肥 胖 与 糖 尿 病 Obesity and Diabetes 杨 吉 春 北 京 大 学 医 学 部 生 理 与 病 生 理 系
糖 尿 病 的 起 源 The name diabetes mellitus means sweet urine. It stems from ancient times when physicians would taste a patients urine as a part of a diagnosis.
血 糖 与 糖 尿 病 糖 尿 病 120 80 正 常 生 理 水 平 低 血 糖 症 Glucose (mg/dl)
糖 尿 病 与 非 糖 尿 病 人 患 病 率 比 较 图 患 病 率 25 20 15 10 5 非 糖 尿 病 人 糖 尿 病 人 0 心 脑 血 管 病 下 肢 坏 疽 肾 衰 失 明
人 类 的 进 化 历 程 及 终 点? 2.5 m years 500 years
We know exactly well how to keep our pets healthy, but it seemed that we forgot our health.
I am not free any more!!
偶 像 的 改 变
Am I still lovely?
Am I lovely?
欧 洲 亚 洲 非 洲 中 国 印 度 大 洋 州
糖 尿 病 患 者 人 数 最 多 的 三 个 国 家 糖 尿 病 人 数 ( 百 万 ) 60 50 40 30 20 10 印 度 中 国 美 国 0 1995 2005
中 国 糖 尿 病 流 行 的 现 状 时 间 糖 尿 病 患 病 率 人 均 年 收 入 1980 0.67% 376 1996 3.21% 1271 2002 4%~5% 7078 2007 5-6% 16000 20 年 上 升 约 10 倍, 每 年 新 增 120 万, 每 天 增 加 3000 个!! 现 在 有 DM 患 者 人 数 约 6 千 万 左 右, 同 时 还 是 数 量 庞 大 的 糖 尿 病 前 期 患 者
Diabetes 各 种 原 因 引 起 的 胰 岛 素 分 泌 相 对 或 绝 对 不 足, 以 致 糖 脂 肪 蛋 白 质 等 代 谢 发 生 紊 乱, 出 现 以 高 血 糖 为 主 要 特 征 的 一 种 综 合 症, 称 为 糖 尿 病
糖 尿 病 的 诊 断 标 准 WHO 标 准 (1998) 随 机 血 浆 葡 萄 糖 浓 度 200mg/dL (11.1mmol/L) 或 空 腹 血 浆 葡 萄 糖 (FPG) 126mg/dL (7.0mmol/L) 或 OGTT 口 服 75 克 葡 萄 糖 2 小 时 后 血 浆 葡 萄 糖 200mg/dL (11.1mmol/L) ( 每 种 检 查 必 须 重 复 一 次 以 确 诊 )
糖 尿 病 前 期 --prediabetes 糖 耐 量 减 退 (IGT( IGT)& 空 腹 血 糖 异 常 (IFG) IGT OGTT2h 血 糖 7.8mmol/l 但 <11.1mmol/l 的 情 况 ; IFG 空 腹 血 糖 6.1mmol/l 但 <7.0mmol/l 的 情 况 IGT 和 IFG 是 介 于 正 常 血 糖 和 糖 尿 病 之 间 的 一 个 代 谢 阶 段, 是 将 来 发 生 糖 尿 病 和 心 血 管 疾 病 的 危 险 因 子
机 体 血 糖 调 控 机 制 高 血 糖 低 血 糖 Insulin Glucagon Liver 胰 岛 素 Muscle and adipose 抑 制 糖 异 生 刺 激 糖 原 合 成 糖 原 分 解 增 加 糖 异 生 增 加 摄 取 葡 萄 糖 血 糖 恢 复 正 常
胰 岛 素 的 发 现 胰 岛 素 = 在 拉 丁 文 中 意 为 岛 1889; 1 st removal of pancreas from a dog to determine the effect of an absent pancreas by Oskar Minkowski 1921; discovery of insulin successful treatment of de-pancreatized dog with insulin 1922; 1 st tested in a 14-year-old boy of diabetes in Toronto 1923; Nobel Prize in Physiology & Medicine Frederick Banting (1891-1941) Charles Best (1899-1978)
胰 腺 胰 岛 的 结 构
胰 腺 胰 岛 的 结 构
The normal beta-cell Half-life life of ~30 days Apoptosis is the major mechanism of death New beta-cells by replication neogenesis
Why islet like this??
