Microsoft Word - 10411 6_4_第22期

第 22 期 藥 品 資 訊 Drug Information 類 風 濕 性 關 節 炎 新 藥 介 紹 -Tofacitinib(Xeljanz R ) 葉 俊 亞 藥 師 壹 前 言 類 風 濕 性 關 節 炎 (Rheumatoid Arthritis, 簡 稱 RA) 是 一 種 病 因 未 明 的 自 體 免 疫 疾 病, 會 侵 犯 全 身 各 個 組 織 器 官, 目 前 有 研 究 指 出 特 殊 基 因 背 景 或 後 天 環 境 感 染 可 能 促 使 罹 病, 但 尚 未 找 出 確 切 的 病 因 目 前 台 灣 人 的 盛 行 率 約 0.4%, 較 白 種 人 的 1% 稍 少 以 此 估 之, 在 臺 灣 大 約 有 十 萬 人 患 有 類 風 濕 性 關 節 炎, 男 女 比 例 約 為 1:3, 其 中 又 以 中 年 婦 女 比 較 容 易 發 病 主 要 特 徵 是 慢 性 發 炎 性 滑 膜 炎, 這 種 滑 膜 炎 症 的 結 果 會 造 成 軟 骨 的 腐 蝕, 骨 頭 的 破 壞 及 關 節 的 扭 曲 變 形 病 患 常 因 發 炎 引 起 各 種 症 狀, 如 疼 痛 行 動 不 便 甚 至 殘 廢, 一 患 病 將 終 生 受 到 病 痛 的 折 磨, 嚴 重 影 響 生 活 行 動 的 能 力 1 目 前 類 風 濕 性 關 節 炎 的 治 療 藥 物, 可 以 分 為 三 大 類 :( 一 ) 非 類 固 醇 消 炎 止 痛 藥 (NSAIDs): 國 內 較 常 用 有 indomethacin piroxicam diclofenac nabumetone naproxen sulindac tenoxicam celecoxib meloxicam 等, 各 有 其 特 性 及 優 缺 點 一 般 而 言, 胃 潰 瘍 和 胃 腸 不 適 是 最 常 見 的 副 作 用 ( 二 ) 疾 病 調 節 抗 風 濕 藥 物 (Disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs): 由 於 自 體 免 疫 疾 病 是 一 種 慢 性 且 對 身 體 的 各 種 器 官 具 破 1 壞 性 的 疾 病, 為 了 阻 止 器 官 進 一 步 被 破 壞, 而 有 DMARDs 藥 物 的 發 展 DMARDs 由 於 個 別 的 作 用 機 轉 都 不 一 樣, 各 有 各 的 優 缺 點, 依 病 情 的 變 化, 而 有 不 同 的 選 擇, 使 用 單 一 種 或 合 併 多 種 藥 物 使 用, 最 終 的 目 的 是 控 制 住 病 情, 讓 器 官 不 再 破 壞 且 能 保 有 它 們 原 有 的 功 能 ( 三 ) 生 物 製 劑 (Biological Drugs): 利 用 生 物 科 技 研 發 出 可 抑 制 體 內 發 炎 反 應 物 質 的 製 劑, 一 般 把 他 們 歸 類 到 所 謂 的 生 物 製 劑 裡 如 同 DMARDs 一 樣, 它 也 具 有 免 疫 調 節 的 作 用, 但 與 其 他 DMARDs 最 大 的 不 同 點 是, 它 所 作 用 的 對 象 十 分 明 確, 且 對 細 胞 一 般 正 常 的 運 作 並 不 會 有 影 響, 屬 於 選 擇 性 的 免 疫 抑 制 劑 貳 Tofacitinib 之 作 用 機 轉 大 部 分 使 用 於 RA 的 生 物 製 劑 都 屬 於 注 射 劑 型, 必 須 經 皮 下 或 靜 脈 注 射, 給 藥 頻 率 會 因 各 藥 物 性 質 不 同 而 有 不 同, 如 etanercept 須 每 週 投 藥 二 次 此 外, 注 射 劑 型 的 生 物 製 劑 易 在 注 射 部 位 引 起 皮 膚 紅 疹, 如 rituximab 會 引 起 輸 注 相 關 反 應 (infusion-related reactions, IRRs) 及 嚴 重 皮 膚 黏 膜 反 應, 而 tofacitinib 因 是 口 服 劑 型, 大 大 的 減 少 針 劑 藥 品 相 關 的 不 良 反 應 發 生 Tofacitinib 是 一 種 Janus Kinase (JAK) 抑 制 劑 JAKs 屬 於 細 胞 內 酵 素, 此 酵

