疑 似 hydralazine 造 成 紅 斑 性 狼 瘡 - 案 例 報 告 疑 似 hydralazine 造 成 紅 斑 性 狼 瘡 - 案 例 報 告 高 雄 長 庚 紀 念 醫 院 藥 劑 科 藥 師 王 芙 容 李 炳 鈺 戴 慶 玲 高 雄 長 庚 紀 念 醫 院 醫 師 傅 懋 洋 蘇 昱 日 壹 前 言 肌 梗 塞, 與 左 前 降 枝 左 迴 旋 轉 枝 和 左 主 幹 冠 狀 動 脈 病 變, 施 予 冠 狀 動 脈 氣 球 Hydralazine 是 一 種 周 邊 血 管 擴 張 擴 張 術 (Plain Old Balloon Angioplasty), 劑, 常 併 用 β- 抑 制 劑 和 thaizide 利 尿 劑 治 並 投 與 aspirin clopidogrel 血 管 收 縮 轉 療 高 血 壓, 長 期 使 用 hydralazine, 尤 其 是 化 媒 (ACEI) 和 利 尿 劑 控 制 急 性 前 壁 心 肌 高 劑 量, 可 能 發 生 類 似 全 身 紅 斑 性 狼 瘡 的 梗 塞 鬱 血 性 心 臟 衰 竭 ( 紐 約 心 臟 學 會 心 症 狀, 藥 物 造 成 紅 斑 性 狼 瘡 (drug-induced 臟 衰 竭 第 四 級 ) 和 肺 積 水 8 月 1 日, 病 患 lupus erythematousus,dile) 的 症 狀 通 因 心 房 顫 動, 給 與 digoxin 治 療, 但 因 心 常 較 輕 微 或 只 有 部 份 類 狼 瘡 樣 症 後 群, 在 導 管 檢 查 後, 腎 功 能 變 差, 改 為 amiodarone 8 月 22 日, 因 急 性 肺 水 腫 加 重 轉 入 停 藥 幾 天 或 幾 週 內 會 改 善, 但 若 持 用 藥, 症 狀 則 會 加 重 要 降 低 hydralazine 造 加 護 病 房, 給 予 緊 急 利 尿 和 呼 吸 器 支 援, 成 DILE 的 危 險, 應 注 意 易 發 生 DILE 的 危 並 加 上 isosorbide dinitrate hydralazine 險 族 群, 早 期 發 現 狼 瘡 症 狀 和 使 用 其 他 取 ( 口 服 10mg 每 天 三 次 ),8 月 26 日, 因 血 壓 代 用 藥 以 下 即 以 一 位 疑 似 hydralazine 有 時 較 低, 故 停 用 hydralazine 10 月 22 造 成 DILE 之 案 例 來 討 論 DILE 的 症 狀 診 日, 因 持 肺 積 水, 給 予 利 尿 劑 和 呼 吸 斷 治 療 和 注 意 事 項 器, 並 做 Thallium 顯 像 檢 查 顯 示 急 性 前 壁 心 肌 梗 塞, 故 施 予 冠 狀 動 脈 血 管 內 支 架 貳 病 例 報 告 術, 和 加 上 口 服 carvedilol 每 天 6.25mg 和 55 歲 男 性, 有 高 血 壓 糖 尿 病 約 10 hydralazine 口 服 25mg 每 天 三 至 四 次 之 年, 多 次 腦 中 風 導 致 右 側 肢 體 無 力 而 長 期 後, 又 因 病 患 血 壓 有 時 較 低, 停 用 carvedilol( 表 一 ) 97 年 2 月 7 日, 因 病 患 抱 怨 兩 臥 床, 有 鬱 血 性 心 臟 衰 竭 右 側 腎 上 腺 腫 瘤 引 發 醛 類 脂 醇 過 多 症 (hyperaldosteronism) 病 史 96 年 7 月 13 日, 因 急 性 前 壁 心 竭 合 併 肺 水 腫, 多 次 嘗 試 拔 管 停 用 呼 吸 腳 水 腫, 停 用 hydralazine 因 嚴 重 心 臟 衰 器 藥 學 雜 誌 99 期 147
THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷 第 2 期 失 敗, 併 發 右 側 肺 膿 瘍 和 肺 炎, 給 予 抗 生 素 調 整 利 尿 劑 胸 管 引 流 和 肺 膿 瘍 做 過 肺 鬆 解 術 (pneumonolysis) 但 97 年 4 月 因 兩 側 肋 膜 積 液 持, 抽 肋 膜 積 液 檢 查 為 滲 出 液 (exudates), 細 胞 檢 查 結 果 陰 性 肋 膜 積 液 抗 核 抗 體 (ANA) 為 陽 性 (1 比 1280, 斑 點 型 ) 5 月 17 日, 血 液 檢 查 顯 示 抗 去 氧 核 醣 酸 抗 體 (Anti-ds DNA) 陽 性 為 23.9IU/mL RF 小 於 10.2IU/mL C3 為 95.3mg/dL C4 為 20.3mg/dL 梅 毒 血 清 檢 查 (RPR) 陰 性 Anti-Cardiolipin IgG 陽 性 為 27.1 GPL/ ml ANA 為 陽 性 (1 比 1280, 斑 點 型 ) 抗 核 抗 原 浸 出 物 抗 體 (anti-ena) 陰 性 狼 瘡 抗 凝 因 子 (LA) 為 49.1/35.7 秒 混 合 血 漿 凝 血 媒 原 時 間 試 驗 (mixing test) 為 39.1 秒 肋 膜 積 液 之 格 蘭 氏 染 色 為 陰 性 抗 酸 性 桿 菌 (AFB) 為 陰 性, 排 除 感 染 造 成 肋 膜 積 水 的 可 能 性, 懷 疑 為 DILE 因 病 患 長 期 使 用 hydralazine 紀 錄, 故 推 測 可 能 與 hydralazine 相 關 5 月 23 日, 開 始 使 用 hydroxychloroquine 口 服 200mg 每 天 兩 次 和 prednisolone, 在 治 療 10 天 後, 肋 膜 積 水 明 顯 減 少, 開 始 嚐 試 拔 管 6 月 3 日, 病 患 因 敗 血 症 和 急 性 腎 衰 竭 而 停 用 prednisolone, 給 予 抗 生 素 治 療 6 月 11 日 半 夜, 病 患 兩 側 嚴 重 肋 膜 積 水, 給 予 氣 管 造 口 術, 使 用 呼 吸 器 治 療 後, 除 使 用 hydroxychloroquine 和 加 上 prednisolone 外, 因 懷 疑 與 高 血 壓 左 側 心 臟 衰 竭 有 關, 再 加 上 hydralazine ( 口 服 10-50mg, 每 天 三 次 ) 與 ACEI amiodarone isosorbide dinitrate amlodipine carvedilol 和 利 尿 劑 併 用 病 患 自 6 月 11 日 開 始 抱 怨 腹 脹, 有 輕 至 重 度 腹 水, 給 予 高 蛋 白 注 射 限 水 利 尿 劑 和 引 流 6 月 24 日 和 7 月 17 日, 血 液 和 腹 水 的 ANA 值 均 為 陽 性 (1 比 320, 斑 點 型 ), 懷 疑 可 能 與 心 臟 衰 竭 併 發 門 靜 脈 高 壓 和 藥 物 造 成 DILE 相 關, 故 於 6 月 24 日 停 用 hydralazine 病 患 的 prednisolone 因 反 覆 呼 吸 道 和 泌 尿 道 感 染 常 需 間 歇 性 停 藥 8 月 4 日, 追 蹤 血 液 ANA 檢 查 大 於 1 比 1280 ( 斑 點 型 ) Anti-ds DNA 陽 性 為 22.2IU/mL C3 為 92.6 mg/dl C4 為 18.4 mg/dl ( 表 二 ) 參 討 論 一 DILE 的 症 狀 與 診 斷 在 美 國, 每 五 十 位 全 身 紅 斑 性 狼 瘡 (systemic lupus erythematous,sle) 病 患, 有 10% 是 因 藥 物 造 成 的 1 DILE 是 長 期 使 用 某 些 特 殊 藥 品 時 所 產 生 的 副 作 用, 其 臨 床 症 狀 與 SLE 的 相 似, 包 括 肌 肉 和 關 節 疼 痛 腫 脹 類 似 感 冒 的 症 狀 ( 如 疲 倦 和 發 燒 ) 漿 膜 炎 ( 肺 或 心 臟 周 圍 發 炎 ) 等 可 能 造 成 DILE 的 藥 物 包 括 心 臟 病 用 藥 甲 狀 腺 用 藥 抗 高 血 壓 藥 品 神 經 精 神 異 常 用 藥 和 一 些 抗 發 炎 藥 物 與 抗 生 素 ( 如 表 三 ), 要 發 生 DILE 通 常 需 連 用 藥 數 月 至 數 年, 如 procainamide 和 hydralazine 的 病 患 約 有 5-20% 在 使 用 正 常 劑 量 一 至 兩 年 後 發 生 DILE, 其 他 藥 品 則 小 於 1% 會 發 生 DILE 據 統 計 被 通 報 發 生 DILE 案 例 有 超 過 90% 為 diphenylhydantoin procainamide hydralazine isoniazid 和 quini- 148
