Microsoft Word - 7-2-1綜論-余傑明p77-90.doc

Vol.7 綜 論 No.2 余 傑 明 等 Taiwan Geriatr Gerontol 骨 質 疏 鬆 症 的 藥 物 治 療 余 傑 明 1,2 吳 岱 穎 3,4 楊 榮 森 5 廖 振 焜 6 樓 亞 洲 1 陳 建 志 3 摘 要 骨 質 疏 鬆 症 為 骨 密 度 減 少 及 骨 組 織 結 構 破 壞 而 導 致 骨 骼 脆 弱 及 容 易 骨 折 之 骨 骼 疾 病 骨 質 疏 鬆 症 好 發 於 停 經 後 婦 女 及 年 長 者, 所 引 起 的 骨 折 最 常 發 生 於 脊 椎 髖 骨 及 遠 端 橈 骨 ( 腕 部 ) 等 部 位 骨 折 可 能 引 起 失 能, 造 成 生 活 品 質 降 低 乃 至 增 加 死 亡 率, 因 此 預 防 及 治 療 骨 質 疏 鬆 實 為 現 今 高 齡 化 社 會 之 重 要 議 題 在 防 治 骨 質 疏 鬆 症 骨 折 時, 大 部 分 非 藥 物 治 療 可 藉 由 改 善 個 人 飲 食 運 動 生 活 型 態 跌 倒 預 防 來 達 成, 雖 然 很 不 容 易, 卻 是 不 可 或 缺 的 防 治 措 施, 較 諸 藥 物 手 術 等 所 耗 費 的 資 源 也 是 較 少 的 治 療 骨 質 疏 鬆 症 的 藥 物, 依 作 用 機 轉 的 不 同, 一 般 可 分 為 三 大 類 : (1) 抗 骨 流 失 藥 物, 包 括 : 雙 磷 酸 鹽 類 荷 爾 蒙 雌 激 素 受 體 調 節 劑 (SERMs) 抑 鈣 素 RANKL 單 株 抗 體 等 (2) 促 骨 生 成 藥 物 : 如 副 甲 腺 素 (3) 混 合 作 用 型 藥 物 : 例 如 鍶 鹽 本 篇 中 將 分 別 論 述 ( 臺 灣 老 年 醫 學 暨 老 年 學 雜 誌 2012;7(2):77-90) 關 鍵 詞 : 骨 質 疏 鬆 症 骨 吸 收 骨 生 成 1 臺 北 市 立 聯 合 醫 院 仁 愛 院 區 藥 劑 部 2 臺 北 醫 學 大 學 醫 務 管 理 所 3 臺 北 市 立 聯 合 醫 院 仁 愛 院 區 家 庭 醫 學 科 4 國 立 台 灣 大 學 流 行 病 與 預 防 醫 學 研 究 所 5 國 立 台 灣 大 學 附 設 醫 院 骨 科 部 6 新 光 吳 火 獅 紀 念 醫 院 骨 科 部 通 訊 作 者 : 楊 榮 森 通 訊 處 :100 臺 北 市 中 山 南 路 7 號 ( 臺 大 醫 院 骨 科 ) 電 話 :(886) 2-23123456 轉 63958 E-mail: rsyang@ntuh.gov.tw 77

臺 灣 老 誌 骨 質 疏 鬆 症 的 藥 物 治 療 第 7 卷 第 2 期 一 前 言 隨 著 醫 學 進 步 及 老 年 人 口 增 加, 骨 質 疏 鬆 症 及 所 引 起 的 骨 折 已 成 為 現 代 人 關 注 的 健 康 問 題 依 據 世 界 衛 生 組 織 (World Health Organization, WHO) 於 1994 年 定 義 的 成 年 人 骨 質 疏 鬆 症 為 因 骨 量 減 少 或 骨 密 度 降 低 導 致 骨 骼 微 細 結 構 破 壞 的 疾 病, 惡 化 的 結 果 將 導 致 骨 骼 脆 弱, 使 骨 折 的 危 險 性 顯 著 增 高 [1,2] 美 國 國 家 衛 生 研 究 院 (National Institutes of Health, NIH, USA) 的 定 義 則 強 調 骨 質 疏 鬆 症 為 一 種 因 骨 骼 強 度 減 弱 致 增 加 骨 折 危 險 性 的 疾 病, 骨 骼 強 度 (bone strength) 包 含 骨 密 度 (bone density) 及 骨 骼 品 質 (bone quality) [3] 骨 質 疏 鬆 症 是 一 個 無 聲 無 息 的 疾 病, 病 人 往 往 要 到 骨 折 了 才 會 發 現 它 的 存 在 骨 質 疏 鬆 症 好 發 於 停 經 後 婦 女 及 年 長 者, 引 起 的 骨 折 最 常 發 生 於 脊 椎 髖 骨 及 遠 端 橈 尺 骨, 可 能 引 起 失 能, 造 成 生 活 品 質 降 低 乃 至 增 加 死 亡 率, 因 此 骨 質 疏 鬆 之 預 防 及 治 療, 實 為 現 今 高 齡 化 社 會 之 重 要 議 題 二 骨 質 疏 鬆 的 藥 物 治 療 骨 質 疏 鬆 症 的 治 療 藥 物 依 照 作 用 機 轉 不 同 主 要 分 為 兩 類 : 第 一 類 為 抗 骨 流 失 藥 物, 如 雙 磷 酸 (bisphosphonates) 雌 激 素 (estrogens) 選 擇 性 雌 激 素 受 體 調 節 劑 (selective estrogen receptor modulators, SERMs) 抑 鈣 素 (calcitonin) denosumab 等 另 一 類 為 促 骨 生 成 藥 物, 如 副 甲 狀 腺 素 (parathyroid hormone, PTH) 第 三 類 為 兼 具 抗 骨 流 失 及 促 骨 生 成 作 用 者, 有 strontium ranelate 以 下 便 針 對 上 述 藥 物 逐 一 介 紹 各 類 藥 物 作 用 副 作 用 與 禁 忌 症 詳 如 ( 表 1), 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 (Food and Drugs Administration, FDA) 的 適 應 症 列 於 ( 表 2) 表 1 骨 質 疏 鬆 各 類 藥 物 副 作 用 與 使 用 限 制 藥 物 作 用 / 種 類 健 保 規 範 副 作 用 禁 忌 症 抗 骨 流 失 藥 物 Bisphosphonates Estrogen 1. 停 經 後 婦 女 因 骨 質 疏 鬆 症 ( 須 附 DXA BMD 值 ) 引 起 脊 椎 或 髖 部 骨 折 2. 停 經 後 婦 女 因 骨 質 疏 少 症 ( 須 附 DXA BMD 值 ) 引 起 脊 椎 或 髖 部 2 處 / 次 或 以 上 之 骨 折 3. alendronate 及 zoledronate 腹 痛 噁 心 消 化 不 良 骨 頭 痛 關 節 痛 肌 肉 痛 長 期 可 能 導 致 下 顎 骨 壞 死 (osteonecrosis of jaw,onj) 口 服 劑 型 : 食 道 炎 胸 灼 熱 噁 心 注 射 劑 型 : 感 冒 樣 症 狀 ( 發 燒 肌 肉 骨 骼 系 統 疼 痛 頭 痛 ) 1. 不 建 議 用 於 嚴 重 腎 功 能 不 全 ( 血 清 肌 酸 酐 >1.6 mg/ dl) 的 或 血 鈣 過 低 的 病 人 2. 口 服 劑 型 若 發 生 胸 痛, 胸 灼 熱 感, 吞 嚥 困 難 或 疼 痛 時 應 停 藥 3. 發 生 顎 骨 壞 死 及 非 典 型 骨 折 時 應 停 藥 亦 可 使 用 於 男 性 深 層 靜 脈 栓 塞 心 肌 梗 塞 1. 活 動 性 的 血 栓 靜 脈 炎 或 栓 78

