抗結核藥物副作用的處理 130426.pptx

抗 結 核 藥 物 副 作 用 的 處 理 蘇 維 鈞 醫 師 台 北 榮 民 總 醫 院 胸 腔 部 台 灣 結 核 病 醫 學 會 理 事 長 國 立 陽 明 大 學 醫 學 院 內 科 學 副 教 授 台 灣 結 核 病 診 治 指 引 ( 第 五 版 ), 2013 2 1

病 審 原 因 其 他 原 因 副 作 用 治 療 疑 義 診 斷 疑 義 強 制 隔 離 申 請 二 線 藥 治 療 方 式 改 變 死 亡 個 案 重 開 案 The Problem of Side-Effects from Anti-TB Drugs Developing severe life-threatening complications Termination of one of the basic drugs The total duration of treatment is prolonged. INH, PZA: >9 months RIF: >12 months Decreasing adherence to therapy with increasing duration, making treatment failure more probable. Higher risk of relapse 2

抗 結 核 藥 物 常 見 之 副 作 用 藥 物 副 作 用 臨 床 表 徵 常 見 藥 物 皮 膚 症 狀 搔 癢 皮 疹 皮 膚 潮 紅 發 燒 RMP, PZA, INH, 較 少 見 於 EMB, RBT 肝 炎 胃 口 變 差 噁 心 嘔 吐 黃 疸 INH, RMP, PZA, 較 少 見 於 EMB, RBT 胃 腸 症 狀 週 邊 神 經 病 變 胃 口 變 差 噁 心 嘔 吐 上 腹 部 痛 RMP, PZA, RFB 麻 木 針 刺 感 燒 灼 痛 或 手 足 軟 弱 無 力 INH, EMB 關 節 病 變 痛 風 關 節 炎 SLE 樣 病 變 PZA, INH 腎 病 變 血 尿 高 尿 素 血 症 RMP, SM, KM, Capreomycin 血 液 病 變 白 血 球 偏 低 血 小 板 低 INH, RMP, PZA, EMB, RBT 視 力 異 常 視 力 模 糊 紅 綠 色 盲 EMB 聽 覺 前 庭 功 能 異 常 聽 力 變 差 暈 眩 耳 鳴 SM, KM, Capreomycin 3

藥 害 救 濟 給 付 案 之 可 疑 藥 品 前 六 名 (1999-2010) Incidence of Serious Side Effects by Type and Drug 17-34 y/o 35-59 y/o >60 y/o Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1472 1477 Eur Respir J, 1996, 9, 2026 2030 4

副 作 用 的 處 置 小 劑 量 試 藥 (51%) 停 用 PZA (44%) 小 劑 量 試 藥 (60%) 停 用 EMB (62%) Su WJ. Unpublished data 2011 5

個 案 討 論 ( 一 ) 49 歲, 男 性 主 訴 : 發 燒 夜 間 盜 汗 體 重 減 輕 呼 吸 困 難 診 斷 : 左 上 葉 開 放 性 肺 結 核 治 療 :2E / 5RFT 併 發 症 : 嚴 重 噁 心 想 吐 腸 胃 不 適 處 置 : 加 胃 藥 或 止 吐 藥, 改 為 飯 後 服 用, 繼 續 服 藥, 一 週 後 回 診 再 評 估 腸 胃 不 適 引 發 藥 物 : 第 一 線 藥 物 中,PZA 是 最 常 引 起 腸 胃 不 適 的 藥 物 另 外, 前 服 用 INH 與 RMP, 血 中 藥 物 濃 度 會 比 後 服 用 稍 高, 但 腸 胃 道 的 副 作 用 也 因 此 而 顯 著 提 高 處 理 方 式 : 一 般 而 言, 腸 胃 不 適 的 問 題, 大 約 在 兩 週 內 會 自 行 減 緩 或 消 失, 診 治 醫 師 只 須 給 予 心 理 支 持, 通 常 不 需 藥 物 處 理 或 調 整 症 狀 較 嚴 重 者, 可 以 建 議 病 人 於 後 或 與 食 物 一 起 服 用, 或 在 睡 前 給 藥 但 若 症 狀 嚴 重, 應 立 即 停 止 所 有 抗 結 核 藥 物, 待 症 狀 改 善 後, 逐 一 加 入 足 夠 之 抗 結 核 藥 物 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局, 結 核 病 診 治 指 引, 第 五 版,2013 6