Insulin secretion in pancreatic βcells glutamine ATP GDH leucine 胰 岛 素 葡 萄 糖 Ca 2+ GLUT2 葡 萄 糖 激 酶 蛋 白 激 酶 磺 脲 类 药 物 磺 脲 受 体 K ATP channel ATP:ADP K + KCl 受 体 Carbachol 电 压 控 制 的 钙 离 子 通 道 Arginine 增 强 葡 萄 糖 刺 激 下 的 细 胞 膜 去 极 化, 但 单 独 不 起 作 用
ATP ADP Glucose Glucose-6-p Glucokinase ATP synthase Electron transport chain Glycolysis 2 NADH Pyruvate TCA 8 NADH 30 ATP Insulin secretion Ca 2+ influx [Ca 2+ ] ATP/ADP
ATP synthesis in mitochondrial Outer membrane I 2H+ 2H+ 2H+ 2H+ 2e II III IV H+ NADH NAD + FADH2 FAD V 2H2O 2OH- ADP+Pi inner membrane H+ ATP
Bockmann RA et al, Nat Struct Biol 2002. It had been established that all the catalytic sites of ATP synthase are located on either on β subunit, or at interfaces between α and β subunits. (Senior AE, Physiol Rev 1988; Futai M et al, Annu Rev Biochem 1989)
Two-gate controlling model Glucose NADH ATP Glucokinase ATP synthase
Established roles of Leucine in pancreatic beta cells Gao Z et al. Endocrinology 2003)
Leucine or glutamine alone is not a potent insulin secretogague
Insulin secretion curve Insulin secretion 25 20 15 10 5 Insulin secretion curve Phase I Glucose Phase II Normal T2D 0 0 5 10 15 20 25 Time
Insulin secretion curve 25 Normal Insulin secretion 20 15 10 5 Glucose Phase I Phase II Glucose 0 0 5 10 15 20 25 Time break
What is incretin? IR-insulin (mu/l) Increased insulin response 80 60 40 20 * Incretin effect * * * * * * 0 10 5 60 120 180 Time (min) Insulin response to oral glucose load (50 g/400 ml, ) and during isoglycaemic i.v. glucose infusion ( ) Glucose-dependently stimulates insulin secretion and decreases glucagon secretion Delays gastric emptying Decreases food intake and induces satiety Stimulates -cell function and preserves or increases -cell mass in animal models
胰 岛 素 刺 激 指 数 Insulin Stimulation Index Ratio of insulin secretion under stimulus to that at the basal line. ( 刺 激 状 态 下 的 胰 岛 素 分 泌 量 相 对 于 基 础 状 态 下 胰 岛 素 分 泌 量 的 比 例 ) Cell line: G25/G0 2-5 Islet: G25/G5 5-10 IBMX: G25/G0 70-100 in cell line and islet What it is????
特 异 敲 除 肝 脏 胰 岛 素 受 体
特 异 敲 除 肌 肉 胰 岛 素 受 体
特 异 敲 除 脂 肪 胰 岛 素 受 体
糖 尿 病 分 类 (ADA/WHO,1999) 1 型 糖 尿 病 ( 免 疫 介 导 & 特 发 性 ) 2 型 糖 尿 病 ( 胰 岛 素 抵 抗 & 胰 岛 素 不 足 ) 任 何 类 型 的 糖 尿 病 都 有 可 能 在 疾 病 的 某 一 阶 段 需 要 使 用 胰 岛 素 治 疗, 这 种 对 胰 岛 素 的 需 要 不 应 成 为 糖 尿 病 的 分 类 基 础
1 型 糖 尿 病 的 主 要 特 征 1 型 : 分 泌 胰 岛 素 的 β 细 胞 被 自 身 免 疫 破 坏 凋 亡, 胰 岛 素 水 平 很 低 或 无 多 在 年 轻 时 发 病 须 终 生 使 用 胰 岛 素 体 内 存 在 自 身 抗 体 ( 胰 岛 素 抗 体, GAD 抗 体
1 型 糖 尿 病 是 由 于 β 细 胞 破 坏 死 亡 导 致 的 Akita:1 型 糖 尿 病 小 鼠
1 型 糖 尿 病 的 发 病 机 制 病 因 尚 未 完 全 明 白, 目 前 认 为 和 遗 传 免 疫 感 染 有 关 遗 传 因 素 :HLA: 相 关 基 因,TNF, TNF- 基 因, 免 疫 球 蛋 白 基 因,T, 细 胞 受 体 基 因 免 疫 反 应 : 自 身 抗 体 ( 胰 岛 素 抗 体, 谷 氨 酸 脱 羧 酶 抗 体 ) 环 境 因 素 : 药 物 ( 四 氧 嘧 啶 链 脲 霉 素 ), 饮 食 因 素 ( 牛 血 清 白 蛋 白 酪 蛋 白 ), 病 毒 ( 心 肌 炎 / 柯 萨 奇 病 毒 )
Type 1 Diabetes-Autoimmune Autoimmune-mediated mediated islet beta cell destruction
目 前 治 疗 1 型 糖 尿 病 的 主 要 方 法 Therapeutic strategy for treatment T1D Insulin injection or compensation. Islet transplantation. Edmonton Protocol. Gene therapy by expressing insulin gene in liver or muscle or other tissues.
