利 用 健 保 資 料 庫 探 討 藥 物 不 良 反 應 的 風 險 高 雅 慧 國 立 成 功 大 學 醫 學 院 臨 床 藥 學 研 究 所
藥 物 不 良 反 應 的 代 價 英 國 的 研 究 4% 的 病 床 年 使 用 率 四 億 六 千 六 百 萬 英 磅 的 健 保 (NHS) 年 度 費 用 因 藥 物 不 良 反 應 住 院 者, 死 亡 率 為 2% 美 國 的 研 究 6.7% 的 住 院 與 嚴 重 的 藥 物 不 良 反 應 有 關 死 亡 率 為 0.32% 住 院 病 人 16% 發 生 藥 物 不 良 反 應 門 診 病 人 25% 有 藥 物 不 良 反 應 的 經 驗
The history of drug regulation in the United States is a history of political responses to epidemics of adverse drug reactions, each adverse reaction of sufficient public health importance to lead to political pressure for regulatory change. ~ Brian L. Strom, Preface of pharmacoepidemiology 4th ed. 2005
臨 床 試 驗 不 足 以 釐 清 藥 物 不 良 反 應 試 驗 族 群 均 質 性 : 單 純 病 況 排 除 特 定 族 群 : 孕 婦 老 年 人 小 孩 試 驗 人 數 不 足 以 觀 察 到 機 率 較 低 的 不 良 反 應 試 驗 期 間 較 短 不 足 以 預 測 醫 療 的 臨 床 實 境 併 用 藥 品 的 交 互 作 用
評 估 藥 物 不 良 反 應 的 風 險 發 生 率 多 高? 危 險 因 素 是 什 麼? 作 用 機 轉 是 什 麼? 和 別 的 藥 品 是 否 有 交 互 作 用?
第 二 型 選 擇 性 環 氧 酶 抑 制 劑 (Coxibs) 及 傳 統 NSAIDs 與 老 年 人 發 生 心 衰 竭 之 相 關 性 - 加 拿 大 世 代 追 蹤 研 究 加 拿 大 安 大 略 省 資 料 庫 Health-care Databases 包 含 130 萬 65 歲 定 義 世 代 追 蹤 族 群 病 史 評 估 定 義 心 衰 竭 結 果 安 大 略 省 藥 品 申 報 系 統 Drug Benefit Program (ODB) 包 含 藥 局 調 配 記 錄 Rofecoxib ( 退 化 性 關 節 炎 ) Celecoxib ( 退 化 性 及 風 濕 性 關 節 炎 ) 給 付 規 範 1. 使 用 傳 統 NSAIDs 治 療 失 敗 或 無 法 耐 受 副 作 者 2. 具 有 胃 腸 道 出 血 或 潰 瘍 病 史 者 加 拿 大 醫 事 機 構 出 院 摘 要 資 料 庫 Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database 包 含 住 院 記 錄 基 本 特 質 ( 如 性 別 年 齡 ) 治 療 過 程 資 訊 ( 如 檢 查 項 目 ) 住 院 及 出 院 診 斷 (ICD-9428) Mamdani M et al. Lancet 2004; 363: 1751-6
世 代 追 蹤 族 群 之 基 本 特 質 Study cohort (28% dispensing rate) Non-NSAID users Celecoxib users Rofecoxib users Non-selective NSAIDs users No. 100 000 18 908 14 583 11 606 (women;%) (55458, 55%) (13266, 70%) (10473, 72%) (7027, 61%) Age (mean, SD) 75.4 (7.3) 76.5 (6.8) 76.5 (6.9) 75.9 (7.0) Residence in longtern care facility (%) Low income status (%) Admissions in past year (%) No. of prescription drugs in past year (mean, SD) 4060 (4%) 810 (4%) 652 (4%) 930 (8%) 21065 (21%) 5673 (30%) 4445 (30%) 3943 (34%) 11589 (12%) 3651 (19%) 2900 (20%) 2091 (18%) 5.4 (5.5) 9.5 (6.4) 9.9 (6.6) 8.3 (6.4) 處 方 celecoxib 及 rofecoxib 以 女 性 居 多 Mamdani M et al. Lancet 2004; 363: 1751-6 各 組 患 者 在 過 去 病 史 沒 有 差 異 (data not show) Non-selective NSAIDs users: Diclofenac + misoprostol 49%, naproxen 17%, ibuprofen 12%, diclofenac 10%
心 衰 竭 不 良 反 應 No. of admission Days of follow-up (Mean, SD) Total follow-up (person-years) Crude CHF rate per 1000 person-years Model-based RR Study cohort (55 000 person-years follow-up, 654 admissions) Non-NSAID users 139 (77) Celecoxib users Rofecoxib users Non-selective NSAIDs users 348 116 143 47 170 (97) 146 (90) 94 (70) 38 099 8801 5846 2993 9.1 13.2 24.5 15.7 Unadjusted (95% CI) 1.0 1.5 (1.2-1.8) 2.7 (2.2-3.3) 1.7 (1.2-2.3) Adjusted (95% CI) 1.0 1.0 (0.8-1.3) 1.8 (1.5-2.2) 1.4 (1.0-1.9) NNT n/a n/a 402 882 1.5 (1.1-2.1) Rofecoxib 明 顯 增 加 心 衰 竭 住 院 之 機 率