素 會 將 細 胞 激 素 或 生 長 因 子 與 接 受 體 在 細 胞 膜 上 發 生 交 互 作 用 所 產 生 的 訊 息 傳 送 出 去, 進 而 影 響 造 血 細 胞 運 轉 與 免 疫 細 胞 功 能, 以 及 調 節 細 胞 內 的 機 能, 包 括 基 因 表 現 等 JAKs 家 族 包 含 了 四 種 tyrosine kinase:jak1 JAK2 JAK3 與 Tyk2 而 tofacitinib 可 藉 由 抑 制 JAK1 JAK3 來 調 節 此 傳 遞 路 徑, 並 阻 止 轉 錄 訊 息 傳 遞 及 活 化 子 蛋 白 (Signal Transducer and Activator of Transcription,STAT) 之 磷 酸 化 與 活 化 ( 圖 一 ) 参 類 風 濕 性 關 節 炎 新 藥 Tofacitinib Tofacitinib 的 使 用 劑 量 是 5 mg 至 10 mg 每 日 服 用 兩 次 適 用 於 患 有 中 至 重 度 活 動 性 類 風 濕 性 關 節 炎, 且 對 methotrexate 無 法 產 生 適 當 治 療 反 應 或 無 法 耐 受 methotrexate 之 成 人 患 者 Tofacitinib 需 與 methotrexate 或 其 他 非 生 物 性 的 DMARDs 合 併 使 用, 但 是 不 可 與 其 它 生 物 性 DMARDs 或 是 azathioprine cyclosporine 等 免 疫 抑 制 劑 併 用 對 於 中 度 肝 功 能 不 全 或 中 重 度 腎 功 能 不 全 的 患 者 建 議 劑 量 是 調 整 到 每 日 一 次 5 mg, 嚴 重 肝 受 損 者 或 者 B C 型 肝 炎 呈 陽 性 反 應 者 則 不 建 議 使 3,4 用 在 一 個 第 三 期 隨 機 分 派 雙 盲 的 試 驗 中, 針 對 611 位 對 至 少 一 個 非 生 物 性 或 生 物 性 DMARDs 療 效 不 佳 的 病 患, 進 行 tofacitinib 的 療 效 及 安 全 性 的 臨 床 試 驗 5 這 項 試 驗 將 病 患 區 分 為 每 日 服 用 5 mg BID 六 個 月 每 日 服 用 10 mg BID 六 個 月 安 慰 劑 三 個 月 之 後 換 成 每 日 5 mg BID 三 個 月 以 及 安 慰 劑 三 個 月 之 後 換 成 每 日 10 mg BID 三 個 月 等 四 個 組 別 研 究 指 出, 在 第 三 個 月 的 時 候, 使 用 tofacitinib 組 服 用 5 mg 10 mg 劑 量 達 到 ACR20 指 標 的 反 應 率 分 別 有 59.8% 65.7%, 而 對 照 安 慰 劑 組 的 ACR20 指 標 的 改 善 效 果 只 有 26.7%, 所 有 比 較 的 p 值 均 < 0.001 於 第 3 個 月 時 HAQ-DI 分 數 的 下 降 程 度 也 是 以 活 性 治 療 組 大 於 安 慰 劑 組 2 而 DAS28-4 (ESR) 分 數 低 於 2.6 的 病 人 比 例 則 是 以 活 性 治 療 組 高 於 安 慰 劑 組 (5.6% 在 5mg 組 8.7% 在 10mg 組 4.4% 在 安 慰 劑 組 ) 但 在 不 良 反 應 中, 活 性 治 療 組 有 著 較 明 顯 的 嚴 重 性 感 染 LDL 膽 固 醇 的 上 升 以 及 白 血 球 計 數 的 下 降 因 此 在 疾 病 活 動 性 和 功 能 性 指 標 的 評 估 下, 治 療 組 比 安 慰 劑 組 有 明 顯 改 善, 但 是 如 同 其 他 生 物 製 劑 一 樣, 在 長 期 使 用 下 發 生 伺 機 性 感 染 的 危 險 性 提 高, 另 外 發 