Drug and Food Interactions The bioavailability of isoniazid (INH) and rifampicin (RIF) is reduced by dosing with meals. (Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 603 662) For patients with gastrointestinal upsets during chemotherapy would be to add antacids rather than dosing with meals. (Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14:806-18; Department of Pharmacy, Tian-Sheng Memorial Hospital, Tong-Kang, Ping-Tong County, Taiwan, Republic of China.) 藥 物 交 互 作 用 抗 結 核 藥 物 併 用 藥 物 種 類 交 互 作 用 結 果 處 理 方 法 Ethambutol 增 加 併 用 藥 之 毒 性 注 意 視 神 經 病 變 之 發 生 口 服 抗 凝 血 劑 抗 凝 血 作 用 可 能 增 強 Isoniazid (INH) Benzodiazepines Carbamazepine Phenytoin 某 些 benzodiazepines ( 如 diazepam, triazolam) 的 代 謝 可 能 受 抑 制 而 使 藥 效 增 強 INH 抑 制 併 用 藥 品 之 代 謝, 增 加 併 用 藥 品 之 血 中 濃 度 注 意 病 患 有 無 不 良 反 應 產 生, 必 要 時 調 整 劑 量 Antacid 降 低 INH 藥 效 服 用 INH 一 小 時 後, 才 使 用 抗 酸 劑 避 免 與 食 物 併 服 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局, 結 核 病 診 治 指 引, 第 五 版,2013 7

藥 物 交 互 作 用 抗 結 核 藥 物 併 用 藥 物 種 類 交 互 作 用 結 果 處 理 方 法 注 意 病 患 有 無 毒 性 反 Quinolones Theophylline Antacid Sulcralfate Iron preparation 增 加 併 用 藥 物 之 血 中 濃 度, 降 低 Quinolone 殺 菌 效 果 應 產 生, 必 要 時 調 整 Quinolone 劑 量 Quinolone 至 少 應 與 antacid 或 sulcralfate 相 隔 二 小 時 以 上 儘 可 能 將 二 者 隔 開 服 用 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局, 結 核 病 診 治 指 引, 第 五 版,2013 個 案 討 論 ( 二 ) 69 歲, 男 性 診 斷 : 右 側 結 核 性 肋 膜 炎 藥 敏 :All sensitive 治 療 :2E/5RFT, 2006/03/16 肝 功 能 :ALT 521/AST 645, 2006/05/09 處 置 : 停 用 Rifater, 改 用 MFX/EMB 抽 血 檢 查 肝 炎 指 數 (hepatitis A, B, and C) 避 免 暴 處 任 何 具 肝 毒 性 藥 物 8

藥 物 性 肝 炎 的 處 置 2006/06/05 2006/09/11 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局, 結 核 病 診 治 指 引, 第 五 版,2013 Causes of Hepatitis Navarro V and Senior J. N Engl J Med 2006;354:731-739 9

Drug Induced Hepatitis Asymptomatic elevation AST/ALT: 20% in patients on 4 drugs INH + rifampin > INH alone >> pyrazinamide alone > Drug induced hepatitis: é AST or ALT 3x upper limits or normal asymptomatically rifampin alone > ethionamide é AST or ALT 5x if asymptomatic INH, PZA, and RIF can all cause toxicity INH: age related PZA: dose related RIF: idiosyncratic and less common 抗 結 核 藥 物 肝 毒 性 處 置 流 程 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局 結 核 病 診 治 指 引, 第 五 版,2013 10

小 量 漸 進 式 給 藥 試 驗 INH RMP PZA 在 所 有 抗 結 核 藥 物 當 中,INH 具 有 最 高 的 早 期 菌 力 (early bactericidal activity), 可 以 迅 速 減 少 病 人 體 內 結 核 菌 量, 改 善 臨 床 症 狀 及 降 低 傳 染 力 逐 一 加 入 抗 結 核 藥 物 時, 由 於 使 用 的 藥 物 種 往 往 不 足, 因 此 最 先 使 用 的 藥 物, 最 有 可 能 產 生 抗 藥 性 基 於 保 護 RMP, 優 先 加 入 INH 逐 一 加 藥 的 過 程 中, 可 以 同 時 使 用 足 夠 劑 量 的 EMB 若 病 人 之 藥 物 性 肝 炎 嚴 重 或 合 併 有 黃 疸, 在 重 新 使 用 上 INH 及 RMP 之 後, 不 建 議 嘗 試 加 入 PZA 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局, 結 核 病 診 治 指 引, 第 五 版,2013 新 版 舊 版 11

