濟 時 衛 署 藥 製 字 第 011547 號 痛 風 克 錠 Alloric Tablets 成 份 Each tablet contains: Allopurinol...100 mg 臨 床 藥 理 作 用 機 轉 / 效 應 : Allopurinol 及 其 代 謝 物,Oxipurinol(Alloxanthine), 會 經 由 抑 制 黃 嘌 呤 氧 化 尅 (Xanthine oxidase) 的 作 用 而 減 少 尿 酸 之 生 成 黃 嘌 呤 氧 化 酶 是 將 次 黃 嘌 呤 (Hypoxanthine) 轉 換 成 黃 嘌 呤 (xanthine), 再 由 黃 嘌 呤 轉 換 成 尿 酸 (Uric Acid) 同 時,Allopurinol 也 經 由 涉 及 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase(hgprtase) 之 作 用 而 對 核 苷 酸 (Nucleotide) 與 核 酸 (Nucleic acid) 的 合 成 增 加 對 次 黃 嘌 呤 與 黃 嘌 呤 的 再 利 用 核 苷 酸 濃 度 增 加 的 結 果 會 導 致 嘌 呤 之 重 新 合 成 的 回 饋 性 抑 制 因 此,Allopurinol 乃 同 時 減 低 血 清 以 及 尿 液 中 的 尿 酸 濃 度 Allopurinol 由 於 同 時 減 低 血 清 與 尿 液 中 的 尿 酸 濃 度 至 低 於 其 溶 解 度 限 度 而 阻 止 或 減 低 尿 酸 鹽 (Urate) 的 沉 著, 因 此, 同 時 防 止 痛 風 性 關 節 炎 (Gouty arthritis) 與 尿 酸 鹽 腎 病 (Urate nephropathy) 的 發 生 或 進 行 在 有 慢 性 痛 風 的 病 人,Allopurinol 會 阻 止 或 減 低 沙 石 (Tophi) 的 生 成 與 慢 性 關 節 變 化, 促 進 既 存 尿 酸 鹽 結 晶 與 沉 著 物 的 溶 解, 而 且, 在 幾 個 月 的 治 療 之 後, 可 減 少 急 性 痛 風 發 作 的 頻 率 同 時, 尿 酸 鹽 濃 度 的 減 低, 也 阻 止 或 減 低 尿 酸 結 石 (Uric acid calculi) 或 草 酸 鈣 結 石 (Calcium oxalate calculi) 的 生 成 其 他 作 用 / 效 應 : 1. Allopurinol 抑 制 肝 臟 原 漿 微 粒 酶 (Microsomal enzyme) 的 活 性 2. Allopurinol 增 加 血 漿 與 尿 液 中 黃 嘌 呤 與 次 黃 嘌 呤 的 濃 度 雖 然 這 些 氧 化 嘌 呤 (Oxypurines) 的 濃 度 通 常 是 維 持 在 它 們 溶 解 度 限 度 之 內, 但 是, 在 有 HGPRTase 不 足 或 是 在 有 很 高 的 治 療 前 尿 酸 濃 度 的 病 人 已 有 非 常 罕 有 之 黃 嘌 呤 腎 石 (Xanthine renal stones) 的 報 導 吸 收 : 一 個 單 一 300 mg 劑 量, 大 約 有 80 至 90% 是 被 從 胃 腸 道 吸 收 蛋 白 結 合 :Allopurinol 或 其 代 謝 物,Oxipurinol, 都 不 會 與 血 漿 蛋 白 質 結 合 生 體 轉 換 : 主 要 經 由 肝 臟 大 約 一 個 劑 量 的 30% 是 被 代 謝 成 活 性 代 謝 物,Oxipurinol 有 一 個 研 究 指 出,Allopurinol 也 可 能 會 被 紅 血 球 攝 取 以 及 在 紅 血 球 中 被 代 謝 半 衰 期 :Allopurinol,1 至 3 小 時 ;Oxipurinol,12 至 30 小 時 ( 平 均 大 約 15 小 時 ); 有 腎 功 能 不 全 的 病 人 可 能 會 大 為 延 長 作 用 起 始 : 顯 著 的 血 清 尿 酸 濃 度 的 降 低, 通 常 是 在 2 或 3 天 之 內 發 生 注 意 有 些 病 人, 特 別 是 在 有 嚴 重 的 沙 石 沉 著 物 (Tophaceous deposits) 的 1
