醫 藥 專 欄 新 標 靶 藥 物 Aflibercept 的 臨 床 治 療 趨 勢 楊 宜 珍 藥 師 撰 稿 前 言 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 (Food and Drug Administration, FDA) 與 歐 盟 委 員 會 (the European Commissi

台 中 慈 濟 藥 訊 Taichung Tzuchi Hospital Drug Bulletin Vol. 05. No. 01 發 行 人 : 簡 守 信 總 編 輯 : 陳 綺 華 執 行 編 輯 : 臨 床 藥 學 組 電 話 :(04) 36060666-4029 傳 真 :(04) 25362258 2014 年 02 月 號 雙 月 刊 目 錄 醫 藥 專 欄 : 新 標 靶 藥 物 Aflibercept 的 臨 床 治 療 趨 勢...p.02 醫 藥 專 欄 : 重 鬱 症 治 療 嶄 新 的 選 擇...p.07 藥 品 異 動 資 訊...p.12 全 民 健 保 藥 品 給 付 相 關 規 定 異 動...p.13 R 第 1 頁, 共 13 頁

醫 藥 專 欄 新 標 靶 藥 物 Aflibercept 的 臨 床 治 療 趨 勢 楊 宜 珍 藥 師 撰 稿 前 言 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 (Food and Drug Administration, FDA) 與 歐 盟 委 員 會 (the European Commission) 核 准 Aflibercept 併 用 FOLFIRI 用 於 使 用 過 含 有 Oxaliplatin 化 學 治 療 後, 腫 瘤 持 續 惡 化 的 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 (Metastatic colorectal cancer, MCRC) 病 人 ( 如 表 一 ) Aflibercept 另 一 個 適 應 症 為 治 療 非 息 肉 狀 脈 絡 膜 血 管 病 變 的 血 管 新 生 型 ( 濕 性 ) 年 齡 相 關 性 黃 斑 部 退 化 病 變 (wet age-related macular degeneration, AMD) 中 心 性 視 網 膜 靜 脈 阻 塞 後 黃 斑 部 水 腫 以 下 針 對 Aflibercept 用 於 此 兩 類 適 應 症 的 藥 理 機 轉 用 法 用 量 藥 物 動 力 學 文 獻 研 究 副 作 用 與 注 意 事 項 分 別 介 紹 Aflibercept 藥 理 機 轉 [4] Aflibercept 是 第 一 個 併 用 FOLFIRI 的 生 物 製 劑, 統 計 學 上 證 實 顯 著 改 善 先 前 使 用 過 含 有 Oxaliplatin 化 學 治 療 病 人 的 存 活 率 歸 功 於 名 為 VELOUR 的 臨 床 試 驗, 抑 制 血 管 新 生 藥 物 之 療 效 已 被 確 立 合 併 使 用 於 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌,Aflibercept 是 一 種 靜 脈 注 射 的 融 合 蛋 白, 抑 制 人 類 血 管 內 皮 生 長 因 子 A(VEGF-A) 與 人 類 血 管 內 皮 生 長 因 子 接 受 器 1(VEGFR-1) 與 2 (VEGFR-2) 的 結 合, 進 而 阻 止 下 游 訊 息 傳 遞, 使 內 皮 細 胞 無 法 執 行 增 生 生 存 移 動 入 侵 招 募 骨 髓 前 驅 細 胞 增 加 血 管 通 透 性 或 血 管 擴 張 VEGF-A 是 最 重 要 的 促 進 血 管 新 生 因 子, 另 外 VEGF-B 胎 盤 生 長 因 子 (PIGF) 也 與 Aflibercept 相 關 ( 如 圖 1) 當 VEGF-A 被 藥 物 抑 制 時,PIGF 值 會 增 加, 扮 演 藥 物 抗 藥 性 的 角 色, 在 2007 年 Fischer 等 人 研 究 顯 示 能 夠 抑 制 PIGF 的 Aflibercept 具 有 其 治 療 潛 能 [2] 目 前 用 來 使 用 於 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 的 藥 物 有 七 大 類 :Fluoropyrimidines Irinotecan Oxaliplatin Cetuximab 與 Panitumumab Bevacizumab Aflibercept Regorafenib VEGF 是 一 個 強 力 有 絲 分 裂 與 血 管 通 透 因 子, 扮 演 重 要 的 血 管 新 生 角 色, 抗 VEGF 分 子 限 制 ( 濕 性 ) 年 齡 相 關 性 黃 斑 部 退 化 病 變 病 人 之 脈 絡 膜 新 生 血 管 膜 的 破 壞, 抑 制 視 網 膜 靜 脈 阻 塞 病 人 黃 斑 部 水 腫 的 惡 化 與 減 少 血 管 通 透 性 來 改 善 視 力 四 個 臨 床 使 用 於 眼 球 玻 璃 體 注 射 的 抗 VEGF 製 劑 有 Pegaptanib Bevacizumab Ranibizumab 與 Aflibercept, 其 中 美 國 FDA 核 准 Ranibizumab 與 Aflibercept 第 2 頁, 共 13 頁

