重 干 擾 胰 島 素 的 效 果 胰 島 素 的 不 純 也 造 成 了 注 射 部 位 腫 痛 的 過 敏 反 應
表 1 胰 島 素 治 療 的 里 程 碑 1922 胰 島 素 的 分 離 及 治 療 第 1 位 糖 尿 病 患 1936 魚 精 蛋 白 (Protamine) 胰 島 素 1946 NPH isophane insulin 1951 Zinc lente insulin 1959 Biphasic insulin 1977 連 續 型 皮 下 胰 島 素 輸 注 1980 rdna 人 型 胰 島 素 1981 胰 島 素 筆 1987 Monomeric 短 效 胰 島 素 1987 可 溶 性 延 長 作 用 胰 島 素 1996 速 效 胰 島 素 2001 長 效 胰 島 素 ( 4 th eds. Blackwell Publishing Ltd: Oxford. 2010, pp.429 Table 27-1.) 動 物 型 及 人 型 胰 島 素 動 物 型 胰 島 素 一 直 是 豬 和 牛 型, 牛 型 胰 島 素 與 人 型 胰 島 素 的 胺 基 酸 序 列 差 異 有 3 個 位 置 (B 鏈 的 位 置 30 及 A 鏈 的 位 置 8 及 10), 而 豬 型 胰 島 素 與 人 型 胰 島 素 的 胺 基 酸 序 列 差 異 只 有 1 個 位 置 (B 鏈 的 位 置 30), 除 了 胺 基 酸 序 列 差 異 外, 胰 島 素 純 化 方 法 也 影 響 到 免 疫 反 應 1970 年 代, 使 用 膠 體 過 濾 法 及 離 子 交 換 色 層 分 析 法 所 純 化 出 來 單 一 成 分 胰 島 素 降 低 了 皮 下 脂 肪 萎 縮 及 過 敏 的 副 作 用 人 型 胰 島 素 則 是 1980 年 在 酵 母 菌 或 大 腸 桿 菌 細 胞 內, 使 用 半 合 成 式 地 把 豬 型 胰 島 素 經 由 基 因 重 組 方 法 把 胺 基 酸 序 列 差 異 的 只 有 1 個 位 置 轉 換 成 人 型 胺 基 酸 序 列, 再 經 由 色 層 分 析 法 來 純 化 達 到 純 度 99.5-99.9% 的 胰 島 素 所 以 人 型 胰 島 素 的 好 品 質 幾 乎 除 去 了 免 疫 的 副 作 用 現 在 全 球 93% 使 用 的 胰 島 素 都 是 人 型 可 溶 性 及 長 效 胰 島 素 可 溶 性 胰 島 素 的 作 用 持 續 時 間 大 約 5 至 6 小 時, 早 期 配 方 通 常 會 有 注 射 部 位 紅 腫 疼 痛 ;1920 及 1930 年 代, 科 學 家 嘗 試 以 卵 磷 脂 油 膽 固 醇 來 修 飾 可 溶 性 胰 島 素 ; 然 而 可 溶 性 胰 島 素 每 次 作 用 時 間 變 異 很 大, 造 成 臨 床 使 用 上 很 困 難 1936 年, 發 展 出 把 胰 島 素 與 很 難 溶 解 的 魚 精 蛋 白 (protamine) ( 從 鮭 魚 或 鱒 魚 的 精 子 取 得 ) 混 合 一 起, 再 加 上 鋅 (Zinc), 如 此 胰 島 素 可 以 慢 慢 釋 放 將 近 24 小 時, 這 類 胰 島 素 稱 為 魚 精 蛋 白 - 鋅 胰 島 素 (protamine-zinc insulin) 1946 年, 此 技 術 再 被 修 改 成 魚 精 蛋 白 及 鋅 按 特 定 比 例 添 加 ( 如 此 就 沒 有 游 離 魚 精 蛋 白 及 鋅 ), 如 此 胰 島 素 吸 收 更 穩 定 且 持 續 12 至 24 小 時, 這 類 胰 島 素 稱 為 isophane 或 中 性 魚 精 蛋 白 Hagedorn (neutral protamine Hagedorn, NPH), 從 1940 年 代 開 始 臨
床 使 用 1951 年, 進 一 步 發 展 出 不 需 要 添 加 魚 精 蛋 白 來 延 長 胰 島 素 作 用 時 間 的 技 術, 那 就 是 加 過 剩 的 鋅 及 酸 性 緩 衝 液 來 形 成 較 不 易 溶 解 的 鋅 - 胰 島 素 聚 合 物 的 結 晶, 稱 為 lente 胰 島 素 ; 結 晶 顆 粒 的 大 小 可 以 經 由 改 變 酸 鹼 值 ph 來 調 整, 比 較 大 的 結 晶 顆 粒 (ultralente) 釋 出 胰 島 素 較 慢, 比 較 小 的 結 晶 顆 粒 (semilente) 釋 出 胰 島 素 較 快 ; 臨 床 上 較 廣 泛 使 用 則 為 70:30 比 例 的 ultralente/lente 胰 島 素 速 效 及 長 效 胰 島 素 胰 島 素 在 血 液 中 以 單 聚 合 體 血 液 循 環, 血 中 濃 度 為 10-9 mol/l; 若 胰 島 素 濃 度 高 ( 如 醫 用 胰 島 素 ) 時, 胰 島 素 分 子 會 以 非 共 價 鍵 地 結 成 雙 聚 合 體 四 聚 合 體 及 六 聚 合 體 ; 而 鋅 的 存 在 可 以 進 一 步 穩 定 六 聚 合 體 當 胰 島 素 注 射 入 人 體 內, 胰 島 素 分 子 會 自 動 逐 漸 地 分 解 成 單 聚 合 體, 才 能 通 過 微 