發 行 人 : 鐘 飲 文 總 編 輯 : 藥 劑 科 陳 秀 珊 主 編 : 高 雄 市 立 小 港 醫 院 藥 劑 科 http://www.kmhk.kmu.edu.tw 服 務 效 率 品 質 本 期 要 目 1. 藥 物 併 用 之 安 全 警 訊 - RIF 與 PZA 相 關 藥 物 安 全 資 訊 肝 臟 損 害 2. 特 殊 口 服 劑 型 介 紹 3. 中 鏈 脂 肪 酸 和 長 鏈 脂 肪 酸 之 區 別 Rifampin 與 Pyrazinamide 併 用 相 關 安 全 警 訊 張 文 瑜 藥 師 CDC 先 前 發 表 的 藥 物 監 測 報 告 指 出, 併 用 Rifampin 及 Pyrazinamide(RZ) 治 療 潛 在 肺 結 核 感 染 (Letent tuberculosis infection;ltbi) 可 能 會 造 成 嚴 重 肝 臟 損 害 CDC 收 集 自 2000 年 1 月 至 2002 年 6 月 通 報 資 料 總 結 分 析 後 發 現 使 用 RZ 引 發 高 比 例 之 肝 臟 損 害 導 致 住 院 或 死 亡 故 ATS 1 /CDC/IDSA 2 建 議 臨 床 醫 師 在 治 療 LTBI 時, 無 論 是 否 感 染 人 類 免 疫 缺 乏 病 毒 皆 應 採 用 替 代 處 方 ( 下 頁 表 一 ) CDC 以 cohort 分 析 發 現 使 用 RZ 治 療 LTBI 所 引 起 嚴 重 肝 臟 損 害 或 致 死 率 比 Isoniazid(INH) 高, 而 在 第 一 線 抗 結 核 病 藥 物 中,Pyrazimide 可 能 最 具 肝 毒 性 藥 物 然 而 Rifampin 及 Pyrazimide 之 複 方 療 法 仍 為 必 要 且 有 效 用 來 治 療 具 藥 物 敏 感 性 結 核 菌 ( 療 程 6 個 月 ) 之 結 核 病 ATS/CDC 建 議 絕 對 不 可 將 RZ 用 於 無 論 是 否 感 染 人 類 免 疫 缺 乏 病 毒 之 LTBI 個 案 的 情 況 : 1) 現 正 併 用 其 他 可 能 導 致 肝 臟 損 害 藥 物 2) 過 量 飲 酒 者, 甚 至 為 治 療 時 才 戒 酒 者 3) 具 潛 在 肝 臟 疾 病 4) 曾 有 INH 引 起 肝 臟 損 害 病 史 者 評 估 其 利 益 勝 於 引 發 嚴 重 肝 臟 損 害 或 死 亡 之 風 險 時, 仍 應 小 心 使 用 RZ; 需 定 期 評 估 其 讓 病 患 帶 回 藥 量 不 宜 超 過 兩 週 每 日 PZA 劑 量 小 於 20.0mg/kg/d, 每 日 最 大 量 : 2g; 每 週 2 次 劑 量 小 於 50.0mg/kg/d, 每 週 兩 次 最 大 劑 量 :4g, 於 治 療 之 2 4 6 8 週 評 估 順 從 耐 受 性 及 不 良 反 應 會 診 時 指 導 病 患 若 發 生 腹 痛 嘔 吐 黃 疸 或 其 它 肝 炎 症 狀 則 應 立 即 停 止 RZ 使 用 而 血 清 胺 轉 化 酶 (serum amino transamine;at) 及 膽 紅 素 (bilirubin) 於 使 用 前 及 治 療 之 2 4 6 8 週 應 測 量 ; 肝 臟 損 害 最 常 於 治 療 前 四 週 發 生, 整 個 療 程 完 成 前 皆 應 監 測 使 用 RZ 後 發 生 下 列 情 形 時 應 停 止 且 不 應 再 使 用 : 1) 病 患 無 任 何 症 狀 而 血 清 胺 轉 化 酶 值 (AT) 超 過 正 常 範 圍 5 倍 以 上 2) 血 清 胺 轉 化 酶 值 (AT) 超 過 正 常 範 圍 且 伴 隨 肝 炎 症 狀 3) 血 中 膽 紅 素 (bilirubin) 濃 度 超 過 正 常 值 有 或 無 症 狀 另 一 提 醒 為 : 因 LTBI 發 展 成 活 性 結 核 病 會 持 續 增 加 感 染 人 類 免 疫 缺 乏 病 毒 風 險, 故 建 議 所 有 被 診 斷 為 LTBI 者 應 常 規 做 HIV 測 試 1
