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當 代 生 命 科 學 永 保 青 春 汪 宏 達 生 命 科 學 系 暨 生 物 科 技 研 究 所 Life Science Building 1, Room 305 Office phone: (03) 574-2470 E-mail: hdwang@life.nthu.edu.tw

永 保 青 春 徐 福 - 東 瀛 求 仙 丹 偷 食 仙 丹 - 常 娥 奔 月 宫

The Fountain of Youth -- Lucas Cranach (1546) 青 春 之 泉

What is aging? Definition: A time dependent loss of vigor resulting in increased mortality Lifespan Mortality Survival rate Log mortality rate Days Days

What is aging? Definition: A time dependent loss of vigor resulting in increased mortality Lifespan Mortality Survival rate Log mortality rate Days Days

Aging theories Evolutionary: Loss of selection Mechanistic: Free radical ( 自 由 基 ) Caloric intake ( 卡 路 里 攝 取 ) Metabolic rate ( 代 謝 速 率 ) Hormone ( 激 素 ) Replicative senescence ( 細 胞 複 製 之 衰 老 ) telomere ( 端 粒 )

Cynthia Kenyon Professor at UCSF Hormone ( 激 素 ) insulin/igf

最 右

Replicative senescence ( 細 胞 複 製 之 衰 老 ) telomere ( 端 粒 ) Leonard Hayflick

Hayflick's three phases of cell culture Cellular senescence vol. 1, p.72-76 (October 2000)

telomere

長 壽 基 因 的 基 因 有 許 多 ILC Workshop Report: Longevity Genes: From Primitive Organisms to Humans

Conserved regulation of longevity in different species FOXO3A Longo V.D. and Finch C.E. Science 299, p.1342 (2003)

長 壽 無 癌 侏 儒 村 醫 界 珍 寶 www.chinatimes.com 更 新 日 期 :2008/08/18 04:33 閻 紀 宇 / 綜 合 報 導 在 南 美 洲 厄 瓜 多 共 和 國 南 部 洛 哈 省 一 座 遙 遠 的 村 落, 有 一 百 多 位 村 民 天 賦 異 稟, 他 們 不 僅 特 別 長 壽, 而 且 不 會 得 糖 尿 病, 甚 至 不 會 得 癌 症, 被 許 多 科 學 家 視 為 研 究 新 一 代 癌 症 療 法 的 希 望 所 寄 不 過 他 們 有 一 個 缺 點 : 平 均 身 高 只 有 一 百 廿 分 左 右, 是 一 群 罹 患 萊 倫 氏 症 候 群 (Laron syndrome) 的 侏 儒 萊 倫 氏 症 候 群 又 名 生 長 激 素 遲 鈍 症 候 群, 是 一 種 罕 見 的 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 疾 病, 全 球 約 只 有 三 百 多 位 患 者, 台 灣 也 曾 出 現 病 例 主 要 症 狀 包 括 生 長 嚴 重 遲 緩 骨 質 疏 鬆 肌 肉 發 育 不 良 等 在 臨 床 上 分 為 兩 型, 第 一 型 肇 因 於 生 長 激 素 受 體 基 因 缺 失, 第 二 型 則 是 類 胰 島 素 生 長 因 子 -1 (IGF-1) 出 現 缺 失 厄 瓜 多 內 分 泌 學 家 蓋 瓦 拉 - 阿 奎 爾 研 究 萊 倫 氏 症 候 群 長 達 十 多 年, 有 了 驚 人 發 現 : 這 些 患 者 不 會 得 癌 症, 關 鍵 在 於 他 們 體 內 的 IGF-1 濃 度 特 別 低 科 學 家 已 經 證 實,IGF-1 濃 度 偏 高 會 增 加 罹 患 乳 癌 攝 護 腺 癌 腸 胃 癌 等 多 種 癌 症 的 風 險 蓋 瓦 拉 - 阿 奎 爾 表 示, 醫 界 可 以 借 鏡 萊 倫 氏 症 候 群 患 者 的 基 因 變 異, 找 出 降 低 IGF-1 濃 度 的 方 法, 進 而 達 到 預 防 癌 症 的 功 效 而 且 可 能 連 第 二 型 糖 尿 病 也 能 夠 預 防, 因 為 萊 倫 氏 症 候 群 患 者 向 來 不 知 糖 尿 病 為 何 物 美 國 南 加 州 大 學 的 隆 格 博 士 已 經 進 行 實 驗, 以 基 因 轉 殖 小 鼠 模 擬 萊 倫 氏 症 候 群 患 者 的 基 因 變 異, 結 果 發 現 這 些 小 鼠 的 壽 命 是 正 常 小 鼠 的 十 倍 隆 格 博 士 認 為, 降 低 IGF-1 濃 度 可 以 減 少 隨 著 老 化 而 來 的 DNA 缺 損, 這 種 缺 損 是 導 致 癌 症 的 元 兇 之 一 未 來 醫 藥 界 可 望 以 降 低 IGF-1 濃 度 為 目 標, 研 發 能 夠 預 防 或 治 療 癌 症 的 藥 物