Vol.7 No.2 余 傑 明 等 Taiwan Geriatr Gerontol 中 風 乳 癌 子 宮 內 膜 增 生 子 宮 內 膜 癌 Raloxifene 熱 潮 紅 噁 心 深 層 靜 脈 栓 塞 中 風 腿 部 痙 攣 腫 脹 感 冒 樣 症 狀 Calcitonin 鼻 用 劑 型 : 流 鼻 水 頭 痛 背 痛 流 鼻 血 注 射 劑 型 : 過 敏 反 應 臉 部 和 手 部 潮 紅 頻 尿 噁 心 皮 膚 過 敏 Denosumab 低 血 鈣 顎 骨 壞 死 及 因 免 疫 調 節 而 造 成 的 嚴 重 感 染, 如 皮 膚 膀 胱 耳 感 染 或 心 內 膜 炎 促 骨 生 成 藥 物 1. 55 歲 以 上 停 經 後 骨 質 疏 腿 部 痙 攣 頭 暈 血 清 鈣 增 Teriparatide 鬆 婦 女 加 惡 性 骨 瘤 (osteosarcoma) 2. 原 發 性 或 次 發 於 性 腺 功 能 低 下 症 造 成 骨 質 疏 鬆 之 男 性 3. 需 符 合 下 列 條 件 :(1) 引 起 脊 椎 或 髖 部 多 於 2( 含 ) 處 骨 折, 無 法 耐 受 副 作 用 或 在 持 續 使 用 抗 骨 流 失 藥 物 12 個 月 的 仍 發 生 新 骨 折 (2) DXA BMD T-score -3.0 混 合 作 用 型 藥 物 - 腸 胃 道 不 適 頭 痛 等, 通 常 Strontium ranelate 輕 微 且 短 暫, 其 他 副 作 用 如 意 識 障 礙 記 憶 喪 失 等 塞 疾 患 2. 對 雌 激 素 過 敏 的 患 者 不 可 用 於 會 增 加 中 風 危 險 之 婦 女, 包 含 先 前 有 過 中 風 短 暫 性 缺 血 性 發 作 (transient ischemic attacks, TIAs) 心 房 顫 動 無 法 控 制 的 高 血 壓 對 合 成 鮭 魚 抑 鈣 素 過 敏 者 或 其 組 成 成 份 過 敏 者 免 疫 功 能 受 抑 制 者 或 服 用 影 響 免 疫 系 統 藥 物 者 有 罹 患 骨 肉 瘤 之 危 險 性 的 病 患, 例 如 患 有 Paget s disease 不 明 原 因 之 鹼 性 磷 酸 酶 (alkaline phosphatase) 增 加 兒 童 或 青 少 年 伴 隨 有 開 放 性 骨 垢 板 (open epiphyses) 曾 接 受 過 涵 蓋 骨 骼 的 放 射 線 治 療 等 苯 丙 酮 尿 症 者 靜 脈 血 栓 性 栓 塞 (venous thromboembolism; VTE) 之 高 危 險 群 病 人 嚴 重 不 良 反 應 之 嗜 伊 性 紅 血 球 增 多 性 藥 疹 者 及 腎 功 能 不 良 者 註 : 健 保 規 定 bisphosphonates calcitonin raloxifene teriparatide 及 活 性 維 生 素 D3 等 藥 物 不 得 併 用 79

臺 灣 老 誌 骨 質 疏 鬆 症 的 藥 物 治 療 第 7 卷 第 2 期 表 2 FDA 核 准 用 於 治 療 與 / 或 預 防 骨 質 疏 鬆 的 藥 物 與 用 法 停 經 後 女 性 停 經 後 女 性 分 類 / 藥 品 ( 商 品 名 ) 骨 鬆 預 防 骨 鬆 治 療 Bisphosphonates a 男 性 骨 鬆 治 療 劑 型 / 途 徑 給 藥 頻 率 治 療 或 預 防 Alendronate ˇ ˇ ˇ Oral (tablet) 每 天 一 次 / 每 週 一 次 (Fosamax) b Oral (liquid solution) 每 週 一 次 Alendronate ˇ ˇ Oral (tablet) 每 週 一 次 (Fosamax Plus Vit D) c Ibandronate ˇ ˇ Oral (tablet) 每 季 一 次 (Boniva) d Intravenous (IV) 每 季 一 次 Risedronate ˇ ˇ ˇ Oral (tablet) 每 天 一 次 / 每 週 一 次 (Actonel) e Zoledronic Acid ˇ Intravenous (IV) 每 年 一 次 (Reclast, 台 灣 稱 為 Aclasta) f Estrogen g ˇ Oral (tablet) 每 天 一 次 Transdermal patch 每 週 一 次 / 每 週 二 次 Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs) Raloxifene ˇ ˇ Oral (tablet) 每 天 一 次 (Evista) h Calcitonin ˇ Nasal spray 每 天 一 次 (Miacalcin) i Injection (IM, SC) RANKL inhibitor ˇ Injection (SC) 每 六 個 月 一 次 Denosumab (Prolia) j Parathyroid Hormone Teriparatide ˇ ˇ Injection (IM, SC) 每 天 一 次 (Forteo ) k Strontium ranelate ˇ ˇ ˇ Oral 每 天 一 次 (Protos ) l 參 考 網 址 : a. http://www.tzuchi.com.tw/file/divintro/drug/%e8%97%a5%e8%a8%8a/%e8%97%a5%e8%a8%8a/60/60-4.pdf b. http://www.vhcy.gov.tw/vhcy/vhcy_medicine/code_upload/medicineinfo/med_file2_581_5944209.pdf c. http://www.vhcy.gov.tw/vhcy/vhcy_medicine/code_upload/medicineinfo/med_file2_581_5944209.pdf d. http://www.ktgh.com.tw/public/tbdrug/20087231137245334.doc e. http://adr.doh.gov.tw/db/leafdata/02023883-c-01.pdf f. http://adr.doh.gov.tw/db/leafdata/02024692-c-01.pdf g. http://www.bhp.doh.gov.tw/osteoporosis/book.pdf h. http://www.vhcy.gov.tw/vhcy/vhcy_medicine/code_upload/medicineinfo/med_file2_820_3139972.pdf i. http://www.vhcy.gov.tw/vhcy/vhcy_medicine/code_upload/medicineinfo/med_file2_968_0223498.pdf 80

Vol.7 No.2 余 傑 明 等 Taiwan Geriatr Gerontol j. http://www.gsk.tw/pdf/medicines/prolia%20l968-001-01(word).pdf k. http://www.vhcy.gov.tw/vhcy/vhcy_medicine/code_upload/medicineinfo/med_file2_15_5155204.pdf l. http://adr.doh.gov.tw/db/leafdata/02024763-c-02.pdf 三 抗 骨 流 失 藥 物 (anti-resorptive agents) ( 一 ) 雙 磷 酸 鹽 (bisphosphonates) 類 藥 物 藥 理 學 雙 磷 酸 鹽 能 抑 制 破 骨 細 胞 的 活 性 [4], 降 低 骨 代 謝 率, 減 少 骨 重 塑 作 用 (bone remodeling) 若 原 本 的 重 塑 作 用 傾 向 破 骨 細 胞, 則 雙 磷 酸 鹽 治 療 會 減 少 骨 質 流 失 促 進 骨 堆 積 雙 磷 酸 鹽 類 口 服 劑 型 有 alendronate (Fosamax), 已 有 一 週 一 次 劑 型, 減 少 服 藥 上 的 不 便 並 增 加 服 藥 順 從 性 Risedronate (Actonel) 可 每 月 服 一 次, 但 國 內 無 