一 般 族 群 使 用 NSAIDs 發 生 首 次 因 心 肌 梗 塞 住 院 之 危 險 性 - 芬 蘭 病 例 對 照 研 究 芬 蘭 出 住 院 登 記 資 料 庫 Hospital Discharge Register 2000.1~2003.12 一 般 社 區 民 眾 之 基 本 特 質 定 義 病 例 組 (case) 及 對 照 組 (control ) 定 義 藥 品 使 用 (NSAIDs) 芬 蘭 處 方 登 錄 資 料 系 統 Finnish Prescription Register 目 前 用 藥 者 Current users 最 近 用 藥 者 Recent users 過 去 用 藥 者 Past users 沒 有 用 藥 者 Non-users 芬 蘭 申 報 系 統 Special Reimbursement Register 包 含 申 報 之 藥 品 及 診 斷 藥 品 為 ATC/DDD 代 碼 疾 病 為 ICD-9 代 碼 目 前 用 藥 者 : 發 生 首 次 因 心 肌 梗 塞 住 院 時 仍 在 使 用 NSAIDs 患 者 最 近 用 藥 者 : 發 生 首 次 因 心 肌 梗 塞 住 院 時 前 1 至 30 天 內 使 用 NSAIDs 患 者 過 去 用 藥 者 : 發 生 首 次 因 心 肌 梗 塞 住 院 時 前 大 於 30 天 有 使 用 NSAIDs 患 者 Helin-Salmivaara A et al. Euro Heart J 2006; 27: 1657-63
病 例 組 及 對 照 組 之 基 本 特 質 Cases (%) n= 33 309 Controls (%) n= 138 949 Age (years) 35 36-45 46-55 56-65 66-75 76-85 86 131 966 3 987 6 173 9 014 9 437 3 601 (0.4) (2.9) (12.0) (18.5) (27.1) (28.3) (10.8) 645 4 750 19 350 29 213 39 318 34 848 10 825 (0.5) (3.4) (13.9) (21.0) (28.3) (25.1) (7.8) Females 13 181 (39.6) 51 835 Diabetes mellitus 4 820 (14.5) 8 091 Rheumatoid arthritis 1 434 (4.3) 3 747 Hypertension 11 406 (34.2) 33 304 CAD 15 897 (47.7) 14 104 Other medication β-blocker 11 664 (35.0) 29 161 HMG-CoA-reductase inhibitor 4 885 (14.6) 14 331 HRT 1 306 (3.9) 7 508 Clopidogrel 96 (0.3) 76 病 例 及 對 照 組 之 比 例 為 1 比 5 Helin-Salmivaara A et al. Euro Heart J 2006; 27: 1657-63 (37.3) (5.8) (2.7) (24.0) (10.2) (21.0) (10.3) (5.4) (0.1)
個 別 NSAIDs 發 生 首 次 因 心 肌 梗 塞 危 險 之 機 率 -1 (Aceclofenac, mefenamic acid, tenoxicam, tiaprofenic acid)
個 別 NSAIDs 發 生 首 次 因 心 肌 梗 塞 危 險 之 機 率 -2
結 論 所 有 的 NSAIDs 皆 增 加 患 者 發 生 首 次 因 心 肌 梗 塞 住 院 之 機 率 發 生 首 次 因 心 肌 梗 塞 危 險 之 機 率 與 藥 品 使 用 期 間 長 短 有 關 停 藥 時 間 較 長 患 者, 使 用 NSAIDs 與 因 心 肌 梗 塞 而 住 院 的 相 關 性 較 低 Helin-Salmivaara A et al. Euro Heart J 2006; 27: 1657-63
臺 灣 藥 物 不 良 反 應 通 報 中 心 藥 品 通 報 次 數 ( 佔 總 通 報 次 數 比 例 %) 92 年 度 93 年 度 94 年 度 Ketoprofen 74 (2.64) 78 (2.49) 55 (1.16) Diclofenac 52 (1.85) 70 (2.24) 101 (2.12) Ketorolac 36 (1.28) 58 (1.85) 125 Ibuprofen - 39 (1.22) - Mefenamic acid - - 49 (2.63) (1.03) 在 各 年 度 通 報 排 名 前 二 十 名 之 NSAIDs 蘇 純 慧, 碩 士 論 文 2006.7
NSAIDs 不 良 反 應 之 通 報 藥 品 Ketoprofen Diclofenac Ketorolac Ibuprofen Mefenamic acid 不 良 反 應 Eyelid oedema rash eye swelling angioneurotic oedema hypersensitivity pruritis dyspnoea urticaria face oedema flushing etc. Rash eyelid oedema eye swelling pruritus dyspnoea angioneurotic oedema hypersensitivity swelling face rash pruritic urticaria etc. Rash eyelid oedema eys swelling pruritus angioneurotic oedema dyspnoea swelling face rash pruritic urticaria hypersensitivity etc. Eyelid oedema hypersensitivity Stevens-Johnson syndrome 蘇 純 慧, 碩 士 論 文 2006.7
在 臺 灣, 非 類 固 醇 抗 發 炎 劑 與 心 血 管 不 良 反 應 的 相 關 性?
全 民 健 康 保 險 學 術 研 究 資 料 庫 處 方 醫 令 明 細 檔 (OO &DO) What drug? 識 別 碼 醫 令 類 別 藥 品 代 號 健 保 藥 品 代 碼 How used? 藥 品 用 量 藥 品 一 次 之 劑 量 藥 品 使 用 頻 率 單 價 總 量 金 額 What cost?