摘 錄 並 轉 譯 自 CDC MMWR Aug.8 2003/52(31);735-739 TABLE1.Revised drug regimens for treatment of latent tuberculosis infection(ltbi)in adults Rating (Evidence) HIV- HIV- Drug Interval and duration Comments Negative infected Isoniazid Daily for 9 months** In HIV-infected persons,isoniazid may be administered concurrently A(ll) A(ll) With nucleoside reverse transcriptase inhibitors(nrtis),protease Inhibitors,or non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(nnrtis) Twice weekly for 9 months** Directly observed therapy(dot) must be used with twice-weekly dosing B(ll) B(ll) Isoniazid Daily for 6 months Not indicated for HIV-infected persons,those with fibrotic lesion on B(l) C(l) chest radiographs,or children. Twice weekly for 6 months DOT must be used with twice-weekly dosing. B(ll) C(l) Rifampin Daily for 4 months Used for persons who are contacts of patients with isoniazid-resistant, Rifampin-susceptible TB. B(ll) B(lll) In HIV-infected persons,most protease inhibitors or delavirdine should not be administered concurrently with rifampin.rifabutin with appropriate dose adjustments can used with protease inhibitors (saquinavir should be augmented with ritonevir)and NNRTIs(except delavirdine)clinicians should consult web-based updates for the latest specific recommendations. Rifampin plus Daily for 2 months RZ generally should not be offered for treatment of LTBI for HIV- D(ll) D(ll) Pyrazinamide(RZ) infected or HIV-negative persons. Twice weekly for 2-3 months D(lll) D(lll) *Adapted from CDC.Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection.mmwr 2000;49(No.RR-6) Interactions with human immunodeficiency virus (HIV)-related drugs are updated frequently and are available at http://www.adisinfo.nih.gov/guidelines. Strength of the recommendation: A. Both strong enidence of efficacy and substantial clinical benefit support recommendation for use.should always be offered. B. Moderate evidence for efficacy or strong evidence for efficacy but only limited clinical benefit supports recommendation for use.should generally be offered. C. Evidence for efficacy is