生 淋 巴 瘤 或 其 他 惡 性 腫 瘤 的 危 險 性 也 增 加 因 此 依 據 103 年 12 月 1 日 生 效 的 藥 品 給 付 規 定 修 正 規 定 : 適 用 通 則 8.2.4 規 定 使 用 本 類 藥 品 之 醫 事 機 構 應 注 意 監 測 病 人 用 藥 後 之 不 良 反 應 及 可 能 發 生 的 重 大 安 全 事 件 ( 如 肺 結 核 及 病 毒 性 肝 炎 ) 肆 結 語 類 風 濕 性 關 節 炎 為 一 種 具 有 嚴 重 破 壞 性 之 關 節 病 變, 早 期 治 療 只 能 作 緩 解 疼 痛 的 處 理, 卻 無 法 有 效 控 制 發 炎 病 程 不 過 隨 著 免 疫 學 的 進 步, 各 種 免 疫 調 節 劑 及 標 靶 藥 物 相 繼 出 現, 對 於 頑 固 型 類 風 濕 性 關 節 炎 患 者 或 對 免 疫 調 節 藥 物 有 耐 受 性 不 良 的 病 人, 在 治 療 選 擇 上 tofactinib 提 供 了 新 模 式, 它 屬 於 口 服 小 分 子 標 靶 藥 物, 目 前 已 完 成 六 項 第 三 期 的 人 體 試 驗, 且 以 口 服 投 藥 並 且 頻 率 為 一 日 兩 次 使 服 藥 順 從 性 提 高 不 少, 讓 醫 師 及 病 人 在 用 藥 上 多 了 一 項 選 擇 伍 參 考 資 料 1. 中 華 民 國 風 濕 病 醫 學 會 2. McInnes IB. Cytokine networks in rheumatic diseases: Implications for therapy. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (cited: 10 /23/2015) 3. Micromedex 2.0, (electronic version). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.micromedex solutions.com/ (cited: 10/23/2015). 4. Xeljanz (package insert). New York: Pfizer, 2012

5. Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al.:placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367(6):495-507. 圖 一 Tofacitinib 抑 制 JAKs 之 作 用 部 位 與 訊 息 傳 遞 過 程 3

藥 品 安 全 警 訊 Medication Safety Alert 臺 灣 食 品 藥 物 管 理 署 2015 年 07 月 至 2015 年 09 月 發 佈 之 用 藥 安 全 資 訊 王 雅 玲 摘 錄 自 食 品 藥 物 管 理 署 發 佈 日 期 2015/07/24 氫 離 子 幫 浦 抑 制 劑 類 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 訊 息 源 由 2015/6/24 國 內 新 聞 報 導 服 用 氫 離 子 幫 浦 抑 制 劑 類 藥 品 可 能 增 加 腸 胃 道 感 染 之 風 險 藥 品 安 全 有 關 資 訊 分 析 及 描 述 國 內 學 者 以 健 保 資 料 庫 進 行 研 究 發 現, 一 年 內 有 使 用 口 服 氫 離 子 幫 浦 抑 制 劑 者, 有 較 高 感 染 沙 門 氏 桿 菌 的 風 險 ( 校 正 後 勝 算 比 :2.09;95% 信 賴 區 間 :1.95-2.24), 而 正 在 使 用 者 的 感 染 風 險 又 更 高 ( 校 正 後 勝 算 比 :5.39;95% 信 賴 區 間 : 4.79-6.06) 1. 醫 師 於 處 方 氫 離 子 幫 浦 抑 制 劑 藥 品 前, 應 謹 慎 評 估 病 人 使 用 該 藥 品 之 臨 床 效 益 與 風 險 2. 