那 些 病 人, 或 者 是 在 那 些 尿 酸 排 泄 過 低 者 (Underexcretors), 其 血 清 與 尿 液 中 尿 酸 之 顯 著 減 低, 可 能 會 有 實 質 的 遲 延, 這 可 能 是 因 為 尿 酸 鹽 從 組 織 中 既 存 沉 著 物 的 移 轉 所 致 達 到 尖 峰 血 清 濃 度 的 時 間 :Allopurinol, 在 一 個 單 一 300 mg 劑 量 之 後 的 0.5 至 2 小 時 Oxipurinol,4.5 至 5 小 時 尖 峰 血 清 濃 度 : 在 一 個 單 一 300mg 劑 量 之 後 Allopurinol: 大 約 2 至 3 mcg/ml(14.7 至 22.1 micromoles/l) Oxipurinol: 大 約 5 至 6 mcg/ml(32.9 至 42.7 micromoles/l); 在 有 腎 功 能 不 全 的 病 人, 可 能 會 增 加 到 30 至 50 mcg/ml(197 至 329 micromoles/l) 作 用 期 間 : 通 常 在 治 療 停 止 之 後 的 1 至 2 週, 血 清 尿 酸 濃 度 會 回 復 到 治 療 前 的 數 值 排 除 : 腎 臟 達 於 一 個 劑 量 中 的 10% 是 以 未 變 化 的 Allopurinol 以 及 大 約 70% 是 以 Oxipurinol 排 泄 糞 便 大 約 一 個 劑 量 中 的 20% 在 透 析 上 Allopurinol 與 Oxipurinol 兩 者 都 可 以 透 析 的 適 應 症 痛 風 症 痛 風 性 關 節 炎 尿 酸 結 石 癌 症 或 經 化 學 治 療 產 生 之 高 尿 酸 血 症 慢 性 痛 風 關 節 炎 (Chronic Gouty arthritis)[ 治 療 ] Allopurinol 適 用 於 與 原 發 性 或 次 發 性 痛 風 相 關 聯 之 高 尿 酸 血 症 (Hyperuricemia) 的 長 期 治 療 Allopurinol 治 療 的 目 標 是 要 減 少 急 性 痛 風 發 作 的 次 數, 以 及 減 低 慢 性 痛 風 病 人 之 尿 酸 結 石 與 尿 酸 鹽 腎 病 的 危 險 Allopurinol 被 建 議 使 用 在 以 尿 酸 排 泄 的 抗 痛 風 藥 物 諸 如,Probenecid 或 Sulfinpyrazone, 的 治 療 無 效 或 不 適 合 的 病 人 ( 例 如, 由 尿 酸 鹽 之 過 份 生 成 而 造 成 高 尿 酸 血 症 的 病 人 有 廣 範 圍 之 沙 石 的 病 人 或 者 是 有 尿 酸 鹽 腎 病 之 危 險 的 病 人 以 及 有 中 度 至 嚴 重 腎 功 能 不 全 的 病 人 ) Allopurinol 與 尿 酸 排 泄 的 抗 痛 風 藥 物, 對 於 腎 臟 在 24 小 時 的 尿 酸 排 泄 為 800 mg(4.8 mmol) 或 低 於 800 mg 的 病 人, 亦 即, 由 於 尿 酸 之 排 泄 過 低 的 結 果 所 造 成 的 高 尿 酸 血 症 病 人, 是 有 效 的 不 過, 尿 酸 排 泄 藥 的 毒 性 要 比 Allopurinol 為 低, 在 當 合 適 時 尿 酸 排 泄 藥 的 使 用 必 須 要 加 以 考 慮 Allopurinol 沒 有 抗 發 炎 的 效 力 它 必 須 不 得 使 用 於 痛 風 性 關 節 炎 的 急 性 發 作 一 種 抗 發 炎 藥, 最 好 是 一 種 非 類 固 醇 類 抗 發 炎 劑 (NSAI) 或 者 是 皮 質 類 固 醇 (Corticosteroid)[ 當 可 行 時, 最 好 是 滑 膜 內 注 射 (Intrasynovial injection)] 必 須 加 以 使 用, 以 治 療 急 性 發 作 同 時, 在 抗 高 尿 酸 血 症 治 療 的 開 始, 可 能 會 導 致 會 造 成 急 性 發 作 之 延 長 或 新 發 作 的 開 始 之 尿 酸 鹽 濃 度 的 波 動 當 Allopurinol 治 療 開 始 時, 病 人 必 須 要 接 受 適 當 抗 發 炎 治 療 癌 症 或 經 化 學 治 療 產 生 之 高 尿 酸 血 症 (Hyperuricemia) Allopurinol 也 適 用 於 防 止 或 治 療 白 血 病 (Leukemia) 淋 巴 瘤 (Lymphomas) 或 其 他 贅 瘤 疾 病 (Neoplastic disease) 的 病 人 由 於 細 胞 毒 性 之 抗 贅 瘤 藥 物 的 癌 化 學 治 療 或 放 射 治 療 所 誘 發 之 贅 瘤 消 解 (Tumor lysis) 的 次 發 性 高 尿 酸 血 症 2