NATURE Vol 455 11 September 2008

女 性 較 長 壽, 學 者 找 到 關 鍵 基 因 ( 中 央 社 台 北 13 日 電 ) 北 京 大 學 教 授 研 究 發 現 人 類 兩 組 基 因 FOXO1A 和 FOXO3A 與 長 壽 有 關, 其 中 前 者 與 中 國 女 性 的 長 壽 相 關, 後 者 則 沒 有 性 別 差 異 學 者 說, 長 壽 基 因 可 望 解 開 長 命 百 歲 之 謎 科 技 日 報 報 導, 北 京 大 學 分 子 醫 學 研 究 所 人 類 群 體 遺 傳 研 究 室 教 授 田 小 利 與 北 京 大 學 國 家 發 展 研 究 院 健 康 老 齡 與 發 展 研 究 中 心 教 授 曾 毅 聯 合 研 究 組, 比 較 分 析 1000 個 百 歲 老 人 和 1000 多 個 年 輕 人 的 FOXO1A 及 FOXO3A 基 因, 確 認 這 兩 個 基 因 與 長 壽 相 關 研 究 人 員 首 次 發 現,FOXO1A 基 因 與 女 性 長 壽 相 關, 但 與 男 性 關 係 不 顯 著, 將 有 助 於 解 釋 女 性 長 壽 之 謎 FOXO3A 基 因 曾 被 發 現 與 美 國 德 國 等 人 群 的 長 壽 相 關 FOXO1A 和 FOXO3A 是 胰 島 素 或 胰 島 素 樣 生 長 因 子 介 導 的 下 游 信 號 通 路 分 子, 與 細 胞 週 期 生 長 凋 亡 以 及 血 管 新 生 等 有 密 切 關 係 在 代 謝 方 面, 兩 者 主 要 功 能 是 平 衡 胰 島 素 的 敏 感 性 和 抗 性, 參 與 自 身 免 疫 病 以 及 心 血 管 疾 病, 如 缺 血 性 心 臟 病 心 肌 肥 大 等 研 究 人 員 推 測,FOXO3A 可 能 透 過 調 節 胰 島 素 抗 性 和 長 壽 相 關, 而 FOXO1A 則 除 調 節 胰 島 素 抗 性 外, 可 能 透 過 與 女 性 生 殖 系 統 的 相 互 作 用 而 影 響 人 的 壽 命 99/07/13

Oxidative Damage The free radical theory of aging was first proposed by Denham Harman in November, 1954. Superoxide dismutase (SOD) 超 氧 化 物 歧 化 酶 Catalase 過 氧 化 氫 酶 oxygen free radical molecules