非 口 服 型 雙 磷 酸 鹽 藥 物 包 括 三 個 月 打 針 一 次 的 ibandronate (Bonviva), 以 及 一 年 注 射 一 次 的 zoledronic acid (Aclasta) 不 良 反 應 因 為 雙 磷 酸 鹽 是 附 著 在 骨 基 質 礦 物 上, 當 破 骨 細 胞 作 用 於 骨 骼 表 面 時, 雙 磷 酸 鹽 的 細 胞 毒 性 會 造 成 破 骨 細 胞 的 凋 亡 然 而, 過 多 雙 磷 酸 鹽 長 期 附 著 於 骨 基 質 上, 無 法 完 全 代 謝 排 除, 進 而 抑 制 骨 代 謝 ; 在 2003 年 Marx 等 人 首 次 發 表 36 個 病 例 因 長 期 使 用 雙 磷 酸 鹽 類 藥 物 而 發 生 顎 骨 壞 死 現 象 [5], 之 後 不 斷 出 現 因 為 服 用 此 藥 導 致 顎 骨 壞 死 的 病 例 此 類 藥 物 可 抑 制 破 骨 細 胞 形 成, 降 低 正 常 骨 重 塑 作 用, 造 成 口 腔 黏 膜 無 法 癒 合, 產 生 顎 骨 壞 死 現 象 此 外,2010 年 9 月 英 國 牛 津 大 學 研 究 發 現 服 用 雙 磷 酸 鹽 類 藥 物 5 年 以 上 的 患 者, 罹 患 食 道 癌 的 機 率 為 一 般 人 的 2 倍, 可 能 的 原 因 是 雙 磷 酸 鹽 類 藥 物 對 食 道 具 有 刺 激 性 [6] 在 zolendronic acid 臨 床 試 驗 (HORIZON Pivotal Fracture Trial) 中 曾 出 現 少 數 心 房 纖 維 顫 動 之 案 例, 但 在 其 他 研 究 中 並 未 觀 察 到 類 似 風 險 [7] 美 國 (FDA) 長 期 監 測 報 告 無 明 顯 證 據 指 出 使 用 雙 磷 酸 鹽 藥 物 會 增 加 心 房 纖 維 顫 動 的 風 險 [8-10] 治 療 期 限 2011 年 2 月,Park-Wyllie 等 研 究 服 用 雙 磷 酸 鹽 類 藥 物 5 年 以 上 的 患 者, 相 較 於 短 期 服 用 者, 發 生 非 典 型 大 腿 骨 骨 折 (atypical fracture of femur) 的 風 險 增 加 (adjusted odds ratio, 2.74; 95% confidence interval, 1.25~6.02) [11] 服 用 雙 磷 酸 鹽 類 藥 物 5 年 以 上 者, 第 6 年 發 生 非 典 型 大 腿 骨 骨 折 的 機 率 為 0.13%, 第 7 年 的 發 生 機 率 則 增 加 為 0.22%[11] 針 對 雙 磷 酸 鹽 藥 物 需 治 療 多 久 時 間 尚 無 一 致 性 結 論, 國 內 外 共 識 認 為 使 用 雙 磷 酸 鹽 類 連 續 治 療 五 年 且 屬 骨 折 高 危 險 病 患 ( 如 曾 發 生 骨 折 年 長 者 跌 倒 高 危 險 性 者 治 療 後 評 估 時 骨 密 度 未 改 變 者 ), 用 藥 對 骨 骼 的 效 益 應 會 多 於 發 生 顎 81

臺 灣 老 誌 骨 質 疏 鬆 症 的 藥 物 治 療 第 7 卷 第 2 期 骨 壞 死 之 風 險, 建 議 繼 續 用 藥 若 屬 於 骨 密 度 穩 定 未 曾 發 生 骨 折 且 屬 骨 折 低 危 險 群 之 患 者, 可 考 慮 停 藥 [12-13] ( 二 ) 荷 爾 蒙 補 充 療 法 (hormone replacement therapy) 併 有 嚴 重 更 年 期 症 狀 的 骨 質 疏 鬆 症 婦 女, 但 宜 採 用 最 低 有 效 劑 量 作 治 療 ( 三 ) 選 擇 性 雌 激 素 受 體 調 節 劑 (selective estrogen receptor modulator, 簡 稱 SERM) 藥 理 學 停 經 後, 因 為 雌 激 素 缺 乏, 使 得 破 骨 細 胞 活 性 增 加, 造 骨 細 胞 活 性 降 低, 導 致 骨 吸 收 增 加 雌 激 素 可 抑 制 破 骨 細 胞, 抑 制 骨 質 的 加 速 吸 收 [14] 補 充 雌 激 素 可 減 低 破 骨 細 胞 活 性 增 加 維 他 命 D 及 鈣 的 血 液 濃 度, 並 增 加 骨 密 度, 減 少 骨 折 發 生 率 Tibolone 為 雌 激 素 的 同 類 化 合 物, 經 過 肝 臟 與 腸 道 代 謝 後, 產 生 3α-hydroxy tibolone 3β-hydroxy tibolone 以 及 4-isomer 前 兩 者 具 雌 激 素 效 果, 後 者 則 具 黃 體 素 及 雄 性 激 素 作 用 [15], 可 增 加 骨 密 度, 用 於 預 防 骨 質 疏 鬆 症 [16] 療 效 與 副 作 用 根 據 研 究, 婦 女 在 停 經 後 10 年 內 給 予 低 劑 量 荷 爾 蒙 補 充 療 法, 可 降 低 停 經 後 骨 鬆 症 骨 折 及 大 腸 癌 風 險 [17], 所 以 荷 爾 蒙 補 充 療 法 為 防 止 停 經 後 婦 女 的 骨 流 失 的 第 一 線 選 擇 藥 物 然 而 美 國 一 項 大 型 臨 床 試 驗 (Women s Health Initiative, 簡 稱 WHI) 指 出, 荷 爾 蒙 補 充 療 法 長 期 使 用 ( 超 過 五 年 ) 可 能 增 加 乳 癌 心 臟 血 管 疾 病 中 風 靜 脈 血 栓 的 發 生 率, 故 此 類 療 法 禁 忌 情 況 包 含 具 子 宮 內 膜 癌 乳 癌 血 栓 症 等 風 險 因 子 之 更 年 期 婦 女 [18] 整 體 而 言, 荷 爾 蒙 補 充 療 法 適 用 於 藥 理 學 此 為 新 一 代 類 雌 激 素 藥 物, 主 要 作 用 在 造 骨 細 胞 的 雌 激 素 受 體 上 [19], 可 減 少 骨 流 失, 增 加 骨 密 度, 有 效 降 低 骨 折 發 生 率 Raloxifene (Evista) 現 被 核 准 用 於 治 療 停 經 後 骨 鬆 症, 它 有 骨 骼 保 護 作 用, 但 不 會 刺 激 子 宮 或 造 成 內 膜 增 生 及 出 血, 也 不 會 刺 激 乳 房 而 增 加 乳 癌 風 險 Raloxifene 可 預 防 停 經 後 的 骨 流 失, 並 降 低 脊 椎 骨 折 發 生 率 [20] 療 效 與 副 作 用 目 前 FDA 核 准 raloxifene 使 用 在 預 防 及 治 療 停 經 後 婦 女 骨 質 疏 鬆 症, 停 經 後 婦 女 使 用 raloxifene 每 日 一 次 每 次 60 mg 持 續 二 年 以 上, 可 增 加 骨 密 度 及 降 低 骨 折 發 生 率 約 36% [21], 一 般 建 議 使 用 於 停 經 後 婦 女 因 骨 質 疏 鬆 症 引 起 之 脊 椎 壓 迫 性 骨 折 或 髖 骨 骨 折 者 臨 床 上 最 常 見 的 不 良 反 應 包 括 臉 部 潮 紅 及 腿 部 抽 筋 [20,22] 副 作 用 為 增 加 靜 脈 栓 塞 機 率 [23-24] 其 他 SERMs 目 前 亦 有 其 他 選 擇 性 雌 激 素 調 節 劑 之 研 發, 如 :ospemifene lasofoxifene bazedoxifene 和 arzoxifene; 動 物 實 驗 證 實 bazedoxifene 對 骨 質 疏 鬆 症 有 效, 已 完 成 臨 床 第 三 期 人 體 試 驗 並 經 歐 盟 衛 生 主 82