血 管 壁 而 進 入 血 液 循 環, 因 此 病 人 會 被 建 議 在 餐 前 15 至 20 分 鐘 前 就 注 射 可 溶 解 性 胰 島 素 這 類 胰 島 素 會 讓 病 人 比 較 難 遵 從, 因 為 用 餐 時 間 有 時 不 是 病 人 可 以 掌 握 的 胰 島 素 分 子 間 的 鍵 結 可 以 把 胰 島 素 特 定 的 氨 基 酸 序 列 作 改 變 來 降 低, 這 種 改 變 可 以 讓 胰 島 素 比 較 不 會 結 成 雙 聚 合 體 四 聚 合 體 及 六 聚 合 體, 如 此 可 以 快 速 吸 收 入 血 液 循 環 中, 這 樣 病 人 只 要 在 餐 前 或 餐 後 馬 上 打 即 可 目 前 市 場 上 有 三 種 速 效 胰 島 素 :insulin lispro (Humalog, Lilly) insulin aspart (Novorapid, Novo Nordisk) insulin glulisine (Apidra, Sanofi - Aventis) ( 長 庚 目 前 使 用 insulin aspart) 這 類 速 效 胰 島 素, 開 始 作 用 時 間 快 速 (10 至 20 分 鐘 內 ), 但 作 用 期 限 較 短 (3 至 5 小 時 ); 然 而 一 般 可 溶 性 短 效 胰 島 素 開 始 作 用 時 間 較 慢 (30 至 60 分 鐘 內 ), 但 作 用 期 限 較 長 (6 至 8 小 時 ) 經 過 許 多 臨 床 研 究 顯 示, 速 效 胰 島 素 非 常 適 合 餐 前 使 用, 比 可 溶 性 短 效 胰 島 素 更 有 效 控 制 飯 後 高 血 糖, 且 較 少 發 生 低 血 糖, 尤 其 使 用 在 胰 島 素 幫 浦 比 一 天 多 針 法 更 好 雖 然 lente 及 isophane 胰 島 素 可 以 作 用 持 續 時 間 長 達 12 至 24 小 時, 但 它 們 在 皮 下 脂 肪 組 織 的 吸 收 速 率 差 異 很 大, 因 此 若 用 它 們 來 嚴 格 控 制 血 糖 容 易 增 加 低 血 糖 的 風 險 將 胰 島 素 原 始 序 列 作 修 改 可 以 將 胰 島 素 等 電 點 ( 就 是 分 子 最 不 溶 解 的 ph 值 ) 移 至 中 性, 這 類 長 效 胰 島 素 (insulin glargine) 皮 下 注 射 後 會 因 ph 中 性 而 沉 澱, 接 著 再 緩 慢 釋 放 出 來, 研 究 顯 示 長 效 胰 島 素 臨 床 上 比 較 不 會 半 夜 低 血 糖 現 在 長 庚 醫 院 使 用 的 胰 島 素, 傳 統 一 天 兩 針 的 濁 的 胰 島 素 是 用 台 灣 諾 和 諾 德 藥 品 股 份 有 限 公 司 的 人 型 半 合 成 lente 中 效 胰 島 素, 其 開 始 作 用 時 間 約 3~4 小 時, 注 射 4~12 小 時 達 最 高 血 中 濃 度, 作 用 時 間 持 續 12~18 小 時 ; 清 的 胰 島 素 是 用 台 灣 諾 和 諾 德 公 司 的 人 型 短 效 胰 島 素, 其 開 始 作 用 時 間 約 0.5~2 小 時, 注 射 2~4 小 時 達 最 高 血 中 濃 度, 作 用 時 間 持 續 3~6 小 時 一 天 四 針 注 射 法, 睡 前 使 用 的 長 效 胰 島 素 有 兩 種 : 台 灣 諾 和 諾 德 公 司 的 detemir 胰 島 素, 其 開 始 作 用 時 間 約 2~4 小 時, 注 射 6~14 小 時 達 最 高 血 中 濃 度, 作 用 時 間 持 續 16~20 小 時 ; 賽 諾 菲 安 萬 特 股 份 有 限 公 司 的 glargine 胰 島 素 (Lantus, 蘭 德 仕 注 射 劑 ), 其 開 始 作 用
時 間 約 2~4 小 時, 作 用 平 緩 無 高 峰, 時 間 持 續 20~24 小 時 餐 前 使 用 的 速 效 胰 島 素 只 有 一 種, 台 灣 諾 和 諾 德 公 司 的 aspart 胰 島 素, 其 開 始 作 用 時 間 約 5~15 分 鐘, 注 射 30~90 分 鐘 達 最 高 血 中 濃 度, 作 用 時 間 持 續 3~5 小 時 最 後, 糖 尿 病 患 者 及 家 屬 應 該 感 謝 胰 島 素 的 發 現, 因 為 它 的 出 現 讓 糖 尿 病 不 是 絕 症 ; 從 1922 年 至 今, 科 學 家 不 斷 改 良 胰 島 素, 這 中 間 吸 入 型 胰 島 素 曾 經 短 暫 上 市 而 因 安 全 性 及 市 場 緣 故 而 下 市, 科 學 家 仍 不 斷 繼 續 研 究, 或 許 口 服 胰 島 素 或 更 先 進 胰 島 素 未 來 會 發 展 成 功, 請 各 位 糖 尿 病 患 者 及 家 屬 要 珍 惜 胰 島 素 並 善 用 之, 把 血 糖 控 制 好, 因 為 糖 尿 病 的 慢 性 併 發 症 是 很 可 怕 的 圖 3 各 類 胰 島 素 作 用 時 間 的 比 較 4 th eds. Blackwell Publishing Ltd: Oxford. 2010, pp.430 Figure 27-3.