The evidence that oxidative damage causes aging Transgenic Drosophila overexpressing both Cu/Zn SOD and catalase live 34% longer than controls. The expression of human SOD1 exclusively in Drosophila adult motor neurons leads to a 40% extension in life span. (by UAS/GAL4 system, see next slide) Figure 4. Restoration of adult lifespan in Sod null mutant by SOD1 expression in motorneurons. a, Adult males (0-48 h old) homozygous for Sodx39 and also bearing different combinations of HS and D42-GAL4 transgenes were maintained at 25 C in shell vials (10 flies per vial) containing standard cornmeal agar medium. The starting population size for each genotype was 50 flies. Flies were scored daily for survivorship and transferred to fresh vials every two days. b, Gene-dosage effects on restoration of adult lifespan. Adult males (0-48 h old) homozygous for Sodx39 and also bearing one or two copies each of HS1 and the D42-GAL4 activator were constructed and lifespan studies were conducted as in (a). The starting population sizes were 180, 335 and 70 for the 0-dose, 1-dose and 2-dose genotypes, respectively. The 0-dose control bears two copies of HS1 but no D42-GAL4 activator. The data presented are representative of at least two separate experiments. Figure 1. GAL4-activated expression of human SOD1 in motorneurons. Whole mounts of adult brain and ventral ganglia hybridized in situ with a full length dioxygenin labelled human SOD1 (HS) cdna. Tissues were examined from transgenic flies bearing one copy each of HS1 and D42-GAL4 (HS1/+;GAL4/+). a, Transgenic HS expression was detected primarily in the central brain (Br), lateral margins adjacent to the lobula/lubula plate (arrowheads), and suboesophageal ganglia (S). No expression was detected in the optic lobes (OL) or retina (R). b, A schematic of the ventral ganglia depicting the location of four ganglionic regions: prothoracic (Pro), mesothoracic (Meso), and combined metathoracic and abdominal ganglia (Meta Ab). Peripheral nerves which act as landmarks are also shown, (ADMN, PDMN; L1 and L2). Four of the five identifiable flight motorneurons (red circles) are ventrally located, the fifth is located dorsally. c, The expression of the D42-GAL4 line was determined by immunofluorescence after crossing to flies containing a UAS-GFP transgene. Illustrated is the result of a z-series of confocal images through the ventral ganglia. The location of four of the large flight muscle motorneurons is indicated by an arrowhead. d, Expression of HS can be detected within flight muscle motorneurons 1-4 (*) as well as other motorneurons distributed at various locations within the ventral ganglia. Scale bar: a, 200 m; b, 100 m. Figure 3. Extension of normal adult lifespan by expression of SOD1 in motorneurons. Adult Sod +/+ males (0-24-h old) bearing a single copy of HS1 (a) or HS2 (b) and either one or no copies of D42-GAL4 were maintained at 25 C in shell vials (10 flies per vial) containing standard cornmeal agar medium. The starting population size for each genotype was 250. Flies were transferred to fresh medium and scored for survivorship every two days. The mean (50% mortality) and maximum (90% mortality) lifespan for each genotype is as follows: HS1/+;+/+ (mean = 45.1 3.4; max. = 56.3 3.6); HS1/+;D42GAL4/+ (mean = 63.7 4.3; max. = 73.2 3.4; HS2/+;+/+ (mean = 52.2 1.8; max. = 58.8 1.5); HS2/+;D42GAL4/+ (mean = 60.6 2.2; max. = 71.0 2.7). The lifespan of the D42-GAL4/+;+/+ control is very similar to the HS/+;+/+ strains. Expression of HS under the transcriptional control of other GAL4 drivers, including a heatshock-gal4 construct which drives expression broadly at all stages of development and an elav-gal4 construct which drives expression at high levels in embryonic and larval neurons, did not extend lifespan (data not shown). Figure 6. Expression of SOD1 in motorneurons confers resistance to oxidative stress in Sod null mutants. a, Resistance to paraquat. Adult males (0-48 h old) homozygous for Sod x39 and also bearing different combinations of UAS-HS and D42-GAL4 transgenes were maintained at 25 C in shell vials containing filter pads saturated with aqueous paraquat and scored for survival after 24 h. Each point represents 50 flies (5 vials of 10 flies each). b, Resistance to ionizing radiation. Adult males (24-48 h old) homozygous for Sod x39 and also bearing different combinations of UAS-HS and D42-GAL4 transgenes were exposed to 100 krad -radiation (190 min at 520 Rads/min in a cobalt 60 source) and then maintained at 25 C in shell vials containing standard cornmeal agar medium and scored daily for survivorship. The data are representative of at least two separate experiments. \ Nature Genetics 19, 171-174 (1998)

Extension of Life-Span with Superoxide Dismutase/Catalase Mimetics Gordon J. Lithgow Buck Institute for Age Research To test the oxygen radical theory of aging by the development of synthetic catalytic compounds that ameliorate oxidative stress in several disease modelsand partially rescue mice that are mutant for mitochondrial superoxide dismutase (SOD). tested the effect of two mimetics, EUK-8 and EUK- 134, on life-span in Caenorhabditis elegans. In vitro, these compounds exhibit both SOD- and catalase-like activities (they are SOD/catalase mimetics). EUK-134 is an analog of EUK-8, with increased catalase activity and equivalent SOD activity the effects of EUK-134 on the life-span of a mutant worm strain that exhibits accelerated aging. Mutation of the mev-1 gene, encoding the cytochrome b subunit of succinate dehydrogenase (complex II) of the electron transport chain, results in an elevated accumulation of oxidative damage during aging, an increased sensitivity to oxygen, and a life-span shortened by 37% (P < 0.0001; Fig. 1C) (19, 20). Treatment with 0.5 mm EUK-134 restored a normal life-span to the mev-1(kn1) mutants by increasing their life-span by 67% (P < 0.0001; Fig. 1C). These results are consistent with amelioration of an endogenous and chronic oxidative stress. Figure 1. Kaplan-Meier survival curve (±SE) of wild-type (wt) and mev-1(kn1) adult worms treated with SOD/catalase mimetics. Synchronously aging hermaphrodite worms were cultured in S medium with Escherichia coli as a food source (17). Worms were scored as dead when they failed to respond to repeated touching with a platinum wire pick. (A) Mean life-span (±SEM) in days of strain N2 (wildtype) = 24 ± 1 (solid squares); of strain TJ1052 [age-1(hx546)] = 38 ± 2 (circles); and of strain N2 (wild-type) treated with 0.05 mm EUK-134 = 31 ± 3 (open squares). (B) Mean life-span (±SEM) in days of strain N2 (wild-type) = 24 ± 1 (squares); of strain TJ1052 [age-1(hx546)] = 41 ± 3 (circles); and of strain N2 (wild-type) treated with 0.5 mm EUK-134 = 37 ± 2 (open squares). (C) Mean life-span (±SEM) in days of strain N2 (wild-type) = 24 ± 2 (squares), n = 7 worms; of strain mev- 1(kn1) = 15 ± 1 (solid triangles), n = 19 worms; and of strain mev-1(kn1) treated with 0.5 mm EUK-134 = 25 ± 2, n = 16 worms. Very similar results were obtained in independent experiments. Science, Vol 289, Issue 5484, 1567-1569, 1 September 2000