圖 1. Aflibercept 藥 理 機 轉 Aflibercept 之 用 法 用 量 與 藥 物 動 力 學 1. Aflibercept 用 於 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 : 每 兩 週 以 靜 脈 注 射 4mg/kg, 與 Fluorouracil Leucovorin Irinotecan (FOLFIRI) 合 併 治 療, 腎 功 能 受 損 病 人 不 須 調 整 劑 量, 輕 度 肝 功 能 受 損 病 人 不 須 調 整 劑 量 藥 物 半 衰 期 為 4-7 天 2. Aflibercept 用 於 中 心 性 視 網 膜 靜 脈 阻 塞 後 黃 斑 部 水 腫 : 每 四 週 以 眼 球 玻 璃 體 內 注 射 2mg (0.05mL), 給 藥 前 需 適 當 麻 醉 與 投 予 廣 效 抗 生 素 3. Aflibercept 用 於 ( 濕 性 ) 年 齡 相 關 性 黃 斑 部 退 化 病 變 : 每 四 週 以 眼 球 玻 璃 體 內 注 射 2mg (0.05mL) 持 續 12 週, 之 後 每 8 週 注 射 一 次, 給 藥 前 需 適 當 麻 醉 與 投 予 廣 效 抗 生 素 4. 以 眼 球 玻 璃 體 內 注 射 之 游 離 型 Aflibercept 吸 收 後 達 波 峰 濃 度 (Tmax) 的 時 間 為 1-3 天 分 佈 體 積 為 6 公 升 排 除 半 衰 期 為 5-6 天 年 長 者 不 需 更 改 劑 量, 小 兒 使 用 的 安 全 性 與 有 效 性 尚 未 被 確 立, 美 國 FDA 懷 孕 用 藥 安 全 等 級 為 C 級 Aflibercept 之 Phase Ⅱ & Phase Ⅲ 臨 床 試 驗 2013 年 文 獻 回 顧 第 二 期 名 為 AFFIRM 的 臨 床 試 驗 顯 示,236 位 未 接 受 過 化 療 的 受 試 者, 比 較 FOLFOX 第 3 頁, 共 13 頁 [4] -[5]

加 與 不 加 Aflibercept, 結 果 反 應 率 (response rate, RR) 或 無 進 展 生 存 期 (progression-free survival, PFS) 相 似, 除 此 之 外, 加 上 Aflibercept 後 副 作 用 發 生 率 變 高 同 樣 族 群 比 較 FOLFOX 加 與 不 加 Bevacizumab, 結 果 無 進 展 生 存 期 (PFS) 平 均 值 從 8 個 月 變 成 9.4 個 月, 2008 年 Saltz 等 人 研 究 顯 示 Bevacizumab 是 與 FOLFOX 併 用 最 佳 的 抗 血 管 新 生 藥 物 第 三 期 名 為 VELOUR 的 臨 床 試 驗 奠 定 了 Aflibercept 在 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 的 地 位, 隨 機 抽 取 1226 位 病 人 比 較 FOLFIRI 加 與 不 加 Aflibercept, 條 件 為 受 試 者 日 常 體 能 狀 態 (ECOG) 為 0-2, 之 前 未 使 用 過 Irinitecan, 先 前 使 用 過 含 有 Oxaliplatin 的 化 學 治 療, 在 治 療 途 中 或 完 成 治 療 之 後 6 個 月 內 腫 瘤 持 續 惡 化 的 病 人 結 果 顯 示 加 上 Aflibercept 後, 總 生 存 期 (overall survival, OS) 與 反 應 率 (RR) 皆 顯 著 改 善, 相 較 於 Aflibercept,2012 年 Arnold 等 人 研 究 Bevacizumab 加 入 第 二 線 化 學 治 療, 反 應 率 (RR) 沒 有 顯 著 增 加 另 外, 兩 者 因 疾 病 執 行 手 術 比 率 相 似, 但 副 作 用 發 生 率 增 加, 特 別 是 高 血 壓 Grade 3 從 1.5% 變 成 19.3%, 因 副 作 用 而 停 止 化 療 的 比 率 也 比 較 高 Aflibercept 與 Ranibizumab 對 於 ( 濕 性 ) 年 齡 相 關 性 黃 斑 部 退 化 病 變 之 比 較 兩 個 隨 機 試 驗 中,2419 位 ( 濕 性 ) 年 齡 相 關 性 黃 斑 部 退 化 病 變 受 試 者 以 眼 球 玻 璃 體 內 注 射 Aflibercept, 一 週 0.5 mg 接 著 一 週 2mg 或 2mg 每 兩 週 的 施 打 方 式, 與 Ranibizumab 每 週 0.5 mg 在 第 一 年 與 第 二 年 對 視 力 改 善 的 療 效 相 似 另 外 Aflibercept 花 費 比 較 少, 因 為 使 用 頻 率 可 以 兩 週 注 射 一 劑 [1] Aflibercept 之 副 作 用 與 注 意 事 項 1. 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 病 人 使 用 Aflibercept 當 出 現 以 下 副 作 用 時 請 停 止 使 用 : 動 脈 栓 塞 (3%) 瘻 管 形 成 (2%) 胃 腸 道 穿 孔 (1%) 嚴 重 出 血 (grade 3/4: 3%) 高 血 壓 危 象 或 高 血 壓 性 腦 病 變 腎 病 症 候 群 (1%) 與 栓 塞 性 微 血 管 病 變 (<1%) 可 逆 性 後 側 白 質 腦 病 變 症 候 群 (1%) 傷 口 難 癒 合 (<1%) 時 2. 以 下 為 使 用 Aflibercept 副 作 用 發 生 時 的 處 理 方 式 : 週 期 性 或 嚴 重 高 血 壓 (41%) 發 生 時, 需 先 暫 時 停 止 使 用 直 到 血 壓 被 控 制, 續 用 的 劑 量 需 減 半 為 每 兩 週 以 靜 脈 注 射 2mg/kg 當 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 (67%) 發 生 時, 先 暫 時 停 止 使 用 直 到 ANC>=1500/mm 3 當 蛋 白 尿 (62%) 發 生 時, 先 暫 時 停 止 使 用 直 到 蛋 白 尿 每 24 小 時 小 於 2 公 克, 若 為 週 期 性 蛋 白 尿, 使 用 劑 量 需 減 半 為 每 兩 週 以 靜 脈 注 射 2mg/kg 在 非 急 需 手 術 前, 至 少 四 週 前 停 藥, 在 外 科 手 術 後 至 少 四 週 後 才 繼 續 使 用, 即 使 是 小 手 術 如 切 片 中 央 靜 脈 導 管 植 入 術 拔 牙 等, 都 要 在 傷 口 完 全 癒 合 後 才 繼 續 使 用 3. 