疑 似 hydralazine 造 成 紅 斑 性 狼 瘡 - 案 例 報 告 表 一 病 例 之 用 藥 記 錄 96 / 97 / 7/18 8/18 8/22 8/26 10/11 10/24 10/28 11/14 12/8 2/7 4/3 5/23 5/29 6/3 6/11 Aspirin 100mg po qd v v v DC Clopidogrel 75mg po qd v v v v v v v v v v v Digoxin 0.25mg po qd DC Carvedilol 6.25mg po qd v ~10/30 ACEI* v v v v ~10/14 v v v Amiodarone 200mg po qd 8/6~ v v v v v v v v v v v v v Isosorbide dinitrate 10mg po tid v v v v v v v v v v v v v 50mg, Hydralazine 10mg tid 10/22~, 25mg, tid-qid qid, Diuretics** v dc v v v v v v v v v v v Hydroxychloroquine 200mg po bid Prednisolone 5mg po bid 97 / 6/12 6/15 6/23 6/26 6/23 6/26 6/28 7/1 7/20 7/22 7/24 7/25 Clopidogrel 75mg po qd v v Amlodipine 5mg po qd v DC v v v v v v v DC Carvedilol 6.25mg po qd v DC ACEI* v v v v v v v v Diuretics** v v v v v v v v v Amiodarone 200mg po qd v v v v v v v v v v Isosorbide dinitrate 10mg po tid v v v v v v v v v v v v Hydralazine 10mg,tid 50mg, tid Hydroxychloroquine 200mg po bid Prednisolone 5mg po bid 5mg po bid 5mg po bid *ACEIenalapril 20mg po bid, captopril 12.5mg po tid, Candesartan 8mg po qd; **Diureticsspironolactone 25-50mg po tid, furosemide(,) 10mg,tid 表 二 病 患 檢 驗 資 料 5/6 5/17 5/24 6/24 7/17 8/4 ANA () 1:1280 ( ) 1:320 ( ) ANA() 1:1280 ( ) 1:320 ( ) >1:1280 ( ) RF () ( <15 IU/mL) <10.20 C3 () ( 90-180mg/dL) 95.3 92.6 C4 () ( 10-40mg/dL) 20.3 18.4 Anti-dsDNA() (< 35 IU/mL) 23.9 22.2 RPR() (-) LA ( )() 49.5/35.3 Mixing Test ( ) () 39.9 Anti-Cardiolipin IgG (GPL/mL) () 27.1 ANA=Antinuclear Antibodies ANA / ; RF= Rhenmatoid factor ; C3, C4 RPR= Rapid plasma reagin: Anti-dsDNA= anti- double-stranded DNA antibody DNA 藥 學 雜 誌 99 期 149
THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷 第 2 期 dine 造 成 的 2 DILE 症 狀 通 常 較 輕 微 或 只 有 部 份 類 狼 瘡 樣 症 候 群, 在 停 藥 幾 天 或 幾 週 內 會 改 善, 但 若 持 用 藥, 症 狀 則 會 加 重 文 獻 報 告 hydralazine 造 成 DILE 與 劑 量 有 關, 劑 量 每 天 超 過 200mg, 使 用 三 年 後 觀 察 DILE 的 發 生 率 約 6.7% 3, 女 性 發 生 率 較 男 性 高 ( 男 性 和 女 性 發 生 DILE 的 比 例 各 為 4.9% 和 19.4%),DILE 一 般 在 使 用 至 少 三 個 月 後 出 現, 易 發 生 在 乙 醯 化 代 謝 緩 慢 者 (slow acetylator) Price EJ 等 人 比 較 DILE 與 自 發 性 狼 瘡 的 差 異 4, 包 括 DILE 之 男 女 發 生 率 約 1 比 1, 而 自 發 性 狼 瘡 則 為 1 比 9,DILE 很 少 有 盤 狀 紅 斑 蝶 形 紅 斑 腎 臟 病 和 中 樞 神 經 系 統 疾 病 DILE 病 患 的 血 清 補 體 C3 和 C4 一 般 是 正 常, 而 自 發 性 狼 瘡 則 會 降 低 超 過 95%DILE 病 患 的 ANA 為 陽 性, 併 有 抗 磷 脂 質 抗 體 (antihistone antibodies) 或 單 股 DNA(single- stranded DNA) 陽 性, 小 於 5% 病 患 的 anti-dsdna 呈 陽 性, 無 抗 Sm 抗 體 (anti-sm antibodies)( 表 四 ) DILE 的 診 斷 包 括 :(1) 曾 接 觸 過 可 能 會 誘 發 DILE 的 藥 物 ;(2) 沒 有 SLE 的 病 史 ;(3) 有 SLE 的 臨 床 症 狀, 且 ANA 檢 測 為 陽 性 ; (4) 在 停 藥 後, 症 狀 快 速 改 善,ANA 和 其 它 血 清 檢 查 慢 慢 改 善 1 二 DILE 的 機 轉 DILE 的 致 病 機 轉 包 括 :(1) 基 因 問 題 ;(2) 藥 物 或 其 代 謝 物 影 響 免 疫 ;(3) 藥 物 或 其 代 謝 物 與 核 抗 原 (nuclear antigens) 產 生 交 互 作 用 會 引 起 DILE 的 藥 物, 如 procainamide hydralazine phenyto- 表 三 造 成 紅 斑 性 狼 瘡 症 狀 的 藥 物 抗 心 率 不 整 藥 物 抗 甲 狀 腺 藥 物 Procainamide Propylthiouracil Quinidine 抗 生 素 Disopyramide Isoniazid Propafenone Nitrofurantoin 抗 高 血 壓 藥 物 Minocycline Hydralazine 抗 發 炎 藥 物 Methyldopa D-Penicillamine Captopril Sulfasalazine Acebutolol Phenylbutazone Enalapril 利 尿 劑 Clonidine Chlorthalidone Atenolol Hydrochlorothiazide Labetalol 其 他 Pindolol Lovastatin Minoxidil Levodopa Prazosin Aminoglutethimide 抗 精 神 藥 物 Alpha-interferon Chlorpromazine Timolol eye drops Perphenazine Phenelzine Chlorprothixene Lithium carbonate 抗 痙 攣 藥 物 Phenytoin Carbamazepine Trimethadione Primidone Ethosuximide 150