Insulin injection and Insulin pump
在 骨 骼 肌 中 表 达 胰 岛 素 基 因 能 缓 解 糖 尿 病 Expression of human insulin gene in mice skeletal muscle ameliorates diabetes Blood glucose (mmol/l) 30 25 20 15 10 5 0 0 10 20 30 40 50 60 Days after plasmid injection
胰 岛 移 植 -Islet- transplantation
2 型 糖 尿 病 的 主 要 特 点 2 型 : 胰 岛 素 水 平 相 对 不 足 ( 胰 岛 素 抵 抗 伴 随 β 细 胞 功 能 障 碍 ) 多 在 40 岁 以 后 发 病 多 伴 有 一 定 程 度 的 肥 胖 多 数 只 需 控 制 饮 食 及 加 强 身 体 锻 炼
2 型 糖 尿 病 的 发 病 机 制 遗 传 因 素 : 胰 岛 素 分 泌 相 关 基 因 ( 葡 萄 糖 激 酶 / 腺 苷 脱 氨 酶 / 葡 萄 糖 转 移 因 子 -2) 和 胰 岛 素 抵 抗 相 关 ( 胰 岛 素 受 体 / 胰 岛 素 受 体 底 物 / 磷 脂 酰 肌 醇 -3 激 酶 基 因 ) 胰 岛 素 抵 抗
胰 岛 素 抵 抗 的 概 念 胰 岛 素 抵 抗 : 正 常 量 的 胰 岛 素 不 能 有 效 地 刺 激 胰 岛 素 靶 组 织 吸 收 葡 萄 糖 及 抑 制 肝 糖 异 生 ( ( 组 织 对 胰 岛 素 的 敏 感 性 及 反 应 性 降 低 )
胰 岛 素 抵 抗 的 机 制 Insulin Insulin receptor P P P P SOCSs Tyr Insulin receptor substrate 1-2 SOCSs Tyr P p85 p110 PI3K Uptake glucose Inhibit glucose production Decrease blood glucose
胰 岛 素 抵 抗 - 糖 代 谢 受 损 约 20% 胰 岛 素 抵 抗 患 者 会 得 糖 尿 病 Blood glucose Insulin resistance Normal Diabetes 餐 后 时 间
Blood glucose Insulin resistance Normal Diabetes Hours after meal -cell mass Aging
胰 岛 形 态 在 糖 尿 病 病 生 理 过 程 中 地 变 化 正 常 小 鼠 胰 岛 素 抵 抗 小 鼠 糖 尿 病 小 鼠 免 疫 组 化 :200 X
Blood glucose Insulin resistance Normal Blood glucose Insulin resistance Normal Hours after meal Hours after meal 空 腹 血 糖 正 常, 但 糖 耐 量 受 损, 很 可 能 : 肝 糖 代 谢 正 常 但 肌 肉 糖 代 谢 异 常 空 腹 血 糖 受 损, 但 糖 耐 量 基 本 正 常, 很 可 能 : 肝 糖 代 谢 异 常 但 肌 肉 糖 代 谢 基 本 正 常
Impaired insulin secretion in diabetic islets Deng S et al, Diabetes 2004
2 型 糖 尿 病 病 生 理 机 制 Mechanisms of T2D 环 境 因 素 ± 基 因 基 因 ± 环 境 因 素 胰 岛 功 能 障 碍 胰 岛 素 抵 抗 2 型 糖 尿 病
~90% of people with type 2 diabetes are overweight or obese World Health Organization, 2005. http://www.who.int/dietphysicalactivity/publications/facts/obesity
体 重 控 制 - 减 肥 10% 最 新 的 研 究 表 明, 将 体 重 减 轻 10% 将 显 著 地 改 善 2 型 糖 尿 病 患 者 胰 岛 素 敏 感 性, 延 缓 糖 尿 病 并 发 症 的 发 生 break
50 40 30 20 10 0 肥 胖 是 导 致 2 型 糖 尿 病 的 最 重 要 因 素 Obesity is a Strong Risk Factor for Type 2 Diabetes in Both Sexes Age-adjusted relative risk of type 2 diabetes Men 1 42 100 Women 2 93 75 50 40 12 25 2.2 1.0 1.0 8.1 0 <23 25 31 35 <22 25 31 35 BMI 1 Chan JM et al. Diabetes Care 1994; 17: 961-9; 2 Colditz G et al. Ann Intern Med 1995; 122: 481-6
腰 胸 及 腰 臀 比 例 可 以 作 为 判 断 糖 尿 病 发 病 风 险 的 重 要 指 标 --W/C ratio and W/H ratio.