Vol.7 No.2 余 傑 明 等 Taiwan Geriatr Gerontol 管 機 關 (European Medicines Agency, EMA) 核 准 [25], 但 尚 未 獲 得 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 通 過 ( 四 ) 抑 鈣 素 (calcitonin) 藥 理 學 Calcitonin 藉 由 與 破 骨 細 胞 表 面 的 抑 鈣 激 素 受 體 結 合 [26], 抑 制 破 骨 細 胞 活 性, 增 加 脊 椎 骨 密 度, 同 時 也 可 以 減 緩 骨 折 引 起 的 疼 痛, 適 合 用 於 脊 椎 骨 折 的 急 性 期 來 減 輕 疼 痛 但 長 期 使 用 一 段 時 間 後 因 接 受 體 敏 感 度 下 降 而 導 致 效 果 減 退, 故 不 建 議 長 期 使 用 [27] 目 前 有 兩 種 劑 型 ( 注 射 或 鼻 內 噴 劑 ) 療 效 與 副 作 用 研 究 顯 示 停 經 婦 女 每 天 使 用 calcitonin (Miacalcic) 鼻 噴 劑 200 IU, 每 年 可 減 少 33% 脊 椎 骨 折 機 會 及 增 加 脊 椎 骨 密 度 ( 從 1% 到 1.5%) [28], 主 要 副 作 用 為 鼻 黏 膜 刺 激 或 注 射 部 位 發 炎 噁 心 顏 面 或 手 部 潮 紅, 可 在 睡 前 給 藥 來 降 低 噁 心 及 潮 紅 ( 五 ) Denosumab 藥 理 學 Denosumab (Prolia) 是 一 種 合 成 的 人 類 單 株 抗 體, 只 作 用 在 RANK 受 體 (RANK ligand) RANK 是 由 造 骨 細 胞 生 成 的 分 子, 可 促 使 破 骨 前 驅 細 胞 (osteoclast precursor) 融 合 成 多 核 的 破 骨 細 胞, 進 而 作 用 在 骨 骼, 分 解 出 骨 骼 內 的 鈣 質, 協 同 造 骨 細 胞, 進 行 骨 重 塑 作 用 年 輕 女 性 的 骨 代 謝 處 於 平 衡 狀 態, 但 是 停 經 後 女 性 荷 爾 蒙 減 少,RANK 和 調 控 分 子 OPG (osteoprotegerin) 失 衡, 破 骨 細 胞 作 用 強 於 造 骨 細 胞, 以 致 造 成 骨 質 疏 鬆 症 Denosumab 就 是 結 合 住 血 液 中 的 RANK ligand, 抑 制 其 刺 激 破 骨 細 胞 的 作 用, 減 少 破 骨 進 而 提 升 骨 密 度 [29] 療 效 與 副 作 用 Denosumab 每 半 年 皮 下 注 射 一 次 可 降 低 停 經 後 婦 女 脊 椎 骨 折 非 脊 椎 骨 折 及 髖 關 節 骨 折 的 危 險 性 FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months) 臨 床 試 驗 納 入 7,868 位 60~90 歲 腰 椎 或 髖 關 節 T 值 低 於 -2.5 而 高 於 -4.0 的 婦 女, 施 以 每 6 個 月 一 次 接 受 皮 下 注 射 denosumab, 可 降 低 新 脊 椎 骨 折 達 68% 髖 骨 骨 折 達 40% 與 非 脊 椎 骨 折 的 風 險 達 20% [30] 另 根 據 DECIDE (Determining Efficacy: Comparison of Initiating DEnosumab vs. alendronate) 及 STAND (Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab) 研 究 指 出 :(1) denosumab 對 骨 強 度 與 結 構 影 響 優 於 alendronate (2) denosumab 對 增 加 骨 骼 扭 轉 的 承 受 力 優 於 alendronate (3) denosumab 對 於 提 升 緻 密 骨 的 骨 密 度 厚 度 都 優 於 alendronate [31-32] Denosumab 可 能 導 致 的 副 作 用 包 括 : 低 血 鈣 嚴 重 顎 骨 壞 死 及 因 免 疫 調 節 而 造 成 的 嚴 重 感 染, 如 皮 膚 膀 胱 耳 感 染 或 心 內 膜 炎 施 用 在 免 疫 功 能 受 抑 制 者 或 服 用 影 響 免 疫 系 統 藥 物 者, 可 能 增 加 嚴 重 感 染 的 風 險 83

臺 灣 老 誌 骨 質 疏 鬆 症 的 藥 物 治 療 第 7 卷 第 2 期 三 促 骨 生 成 藥 物 (osteogenic agents) ( 一 ) 副 甲 狀 腺 素 (parathyroid hormone) 藥 理 學 副 甲 狀 腺 素 具 備 獨 特 的 作 用 機 轉, 可 刺 激 造 骨 細 胞, 促 使 新 骨 生 成 Teriparatide 為 人 類 基 因 重 組 副 甲 狀 腺 素 內 含 34 個 胺 基 酸, 是 第 一 個 可 直 接 刺 激 造 骨 細 胞, 促 進 骨 生 成 之 藥 品 注 射 液 裝 於 可 棄 式 注 射 筆 的 玻 璃 小 瓶 中, 劑 量 為 每 天 皮 下 注 射 一 次 20 mcg Ma 等 曾 經 在 活 體 實 驗 發 現 teriparatide 可 以 反 轉 alendronate 的 抑 制 破 骨 作 用 [33], 給 臨 床 醫 師 於 口 服 雙 磷 酸 鹽 類 相 關 顎 骨 壞 死 治 療 應 用 的 啟 示 Harper 等 首 次 提 出 成 功 使 用 此 藥 物 於 口 服 雙 磷 酸 鹽 藥 物 導 致 下 顎 骨 壞 死 的 治 療 [34] 療 效 與 副 作 用 在 1,637 位 停 經 婦 女 的 研 究 顯 示, teriparatide (Forteo) 使 用 21 個 月 可 增 加 骨 密 度 及 減 少 脊 椎 與 非 脊 椎 骨 折 的 風 險 [35], 在 男 性 骨 鬆 症 患 者 也 能 減 少 脊 椎 骨 折 機 率 [36] 即 使 停 藥 18 個 月 仍 有 減 少 骨 折 效 果 (relative risk, 0.55; 95% confidence interval, 0.38~0.80) [37] Teriparatide 常 見 之 副 作 用 包 括 噁 心 頭 痛 暈 眩 關 節 痛 腿 部 抽 筋 等 [39-40] 動 物 實 驗 顯 示 長 期 高 劑 量 使 用 會 增 加 老 鼠 罹 患 骨 肉 瘤 之 發 生 率, 雖 然 目 前 在 人 體 試 驗 中 尚 未 發 現 有 類 似 案 例, 但 仍 建 議 使 用 時 間 不 要 超 過 兩 年 對 於 骨 肉 瘤 的 高 危 險 羣, 包 括 患 有 骨 骼 柏 哲 德 氏 症 (Paget s disease) 不 明 原 因 之 鹼 性 磷 酸 酶 (alkaline phosphatase) 增 加 及 曾 接 受 過 骨 骼 的 放 射 性 治 療 等 患 者, 皆 不 可 使 用 teriparatide 使 用 缺 點 為 價 格 昂 貴 且 須 每 天 皮 下 注 射 另 有 全 分 子 的 副 甲 狀 腺 素 劑 型 但 其 效 果 並 未 更 好 四 混 合 作 用 型 藥 物 ( 一 ) Strontium ranelate 藥 理 學 不 同 於 其 他 現 有 藥 物 皆 屬 單 一 作 用,strontium ranelate (Protos) 是 目 前 市 面 上 唯 一 具 刺 激 骨 生 成 與 抑 制 骨 流 失 雙 重 作 用 的 藥 物, 可 恢 復 骨 代 謝 平 衡 藥 物 結 構 由 兩 個 二 價 陽 離 子 鍶 (strontium) 及 有 機 酸 ranelic acid 組 成 [41-42] 鍶 的 物 理 性 質 與 鈣 類 似, 對 骨 骼 具 高 度 親 合 性, 而 ranelic acid 則 不 具 藥 理 作 用 [43-47] Strontium ranelate 可 刺 激 造 骨 前 驅 細 胞 及 膠 質 生 成 而 增 加 骨 密 度, 且 直 接 作 用 於 破 骨 細 胞 以 降 低 骨 吸 收 [44,48-49] Strontium ranelate 的 用 法 為 每 日 口 服 2 g 之 顆 粒 劑 一 次, 與 食 物 併 服 會 大 幅 降 低 其 吸 收, 故 建 議 在 睡 前 空 腹 服 用 ( 與 食 物 間 隔 2 小 時 以 上 ), 且 必 須 與 含 陽 離 子 之 藥 品 如 制 酸 劑 四 環 黴 素 (tetracycline) 奎 寧 類 (quinolone) 等 藥 物 間 隔 服 用 療 效 與 副 作 用 根 據 SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) 及 TROPOS 84