疑 似 hydralazine 造 成 紅 斑 性 狼 瘡 - 案 例 報 告 表 四 全 身 紅 斑 性 狼 瘡 與 DILE 之 臨 床 表 徵 與 特 色 (DILE) 9:1 1:1 ANA dsdna Antihistone antibodie in qinidine dapsone propylthiouracil penicillamine chlorpaomazine isoniazid 和 carbamazepine 6 等 可 能 與 代 謝 產 物 有 關, 即 在 肝 臟 氧 化 成 活 性 代 謝 物, 但 DILE 通 常 不 會 有 肝 毒 性 表 現, 而 是 經 活 化 周 邊 血 液 的 嗜 中 性 白 血 球, 嗜 中 性 白 血 球 激 發 細 胞 外 的 NADPH 氧 化 酵 素, 產 生 O2 -,O2 - 經 自 動 歧 化 (dismutate) 後 產 生 H2O2 接 著, 嗜 中 性 白 血 球 去 顆 粒 化, 釋 放 出 myeloperoxidase (MPO), 與 H2O2 產 生 H2O2-MPO 的 中 間 產 物, 上 述 藥 物 代 謝 產 物 的 功 能 基 接 受 H2O2 的 氧 原 子 又 會 產 生 新 的 物 質, 文 獻 顯 示 MPO 產 生 的 藥 物 氧 化 代 謝 物 與 DILE 有 關 7, 可 能 因 為 藥 物 氧 化 活 性 代 謝 物 在 淋 巴 組 織 產 生, 所 以 會 引 起 自 體 免 疫 反 應 目 前 已 知 乙 醯 化 表 現 型 屬 快 速 代 謝 者 比 較 不 會 發 生 DILE, 因 肝 臟 的 乙 醯 化 反 應, 會 與 嗜 中 性 白 血 球 調 控 的 乙 醯 化 反 應 競 爭, 而 減 少 MPO 產 生 ( ) DILE DILE 通 常 在 停 藥 後 會 自 動 恢 復, 但 有 些 病 患 需 要 全 身 性 類 固 醇 和 免 疫 抑 制 劑 治 療, 臨 床 反 應 通 常 會 很 快 恢 復, 但 血 清 檢 查, 尤 其 是 ANA 會 較 慢 才 回 復 正 常 值, 而 Anti- dsdna 抗 體 和 ANA 可 能 持 很 長 一 段 時 間 但 若 重 複 用 藥, 大 部 分 病 患 會 在 1 至 2 天 復 發, 再 停 藥 後, 主 要 症 狀 在 數 天 至 數 週 後 會 解 決, 自 體 抗 體 可 能 會 持 一 段 時 間, 大 部 份 病 患 可 能 無 法 回 復 正 常, 推 測 是 因 自 體 抗 體 合 併 和 有 其 他 因 子 有 關, 但 依 病 程 表 現 不 像 是 過 敏 反 應, 重 新 給 藥 即 使 低 劑 量, 也 會 馬 上 發 作 本 案 例 有 接 觸 過 可 能 會 誘 發 DILE 的 藥 物 (hydralazine), 沒 有 SLE 的 病 史, 在 97 年 肋 膜 積 水, 抽 肋 膜 積 液 為 滲 出 液, 成 人 最 常 見 肋 膜 積 液 的 原 因 為 心 臟 衰 竭 腫 瘤 肺 炎 結 核 病 和 肺 栓 塞 病 例 之 肋 膜 積 液 的 格 蘭 氏 染 色 AFB 和 細 胞 檢 查 均 為 陰 性 肋 膜 積 液 ANA 為 陽 性 狼 瘡 抗 凝 因 子 (lupus anticoagulant, LA) 為 49.1/35.7 秒, 故 推 測 應 不 是 細 菌 或 結 核 菌 感 染 本 病 例 在 第 二 次 使 用 hydralazine 因 持 間 歇 性 兩 側 肋 膜 積 液, 才 懷 疑 是 SLE 或 hydralazine 造 成 DILE 病 患 因 長 期 臥 床 和 感 染 ( 泌 尿 道 和 呼 吸 道 感 染 等 ), 很 難 分 析 鑑 別 肌 肉 和 關 節 疼 痛 疲 倦 和 發 燒 是 否 為 類 狼 瘡 樣 症 候 群 病 患 在 使 用 其 他 降 血 壓 藥 物 取 代 hydralazine, 和 全 身 性 類 固 醇 和 hydroxychloroquine 一 段 時 間 後, 肋 膜 積 藥 學 雜 誌 99 期 151
THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷 第 2 期 水 症 狀 雖 有 較 緩 解, 但 持 有 肺 部 異 常, 且 ANA 和 Anti-ds DNA 仍 為 陽 性 但 之 後 又 重 新 給 藥, 腹 水 的 ANA 檢 查 為 陽 性, 因 懷 疑 腹 水 亦 為 DILE 所 致, 故 再 次 停 用 hydralazine 肆 結 論 Finks SW 等 人 分 析 hydralazine 發 生 DILE 的 危 險 因 子, 包 括 每 天 高 劑 量 用 藥 乙 醯 化 較 慢 者 HLA-DRw4 表 現 型 治 療 超 過 三 個 月 女 性 5 要 降 低 hydralazine 造 成 DILE 的 危 險, 包 括 限 制 hydralazine 的 使 用 劑 量 ( 小 於 每 天 200mg) 注 意 易 發 生 DILE 的 危 險 族 群 ( 如 乙 醯 化 較 慢 者 ) 8 早 期 發 現 狼 瘡 症 狀 和 使 用 其 他 取 代 用 藥 早 期 發 現 狼 瘡 症 狀 可 定 期 檢 查 ANA, 但 因 考 慮 經 濟 和 方 便 性, 且 文 獻 報 告 使 用 hydralazine 病 患 即 使 ANA 陽 性, 大 部 分 病 患 也 不 會 出 現 狼 瘡 症 狀 9, 故 建 議 在 高 危 險 病 患 可 給 予 衛, 當 有 出 現 可 疑 症 狀 時, 再 檢 測 ANA 和 紅 血 球 沉 降 速 度, 缺 點 是 可 能 會 造 成 病 患 過 度 緊 張, 因 追 蹤 的 症 狀 大 多 是 不 需 處 置 的 輕 微 症 狀 參 考 資 料 : 1. Hess E. Drug-related lupus. N Engl J Med, 1988; 318: 1460-62. 2. Metin Özkan, RaedA. DWeik, Muzaffar Ahmad. Drug-induced lung disease. Cleve Clinic J. Med 2001; 68(9): 782-95. 3. Ramsay LE, Silas J, Freestone S. Hydralazine, antinuclear antibodies and the lupus syndrome. Br Med J 1982; 284: 1711. 4. Price EJ. Venables PJ. Drug-induced lupus. Drug Saf 1995; 12: 283 90. 5. Finks SW, Finks AL, Self TH. Hydralazineinduced lupus: maintaining vigilance with increased use in patients with heart failure. South Med J. 2006; 99(1): 6-7. 6. Hofstra AH, Matassa LC, Uetrecht JP: Metabolism of hydralazine by activated leukocytes: implications for hydralazine induced lupus. J Rheumatol 1991, 18: 16730-80. 7. Jiang X, Khursigara G, Rubin RL: Transformation of lupus-inducing drugs to cytotoxic products by activated neutrophil. Science 1994, 266: 810-13. 8. Silas JH, Ramsay LE, Freestone S. Hydralazine once daily in hypertension. Br Med J 1982; 284: 1602-04. 9. Mansilla-Tinoco R, Harland SJ et al. Hydralazine, antinuclear antibodies and the lupus syndrome. Br Med J 1982; 284: 936-39. 152