From development to aging Fertilized egg dividing cells fetus baby toddler teenager adult elder casket

From development to aging Fertilized egg dividing cells fetus baby toddler teenager adult elder casket Long-lived

From development to aging Fertilized egg dividing cells fetus baby? toddler teenager adult elder casket forever young? Long-lived

Figure 1. Life Span Is Determined by the Balance of Two Opposing Processes Metabolism leads to the accumulation of damage (red), thus causing aging. Compensatory responses (green) limit or repair the damage, thus promoting longevity.

最 近 科 學 家 發 現 了 許 多 基 因, 取 的 名 字 像 是 密 碼 一 般 :daf-2 pit-1 amp-1 clk-1 和 p66shc, 它 們 會 影 響 實 驗 動 物 的 抗 壓 能 力 和 壽 命, 顯 示 可 能 與 生 物 體 在 逆 境 下 生 存 的 基 本 機 制 有 關 ( 參 見 第 28 頁 延 年 益 壽 的 基 因 作 用 途 徑 ) 但 作 者 實 驗 室 將 研 究 焦 點 集 中 在 名 為 SIR2 的 基 因, 在 所 有 測 試 過 的 生 物 體 內, 從 酵 母 菌 到 人 類, 都 有 SIR2 基 因 的 各 式 版 本 而 且 將 酵 母 菌 線 蟲 和 果 蠅 等 各 種 生 物 體 內 加 入 額 外 的 SIR2 基 因 後, 牠 們 的 壽 命 都 增 長 了 他 們 的 實 驗 室 正 在 測 試 這 個 基 因 對 較 大 動 物 ( 像 是 小 鼠 ), 是 否 也 有 類 似 的 效 應 在 首 先 鑑 定 出 來 的 長 壽 基 因 中,SIR2 研 究 得 最 詳 盡, 因 此 在 這 裡 作 者 將 著 眼 於 它 的 作 用 機 制 它 顯 示 了 基 因 調 控 的 生 存 機 制 是 如 何 延 長 壽 命 促 進 健 康, 而 且 有 越 來 越 多 的 證 據 顯 示,SIR2 可 能 就 是 這 套 機 制 的 中 樞 調 控 者

Silent information regulator 2 [DEFINITION] NAD-dependent histone deacetylase sir2 (Regulatory protein sir2) (Silent information regulator 2). [FUNCTION] Involved in silencing within the mating-type region, at the telomeres, and according to Ref.4 also within centromeric DNA regions. Required for the localization of swi6 to the telomeres, silent mating type region, and according to Ref.4 to the centromeric DNA regions. According to Ref.1 not required for the localization of swi6 to centromeric foci. Deacetylates histone H3 on Lys-9 and Lys-16 of histone H4. This has a direct role in heterochromatin assembly.