Vol.7 No.2 余 傑 明 等 Taiwan Geriatr Gerontol (TReatment Of Peripheral OSteoporosis) 等 統 合 分 析 顯 示, 以 strontium ranelate 每 日 2 g 治 療 3 年 後 可 降 低 40% 新 發 生 的 脊 椎 骨 折 及 15% 非 脊 椎 骨 折 [50] 目 前 臨 床 試 驗 最 長 達 5 年, 其 安 全 性 與 3 年 期 試 驗 結 果 沒 有 差 異 常 見 副 作 用 為 腸 胃 道 不 適 ( 如 腹 瀉 ) 頭 痛 等, 而 使 用 超 過 3~4 年 發 生 嚴 重 副 作 用 如 靜 脈 血 栓 的 危 險 性 稍 微 增 加, 但 相 當 罕 見 嚴 重 腎 功 能 不 良 者 不 建 議 使 用 [51] 五 其 他 治 療 其 他 治 療 方 面, 國 健 局 建 議 每 日 鈣 攝 取 量 男 性 為 1,000 毫 克, 停 經 後 女 性 為 1,500 毫 克 維 生 素 D 每 日 攝 取 800 IU [4], 即 可 充 份 提 供 造 骨 之 材 料 但 依 據 2010 美 國 醫 學 研 究 院 (Institute of Medicine, IOM) 的 建 議, 此 二 種 營 養 素 應 適 量 攝 取, 過 量 反 而 會 造 成 其 他 健 康 問 題 [52] 結 論 想 要 維 持 良 好 的 骨 健 康, 從 年 輕 時 期 就 應 養 成 良 好 生 活 型 態, 避 免 煙 酒 和 過 量 咖 啡, 均 衡 營 養 和 規 律 運 動, 並 多 補 充 鈣 質 等, 儲 存 骨 本, 使 身 體 有 較 高 的 尖 峰 骨 量 中 年 時 期 更 須 加 強 保 護 骨 本, 更 年 期 婦 女 應 儘 早 評 估 是 否 宜 補 充 女 性 荷 爾 蒙 預 防 骨 流 失 ; 年 老 時 期 則 須 加 強 防 跌 以 防 範 發 生 骨 折 臨 床 人 員 則 宜 隨 時 提 高 警 覺, 偵 測 出 骨 密 度 較 低 或 骨 代 謝 速 率 較 快 的 高 危 險 群, 早 期 發 現 早 期 治 療 值 得 注 意 的 是, 不 論 使 用 任 何 藥 物 治 療, 須 至 少 一 年 以 上 才 可 達 到 減 少 骨 折 效 果, 且 除 雙 磷 酸 鹽 藥 物 停 用 後 骨 密 不 會 迅 速 流 失 之 外 [53], 其 他 藥 物 一 旦 停 止 治 療, 原 先 增 加 之 骨 密 度 又 會 流 失 使 用 這 些 治 療 藥 物, 也 宜 多 注 意 病 患 有 無 藥 物 不 良 反 應 (adverse drug reactions), 尤 其 是 老 年 患 者, 更 須 謹 慎 用 藥 雖 然 現 今 骨 質 疏 鬆 症 的 藥 物 治 療 有 多 種 選 擇, 但 預 防 勝 於 治 療, 良 好 的 生 活 習 慣 才 是 預 防 骨 質 疏 鬆 症 及 相 關 骨 折 的 根 本 方 法 參 考 文 獻 1. 中 華 民 國 骨 質 疏 鬆 症 學 會 : 骨 質 疏 鬆 症 的 定 義 台 灣 成 人 骨 質 疏 鬆 症 防 治 之 共 識 及 指 引 2011 http://www.toa1997.org. tw/files/%e9%aa%a8%e8%b3%aa% E7%96%8F%E9%AC%86%E6%89%8B %E5%86%8A-%E5%AE%8C%E7%A8 %BF.pdf [March 12, 2012 accessed] 2. Consensus development conference: diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis. Am J Med 1993; 94(6): 646-50. 3. NIH consensus development panel on osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy, March 7-29, 2000: highlights of the conference. South Med J 2001; 94(6): 569-73. 4. 行 政 院 衛 生 署 國 民 健 康 局 : 骨 質 疏 鬆 85

臺 灣 老 誌 骨 質 疏 鬆 症 的 藥 物 治 療 第 7 卷 第 2 期 症 臨 床 治 療 指 引 初 版 臺 北 市 : 行 政 院 衛 生 署 國 民 健 康 局,2011: 89-92 5. Marx RE: Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61(10): 1238-9. 6. Green J, Czanner G, Reeves G, Watson J, Wise L, Beral V:Oral bisphosphonates and risk of cancer of oesophagus, stomach, and colorectum: case-control analysis within a UK primary care cohort. BMJ 2010; 341: c4444. 7. Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al: Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007; 356(18): 1809-22. 8. Loke YK, Jeevanantham V, Singh S: Bisphosphonates and atrial fibrillation: systematic review and meta-analysis. Drug Saf 2009; 32(3): 219-28. 9. Kim SY, Kim MT, Cadarette SM, Solomon DH: Bisphosphonates and risk of atrial fibrillation: a meta-analysis. Arthritis Res Ther 2010; 12(1): R30. 10. Huang WF, Tsai YW, Wen YW, Hsiao FY, Kuo KN, Tsai CR:Osteoporosis treatment and atrial fibrillation: alendronate versus raloxifene. Menopause 2010; 17(1): 57-63. 