注 意 病 人 使 用 氫 離 子 幫 浦 抑 制 劑 治 療 時 可 能 增 加 腸 胃 道 感 染 風 險, 並 提 醒 病 人 治 療 期 間 若 出 現 相 關 徵 兆, 應 儘 速 回 診 就 醫 發 佈 日 期 2015/07/31 Clopidogrel 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 訊 息 源 由 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 中 心 近 年 接 獲 數 件 疑 似 因 使 用 含 clopidogrel 成 分 藥 品 引 起 Stevens-Johnson syndrome(sjs) toxic epidermal necrolysis ( TEN ) drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms(dress) 之 案 例, 且 部 分 嚴 重 個 案 後 果 為 死 亡 藥 品 安 全 有 關 資 雖 部 分 通 報 個 案 可 能 因 同 時 使 用 其 他 藥 品, 或 本 身 身 體 狀 況 訊 分 析 及 描 述 不 佳 而 導 致 死 亡, 但 有 鑑 於 含 clopidogrel 成 分 藥 品 在 國 內 廣 泛 使 用, 故 提 醒 含 clopidogrel 成 分 藥 品 可 能 發 生 罕 見 但 嚴 重 之 皮 膚 不 良 反 應 (SJS/TEN/DRESS), 醫 療 人 員 應 主 動 告 知 患 者, 若 發 生 皮 膚 黏 膜 不 適 時, 應 立 即 停 藥 並 回 診 處 方 醫 師 ; 經 停 藥 症 狀 改 善 後, 亦 不 可 再 重 複 投 予 含 clopidogrel 成 分 藥 品, 以 避 免 發 展 至 SJS/TEN/DRESS 等 嚴 重 皮 膚 不 良 反 應 1. 使 用 含 clopidogrel 成 分 藥 品 可 能 發 生 罕 見 但 嚴 重 之 皮 膚 不 良 反 應 (SJS/TEN/DRESS), 初 期 可 能 有 下 列 癥 兆 : 喉 嚨 疼 痛 伴 隨 發 燒 情 形 口 腔 / 黏 膜 潰 爛 皮 膚 紅 疹 丘 疹 廣 泛 性 表 皮 脫 落 眼 睛 癢 水 泡 出 血 黃 疸 腹 痛 等, 如 及 早 發 現 並 經 適 當 處 置, 可 避 免 或 降 低 嚴 重 皮 膚 不 良 反 應 之 風 險 及 嚴 重 度 2. 如 病 人 使 用 藥 品 後 出 現 前 述 症 狀 時, 應 瞭 解 病 人 是 否 處 方 可 疑 藥 品, 切 勿 僅 以 為 是 上 呼 吸 道 或 一 般 過 敏 症 狀, 並 考 慮 是 否 為 服 用 藥 品 後 發 生 之 不 良 反 應, 宜 考 慮 立 即 停 藥 並 採 取 適 當 處 置 4

3. 醫 療 人 員 應 告 知 病 人, 使 用 含 clopidogrel 成 分 藥 品 可 能 發 生 皮 膚 黏 膜 相 關 之 不 良 反 應, 並 提 醒 病 人 注 意, 如 出 現 皮 膚 水 疱 紅 疹 或 黏 膜 潰 瘍 等 初 期 症 狀 時, 應 立 即 停 藥 並 回 診 就 醫 ; 經 停 藥 症 狀 改 善 後, 亦 不 可 再 重 複 投 予 含 clopidogrel 成 分 藥 品, 以 避 免 發 展 至 SJS/TEN/DRESS 等 嚴 重 皮 膚 不 良 反 應 發 佈 日 期 2015/07/31 Clozapine 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 訊 息 源 由 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 中 心 近 年 接 獲 多 件 疑 似 因 使 用 含 clozapine 成 分 藥 品 引 起 腸 蠕 動 功 能 障 礙 之 案 例, 其 中 兩 例 分 別 因 嚴 重 腸 阻 塞 (ileus) 與 缺 血 性 腸 症 (ischemic