insufficient to support a recommendation for or against use,or evidence for efficacy might not outweigh adverse consequences(eg.drug toxicity,drug interactions)or cost of the treatment or alternative approaches.optional. D. Moderate evidence for lack of efficacy or for adverse outcome supports a recommendation against use.should generally not be offered. E. Good evidence for lack of efficacy or for adverse outcome support a recommendation against use.should never be offered. Quality of evidence supporting the recommendation: l. Evidence from at least one properly randomized controlled trial. ll. Evidence from at least one well-designed clinical trial without randomization from cohort or case-controlled analytic studies(preferably from more than one center),from multiple time-series studies,or from dramatic results from uncontrolled experiments. lll.evidence from opinions of respected authorities based on clinical experience,descriptive studies,or reports of experts of committees. **Recommendated regimen for pregnant women. The substitution of rifapentine for rifampin is not recommended because rifapentine s safety and effectiveness have not been established for patient with LTBI. 1. ATS: American Thorcic Society 2. IDSA: Infectious Disease Society of America 3. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1472-7 4. Am J Respir Care Med 2000;161:S221-47 院 內 特 殊 劑 型 口 服 藥 介 紹 林 雅 錦 藥 師 有 些 人 ( 例 如 : 插 胃 管 的 病 人 成 人 小 孩 ) 因 無 法 或 不 會 吞 藥 丸, 因 此 需 要 將 藥 丸 磨 成 粉 末, 但 並 非 所 有 的 藥 品 皆 可 磨 粉 有 些 藥 品 在 製 作 的 過 程 中 為 了 確 保 某 些 特 殊 的 作 用, 會 在 劑 型 上 做 一 加 工 來 保 護, 這 通 常 是 為 了 促 使 藥 品 能 夠 達 到 最 佳 療 效, 或 延 長 給 藥 間 隔, 增 加 病 人 使 用 的 方 便 性 這 些 藥 品 由 於 劑 型 的 問 題, 通 常 是 不 能 磨 粉 也 不 能 剝 半, 甚 至 膠 囊 部 分 也 不 能 打 開 來 使 用 此 外, 磨 粉 後 劑 型 的 設 計 被 破 壞, 容 易 使 藥 品 一 下 子 就 釋 出 全 部 的 藥 量, 造 成 藥 品 的 過 量 副 作 用 毒 性 的 產 生, 甚 至 造 成 病 人 身 體 嚴 重 的 傷 害 ; 因 此, 為 了 用 藥 的 安 全, 我 們 實 在 有 需 要 來 認 識 這 些 藥 品 以 下 介 紹 本 院 有 哪 些 特 殊 劑 型 之 口 服 藥 及 劑 型 設 