個 案 討 論 ( 三 ) 57 歲, 男 性,85 kg, 無 特 殊 病 史 診 斷 : 開 放 性 肺 結 核 藥 敏 報 告 : All sensitive 治 療 :3E/5RFT 併 發 症 : 服 藥 一 個 月 後, 主 訴 視 力 模 糊 眼 科 會 診 認 為 與 服 用 EMB 無 關 處 置 : 繼 續 服 用 EMB 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局, 結 核 病 診 治 指 引, 第 五 版,2013 12

15 mg/kg 1.1% 20 mg/kg 1.9% 資 料 來 源 : 王 振 源 醫 師 Int J Tuberc Lung Dis 2006;10:1318. All sensitive: EMB + INH + RMP + PZA 2 個 月, 再 INH + RMP 4 個 月, 停 用 EMB? 10 6 EMBresistant bacteria 10 6 INHresistant bacteria 10 12 10 8 RMPresistant bacteria 13

個 案 討 論 ( 四 ) 66 歲 男 性, 體 重 55 公 斤, 肝 腎 功 能 正 常 sputum smear: positive, 胸 部 X 光 有 空 洞 Rifater 5#QD + EMB (400) 2# QD 併 發 症 : 治 療 兩 週 後, 病 人 臉 部 四 肢 及 全 身 出 現 紅 疹 及 皮 膚 癢 症 狀, 但 無 水 泡, 血 中 Eosinophil 20% 處 置 : 續 用 Rifater 5#QD + EMB (400) 2# QD, 並 加 上 CTM 1#TID 與 prednisolone 2#BID Cutaneous Adverse Drug Reaction 14

過 敏 反 應 (Hypersensitivity) 常 發 生 在 服 藥 第 一 個 月 內, 但 有 時 則 在 數 月 後 才 出 現 常 見 的 過 敏 反 應 發 熱 發 疹 及 騷 癢 較 少 見 的 反 應 淋 巴 腺 腫 大 肝 脾 腫 大 黃 疸 等 併 發 症 腦 病 變 或 骨 髓 抑 制 作 用 剝 落 性 皮 膚 炎 (exfoliative dermatitis), 或 嚴 重 的 黏 膜 病 變 如 Stevens - Johnson syndrome 等 皮 疹 反 應 的 處 理 方 法 Ø 減 敏 治 療 過 程 應 儘 量 縮 短, 以 避 免 產 生 抗 藥 菌 Ø 只 有 在 出 現 較 嚴 重 的 過 敏 反 應 時, 才 可 考 慮 使 用 類 固 醇 ( 如 每 天 三 次 口 服 prednisolone 10-15 mg), 使 治 療 得 以 繼 續 進 行 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局, 結 核 病 診 治 指 引, 第 五 版,2013 15

個 案 討 論 ( 五 ) 45 歲, 體 重 46 公 斤, 女 性, 無 特 殊 病 史 右 頸 部 腫 塊 病 理 報 告 :granulomatous inflammation caseous necrosis AFB (+) 診 斷 : 結 核 淋 巴 腺 炎 治 療 :2E/4RFT 併 發 症 : 兩 腿 下 肢 麻 木 處 置 : 停 用 INH, 並 給 予 pyridoxine 50 mg qd 神 經 系 統 問 題 因 INH 會 與 pyridoxal phosphate 競 爭 apotryptophanase, 高 劑 量 使 用 可 能 引 起 Vitamine B6 缺 乏 常 見 於 服 用 INH 的 病 人, 尤 其 是 營 養 不 良 或 酗 酒 者 肌 肉 痛 灼 熱 緊 繃 感 較 常 見, 精 神 異 常 或 癲 癇 發 作 較 少 見 可 補 充 Pyridoxine, 每 天 10 mg, 最 多 50 mg 一 般 不 建 議 常 規 使 用 pyridoxine 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局, 結 核 病 診 治 指 引, 第 五 版,2013 16

Pyridoxine Supplementation during Isoniazid Therapy: Dose of Pyridoxine Thorax 1990;45:419-420 Pyridoxine is a pyridine, one of a group of chemicals known to be neurotoxic. Vitamin B6 exists in three interconvertible forms- pyridoxal phosphate, pyridoxamine, and (the least active) pyridoxine. Paradoxical vitamin B6 deficiency by competitive inhibition of the more active form, pyridoxal phosphate. For prophylaxis against isoniazid induced neuropathy,10 mg daily. Indications and Dosages for Pyridoxine 17

個 案 討 論 ( 六 ) 51 歲, 男 性,53 kg, 無 特 殊 病 史 診 斷 : 開 放 性 肺 結 核 藥 敏 報 告 : All sensitive 治 療 :2E/5RFT 併 發 症 : 經 確 認 為 RIF 造 成 肝 功 能 異 常 處 置 : 停 用 RFT, 並 改 用 RFB (Rifabutin) 300 mg qd 發 生 副 作 用 後 抗 結 核 處 方 的 選 擇 -1 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局, 結 核 病 診 治 指 引, 第 五 版,2013 18