11. Park-Wyllie LY, Mamdani MM, Juurlink DN, et al: Bisphosphonate use and the risk of subtrochanteric or femoral shaft fractures in older women. JAMA 2011; 305(8): 783-9. 12. Watts NB, Diab DL:Long-term use of bisphosphonates in osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(4): 1555-65. 13. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, et al: Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Longterm Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA 2006; 296(24): 2927-38. 14. Reid IR: Anti-resorptive therapies for osteoporosis. Semin Cell Dev Biol 2008; 19(5): 473-8. 15. Kloosterboer HJ: Tibolone: a steroid with a tissue-specific mode of action. J Steroid Biochem Mol Biol 2001; 76(1-5): 231-8. 16. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, et al: The effect of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med 2008; 359:697-708. 17. Stevenson JC: Hormone replacement therapy and cardiovascular disease. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2009; 23(1): 109-20. 18. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al: Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288(3): 321-33. 19. Riggs L, Hartmann LC:Selective 86

Vol.7 No.2 余 傑 明 等 Taiwan Geriatr Gerontol estrogen-receptor modulators-mechanisms of action and application to clinical practice. N Engl J Med 2003; 348: 618-29. 20. Delmas PD, Ensrud KE, Adachi JD, et al: Efficacy of raloxifene on vertebral fracture risk reduction in postmenopausal women with osteoporosis: four-year results from a randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(8): 3609-17. 21. Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, et al: Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997; 337: 1641-7. 22. Cohen FJ, Lu Y: Characterization of hot flashes reported by healthy postmenopausal women receiving raloxifene or placebo during osteoporosis prevention trials. Maturitas 2000; 34(1): 65-73. 23. Cauley J, Norton L, Lippman ME, et al: Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal women treated with raloxifene: 4- year results from the more trial. Breast Cancer Res Treat 2001; 65(2): 125-34. 24. Grady D, Ettinger B, Moscarelli E, et al: Safety and adverse effects associated with raloxifene: multiple outcomes of raloxifene evaluation. Obstet Gynecol 2004; 104(4): 837-44. 25. European Medicines Agency: Conbriza. EPAR summary for the public 2011 http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/d ocument_library/epar_-_summary_for _the_public/human/000913/wc5000335 74.pdf [February 6, 2012 accessed] 26. Chesnut CH 3 rd, Azria M, Silverman SL, Olson M, Mindeholm L: Salmon calcitonin: a review of current and future therapeutic indications. Osteoporos Int 2008; 19(4): 479-91. 27. Gennari C, Camporeale A: Calcitonin in the treatment of osteoporosis. Osteoporos Int 1997; 7(Suppl 3): S159-62. 28. Chesnut CH 3 rd, Silverman S, Andriano K, et al: A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. N Engl J Med 2000; 109: 267-76. 29. McClung MR, Lewiecki EM, Cohen SB, et al: Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2006; 354: 821-31. 30. Cummings SR, McClung MR, Christiansen C, et al: A phase III study of the effects of denosumab on vertebral, nonvertebral, and hip fracture in women with osteoporosis: Results from the FREEDOM trial. Program and abstracts from American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 30th Annual Meeting [serial online] 2008. http://www.abstractsonline.com/ 87