健 保 藥 品 代 碼 A 0 1 2 3 4 5 1 0 0 許 可 證 別 A,B,J,K, N,P,R,S 劑 型 碼 1,2,3, 4,5 許 可 證 號 碼 規 格 碼
ATC Classification Anatomical Therapeutic Chemical Classification WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology established in Oslo, 1982 WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology Established by the WHO Division of Drug Management and Polices in 1996 Consists of 13 experts in clinical pharmacology, drug utilization, drug regulation, drug evaluation, statistics and medicine
The main groups (I) A B C D G H J Alimentary tract and metabolism Blood and blood forming organs Cardiovascular system Dermatologicals Genito-urinary system and sex hormone Systemic hormonal preparations, excl. sex hormone General anti-infectives for systemic use
The main groups (II) L M N P R S V Antineoplastic and immnomodulating agents Musculo-skeletal system Nervous system Antiparasitic products, insecticides and repellents Respiratory system Sensory organ Various
Example A A10 A10B A10B F A10B F01 Alimentary tract and metabolism (1st level, anatomical main group) Drugs used in diabetes (2nd level, therapeutic main group) Oral blood glucose lowering drugs (3rd level, therapeutic/pharm. group) Alpha glucosidase inhibitors (4th level, chem./therap./pharm. group) Acarbose (5th level, subgroup for chemical substance)
Pharmaceutical Products in NHI (2005) Class Category Products (%) B Blood and blood forming organs 2,260 (14.45) A Alimentary tract and metabolism 1,995 (12.76) D Dermatologicals 1,873 (11.98) R Respiratory system 1,859 (11.89) J General antiinfectives for systemic use 1,754 (11.21) N Nervous system 1,572 (10.05) M Musculo-skeletal system 1,397 (8.93) C Cardiovascular system 1,032 (6.60) G Genito-urinary system and sex hormones 553 (3.54) H Systemic hormonal preparations, excl. sex hormn. 477 (3.05) S Sensory organs 414 (2.65) L Antineoplastic and immunomodulating agents 289 (1.85) P Antiparasitic products, insecticides and repellents 114 (0.73) V Various 51 (0.33)
Availability of Medicines, 1998 Country No. of API No. of Product Austria 1727 8643 Belgium 1483 6118 Denmark 1016 1915 France 1514 4089 Germany 1974 18554 Italy 1693 5070 Sweden 1041 1954 UK 1366 3635 Taiwan (2000) 1553 19865 Folino-Gallo, P et al. EJCP, 2001;57:441-6
列 入 研 究 的 NSAIDs Coxib Non-selective Other selective Other nonselective (23 項 ) Celecoxib, Rofecoxib Diclofenac, Ibuprofern, Naproxen Etodolac, Meloxicam, Nabumetone, Nimesulide Acemetacin, Alclofenac, Alminoprofen, Benzydamine, Epinizole, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Flufenamic acid, Indomethacin, Ketorolac, Ketoprofen, Meclofenamic acid, Mefenamic acid, Niflumic acid, Phenylbutazone, Piroxicam, Sulindac, Tenoxicam, Tiaprofenic acid, Tiaramide, Tolfenamic acid, Tolmetin