Association of waist to hip ratio with parameters of metabolic syndrome 1.4 0 HDL cholesterol 2h triglyceride (mmol/l) Median systolic blood pressure 1.2 0 (mmol/l) 1.0 0 0.80 0.90 1.00 2.0 1.5 1.0 0.5 0.80 0.90 1.00 130 120 (mmhg) 110 0.80 0.90 1.00 European South Asian 40 2h insulin (mmol/l) 20 0 0.80 0.90 1.00 30 Diabetes prevalance (%) 20 10 0 0.80 0.90 1.00 Mc Keigne et al, Lancet (1991) 337: 382
Obesity = Excess fat mass with deleterious metabolic consequences Excess fatty acids G I I G G I G I G G G I G G I G I G Deposition in insulin-sensitive tissues, impairs glucose homeostasis Increased fat mass
Proposed Mechanism of Obesity-Induced Insulin Resistance and Type 2 Diabetes FAT FFA Peripheral Glucose utilisation B-Cell Toxicity Hepatic Glucose overproduction Type 2 Diabetes Adapted from Boden G. Diabetes 1997; 46: 3-10.
Fatty acids induce insulin resistance
Fatty acids induce apoptosis of pancreatic beta cells Overproduction of ROS Outer membrane I 2H+ 2H+ 2H+ 2H+ 2e II III IV H+ NADH NAD + FADH2 FAD V 2H2O 2OH- ADP+Pi inner membrane H+ ATP
肥 胖 与 糖 尿 病
肥 胖 与 糖 尿 病 拒 绝 进 食, 饥 饿 而 死
肥 胖 与 糖 尿 病 ob/ob Leptin 突 变 db/db Leptin 受 体 突 变 小 鼠 体 重 偏 低, 低 血 糖
肥 胖 及 糖 尿 病 研 究 史 上 的 里 程 碑 Milestone in obesity and diabetes research Nature. 1994 Dec 1;372(6505):425-32 Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue Yiying Zhang*, Ricardo Proenca*, Margherita Maffei, Marisa Barone*, Lori Leopold* & Jeffrey M. Friedman* Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue Y Zhang, R Proenca, M Maffei, M Barone, L Leopold, - Nature, 1994 -palgrave-journals.comnature 372, 425-432 (01 December 2002); -doi:10.1038/372425a0. Positional cloning of the mouse obese gene and -its human homologue. Yiying Zhang *, Ricardo Proenca *, Margherita Maffei, Marisa Barone *, Lori Leopold * & Jeffrey M. 被 引 用 次 数 :>7000 - 相 关 文 章 - 网 页 搜 索 - 图 书 馆 搜 索
脂 肪 组 织 是 体 内 最 大 的 内 分 泌 腺 体 Adipose-adipocytokine adipocytokine-glucose homeostasis TNF- Resistin (1999) Leptin (1994) Adiponectin ( 1996) (Visfatin 2004) Insulin Insulin desensitizer sensitizer IL-1,IL-6 and other cytokines Omentin 2006
肥 胖 患 者 体 内 胰 岛 素 增 敏 剂 及 失 敏 剂 表 达 失 衡 Expressing profile of adipokine in obese patient TZDs, metformin Normal Obesity Sensitizer Desensitizer Sensitizer Desensitizer
肥 胖 糖 尿 病 患 者 的 临 床 体 征
脂 联 素 刺 激 肝 脏 及 肌 肉 细 胞 摄 取 葡 萄 糖 Adiponectin increase glucose uptake Ad ADR1 ADR2 Glucose uptake Gluconeogenesis AMPK PPAR Decrease glucoseneogenesis Increase Glucose uptake Increase fatty acid oxidation in both liver and muscle