臺 灣 老 誌 骨 質 疏 鬆 症 的 藥 物 治 療 第 7 卷 第 2 期 viewer/searchresults.asp [November 16, 2011 accessed] 31. Michael L: Effect of densoumab vs alendronate on bone turnover markers and bone mineral density changes at 12 months based on baseline bone turnover level. Program and abstracts from American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 30th Annual Meeting [serial online] 2008. http://www.abstr actsonline.com/viewer/searchresults.as p [November 16, 2011 accessed] 32. Kendler DL, Benhamou CL, Brown JP, et al: Effects of denosumab vs alendronate on bone mineral density (BMD), bone turnover markers (BTM), and safety in women previously treated with alendronate. Program and abstracts from American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 30th Annual Meeting [serial online] 2008. http://www.abstractsonline.com/viewer/ SearchResults.asp [November 16, 2011 accessed] 33. Ma YL, Bryant HU, Zeng Q, et al: New bone formation with teriparatide [human parathyroid hormone-(1-34)] is not retarded by long-term pretreatment with alendronate, estrogen, or raloxifene in ovariectomized rats. Endocrinology 2003; 144(5): 2008-15. 34. Harper RP, Fung E: Resolution of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the mandible: possible application for intermittent low-dose parathyroid hormone [rhpth (1-34)]. J Oral Maxillofac Surg 2007; 65(5): 573-80. 35. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al: Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344: 1434-41. 36. Kaufman JM, Orwoll E, Geomaere S, et al: Teriparatide effects on vertebral fractures and bone mineral density in men with osteoporosis: treatment and discontinuation of therapy. Osteoporos Int 2005; 16(5): 510-6. 37. Lindsay R, Scheele WH, Neer R, et al: Sustained vertebral fracture risk reduction after withdrawal of teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis. Arch Intern Med 2004; 164: 2024-30. 38. Prince R, Sipos A, Hossain A, et al: Sustained nonvertebral fragility fracture risk reduction after discontinuation of teriparatide treatment. J Bone Miner Res 2005; 20(9): 1507-13. 39. Greenspan SL, Bone HG, Ettinger MP, et al: Effect of recombinant human parathyroid hormone (1-84) on vertebral fracture and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146(5): 326-39. 40. Saag KG, Shane E, Boonen S, et al: Teriparatide or alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis. N 88

Vol.7 No.2 余 傑 明 等 Taiwan Geriatr Gerontol Engl J Med 2007; 357: 2028-39. 41. Burlet N, Reginster JY; Strontium ranelate: the first dual acting treatment for postmenopausal osteoporosis. Clin Orthop Relat Res 2006; 443: 55-60. 42. Kostenuik PJ, Shalhoub V; Osteoprotegerin: A physiological and pharmacological inhibitor of bone resorption. Curr Opin Pharmacol 2001; 7(8): 613-35. 43. Marine P; Strontium ranelate: A novel mode of optimizing bone formation and resorption. Osteoporos Int 2005; 16 (Suppl 1): S7-10. 44. Marie PJ, Ammann, P, Bovin G, Ray C; Mechanism of action and therapeutic potential of strontium in bone. Calcif Tissue Int 2001; 69(3): 121-9. 45. Marie PJ, Garba MT, Hott M, Miravet L: Effect of low doses of stable strontium on bone metabolism in rats. Miner Electrolyte Metab 1985; 11(1): 5-13. 