計 的 原 理, 希 望 於 了 解 劑 型 設 計 原 理 後, 能 正 確 用 藥, 讓 藥 品 能 達 到 最 佳 的 療 效 一 持 續 釋 放 的 劑 型 : 目 前 院 內 屬 於 持 續 釋 放 劑 型 之 藥 品, 其 設 計 原 理 大 致 可 分 為 下 面 幾 種 : 第 一 種 是 將 錠 劑 外 層 做 成 不 溶 性 半 透 膜, 內 層 上 半 部 含 藥 品 活 性 成 分, 下 半 部 為 無 活 性 膨 脹 推 擠 層, 當 水 分 由 半 透 膜 進 入 後, 使 推 擠 層 膨 脹, 而 使 藥 品 由 鐳 射 小 孔 穩 定 持 續 釋 出, 最 後 無 藥 效 之 錠 劑 外 衣 膜 會 隨 糞 便 排 出 因 此, 此 類 藥 品 不 可 剝 半 或 嚼 碎 磨 粉 使 用 本 院 屬 於 此 劑 型 的 藥 品 有 Adalat OROS 2
第 二 種 是 以 半 透 膜 包 覆 大 小 不 一 的 微 粒, 再 填 充 至 膠 囊 內, 藉 由 大 小 不 一 的 微 粒 之 外 包 膜 擴 散 作 用, 來 呈 現 其 控 釋 型 功 能, 比 如 像 是 本 院 的 Diltelan Harnalidge 和 Efexor XR 等 這 些 藥 品 可 以 打 開 使 用, 但 不 可 磨 粉 或 剝 半 ( 藥 品 微 粒 大 小 不 一, 無 法 均 勻 分 半 ) 其 它 像 Gastro-Timelet 是 將 膠 囊 內 之 微 粒 以 半 透 膜 包 覆 80% 的 藥 品, 另 外 20% 藥 品 附 著 在 半 透 膜 表 面, 可 快 速 發 揮 作 用, 而 當 水 分 進 入 半 透 膜 後 才 將 內 部 之 藥 品 以 擴 散 方 式 慢 慢 釋 出, 此 藥 品 可 以 打 開 或 分 半 使 用, 但 不 可 磨 粉 Madopar HBS 則 是 在 膠 囊 中 加 入 水 膠 體, 當 藥 品 進 入 胃 中, 膠 囊 殼 破 裂 後, 水 膠 體 會 包 覆 在 藥 品 的 外 層, 形 成 一 個 半 透 膜, 使 膠 囊 不 會 發 生 崩 散 現 象, 並 漂 浮 於 胃 溶 液 表 面, 然 後 以 擴 散 方 式 慢 慢 將 藥 品 釋 放 於 胃 液 中, 因 此 不 可 打 開 分 半 或 磨 粉 使 用 第 三 種 是 利 用 特 殊 的 惰 性 物 質 當 作 基 質 ( 模 型 ), 將 藥 品 均 勻 分 散 其 中, 使 藥 品 自 基 質 中 持 續 緩 慢 的 釋 出 ; 因 為 均 勻 分 散, 所 以 可 剝 半 使 用, 但 不 可 磨 粉, 本 院 屬 於 此 類 藥 品 有 Morphine MST Depakine Chorno Imdur Forflow Natrilix SR Slow-K Tegretol CR Klaricid XL 等 另 外, 也 有 將 藥 品 主 成 分 與 纖 維 質 混 合 形 成 一 個 個 的 小 球 體, 而 每 一 個 纖 維 質 小 球 體 再 以 高 級 脂 肪 醇 包 覆, 然 後 壓 製 成 錠 劑, 可 剝 半 使 用, 但 不 可 磨 粉, 本 院 屬 於 此 劑 型 之 藥 品 有 Phyllocontin Uniphylline 有 的 藥 品, 像 Clarinase 則 是 將 藥 品 做 成 內 外 二 層, 外 層 含 5mg 的 Loratadine 及 60mg 的 Pseudoephedrine( 解 鼻 充 血 成 分 ), 在 胃 中 酸 性 環 境 下 可 快 速 釋 出, 內 層 則 含 60mg 的 Pseudoephedrine, 可 緩 慢 於 腸 中 鹼 性 環 境 下 釋 出, 而 有 持 續 解 鼻 充 血 作 用 ; 因 此, Clarinase 不 可 剝 半 或 磨 粉 使 用 其 它 像 Xatral XL 則 是 做 成 三 層, 中 間 層 為 藥 品 活 性 成 份, 上 下 二 層 為 藥 品 擴 散 層, 因 溶 解 的 速 度 不 一 樣, 使 藥 品 擴 散 的 速 度 有 快 慢 的 差 別, 而 達 到 緩 釋 的 目 的, 故 不 可 剝 半 或 磨 粉 使 用 Plendil 則 是 將 藥 品 埋 入 一 聚 合 體 ( 水 膠 體 ), 再 以 膜 衣 包 覆, 當 水 分 進 入 後, 形 成 凝 膠 狀, 慢 慢 將 藥 品 以 擴 散 方 式 釋 出, 亦 