保 護 基 因 組 作 者 會 發 現 SIR2 是 一 個 長 壽 基 因, 最 初 是 因 為 想 探 究 讓 烘 焙 用 的 酵 母 菌 變 老 的 原 因, 是 否 有 一 個 基 因 控 制 了 這 種 簡 單 的 生 物 的 老 化 過 程? 當 時 許 多 人 認 為 我 們 想 從 了 解 酵 母 菌 壽 命, 來 得 知 有 關 人 類 壽 命 資 訊 的 想 法 有 些 荒 謬 酵 母 菌 的 老 化, 是 計 算 母 細 胞 在 死 去 前 分 裂 形 成 子 細 胞 的 次 數, 一 個 酵 母 菌 的 壽 命 極 限 大 約 是 分 裂 20 次 作 者 賈 倫 堤 開 始 研 究 時, 先 篩 選 壽 命 特 別 長 的 酵 母 菌 落, 希 望 能 從 中 找 出 讓 它 們 長 壽 的 基 因 當 時 發 現 有 一 個 菌 落 帶 有 突 變 的 SIR4 基 因 SIR4 基 因 所 製 造 的 蛋 白 質, 會 與 Sir2 酵 素 和 其 他 蛋 白 質 一 起 組 成 複 合 體 而 這 個 酵 母 菌 落 的 SIR4 基 因 突 變, 會 造 成 Sir2 蛋 白 質 聚 集 在 酵 母 菌 基 因 組 上 一 段 具 有 許 多 重 複 序 列 的 區 域, 這 段 區 域 內 含 有 建 造 蛋 白 質 工 廠 的 基 因 : 核 糖 體 DNA(rDNA) 酵 母 菌 基 因 組 內 有 上 百 個 重 複 的 rdna, 由 於 重 複 序 列 常 有 彼 此 重 組 的 傾 向, 因 此 不 容 易 維 持 穩 定 這 種 重 組 現 象 會 造 成 許 多 人 類 疾 病, 像 是 癌 症 和 杭 丁 頓 氏 症 我 們 的 研 究 顯 示, 酵 母 菌 母 細 胞 的 老 化 正 是 因 為 rdna 不 穩 定 的 型 式 所 造 成 的, 而 Sir 蛋 白 質 則 可 減 緩 這 種 不 穩 定 狀 態 Aging in budding yeast is measured by the number of mother cell divisions before senescence.

Model of Yeast Aging Due to Accumulation of Extrachromosomal rdna Circles (ERCs). Cell, 1997, Vol 91, Pages 1033- Figure 2. Symmetric and asymmetric cell divisions. All photographs were taken at 1,000x magnification using Nomarski optics. Mother cells are labeled with the letter "m" and daughters with the letter "d7 (B) A mother cell and her 42nd daughter to the right. The Journal of Cell Biology, 1994, Volume 127, p1985-1993 酵 母 菌 母 細 胞 在 分 裂 多 次 後, 會 讓 額 外 的 rdna 脫 離 基 因 組, 形 成 染 色 體 外 rdna 環 (ECR), 一 種 特 殊 的 rdna 不 穩 定 狀 態 染 色 體 外 rdna 環 會 和 染 色 體 一 樣, 在 細 胞 分 裂 前 進 行 複 製, 但 分 裂 後 都 留 在 母 細 胞 的 細 胞 核 內, 於 是 母 細 胞 內 累 積 的 染 色 體 外 rdna 環 越 來 越 多, 敲 響 了 母 細 胞 的 喪 鐘 可 能 是 這 些 染 色 體 外 rdna 環 耗 費 太 多 資 源, 終 於 導 致 細 胞 無 法 複 製 自 己 的 基 因 組 而 造 成 的

當 酵 母 菌 細 胞 內 加 入 一 個 額 外 的 SIR2 基 因, 就 可 以 抑 制 rdna 環 的 形 成, 而 細 胞 壽 命 則 增 長 30% 這 項 發 現 可 以 解 釋 為 什 麼 SIR2 在 酵 母 菌 內 可 做 為 長 壽 基 因 但 驚 奇 的 是, 不 久 後 作 者 發 現 額 外 的 SIR2 基 因, 也 可 讓 線 蟲 的 壽 命 延 長 50% 讓 作 者 如 此 驚 訝 的 理 由, 除 了 因 為 這 兩 種 生 物 在 演 化 上 相 距 極 遠, 還 因 為 成 熟 線 蟲 體 內 僅 含 有 不 會 分 裂 的 細 胞, 因 此 酵 母 菌 複 製 的 老 化 機 制 解 釋, 並 不 適 用 於 線 蟲 作 者 很 想 知 道 SIR2 基 因 到 底 有 什 麼 作 用 作 者 很 快 就 發 現,SIR2 基 因 製 造 的 酵 素 有 著 全 新 的 活 性 位 於 細 胞 核 內 的 染 色 體 DNA, 平 常 是 纏 繞 在 組 織 蛋 白 (histone) 上 的, 而 組 織 蛋 白 上 常 會 帶 有 化 學 標 記, 像 是 乙 醯 基, 這 些 標 記 決 定 了 DNA 纏 繞 的 緊 實 度 如 果 移 除 乙 醯 基, 就 可 以 讓 整 個 纏 繞 的 結 構 更 緻 密, 使 得 一 些 酵 素 無 法 接 觸 到 DNA( 像 是 造 成 rdna 脫 離 染 色 體 的 酵 素 ) 對 這 些 包 裹 在 去 除 乙 醯 基 組 織 蛋 白 上 的 DNA, 作 者 會 用 沈 寂 來 形 容, 因 為 基 因 組 的 這 段 區 域 不 會 活 化 作 者 之 前 就 已 經 發 現 Sir 蛋 白 質 與 基 因 的 沉 寂 有 關, 事 實 上,SIR 就 是 沉 寂 資 訊 的 調 節 者 (silent information regulator) 的 英 文 縮 寫 Sir2 是 負 責 移 除 組 織 蛋 白 上 乙 醯 標 記 的 酵 素 之 一, 但 作 者 發 現 Sir2 作 用 的 獨 特 之 處, 是 其 酵 素 活 性 絕 對 需 要 一 個 無 所 不 在 的 小 分 子 : 菸 鹼 醯 胺 腺 嘌 呤 二 核 苷 酸 (NAD),NAD 是 許 多 細 胞 代 謝 反 應 的 輔 酶 發 現 Sir2 和 NAD 的 關 聯 讓 作 者 非 常 興 奮, 因 為 它 讓 Sir2 的 活 性 與 代 謝 連 接 了 起 來, 因 此 可 解 釋 飲 食 熱 量 限 制 與 老 化 的 關 係