針 對 年 長 者, 腹 瀉 (69%) 與 脫 水 的 發 生 率 大 於 年 輕 者, 需 密 切 觀 察 4. Aflibercept 以 眼 球 玻 璃 體 內 注 射 可 能 出 現 結 膜 出 血 (12%-25%) 視 力 模 糊 (1-2%) 胸 痛 眼 痛 (9-13%) 側 身 無 力 頭 痛 小 腿 疼 痛 增 加 凝 血 機 會 增 加 眼 壓 (5%-8%) 動 脈 栓 塞 (1.8%) 抗 Aflibercept 抗 體 形 成 (1%-3%) 過 敏 反 應 (<1%) 等 第 4 頁, 共 13 頁

未 來 展 望 與 結 論 費 用 與 副 作 用 方 面 Aflibercept 高 於 Bevacizumab 對 於 VEGF A 的 親 和 力 大 於 Bevacizumab, 雖 然 Aflibercept 核 准 併 用 FOLFIRI 用 於 使 用 過 含 有 Oxaliplatin 化 學 治 療 後, 腫 瘤 持 續 惡 化 的 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 (MCRC) 病 人, 然 而 此 第 二 線 的 化 學 治 療 對 於 第 一 線 Bevacizumab 加 FOLFOX 的 病 人 來 說 是 否 優 於 其 他 化 學 治 療 仍 未 確 定 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 的 治 療 目 標 為 延 長 總 生 存 期 與 更 好 的 生 活 品 質, 未 來 試 驗 將 朝 成 本 效 益 生 活 品 質 與 生 物 標 記 方 面 做 分 析 2013 年 Lambrechts 等 人 研 究 顯 示 抗 血 管 新 生 藥 物 尚 未 找 到 有 效 的 生 物 標 記 [3] 針 對 罹 患 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 (MCRC) 的 亞 洲 病 患,Aflibercept 和 安 慰 劑 的 多 中 心 隨 機 分 配 雙 盲 試 驗 仍 在 研 究 中, 期 待 會 有 更 好 的 結 果 2014 年 Wykoff CC 等 人 研 究 顯 示 Aflibercept 的 治 療 可 以 維 持 難 治 且 滲 出 型 的 年 齡 相 關 性 黃 斑 部 退 化 病 變 (AMD) 病 人 的 視 力, 此 種 價 值 在 注 射 Aflibercept 初 期 即 顯 而 易 見, 然 而, 在 這 項 回 溯 性 試 驗 中 大 部 分 病 人 需 每 個 月 注 射 一 劑 才 能 達 到 解 剖 學 上 與 視 力 上 最 大 利 益, 仍 需 要 長 期 的 研 究 數 據 來 作 為 難 治 且 滲 出 型 的 年 齡 相 關 性 黃 斑 部 退 化 病 變 (AMD) 治 療 的 指 引 [1] [4] 表 一 以 Irinotecan 與 Oxaliplatin 於 轉 移 性 大 腸 癌 之 基 本 療 法 Regimen Irinotecan Oxaliplatin Leucovorin FOLFIRI Douillard regimen FOLFOX 4 180 mg/m 2 180 mg/m 2 85 mg/m 2 400 mg/m 2 200 mg/m 2 and 2 before fluorouracil 400 mg/m 2 and 2 before fluorouracil Fluorouracil/ Capecitabine Fluorouracil 400 mg/m 2 bolus days1, followed by 2400 to 3000 mg/m 2 Over 46 hours, continuous infusion Fluorouracil 400 mg/m 2 bolus then 600 mg/m 2 over 22 hours and 2 Fluorouracil 400 mg/m 2 bolus then 600 mg/m 2 over 22 hours and 2 Schedule FOLFOX 6 100 mg/m 2 400 mg/m 2 Fluorouracil 400 mg/m 2 bolus, followed by 2400 to 3000 mg/m 2 over 46 hours, continuous infusion Modified FOLFOX 6 85 mg/m 2 350 mg total dose Fluorouracil 400 mg/m 2 bolus day1, followed by 2400 mg/m 2 Over 46 hours 第 5 頁, 共 13 頁