46. Canalis E, Hott M, Deloffre P, Tsouderos Y, Marie PJ: Strontium salt S12911 enhances bone cell replication and bone formation in vitro. Bone 1996; 18(6): 517-23. 47. Buehler J, Chappuis P, Saffar JL, Tsouderos Y, Vignery A: Strontium ranelate inhibits bone resorption while maintaining bone formation in alveolar bone in monkeys (Macaca fascicularis). Bone 2001; 29(2); 176-9. 48. Marie PJ, Hott M, Modrowski D, et al: An uncoupling agent containing strontium prevents bone loss by depressing bone resorption and maintaining bone formation in estrogen-deficient rats. J Bone Miner Res 1993; 8(5): 607-15. 49. Grynpas MD, Marie PJ: Effects of low doses of strontium on bone quality and quantity in rats. Bone 1990; 11(5): 313-9. 50. UK Medicines Information, NHS: Strontium ranelate. New Medicines Profile [serial online] 2005. http://www.ukmi.nhs.uk/new Material/html/docs/StrontiumNMP0605. pdf [November 16, 2011 accessed] 51. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al: The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med 2004; 350: 459-68. 52. Ross AC, Manson JE, Abrams SA, et al: The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(1): 53-8. 53. 蔡 克 嵩 : 雙 磷 酸 鹽 治 療? 用 多 久? 停 多 久?: 中 華 民 國 骨 質 疏 鬆 症 學 會 會 訊 2012; 8(2): 17 89

[Review Article] Pharmacotherapy of Osteoporosis Jye-Ming Yu 1,2, Tai-Yin Wu 3,4, Rong-Sen Yang 5, Chen-Kun Liaw 6, Yea-Jou Lou 1, Chien-Chih Chen 3 Abstract Osteoporosis is a bone disease caused by diminished bone density and deteriorated bone structure that leads to increased risk of fragility fractures. Osteoporosis is most commonly seen in postmenopausal women and elderly people. Osteoporotic fractures, usually occurring in vertebrae, hip joint, and distal radius, may cause disability, reduce quality of life, and even increase mortality. Prevention and treatment of osteoporosis are therefore an important issue for today s aging society. Osteoporotic fractures can be prevented by several non-pharmacological approaches, including: personal dietary improvement, exercise, lifestyle modification, and fall prevention. Although not easy, non-pharmacological approach is an indispensable part of an effective prevention program and is more cost-saving as compared to medical or surgical treatments. Medications for treating osteoporosis can be categorized into three classes according to their mechanisms: 1. Antiresorptive agents such as bisphosphonates, hormones, selective estrogen receptor modulators (SERMs), calcitonin, and RANKL monoclonal antibody. 2. Osteogenic agents like parathyroid hormone (PTH). 3. Mixed medication like strontium ranelate. All of these medications are discussed in this paper. (Taiwan Geriatr Gerontol 2012; 7(2): 77-90) Key words: Osteoporosis, bone resorption, bone formation 1 Department of Pharmacy, Taipei City Hospital, Renai Branch; 2 School of Health Care Administration, Taipei Medical University; 3 Department of Family Medicine, Taipei City Hospital, Renai Branch; 4 Institute of Epidemiology and Preventive Medicine, National Taiwan University; 5 Department of Orthopedics, National Taiwan University Hospital; 6 Department of Orthopedics, Shin Kong Wu Ho-Su Memorial Hospital Correspondence to: Rong-Sen Yang No. 7, Chung-Shan South Road, Taipei, Taiwan (Department of Orthopedics, National Taiwan University Hospital) Tel: (886) 2-23123456 ext. 63958 E-mail: rsyang@ntuh.gov.tw 90