限 制 熱 量 與 延 長 壽 命 最 有 名 的 延 長 壽 命 方 法, 是 限 制 一 隻 動 物 攝 取 的 熱 量 這 個 方 法 發 現 已 超 過 70 年, 仍 是 唯 一 嚴 密 證 明 過 的 有 效 方 法 熱 量 限 制 法 一 般 是 讓 生 物 的 飲 食 比 該 物 種 正 常 量 少 30~40%, 從 小 鼠 大 鼠 到 狗, 可 能 還 包 括 靈 長 類, 在 限 制 飲 食 下, 不 僅 可 以 活 得 較 久, 而 且 也 遠 比 一 般 動 物 健 康, 同 時 可 以 避 免 罹 患 癌 症 糖 尿 病 甚 至 神 經 退 化 疾 病 等 大 多 數 老 年 疾 病 這 些 動 物 的 生 存 力 似 乎 特 別 強, 唯 一 顯 見 的 缺 點 就 是 有 些 動 物 會 失 去 生 育 力 Prolong life span of mouse by reducing intake calorie

幾 十 年 來, 了 解 熱 量 限 制 法 的 作 用 機 制, 並 開 發 能 促 進 這 種 健 康 效 應 的 藥 物, 一 直 是 科 學 家 追 尋 的 目 標 ( 請 參 見 2002 年 10 月 號 尋 覓 抗 老 藥 丸 ) 過 去 人 們 一 直 簡 單 的 將 熱 量 限 制 延 緩 老 化 的 現 象, 歸 因 於 減 緩 代 謝 ( 細 胞 利 用 能 源 分 子 產 生 能 量 的 作 用 ), 而 減 少 了 有 毒 副 產 物 但 這 觀 點 目 前 看 來 並 不 正 確, 限 制 熱 量 並 不 會 減 緩 哺 乳 動 物 的 代 謝, 在 酵 母 菌 和 線 蟲 中, 代 謝 狀 況 反 而 會 改 變 並 且 加 快 因 此 作 者 相 信, 限 制 熱 量 的 飲 食 就 像 食 物 稀 少 的 自 然 狀 況 一 樣, 對 生 物 來 說 是 一 種 壓 力, 可 激 發 生 物 的 防 衛 反 應, 以 增 加 生 存 的 機 會 哺 乳 動 物 對 壓 力 的 反 應 包 括 了 改 變 細 胞 保 衛 修 護 能 量 製 造 和 凋 亡 ( 計 畫 性 細 胞 死 亡 ) 作 者 想 知 道 Sir2 是 否 與 這 些 改 變 有 關, 於 是 作 者 先 檢 查 簡 單 生 物 在 限 制 熱 量 的 飲 食 中,Sir2 扮 演 的 角 色