FOLFOX 7 130 mg/m 2 400 mg/m 2 Fluorouracil 400 mg/m 2 bolus, then 2400 mg/m 2 over 46 hours Modified FOLFOX 7(Optimox) 100 mg/m 2 400 mg/m 2 Fluorouracil 3000 mg/m 2 over 46 hours Modified FOLFOX 7(CONcePT) 85 mg/m 2 200 mg/m 2 Fluorouracil 2400 mg/m 2 over 46 hours XELOX 130 mg/m 2 Capecitabine 1000 mg/m 2 orally twice per day on to 14 Every three FOLFOXIRI 165 mg/m 2 85 mg/m 2 400 mg/m 2 Fluorouracil 3200 mg/m 2 over 48 hours 參 考 文 獻 1. Charles C Wykoff, David M Brown, Maria E Maldonado, Daniel E Croft. Aflibercept treatment for patients with exudative age-related macular degeneration who were incomplete responders to multiple ranibizumab injections (TURF trial). Br J Ophthalmol. 2. Fischer, C., Jonckx, B., Mazzone, M., Zacchigna, S., Loges, S., Pattarini, L. et al. (2007) Anti-PLGF inhibits growth of VEGF(R)-inhibitor-resistant tumors without affecting healthy vessels. Cell 131: 463 475. 3. Lambrechts, D., Lenz, H., De Haas, S., Carmeliet, P. and Scherer, S. (2013) Markers of response for the antiangiogenic agent bevacizumab. J Clin Oncol 31: 1219 1230. 4. Patricia A. Tang and Malcom J. Moore. Aflibercept in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer: latest findings and interpretations. Ther Adv Gastroenterol. 2013;6(6):459 473. 5. Saltz, L., Clarke, S., Diaz-Rubio, E., Scheithauer, W., Figer, A., Wong, R. et al. (2008) Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 26: 2013 2019. 第 6 頁, 共 13 頁

醫 藥 專 欄 重 鬱 症 治 療 嶄 新 的 選 擇 謝 蕙 霞 藥 師 撰 稿 周 少 華 主 任 審 閱 摘 要 Agomelatine 是 第 一 個 合 成 褪 黑 激 素 (melantonin) 的 類 似 物, 主 要 的 作 用 機 轉 為 活 化 MT 1 MT 2 這 兩 個 褪 黑 激 素 的 受 體 (melatonergic receptor; MT) 與 同 時 抑 制 5HT2 C 接 受 體 的 活 性, 人 體 試 驗 結 果 顯 示 Agomelatine 抗 憂 鬱 療 效 顯 著 優 於 sertraline 及 fluxetine, 而 與 venlafaxine 療 效 相 當 但 在 早 期 產 生 療 效 和 改 善 睡 眠 品 質 方 面 卻 明 顯 優 於 venlafaxine 在 安 全 性 方 面,Agomelatine 不 似 SSRI 及 SNRI 等 類 藥 品 有 serotonin 濃 度 上 升 之 副 作 用, 服 藥 順 從 度 優 於 其 他 抗 憂 鬱 劑 為 治 療 重 鬱 症 一 嶄 新 的 選 擇 壹 前 言 憂 鬱 症 是 一 個 集 合 名 詞, 包 括 許 多 類 型, 在 臨 床 上 的 表 現 是 複 雜 且 涵 蓋 了 生 理 心 理 等 多 個 層 向, 往 往 造 成 病 患 家 屬 甚 至 社 會 沉 重 的 負 擔, 其 形 成 的 原 因 至 今 仍 未 有 定 論 ; 而 重 鬱 症 (major depressive disorder) 為 症 狀 嚴 重 到 妨 礙 職 業 功 能 或 角 色 功 能, 讓 人 無 法 正 常 工 作, 影 響 到 每 日 的 正 常 運 作, 依 據 美 國 精 神 醫 學 會 所 出 版 的 精 神 疾 病 診 斷 與 統 計 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fourth Edition, DSM-IV) 所 定 義 須 符 合 ( 表 一 ) 中 九 項 症 狀 的 五 項 ( 含 ) 以 上 且 須 包 含 前 1 2 項 症 狀 的 其 中 一 項, 而 這 些 症 狀 需 為 期 兩 周 以 上 憂 鬱 症 治 療 有 多 種 方 式, 但 卻 沒 有 一 種 單 一 方 式 可 以 治 療 所 有 的 憂 鬱 症 患 者, 目 前 證 據 顯 示 較 有 效 的 治 療 方 式 是 藥 物 治 療 與 心 理 治 療 ; 藥 物 治 療 ( 表 二 ) 主 要 藉 由 藥 物 作 用 調 整 相 關 神 經 傳 導 物 質, 如 血 清 素 (serotonin) 正 腎 上 腺 素 (norepinephrine) 或 多 巴 胺 (dopamine) 之 平 衡 但 這 些 藥 物 往 往 有 需 連 續 服 用 數 個 星 期 後 才 成 見 到 明 顯 療 效 有 多 數 患 者 無 法 對 於 這 些 藥 物 產 生 很 好 的 反 應 共 病 癥 狀 (co-morbid symptoms) 未 能 有 效 獲 得 控 制 或 無 法 忍 受 藥 物 所 產 生 的 不 良 反 應 