不 可 以 剝 半 或 磨 粉 使 用 二 腸 溶 衣 劑 型 : 此 劑 型 設 計 是 利 用 腸 衣 將 藥 品 包 覆 起 來, 因 為 腸 衣 需 在 腸 內 偏 鹼 的 環 境 下 才 可 崩 解, 所 以 可 保 護 藥 品 不 被 胃 酸 破 壞, 或 刺 激 胃 黏 膜, 也 可 以 避 免 希 望 直 接 局 部 作 用 於 腸 內 的 藥 品 在 胃 中 即 分 解, 而 失 去 藥 效 因 為 藥 品 做 成 腸 溶 劑 型 有 其 特 殊 之 目 的, 若 將 藥 品 磨 粉 或 剝 半, 將 會 破 壞 腸 溶 劑 型 的 設 計, 此 外, 腸 溶 劑 型 若 與 制 酸 劑 ( 例 如 :Suwell MgO 等 ) 同 時 服 用, 那 麼 腸 衣 所 包 裹 的 主 成 份 將 提 前 於 胃 中 釋 放 出 來, 遭 胃 液 破 壞 或 對 胃 黏 膜 造 成 刺 激 性, 而 失 去 了 做 成 腸 溶 劑 型 的 意 義 因 此, 腸 溶 劑 型 與 制 酸 劑 併 用, 雖 然 不 是 絕 對 的 禁 忌, 但 仍 應 隔 開 服 用 較 佳 本 院 做 成 腸 溶 劑 型 之 藥 品 包 括 下 列 幾 種 :Asacol Bokey Dulcolax Minocin Salazopyrin Takepron Luvox Nexium Arthrotec Broen-C 以 上 幾 種 藥 品 皆 不 建 議 磨 粉 或 剝 半 服 用, 但 Nexium 可 剝 半 或 溶 於 水 中 服 用 模 擬 Adalat OROS 在 體 內 釋 出 情 形 : 模 擬 Phyllocontin 在 消 化 道 內 崩 散 的 情 形 : 纖 維 質 小 顆 粒 遇 水 膨 脹, 有 效 成 份 藉 由 擴 散 原 理 持 續 釋 出 持 續 釋 離 錠 膜 衣 逐 漸 崩 散 消 化 液 溶 解 顆 粒 外 之 高 級 脂 肪 醇 中 鏈 脂 肪 酸 (MCT) 和 長 鏈 脂 肪 酸 (LCT) 有 什 麼 不 同? 黃 筱 萍 藥 師 臨 床 營 養 醫 療 上 為 了 提 供 病 患 足 夠 濃 縮 的 熱 量 較 低 的 呼 吸 商 和 必 需 脂 肪 酸, 常 使 用 靜 脈 脂 肪 乳 劑, 常 用 的 脂 肪 乳 劑 有 10% 及 20% 兩 種 濃 度 脂 肪 乳 劑 成 份 主 要 由 三 酸 甘 油 酯 與 少 量 磷 脂 (Phospholipid,PL) 加 上 卵 磷 脂 ( 當 作 乳 化 劑 ) 及 甘 油 ( 調 整 滲 透 壓 ) 所 組 成, 其 中 三 酸 甘 3
油 酯 是 由 一 分 子 甘 油 及 三 分 子 脂 肪 酸 酯 化 而 成, 依 脂 肪 酸 碳 鏈 的 長 度 可 分 為 長 鏈 脂 肪 酸 (long-chain triglyceride,lct) 中 鏈 脂 肪 酸 (medium-chain triglyceride,mct) 及 短 鏈 脂 肪 酸 (short-chain triglyceride,sct); 長 鏈 脂 肪 酸 依 其 化 學 結 構 的 飽 和 度 又 可 分 為 飽 和 及 不 飽 和 脂 肪 酸 ; 目 前 臨 床 使 用 的 脂 肪 乳 劑 主 要 以 長 鏈 及 中 鏈 脂 肪 酸 為 主 長 鏈 三 酸 甘 油 酯 脂 肪 酸 含 12 個 碳 以 上 的 脂 肪 稱 為 長 鏈 三 酸 甘 油 酯, 依 脂 肪 酸 化 學 結 構 飽 和 度, 可 再 分 為 不 含 雙 鍵 之 飽 和 脂 肪 酸 (saturated fatty acid;sfa) 含 一 個 雙 鍵 之 單 元 不 飽 和 脂 肪 酸 (monounsaturated fatty acid;mufa) 及 含 兩 個 ( 或 ) 以 上 雙 鍵 之 多 元 不 飽 和 脂 肪 酸 (polyunsaturated fatty acid;pufa) 飽 和 脂 肪 酸, 如 硬 脂 酸 (stearic acid) 富 含 於 動 物 性 脂 肪 ; 單 元 不 飽 和 脂 肪 酸, 屬 ω-9 族 脂 肪 酸, 如 油 酸 (oleic avid;18:1), 代 表 來 源 如 芥 花 油 (canola oil) 及 橄 欖 油 (olive oils); 多 元 不 飽 和 脂 肪 酸, 依 第 一 個 雙 鍵 所 在 位 置 是 第 三 碳 或 第 六 碳 又 可 再 細 分 為 ω-3 及 