NAD+ synthesis pathway 作 者 發 現 當 食 物 有 限 時, 酵 母 菌 有 兩 個 反 應 路 徑 會 提 高 細 胞 內 Sir2 的 酵 素 活 性 其 一, 熱 量 限 制 會 啟 動 PNC1 這 個 基 因, 製 造 清 除 細 胞 內 菸 鹼 醯 胺 (nicotinamide) 的 酵 素, 菸 鹼 醯 胺 類 似 維 生 素 B3, 平 常 會 抑 制 Sir2 活 性 由 於 PNC1 在 其 他 已 知 可 延 長 酵 母 菌 壽 命 的 輕 微 壓 力 下 也 會 活 化, 像 是 環 境 溫 度 升 高 或 鹽 份 增 加, 正 好 與 作 者 認 為 熱 量 限 制 是 一 種 壓 力 因 子 的 想 法 相 符 而 飲 食 限 制 誘 導 酵 母 菌 Sir2 活 性 的 第 二 個 途 徑 是 呼 吸 作 用 細 胞 在 這 生 產 能 量 的 過 程 中, 也 會 將 NADH 轉 變 為 NAD, 這 使 得 可 活 化 Sir2 的 NAD 增 加, 同 時 減 少 會 抑 制 Sir2 酵 素 的 NADH, 因 此 改 變 細 胞 的 NAD/NADH 比 例, 會 大 幅 影 響 Sir2 的 活 性

CR Heat stress Non-stress condition PNC1 and sir2 function in the same pathway and PNC1 increases lifespan through sir2 PNC1 is necessary for lifespan extension by CR and heat stress, and additional PNC1 is sufficient to mimic these stimuli

The role of SIR2 genes in determining life span has been conserved in yeast and C. elegans. This suggests that a SIR2-like gene must have carried out this function in the ancestral precursor organism of yeast and C. elegans (X) about one billion years ago.

Using several chemical libraries, these investigators discovered two related compounds that each stimulated Sir2 activity. Both compounds belong to a family of molecules called polyphenols products of metabolism in plants. One of the most widely studied of these compounds is resveratrol, a plant polyphenol that is abundant in red wine and is reputed to underlie many of wine s health related benefits. NATURE VOL 425 11 SEPTEMBER 2003

Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan Konrad T. Howitz 1, Kevin J. Bitterman 2, Haim Y. Cohen 2, Dudley W. Lamming 2, Siva Lavu 2, Jason G. Wood 2, Robert E.Zipkin 1, Phuong Chung 1, Anne Kisielewski 1, Li-Li Zhang 1, Brandy Scherer 1 & David A. Sinclair 2 NATURE VOL 425 11 SEPTEMBER 2003

白 藜 蘆 醇 STACs: sirtuin-activating compounds

Fountain of youth most in grape skin 吃 葡 萄 不 吐 葡 萄 皮

Sirtuin activators mimic caloric restriction and delay ageing in metazoans Jason G. Wood, Blanka Rogina, Siva Lavu, Konrad Howitz, Stephen L. Helfand, Marc Tatar, and David Sinclair Nature. 2004;430(7000):686-9

Lifespan extension induced by resveratrol requires SIR-2.1 in C. elegans wildtype sir2.1 mutant heat-killed E. coli. live E. coli.

a Canton-S Resveratrol and other STACs extend Drosophila lifespan c e yw yw

白 藜 蘆 醇 STACs 熱 量 限 制 CR sirtuin SIR2 lifespan extension

French paradox Despite a high-fat diet, people in France suffer about 40% less cardiovascular disease than expected

Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet Nature 444, 337-342 (16 November 2006)

提 高 壽 命 的 極 限 負 責 生 物 因 應 惡 劣 環 境 變 化 的 基 因 如 果 活 躍, 能 夠 暫 時 強 化 細 胞 以 維 持 生 存 因 應 壓 力 的 反 應 長 期 活 躍, 對 有 些 生 物 而 言, 有 延 長 壽 命 減 少 疾 病 的 功 效 Sirtuin 是 一 群 基 因, 可 能 是 調 控 壓 力 生 存 機 制 的 中 樞 了 解 Sirtuin 如 何 促 進 健 康 延 長 壽 命, 可 以 幫 助 我 們 開 發 疾 病 療 方, 最 終 讓 人 類 活 得 更 久 更 健 康

450Kcal 450Kcal 450Kcal 450Kcal

Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys Control CR Science 2009, 325, 201

Eat your hot-dog and have it Reducing your calorie intake makes you live longer if you re a rat or a worm. Laura Spinney asks whether the same holds for humans and if it does, whether the benefits could be put in a pill. or NATURE,Vol 441,15 June, 2006

Eat your hot-dog and have it Reducing your calorie intake makes you live longer if you re a rat or a worm. Laura Spinney asks whether the same holds for humans and if it does, whether the benefits could be put in a pill. or + 白 藜 蘆 醇 NATURE,Vol 441,15 June, 2006