等 問 題 1-3, 因 此 許 多 患 者 期 待 一 個 較 有 效 耐 受 性 高 的 藥 品 來 治 療 憂 鬱 症, 而 憂 鬱 症 患 者 情 感 性 的 精 神 障 礙 往 往 與 周 期 性 行 為 睡 眠 基 礎 體 溫 與 賀 爾 蒙 的 分 泌 的 改 變 相 關 4, 使 得 調 整 生 理 節 律 (circadian rhythms) 變 成 了 一 個 藥 物 開 發 新 思 路 貳 Agomelatine 治 療 重 鬱 症 的 作 用 機 轉 Agomelatine 的 商 品 名 為 Valdoxan, 可 直 接 作 用 位 於 視 交 叉 上 核 內 (suprachiasmatic nucleus) 的 褪 黑 激 素 (melatonin) MT 1 與 MT 2 受 體, 褪 黑 激 素 是 由 松 果 體 所 分 泌, 與 調 節 包 含 睡 眠 周 期 的 各 項 生 理 節 律 相 關, 研 究 顯 示 若 生 理 節 律 失 調 時 不 僅 會 影 響 睡 眠 品 質 更 會 導 致 第 7 頁, 共 13 頁

情 感 相 關 疾 病 5,Agomelatine 便 是 透 過 調 整 生 理 時 鐘 及 改 善 睡 眠 6 來 達 到 抗 憂 鬱 的 效 果 另 外 Agomelatine 亦 可 選 擇 性 地 拮 抗 5-HT 2C 的 接 受 體, 此 機 轉 與 抗 憂 鬱 抗 焦 慮 且 可 增 加 因 憂 鬱 症 而 減 少 最 深 層 睡 眠 的 慢 波 7 (slow-wave sleep) 相 關 Agomelatine 並 不 會 直 接 影 響 血 清 促 進 素 (serotonin) 正 腎 上 腺 素 ( noradrenaline) 或 多 巴 胺 (dopamine) 的 再 吸 收, 但 卻 可 透 過 拮 抗 5-HT 2C 的 接 受 體 而 繼 發 性 地 增 加 大 腦 皮 質 前 葉 正 腎 上 腺 素 與 多 巴 胺 的 濃 度 而 產 生 抗 憂 鬱 的 作 用 8 參 Agomelatine 的 藥 物 動 力 學 Agomelatine 於 口 服 之 後 吸 收 快 速 而 良 好 ( 80%), 在 療 劑 量 範 圍 內 (25-50mg), 生 體 可 用 率 非 常 低 (<5%), 個 體 間 差 異 大, 一 般 而 言, 女 性 高 於 男 性, 老 年 人 高 於 年 輕 族 群 ; 生 體 可 用 率 會 因 使 用 含 有 雌 激 素 (estrogen) 的 口 服 避 孕 藥 而 提 高, 因 抽 菸 而 降 低 最 高 血 漿 濃 度 在 1 至 2 小 時 內 達 到 食 物 攝 取 並 不 影 響 生 體 可 用 率 或 吸 收 速 率 吸 收 之 後 與 血 漿 蛋 白 質 結 合 率 超 過 95%, 與 藥 品 血 中 濃 度 無 關, 而 不 會 因 年 紀 或 腎 功 能 不 全 而 改 變, 但 在 肝 功 能 不 全 的 病 人, 游 離 態 藥 品 濃 度 (free fraction) 將 提 升 至 兩 倍 Agomelatine 主 要 經 由 CYP1A2 迅 速 代 謝,CYP2C9 及 CYP2C19 等 酵 素 也 與 代 謝 有 關, 但 比 率 低 主 要 代 謝 物 為 hydroxylated 及 demethylated agomelatine, 沒 有 活 性, 其 代 謝 物 很 快 地 由 尿 液 中 排 除 藥 物 動 力 學 參 數 不 因 重 複 給 藥 而 改 變 肆 對 憂 鬱 症 的 治 療 效 果 與 可 能 引 發 的 藥 物 不 良 反 應 儘 管 在 動 物 試 驗 發 現 有 類 似 抗 憂 鬱 劑 效 果, 但 是 人 體 試 驗 主 要 效 果 都 是 生 理 時 鐘 的 調 整 及 睡 眠 改 善 為 主, 由 已 出 爐 的 六 個 安 慰 劑 控 制 的 臨 床 ( 表 三 ) 試 驗, 結 果 發 現 只 有 三 個 實 驗 證 實 Agomelatine 效 果 比 安 慰 劑 好 9-11, 其 他 三 個 沒 有 差 別 12, 這 也 說 明 為 何 此 藥 上 市 遭 受 質 疑 不 過 與 其 他 抗 憂 鬱 劑 不 同 之 處,Agomelatine 的 療 效 可 以 在 第 一 週 左 右 出 現 ( 其 他 藥 物 往 往 要 兩 週 以 上 ) 不 良 反 應 通 常 是 輕 度 或 中 度, 一 般 發 生 於 服 藥 後 治 療 後 的 前 兩 周 內, 包 括 頭 痛 頭 暈 失 眠 焦 慮 噁 心 腹 瀉 多 汗 背 痛 疲 倦 肝 臟 酵 素 上 升 肝 炎 與 視 覺 模 糊 等, 之 中 最 常 見 者 為 噁 心 和 暈 眩 這 些 不 良 反 應 通 常 是 短 暫 的, 而 且 一 般 不 會 導 致 停 止 治 療 不 過 這 些 症 狀 與 憂 鬱 症 患 者 所 表 現 出 的 症 狀 相 似, 因 此 有 時 難 以 判 斷 哪 些 症 狀 是 疾 病 本 身 的 結 果 或 是 因 服 用 Agomelatine 所 引 起 不 過, 性 功 能 障 礙 及 戒 斷 狀 況 較 常 用 藥 物 ( 如 paroxetine 或 者 Sertraline) 來 得 少 Agomelatine 因 不 會 對 α β 腎 上 腺 素 激 性 (adrenergic) 組 織 胺 激 導 性 (histaminergic) 與 膽 鹼 激 導 性 (cholinergic) 等 接 受 器 造 成 影 響, 因 此 也 提 升 了 病 患 的 耐 受 性 伍 Agomelatine 的 使 用 劑 量 及 注 意 事 宜 一 般 建 議 每 天 一 顆 Valdoxan 25mg 於 睡 前 口 服 使 用 ( 可 以 空 腹 使 用 或 與 食 物 併 服 ); 第 8 頁, 共 13 頁