细 胞 因 子 诱 导 肝 细 胞 及 肌 肉 细 胞 胰 岛 素 抵 抗 Cytokines inhibits hepatic insulin signaling Insulin Cytokines Insulin receptor P P P P SOCSs Insulin Cytokine receptors resistance Tyr Insulin receptor substrate 1-2 Tyr P p85 p110 PI3K Uptake glucose Inhibit glucose production Decrease blood glucose
细 胞 因 子 能 导 致 β 细 胞 功 能 障 碍 Excessive cytokines and beta cell dysfunction CytR CytR CytR β 细 胞 功 能 障 碍 Beta cell dysfunction!! IL-1, TNF-, resistin, IL-6 and so on 诱 导 型 NO 合 成 酶 inos NO Caspase3/7 Inhibits ATP synthesis and then insulin secretion Induces beta cell apoptosis
脂 肪 细 胞 因 子 介 入 了 2 型 糖 尿 病 形 成 的 两 个 重 要 过 程 Adipocytokines are involved in develoment of T2D Abnormal expression and secretion of Adipocytokines Islet dysfunction 胰 岛 功 能 障 碍 Insulin resistance 胰 岛 素 抵 抗 2 型 糖 尿 病
Summary 抑 制 糖 异 生 刺 激 糖 原 合 成 Liver Conclusion Adipose-secreted cytokines are important regulators of glucose homeostasis, and Muscle and adipose their abnormal 胰 岛 素 expression and secretion contribute much to development of T2D 摄 取 葡 萄 糖 血 糖 恢 复 正 常 Adipocytokines
Decreased ATP synthesis might be a central event in cell dysfunction 高 脂 应 激 UCP2 破 坏 H + 梯 度 炎 症 细 胞 因 子 inos 抑 制 H + 梯 度 形 成 ATP 合 成 速 率 下 降 ATP 含 量 高 糖 及 高 脂 ATP ATP 合 成 酶 功 能 失 活 突 变 ATP 合 成 速 率 ROS 过 量 生 成 细 胞 功 能 障 碍 上 调 ATPβ 提 高 ATP 合 成 速 率 改 善 糖 尿 病 症 状
Interleukin-1-Receptor Antagonist Ameliorated Type 2 Diabetes Mellitus of Human NEJM 2007
Resistin-neutralizing Ameliorated Type 2 Diabetes Mellitus of Rodents Nature 2001
Hepatic overexpression of adiponectin significantly improved glucose metabolism
常 见 的 糖 尿 病 口 服 药 物 促 胰 岛 素 分 泌 剂 : 包 括 磺 脲 类 药 物 和 格 列 奈 类 药 物 刺 激 胰 岛 细 胞 分 泌 胰 岛 素, 增 加 体 内 胰 岛 素 的 水 平 双 胍 类 药 物 : 促 进 葡 萄 糖 酵 解, 减 少 肝 糖 元 分 解, 增 加 胰 岛 素 敏 感 性, 调 节 血 脂 - 糖 苷 酶 抑 制 剂 : 延 缓 肠 道 对 淀 粉 和 果 糖 的 吸 收, 降 低 餐 后 血 糖 格 列 酮 类 药 物 : 属 胰 岛 素 增 敏 剂, 可 通 过 减 少 胰 岛 素 抵 抗 而 增 强 胰 岛 素 的 作 用
目 前 的 糖 尿 病 治 疗 药 物 都 有 各 自 的 缺 陷 Glucose influx from GI 1 tract Impaired insulin action Inadequate glucagon suppression ( -cell dysfunction) Acute β-cell dysfunction Chronic β-cell decline α-glucosidase inhibitors TZDs 2 unmet need Sulfonylureas unmet need Metformin Glinides Plasma glucose and disease progression 1 Gastrointestinal 2 Thiazolidinedione Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24 S40 S40
减 肥 能 显 著 地 缓 解 甚 至 逆 转 糖 尿 病 病 情
为 什 么 我 们 很 难 将 减 肥 进 行 到 底? 体 重 变 化 减 肥 时 间 原 因 : 1) 自 我 满 足 与 不 满 足 2) 外 界 压 力 变 化 3) 机 体 代 谢 效 率 提 高 4) 这 个 世 界 美 食 诱 惑 太 多, 同 时 生 活 模 式 慵 懒
外 科 手 术 减 肥 治 疗 2 型 糖 尿 病
手 术 后 2 年 患 者 体 重 变 化
手 术 后 2 年 77% % 患 者 达 到 治 愈 标 准 Dixon JB et al, JAMA 2008
Last issue Obesity Type 2 diabetes TZDs Type 2 diabetes Weight gain and obesity
I can do it! So, believe in me, you also can do it.
Thanks