發 生 副 作 用 後 抗 結 核 處 方 的 選 擇 -2 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局, 結 核 病 診 治 指 引, 第 五 版,2013 RIF 造 成 副 作 用 的 病 人, 可 否 考 慮 試 用 RFB? Rifabutin 比 Rifampicin 容 易 引 起 嚴 重 的 白 血 球 低 下 症 (leukopenia, 2%), 且 和 rifampicin 出 現 交 叉 抗 藥 的 可 能 性 極 高 (cross resistance,87%), 建 議 只 用 在 下 列 3 種 情 形 : 使 用 蛋 白 酶 抑 制 劑 非 核 苷 反 錄 酶 抑 制 劑 的 HIV 陽 性 病 人 病 人 發 生 rifampicin 的 副 作 用, 且 測 試 後 確 認 rifabutin 可 以 避 免 這 個 副 作 用 細 菌 對 rifampicin 抗 藥, 且 藥 敏 試 驗 (Drug sensitivity test, DST) 證 實 rifabutin 對 它 有 效 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局, 結 核 病 診 治 指 引, 第 五 版,2013 19

個 案 討 論 ( 七 ) 59 歲, 男 性, 體 重 65 公 斤, 肝 腎 功 能 正 常, 有 痛 風 病 史 檢 查 :sputum AFB smear: (+), 血 中 UA: 7.0 mg/dl 診 斷 : 左 上 葉 開 放 性 肺 結 核 治 療 :3E/5RFT 併 發 症 : 治 療 28 天 後, 血 中 UA:13.3 mg/ dl, 無 臨 床 症 狀 處 置 : 停 用 Rifater, 將 用 藥 調 整 為 Rifinah (300) 2# qd + EMB (400) 3# qd, 並 給 予 Allopurinol 100 mg qd Pyrazinamide: Mechanism of Action 20

Hyperuricemia and Pyrazinamide Can allopurinol be used for treatment of PZA induced hyperuricemia? inhibition of renal urate secretion Al induced marked changes in levels of PZA metabolites and accumulation of pyrazinoic acid. Eur Respir J 1988;1:807-11 Hyperuricemia and Arthralgias During Pyrazinamide Therapy LabMedicine 2007;38:495-7 21

Ind. J. Tub., 1991 38, 21 高 尿 酸 血 症 及 關 節 炎 主 要 與 PZA 有 關, 但 臨 床 上 仍 須 注 意 是 否 有 其 他 原 因 造 成 關 節 發 炎, 例 如 tuberculous arthritis autoimmune arthropathy 血 清 中 尿 酸 濃 度 在 13 mg/dl 以 下, 沒 有 關 節 炎 的 症 狀 時, 只 需 請 病 人 多 喝 水, 並 攝 取 低 普 林 飲 食 症 狀 嚴 重 或 血 清 尿 酸 濃 度 超 過 13 mg/dl 時, 應 停 止 使 用 PZA, 可 考 慮 給 予 一 般 非 類 固 醇 止 痛 藥 緩 解 症 狀, 此 時 不 建 議 使 用 allopurinol 若 需 長 期 使 用 PZA, 可 考 慮 採 用 降 尿 酸 藥 Benzbromarone 類 藥 物 ( 如 Urinorm) 治 療 高 尿 酸 血 症 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局, 結 核 病 診 治 指 引, 第 五 版,2013 22

發 燒 及 倦 怠 其 他 副 作 用 第 一 線 藥 物 中 的 INH 和 RMP, 都 可 能 產 生 drug fever, 其 中 RMP 會 產 生 類 似 流 行 性 感 冒 的 症 狀 一 般 會 自 行 恢 復 或 給 予 退 燒 藥, 不 需 特 別 處 理 聽 力 平 衡 功 能 障 礙 停 用 SM 血 球 細 胞 減 少 最 常 見 的 引 發 藥 物 為 rifabutin 和 RMP 偶 而 INH 也 會 產 生 hemolytic anemia agranulocytosis 等 副 作 用 EMB 和 PZA 也 有 導 致 貧 血 的 個 案 報 告 INH EMB PZA 的 順 序, 進 行 漸 進 式 給 藥 試 驗, 逐 一 加 入 其 他 一 線 藥 物 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局, 結 核 病 診 治 指 引, 第 五 版,2013 23

課 程 參 考 資 料 TB anywhere, TB everywhere 24