治 療 兩 週 後, 若 症 狀 沒 有 改 善, 劑 量 可 增 加 至 每 天 50mg, 即 Valdoxan 25mg 兩 顆, 於 睡 前 一 次 服 用 病 患 應 持 續 至 少 治 療 六 個 月 以 上, 以 確 保 症 狀 解 除 (Free of symptoms) 開 始 治 療 時, 所 有 病 患 應 先 檢 驗 肝 功 能, 之 後 約 六 週 ( 急 性 期 結 束 時 ) 十 二 週 及 二 十 四 週 ( 維 持 期 結 束 時 ) 定 期 檢 驗 目 前 不 建 議 用 於 兒 童 或 18 歲 以 下 青 少 年 ; 對 於 懷 孕 婦 女 65 歲 以 上 或 腎 功 能 不 全 病 患 應 謹 慎 使 用 Valdoxan, 但 卻 禁 用 於 肝 功 能 有 任 何 異 常 之 患 者 處 方 時 須 注 意 禁 止 與 CYP1A2 強 抑 制 劑 ( 例 如 Fluvoxamine Ciprofloxacin) 併 用 ; 當 與 中 度 CYP1A2 抑 制 劑 ( 如 Propranolol grepafloxacine enoxacine) 時 可 能 導 致 agomelatine 血 中 濃 度 增 加, 因 此 須 謹 慎 使 用 抽 菸 煙 會 降 低 agomelatine 約 70% 的 生 體 可 用 率, 因 此 吸 煙 有 可 能 導 致 agomelatine 的 療 效 降 低, 在 臨 床 上 也 必 須 給 予 病 患 衛 教 對 於 有 躁 症 或 輕 躁 症 病 史 的 病 人 應 謹 慎 使 用 Valdoxan, 若 病 人 開 始 有 躁 症 的 症 狀 時 應 停 藥 而 停 止 治 療 時 無 須 逐 步 減 低 劑 量 陸 結 論 Agomelatine 具 有 可 同 時 作 用 MT1 MT2 與 5-HT 2C 三 接 受 體 的 獨 特 藥 理 作 用 機 轉, 讓 Agomelatine 能 透 過 生 理 時 鐘 的 調 整 及 改 善 睡 眠 品 質 來 治 療 憂 鬱 症 未 來 對 於 所 給 予 的 抗 抑 鬱 藥 物 病 患 沒 有 很 好 的 反 應, 或 無 法 忍 受 所 引 發 的 不 良 反 應 時,Agomelatine 將 是 治 療 重 鬱 症 另 一 其 他 的 選 擇 References 1. Millan MJ. Multi-target strategies for the improved treatment of depressive states: Conceptual foundations and neuronal substrates, drug discovery and therapeutic application. Pharmacology & therapeutics 2006;110:135-370. 2. Sartorius N, Baghai TC, Baldwin DS, et al. Antidepressant medications and other treatments of depressive disorders: a CINP Task Force report based on a review of evidence. The international journal of neuropsychopharmacology / official scientific journal of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum 2007;10 Suppl 1:S1-207. 3. Papakostas GI. Tolerability of modern antidepressants. The Journal of clinical psychiatry 2008;69 Suppl E1:8-13. 4. de Bodinat C, Guardiola-Lemaitre B, Mocaer E, Renard P, Munoz C, Millan MJ. Agomelatine, the first melatonergic antidepressant: discovery, characterization and development. Nature reviews Drug discovery 2010;9:628-42. 5. Wirz-Justice A. Biological rhythm disturbances in mood disorders. International clinical psychopharmacology 2006;21 Suppl 1:S11-5. 第 9 頁, 共 13 頁

6. Le Strat Y, Gorwood P. Agomelatine, an innovative pharmacological response to unmet needs. Journal of psychopharmacology 2008;22:4-8. 7. Landolt HP, Wehrle R. Antagonism of serotonergic 5-HT2A/2C receptors: mutual improvement of sleep, cognition and mood? The European journal of neuroscience 2009;29:1795-809. 8. Millan MJ, Gobert A, Lejeune F, et al. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 2003;306:954-64. 