Frequency of NSAIDs 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% Others Rofecoxib Etodolac Celecoxib Meloxicam Tiaprofenic acid Acemetacin Indomethacin Flurbiprofen Nabumetone Piroxicam Sulindac Naproxen Ibuprofen Mefenamic acid Diclofenac 0% 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Consumption DDD of NSAIDs 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% Others Rofecoxib Nimesulide Celecoxib Fenbufen Etodolac Indomethacin Ketoprofen Acemetacin Flurbiprofen Tiaprofenic acid Ibuprofen Sulindac Naproxen Diclofenac 0% 1998 1999 2000 2001 2002 2003
NSAIDs 的 處 方 使 用 率 Study drug Patient number Percentage Celecoxib 25,179 3.19 Rofecoxib 14,539 1.84 Naproxen 25,281 3.22 Ibuprofen 82,609 10.54 Diclofenac 227,209 29.00 Other selective NSAIDs 59,102 7.52 Other non-selective 348,535 44.49 Total 782,472 100.00 >60 y/o exposure group: 644,326 人, unexposure group: 541,982 人 Other selective: Nabumetone, Meloxicam, Etodolac, Nimesulide Other non-selective: Phenylbutazone, Indometacin, Sulindac, Tolmetin, Alclofenac, Acemetacin, Ketorolac, Piroxicam, Tenoxicam, Ketoprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Flubiprofen, Tiaprofenic acid, Alminoprofen, Mefenamic acid, Tolfenamic acid, Flufenamic acid, Meclofenamic acid, Niflumic acid, Benzydamine, Tiaramide, Epinizole
Risk of Acute Myocardial Infarction among NSAIDs Group AMI (n) Non-AMI (n) Adjusted OR Adjusted 95% CI Control 2,208 539,774 1.00 - Celecoxib 109 23,860 0.97 ( 0.80-1.17 ) Rofecoxib 56 13,784 0.81 ( 0.62-1.06 Naproxen 82 20,435 1.08 ( 0.87-1.35 Ibuprofen 174 65,404 0.79 ( 0.67-0.92 Diclofenac 550 182,629 0.84 ( 0.76-0.92 Other selective 216 54,720 0.87 ( 0.75-1.00 Other non-selective 903 281,404 0.87 ( 0.81-0.94 ) ) ) ) ) )
Risk of Stroke among NSAIDs Group Stroke (n) Non-stroke (n) Adjusted OR Adjusted 95% CI Control 7,468 534,514 1.00 - Celecoxib 394 23,575 0.99 ( 0.90-1.10 ) Rofecoxib 308 13,532 1.30 ( 1.15-1.46 Naproxen 260 20,257 1.04 ( 0.92-1.18 Ibuprofen 620 64,958 0.85 ( 0.78-0.93 Diclofenac 1,945 181,234 0.90 ( 0.86-0.95 Other selective 914 54,022 1.06 ( 0.99-1.14 Other non-selective 3,112 279,195 0.92 ( 0.88-0.95 ) ) ) ) ) )
藥 物 的 風 險 管 理 藥 物 研 發 與 製 造 藥 物 審 議 委 員 會 醫 藥 品 查 驗 中 心 藥 物 許 可 證 核 發 適 應 症 警 語 藥 害 救 濟 上 市 行 銷 醫 院 藥 局 醫 師 藥 師 護 理 人 員 藥 物 不 良 反 應 通 報 系 統
藥 物 流 行 病 學 Pharmacoepidemiology The study of the use of and the effects of drugs in large numbers of people Better quantitation of the incidence of known adverse and beneficial effects In patients not studied prior to marketing As modified by other drugs and other illnesses Relative to other drugs used for the same indication Discovery of previously undetected adverse and beneficial effects
Goya, 1746-1828
Primum, Non Nocere ~ Hippocrates, 400s BC Alte fürst-erzbischöfliche Hofapotheke, Salzburg, Since 1591