ω-6 族 脂 肪 酸 ω-3 族 脂 肪 酸 如 α- 次 亞 麻 油 酸 (α-linolenic acid) eicosapentanoic acid(epa) 及 docosahexanoic acid(dha);ω-6 族 脂 肪 酸 如 亞 麻 油 酸 (linoleic acid) 及 花 生 四 烯 酸 (arachidonic acid) 其 中 α- 次 亞 麻 油 酸 及 亞 麻 油 酸 為 人 體 無 法 自 行 合 成, 但 人 體 不 可 缺 乏 之 必 需 脂 肪 酸, 典 型 來 源 如 大 豆 油 (soybean) 或 紅 花 油 (safflower);epa 及 DHA 則 富 含 於 魚 油 就 功 能 而 言, 不 飽 和 脂 肪 酸 及 單 元 不 飽 和 脂 肪 酸 除 了 是 能 量 來 源 (9Kcal/gm) 外, 也 可 作 為 細 胞 結 構 ;ω-3 族 脂 肪 酸 是 細 胞 膜 的 重 要 成 份, 決 定 了 細 胞 膜 的 結 構 與 功 能, 尤 其 是 視 網 膜 及 中 樞 神 經 系 統 ;ω-6 族 脂 肪 酸 主 要 功 能 在 維 持 生 長 紅 血 球 與 皮 膚 結 構 完 整 及 生 育 必 需 脂 肪 酸 也 是 合 成 前 列 腺 素 (prostaglandin) 血 栓 素 (thromboxan) 及 白 三 烯 素 (leucotriene) 的 前 驅 物 中 鏈 三 酸 甘 油 酯 由 6-12 碳 脂 肪 酸 構 成 之 脂 肪 稱 之 為 中 鏈 三 酸 甘 油 酯, 主 要 來 源 為 椰 子 油 其 種 類 包 括 6 碳 羊 脂 酸 (caproic) 8 碳 羊 油 酸 (caprylic) 10 碳 羊 蠟 酸 (capric) 及 12 碳 月 桂 酸 (lauric) MCT 較 LCT 易 被 脂 解 酵 素 (lipase) 水 解 成 脂 肪 酸 且 不 需 依 賴 肉 鹼 (Carnitine) 即 可 進 入 粒 線 體 進 行 水 解 及 β 氧 化 後 產 生 能 量, 故 主 要 功 能 在 於 氧 化 後 提 供 能 量, 但 並 無 生 理 及 生 化 功 能 (8.4Kcal/gm) 過 去 臨 床 所 使 用 脂 肪 乳 劑 主 要 以 黃 豆 或 紅 花 油 製 成, 為 長 鏈 脂 肪 酸, 提 供 必 需 脂 肪 酸 及 能 量 的 來 源, 然 而 投 與 病 人 過 多 的 必 需 脂 肪 酸, 會 迫 使 肝 臟 將 其 合 成 為 二 十 酸 類 化 合 物 而 造 成 肝 臟 負 荷, 其 中 過 多 的 ω-6 必 需 脂 肪 酸 更 會 造 成 免 疫 系 統 抑 制 而 使 病 人 容 易 感 染, 因 此 目 前 臨 床 上 使 用 之 中 長 鏈 混 合 靜 脈 脂 肪 乳 劑, 以 中 鏈 三 酸 甘 油 酯 提 供 純 能 量, 減 少 長 鏈 三 酸 甘 油 酯 以 降 低 必 需 脂 肪 酸 比 例, 即 為 針 對 此 問 題 所 研 發 之 靜 脈 脂 肪 乳 劑 脂 肪 建 議 投 與 劑 量 為 0.5-1g/kg/day, 最 大 不 超 過 2.5 g/kg/day 每 日 投 與 佔 TPN 總 能 量 之 15-30% 為 原 則, 最 高 不 可 超 過 40% 建 議 最 大 輸 注 速 率 不 可 超 過 0.1g/kg/hr, 否 則 就 可 能 發 生 不 良 反 應 短 鏈 脂 肪 酸 中 鏈 脂 肪 酸 長 鏈 脂 肪 酸 (SCT) (MCT) (LCT) 碳 數 6 碳 以 下 6-12 碳 12 碳 以 上 飽 和 度 SFA SFA SFA MUFA PUFA 雙 鍵 位 置 - - - ω-9 ω-6 ω-3 代 表 性 acetate lauric stearic acid oleic acid linoleic acid α-linolenic acid 脂 肪 酸 butyrate caproic arachidonic acid DHA EPA 當 作 能 量 + +++ ++ ++ + 細 胞 構 造 - - ++ ++ +++ 生 理 功 能 + - + + +++ *SFA: 飽 和 脂 肪 酸,MUFA: 單 元 不 飽 和 脂 肪 酸,PUFA: 多 元 不 飽 和 脂 肪 酸, 4
DHA:docosahexanoic acid,epa:eicosapentanoic acid 5