9. Loo H, Hale A, D Haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT(2C) antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. International clinical psychopharmacology 2002;17:239-47. 10. Kennedy SH, Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder. European neuropsychopharmacology : the journal of the European College of Neuropsychopharmacology 2006;16:93-100. 11. Olie JP, Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder. The international journal of neuropsychopharmacology / official scientific journal of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum 2007;10:661-73. 12. CHMP assessment report for valdoxan. 2008. (Accessed Nov 14, 2013, at http:// www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_public_assessment_report/ human/000915/wc500046226.pdf.) 表 一 美 國 精 神 醫 學 會 定 義 重 鬱 症 須 符 合 下 列 九 項 症 狀 中 至 少 五 種 以 上 且 須 包 含 前 1 2 項 症 狀 的 其 中 一 項, 而 這 些 症 狀 需 為 期 兩 周 以 上 項 次 臨 床 表 徵 情 緒 低 落 明 顯 對 事 物 失 去 興 趣 體 重 下 降 或 上 升 嗜 睡 或 失 眠 動 作 遲 緩 容 易 疲 倦 或 失 去 活 力 無 價 值 感 或 強 烈 罪 惡 感 注 意 力 不 集 中 或 猶 豫 不 決 經 常 出 現 負 面 想 法 第 10 頁, 共 13 頁

表 二 依 作 用 機 轉, 抗 憂 鬱 劑 之 分 類 與 代 表 藥 物 作 用 機 轉 藥 物 分 類 代 表 藥 物 Monoamine reuptake inhibitors Tricyclic antidepressants (TCAs) Tetracyclic antidepressants Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) Serotonin & norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) Norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor (NDRI) Norepinephrine reuptake inhibitor (NRI) Monoamine oxidase inhibitors Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) Reversible and selective inhibitor of monoamine oxidase type A (RIMA) Monoamine receptor modulators Serotonin-2 antagonist/reuptake inhibitors (SARIs) Noradrenergic & specific serotonergic antidepressant (NaSSA) imipramine, amitriptyline, doxepin, clomipramine maprotiline fluvoxamine *, fluoxetine, paroxetine *, sertraline, citalopram, escitalopram duloxetine *, venlafaxine bupropion reboxetine phenelzine, pargyline, tranylcypromine moclobemide trazodone, nefazadone mirtazapine * 取 得 衛 生 福 利 部 核 可 治 療 重 鬱 症 之 藥 品 表 三 Agomelatine 評 估 療 效 的 臨 床 試 驗 比 較 表 病 患 數 研 究 作 者 比 較 藥 品 評 估 項 目 評 估 期 間 結 果 ( 人 ) Loo H et al. 9 711 Kennedy and 212 Emsley 10 Olie and Kasper 11 238 AGO 1,5,25 mg PBO PAR 20 mg AGO 25 50 mg PBO AGO 25 50 mg PBO 符 號 : >> 表 示 明 顯 優 於 ;= 表 示 沒 有 差 異 有 效 性 及 安 全 性 有 效 性 及 安 全 性 有 效 性 及 安 全 性 8 週 AGO 1 mg = PBO AGO 5 mg = PBO AGO 25 mg >> PBO PAR >> PBO 6 週 AGO >> PBO 6 週 AGO >> PBO 縮 寫 : AGO, agomelatine; PBO, placebo; PAR, paroxetine; FLX, fluoxetine. 第 11 頁, 共 13 頁