Secrets of a long life Centenarians now constitute the fastest-growing age group owing to advances in health care. Nature, Vol 467 16 September 2010

台 灣 老 化 速 度 世 界 第 一 更 新 日 期 :2007/09/17 07:10 記 者 : 記 者 呂 郁 青 / 台 北 報 導 超 級 老 人 社 會 要 來 了, 根 據 聯 合 國 定 義,65 歲 以 上 人 口 超 過 14% 就 是 老 化 型 的 高 齡 化 社 會, 台 灣 老 化 速 度 世 界 第 一, 只 剩 十 年 迎 接 超 級 老 人 社 會, 你 的 退 休 生 活 準 備 好 了 嗎? 根 據 聯 合 國 定 義,65 歲 以 上 人 口 占 整 個 社 會 人 口 超 過 7% 就 是 高 齡 化 社 會, 當 老 年 人 口 更 進 一 步 超 過 14% 時, 就 遇 入 老 化 型 的 高 齡 化 社 會, 也 就 是 超 級 老 人 社 會 歐 洲 在 一 般 人 印 象 中 是 個 老 人 化 嚴 重 的 社 會, 但 是 法 國 人 口 老 化 速 度 從 7% 到 14%, 歷 經 125 年, 瑞 典 花 了 80 年, 美 國 也 花 了 65 年, 台 灣 卻 只 有 24 年, 就 進 入 超 級 老 人 國 之 林 台 灣 在 1993 年 老 年 人 口 突 破 7%, 步 入 了 高 齡 化 社 會, 今 年 老 年 人 口 更 突 破 了 10%, 每 十 個 人 就 有 一 位 老 人, 經 建 會 預 估, 再 十 年 台 灣 老 年 人 口 將 會 逼 近 14%, 從 老 人 國 步 入 超 級 老 人 國, 創 下 全 球 第 一, 台 灣 老 化 時 間 居 於 全 球 之 冠 台 灣 人 口 銳 減 的 狀 況 嚴 重, 因 為 生 育 率 下 降, 平 均 壽 命 延 長, 加 速 台 灣 進 入 人 口 老 年 化 的 速 度

永 保 青 春

健 康 老 化 藥 丸 或 可 成 真 抗 老 化 領 域 一 直 是 西 方 醫 藥 研 究 的 重 點, 專 門 進 行 抗 老 化 研 究 的 美 國 紐 約 愛 因 斯 坦 醫 學 院 教 授 巴 自 萊 指 出, 他 最 近 研 發 出 一 種 可 以 讓 人 老 得 健 健 康 康 的 藥, 如 果 順 利 的 話, 兩 年 之 內 就 可 以 進 入 臨 床 測 試 階 段 ( 葉 柏 毅 報 導 ) 人 年 紀 大 了 以 後, 難 免 病 痛, 除 了 代 謝 疾 病 與 身 體 機 能 退 化 之 外, 還 可 能 會 面 臨 腦 部 退 化 狀 況 總 之, 隨 著 老 化 而 來 的 病 痛, 是 最 困 擾 年 長 者 的 問 題 美 聯 社 報 導, 巴 自 萊 教 授 原 本 的 研 究 主 題 是 抗 老 化, 不 過 後 來 他 在 研 究 人 瑞 的 基 因 時, 發 現 一 些 可 能 可 以 抑 制 心 臟 病 與 阿 茲 海 默 症 等 的 體 內 機 轉 巴 自 萊 最 初 原 本 是 要 研 究 如 何 防 止 阿 茲 海 默 症, 不 過 後 來 他 發 現, 許 多 上 了 年 紀 的 人, 除 了 腦 部 退 化 疾 病 之 外, 也 受 代 謝 症 候 群 與 所 苦, 因 此 他 進 一 步 投 入 健 康 老 人 的 基 因 研 究, 進 而 發 現, 一 些 蛋 白 ( 酉 每 ) 與 體 內 基 因, 可 能 有 助 對 抗 代 謝 疾 病 細 胞 死 亡 發 炎 與 壞 膽 固 醇 增 加 等, 甚 至 連 防 範 癌 症, 都 有 可 能 目 前, 相 關 研 究 已 經 得 到 許 多 國 際 大 藥 廠, 像 是 葛 蘭 素 史 克 默 克 與 羅 氏 等 的 高 度 關 注, 例 如 葛 蘭 素 史 克 藥 廠 就 開 始 進 行 一 種 所 謂 抗 老 化 蛋 白 ( 酉 每 ), 與 增 加 體 內 所 謂 好 膽 固 醇 的 研 究 開 發 計 畫

Longer and better life, better activity!

A longevity gene reduces polyglutamine toxicity 53 %