bowel disease) 而 致 死 藥 品 安 全 有 關 資 含 clozapine 成 分 藥 品 因 具 有 抗 膽 鹼 作 用, 可 能 引 發 便 秘 等 問 訊 分 析 及 描 述 題 為 大 部 分 醫 療 人 員 所 熟 知, 然 部 分 個 案 卻 可 能 發 生 嚴 重 腸 道 併 發 症, 故 提 醒 醫 師 處 方 含 clozapine 成 分 藥 品 時, 應 注 意 劑 量 調 整 幅 度 不 宜 過 快, 並 留 意 腸 胃 道 相 關 症 狀, 以 即 早 因 應 可 能 出 現 腸 阻 塞 或 缺 血 性 腸 症 等 嚴 重 不 良 反 應 之 發 生 醫 師 處 方 含 clozapine 成 分 藥 品 時, 應 注 意 劑 量 調 整 幅 度 不 宜 過 快, 並 留 意 病 人 是 否 有 嚴 重 便 秘 麻 痺 性 腸 阻 塞 缺 血 性 腸 症 腹 膜 炎 等 相 關 症 狀, 以 即 早 因 應 嚴 重 不 良 反 應 之 發 生 發 佈 日 期 2015/08/06 有 關 含 midazolam 成 分 針 劑 藥 品 用 藥 安 全 相 關 內 容 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 中 心 接 獲 疑 似 因 使 用 含 midazolam 成 分 針 劑 藥 品 發 生 呼 吸 抑 制 之 死 亡 通 報 案 例, 為 避 免 類 似 不 幸 事 件 再 次 發 生, 請 醫 療 人 員 注 意, 使 用 含 midazolam 成 分 針 劑 藥 品 時, 應 備 有 適 當 之 復 甦 設 備 及 受 過 急 救 相 關 訓 練 之 醫 療 人 員, 並 確 實 依 仿 單 所 列 不 同 適 應 症 之 建 議 用 法 用 量 給 藥 ; 病 人 用 藥 後 應 密 切 監 視 其 有 無 發 生 不 良 反 應, 以 確 保 病 人 之 用 藥 安 全 發 佈 日 期 2015/08/12 非 類 固 醇 類 抗 發 炎 劑 類 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 訊 息 源 由 2015/7/9 美 國 FDA 發 布 將 對 aspirin 以 外 之 非 類 固 醇 類 抗 發 炎 劑 類 藥 品 可 能 增 加 心 臟 病 發 作 或 中 風 之 風 險 加 強 警 示 藥 品 安 全 有 關 資 美 國 FDA 評 估 新 安 全 資 訊 後, 為 加 強 警 示 aspirin 以 外 之 非 訊 分 析 及 描 述 類 固 醇 類 抗 發 炎 劑 可 能 增 加 心 臟 病 發 作 或 中 風 之 風 險, 要 求 該 類 成 分 之 處 方 藥 品 及 非 處 方 藥 品 (over-the-counter,otc) 應 於 仿 單 中 更 新 下 列 訊 息 1. 心 臟 病 發 作 或 中 風 之 風 險, 在 使 用 該 類 藥 品 的 第 一 週 可 能 就 會 產 生, 且 使 用 時 間 越 長 風 險 越 高 2. 使 用 劑 量 越 高, 心 臟 病 發 作 或 中 風 之 風 險 也 越 高 3. 雖 然 先 前 認 為 該 類 藥 品 之 心 血 管 風 險 皆 相 似, 但 新 的 研 究 資 料 無 法 明 確 證 實 該 理 論, 惟 亦 不 足 以 證 明 是 否 有 特 定 非 類 固 醇 類 抗 發 炎 劑 的 風 險 較 高 或 較 低 5