藥 品 異 動 資 訊 新 增 品 項 藥 名 適 應 症 健 保 價 藥 品 外 觀 針 ( 大 ) 50mg/ml/ amp Haloperidol Decanoate (Binison) 躁 病. 精 神 病 症 狀, 噁 心, 嘔 吐, 攻 擊 性 與 破 壞 性 之 行 為 障 礙, 舞 蹈 病 102 年 12 月 -103 年 01 月 138 Flupenthixol 20mg/ ml/amp (Fluanxol Depot) 精 神 分 裂 症, 精 神 病, 精 神 鬱 抑 症 252 Basiliximab 20mg/vial (Simulect) 自 費 Duodart cap (Dutasteride 0.5mg & Tamsulosin 0.4mg) 用 於 新 的 腎 臟 移 植 ( D E N O V O R E N A L TRANSPLANTATION) 預 防 急 性 器 官 排 斥 現 象 之 發 生, 而 且 是 伴 隨 以 C Y C L O S P O R I N 的 微 乳 劑 型 (MICROEMULSION) 和 皮 質 固 醇 為 基 礎 的 免 疫 抑 制 劑 治 療 方 式 併 用 ; 或 與 CYCLOSPORIN 的 微 乳 劑 型 (MICROEMULSION) 皮 質 固 醇 加 入 AZATHIOPRINE 或 MYCOPHENOLATE MOFETIL 的 三 重 免 疫 抑 制 劑 為 主 的 治 療 方 式 併 用 具 有 症 狀 且 攝 護 腺 增 大 之 攝 護 腺 肥 大 症 的 第 二 線 治 療 自 費 43.6 Pregabalin 75mg/cap (Lyrica) 糖 尿 病 周 邊 神 經 病 變 引 起 的 神 經 性 疼 痛 帶 狀 泡 疹 後 神 經 痛 成 人 局 部 癲 癇 的 輔 助 治 療 纖 維 肌 痛 (fibromyalgia) 24.6 Levonorgestrel 1.5mg/tab (Postrel) 無 事 前 避 孕 措 施 之 緊 急 避 孕 措 施 自 費 第 12 頁, 共 13 頁

停 用 品 項 藥 名 適 應 症 健 保 價 ( 大 )350ml/bt Polytar Emollient 乾 牛 皮 癬, 濕 疹, 搔 癢 皮 膚 病 585 全 民 健 保 藥 品 給 付 相 關 規 定 異 動 (102 年 12 月 ) 修 正 後 給 付 規 定 第 5 節 激 素 及 影 響 內 分 泌 機 轉 藥 物 Hormones & drugs affecting hormonal mechanism 一 含 testosterone 5-alpha reductase inhibitor 製 劑 1. Dutasteride (Avodart): (1) 限 良 性 前 列 腺 肥 大 且 有 阻 塞 症 狀, 經 直 腸 超 音 波 前 列 腺 掃 描 (TRUS of prostate) 或 經 腹 部 超 音 波 測 量 ( 僅 限 無 法 實 施 直 腸 超 音 波 前 列 腺 掃 描 者 ) 前 列 腺 大 於 30mL20 公 克 或 最 大 尿 流 速 (Qmax) 小 於 15 ml/sec 之 病 人, 前 列 腺 特 異 抗 原 (PSA) 高 於 正 常 參 考 值 之 病 人, 需 經 病 理 診 斷 無 前 列 腺 癌, 無 法 接 受 切 片 檢 查 者, 應 於 病 歷 詳 載 原 因 方 可 使 用 (2) 服 藥 後 第 一 年, 每 半 年 需 作 直 腸 超 音 波 前 列 腺 掃 描 或 腹 部 超 音 波 測 量 ( 僅 限 無 法 實 施 直 腸 超 音 波 前 列 腺 掃 描 者 ) 或 尿 流 速 儀 (uroflow-metry) 檢 查, 需 證 明 前 列 腺 有 縮 小 或 尿 流 速 有 增 加, 方 得 繼 續 使 用 2. Dutasteride + tamsulosin (Duodart): (1) 限 良 性 前 列 腺 肥 大 且 有 阻 塞 症 狀, 經 直 腸 超 音 波 前 列 腺 掃 描 (TRUS of prostate) 或 經 腹 部 超 音 波 測 量 ( 僅 限 無 法 實 施 直 腸 超 音 波 前 列 腺 掃 描 者 ) 前 列 腺 大 於 30mL20 公 克 或 最 大 尿 流 速 (Qmax) 小 於 15 ml/sec 之 病 人, 前 列 腺 特 異 抗 原 (PSA) 高 於 正 常 參 考 值 之 病 人, 需 經 病 理 診 斷 無 前 列 腺 癌, 無 法 接 受 切 片 檢 查 者, 應 於 病 歷 詳 載 原 因, 且 已 使 用 其 他 攝 護 肥 大 症 之 藥 品 但 症 狀 沒 有 改 善 或 無 法 耐 受 之 病 人 方 可 使 用 服 藥 後 第 一 年, 每 半 年 需 作 直 腸 超 音 波 前 列 腺 掃 描 或 腹 部 超 音 波 測 量 ( 僅 限 無 法 實 施 直 腸 超 音 波 前 列 腺 掃 描 者 ) 或 尿 流 速 (uroflow-metry) 檢 查, 需 證 明 前 列 腺 有 縮 小 或 尿 流 速 有 增 加, 方 得 繼 續 使 用 第 9 節 抗 癌 瘤 藥 物 Antineoplastic drugs Oxaliplatin: 1. 和 5-FU 和 folinic acid 併 用 (1) 治 療 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌, 惟 若 再 加 用 irinotecan ( 如 Campto) 則 不 予 給 付 (2) 作 為 第 三 期 結 腸 癌 (Duke`s C) 原 發 腫 瘤 完 全 切 除 手 術 後 的 輔 助 療 法 2. 與 capecitabine 併 用, 可 用 於 局 部 晚 期 及 復 發 / 轉 移 性 胃 癌 之 治 療 惟 限 使 用 Eloxatin ( 益 樂 鉑 定 ) Oxalip ( 歐 力 普 ) 及 Oxitan Injection( 歐 思 廷 注 射 液 ) 第 13 頁, 共 13 頁