4. 已 有 許 多 研 究 支 持, 不 論 使 用 者 是 否 有 心 臟 疾 病 或 是 具 相 關 危 險 因 子, 使 用 該 類 藥 品 都 可 能 會 增 加 心 臟 病 發 作 或 中 風 的 風 險, 但 因 研 究 設 計 選 用 的 藥 品 與 劑 量 不 同, 所 以 對 風 險 增 加 多 寡 的 估 計 不 一 5. 一 般 來 說, 有 心 臟 疾 病 或 具 相 關 危 險 因 子 者, 因 本 身 心 臟 病 發 作 或 中 風 的 風 險 較 高, 所 以 使 用 該 類 藥 品 後 發 生 心 臟 病 發 作 或 中 風 的 風 險 較 未 有 相 關 危 險 因 子 者 高 6. 初 次 心 臟 病 發 作 後 曾 使 用 該 類 藥 品 者 相 較 於 未 使 用 者, 發 病 第 一 年 內 的 死 亡 率 較 高 7. 使 用 該 類 藥 品 也 可 能 增 加 心 臟 衰 竭 的 風 險 1. 已 有 許 多 研 究 支 持 使 用 aspirin 以 外 之 類 固 醇 類 抗 發 炎 劑 可 能 會 增 加 嚴 重 心 血 管 血 栓 事 件 ( 包 含 心 肌 梗 塞 及 中 風 ) 發 生 的 風 險, 而 其 任 一 事 件 都 可 能 導 致 死 亡 因 研 究 的 藥 品 及 劑 量 設 計 不 同, 估 計 增 加 的 風 險 從 10% 至 50% 或 更 高 者 都 有, 且 此 風 險 可 能 在 使 用 該 類 藥 品 的 第 一 週 就 產 生 並 隨 使 用 時 間 延 長 而 增 加 2. 即 使 病 人 使 用 該 類 藥 品 前 沒 有 心 血 管 相 關 症 狀, 於 治 療 期 間 仍 應 注 意 可 能 會 發 生 心 血 管 不 良 反 應 3. 提 醒 病 人 若 出 現 心 臟 病 發 作 或 中 風 的 症 狀 如 : 胸 痛 呼 吸 急 促 或 呼 吸 困 難 突 發 的 單 側 或 部 份 身 體 無 力 或 麻 木 及 口 齒 不 清, 應 立 即 就 醫 4. 依 據 目 前 的 證 據 無 法 判 別 aspirin 以 外 之 所 有 非 類 固 醇 類 抗 發 炎 劑 發 生 心 血 管 血 栓 事 件 的 風 險 是 否 類 似, 但 觀 察 到 該 類 藥 品 之 劑 量 越 高, 心 血 管 血 栓 的 風 險 也 越 高 5. 無 論 病 人 是 否 有 已 知 心 血 管 疾 病 或 相 關 危 險 因 子, 其 使 用 該 類 藥 品 而 增 加 之 心 血 管 血 栓 事 件 風 險 皆 相 近 然 而, 有 心 臟 疾 病 或 具 相 關 危 險 因 子 者, 因 本 身 的 風 險 較 高, 故 其 嚴 重 心 血 管 血 栓 事 件 的 發 生 率 會 比 較 高 6. 為 了 降 低 使 用 該 類 藥 品 者 發 生 心 血 管 不 良 反 應 的 風 險, 應 處 方 最 低 有 效 劑 量 及 最 短 治 療 時 間 7. 包 含 非 處 方 藥 (OTC) 在 內 的 某 些 非 類 固 醇 類 抗 發 炎 劑 ( 如 :ibuprofen 及 naproxen) 可 能 藉 由 阻 斷 aspirin 對 COX-1 不 可 逆 的 抑 制 作 用, 干 擾 aspirin( 低 劑 量 ) 的 抗 血 小 板 作 用, 而 影 響 其 心 臟 保 護 效 果 6

本 院 藥 物 不 良 反 應 通 報 案 件 (2015 年 07 月 -2015 年 09 月 ) 匯 整 嚴 重 度 分 析 通 報 者 身 份 分 析 30 20 22 (58 %) 14 (37 %) 護 理 師 17 (45%) 醫 師 14 (37%) 10 0 2 (5 %) 輕 度 中 度 嚴 重 藥 師 7 (18%) 不 良 反 應 類 別 分 析 25 21 (51%) 20 15 10 5 8 (20%) 5 (12%) 3(7%) 2(5%) 2(5%) 0 Antimicrobial agents Diagnostic drugs Digestive system drugs CNS drugs Circulatory system drugs Bone/Joint& connective Tissue Antineoplastic agents Metabolic & Nutritional Drugs Respiratory system drugs 懷 疑 藥 品 藥 理 類 別 分 析 5 (13%) 5 (13%) 4 (10%) 3 (7%) 1 (3%) 1 (3%) 1(3%) 10 (25%) 9 (23%) 0 2 4 6 8 10 12 7