Allopurinol 可 以 防 止 在 這 些 病 人 之 高 尿 酸 血 症 的 併 發 症 ( 例 如, 急 性 尿 酸 腎 病 或 腎 結 石 組 織 尿 酸 鹽 沉 著 或 痛 風 性 關 節 炎 ) 不 過,Allopurinol 可 能 會 增 加 幾 種 抗 贅 瘤 藥 物 的 毒 性, 且 有 一 些 臨 床 醫 師 質 疑 其 在 癌 治 療 期 間 的 例 行 性 使 用 [Allopurinol 也 被 使 用 於 控 制 Lesch-Nyhan 綜 合 病 症 之 病 人 的 高 尿 酸 血 症 不 過, 它 不 能 改 善 神 經 性 或 行 為 上 的 異 常 或 者 影 響 在 這 些 病 人 的 疾 病 病 程 ] 尿 酸 腎 結 石 (Renal calculi, Uric acid)[ 預 防 ] Allopurinol 適 用 於 對 其 有 再 發 性 尿 酸 結 石 病 史 的 病 人 阻 止 其 尿 酸 石 生 成 (Uric acid stone formatiom) 的 再 發 生 它 也 適 用 於 像 在 上 面 高 尿 酸 血 症 項 下 所 述 之 某 些 其 他 病 人 防 止 尿 酸 結 石 (Uric acid calculi) 再 發 性 草 酸 鈣 腎 結 石 (Renal Calculi, oxalate, recurrence)[ 預 防 ] Allopurinol 適 用 於 對 有 高 尿 酸 排 泄 ( 亦 即, 尿 酸 排 泄 量, 男 性 每 天 大 於 800 mg [4.8 mmole] 女 性 每 天 大 於 750mg[4.5 mmole]) 相 關 聯 之 再 發 性 草 酸 鈣 腎 結 石 病 史 的 病 人 阻 止 其 鈣 石 生 成 (Calcium stone formation) 的 再 發 生 用 法 與 用 量 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 一 般 成 人 及 青 少 年 劑 量 : 抗 痛 風 劑 (Antigout agent) 初 始 劑 量 口 服,100 mg, 一 天 一 次, 在 一 星 期 的 間 隔 期 間 每 天 增 加 100 mg 直 到 達 到 所 需 要 的 血 清 尿 酸 濃 度 為 止 不 得 超 過 每 日 800 mg 之 最 大 建 議 劑 量 維 持 劑 量 口 服,100 至 200 mg, 一 天 二 至 三 次, 或 300 mg 單 一 劑 量, 一 天 一 次 在 輕 度 痛 風 者 的 一 般 維 持 劑 量 為 每 天 200 至 300 mg 在 適 度 嚴 重 沙 石 痛 風 (Tophaceaus gout) 者 的 一 般 維 持 劑 量 為 每 天 400 至 600 mg 贅 瘤 疾 病 治 療 (Neoplastic disease therapy) 初 始 劑 量 口 服, 在 化 學 治 療 或 放 射 治 療 開 始 之 前 的 12 小 時 到 3 天 ( 最 好 是 2 至 3 天 ), 每 天 600 mg 至 800 mg 維 持 劑 量 劑 量 必 須 要 依 據 在 Allopurinol 治 療 開 始 後 的 48 小 時 及 其 後 的 定 期 時 間 所 執 行 之 血 清 尿 酸 測 定 為 基 礎 抗 尿 酸 結 石 [Antiurolithic(Uric acid caliculi)] 口 服,100 至 200 mg, 每 天 一 次 注 意 由 於 Oxipurine 主 要 是 經 由 腎 臟 排 泄, 所 以 在 有 腎 衰 竭 的 病 人, 可 能 會 發 生 蓄 積 在 接 受 透 析 的 病 人, 可 能 需 要 使 用 一 般 治 療 劑 量 的 Allopurinol; 不 過, 在 未 接 受 透 析 的 病 人 則 建 議 依 下 表 所 列 的 劑 量 減 低 之 : 肌 胺 酸 酐 清 除 率 劑 量 (Creatinine clearance)ml/min 10 至 20 每 日 200 mg 3 至 10 每 日 不 超 過 100 mg < 3 3 100 mg 超 過 24 小 時 間 隔, 可 能 是 必 需 的 有 些 腎 功 能 不 全 的 病 人, 可 能 需 要 甚 至 更 低 的 劑 量, 或 是 更 長 的 劑 量 間 的 間 隔
時 間 某 些 情 況 下,300 mg 每 週 兩 次 或 更 少, 可 能 就 足 夠 一 般 成 人 處 方 限 量 : 每 一 劑 量 300 mg; 每 天 800 mg 一 般 孩 童 劑 量 : 贅 瘤 疾 病 治 療 引 起 的 高 尿 酸 血 症 年 齡 及 於 6 歲 的 孩 童 : 口 服,50 mg, 一 天 三 次 年 齡 6 至 12 歲 的 孩 童 : 口 服,100 mg, 一 天 三 次 ; 或 300 mg 當 作 一 個 單 一 劑 量, 一 天 一 次 注 意 大 約 在 治 療 48 小 時 之 後, 劑 量 的 調 整 可 能 是 必 需 的, 依 病 人 的 反 應 而 定 注 意 事 項 1. 懷 孕 / 生 殖 : 生 育 力 以 高 達 人 用 劑 量 之 200 倍 的 劑 量 投 予 老 鼠 或 兔 子, 沒 有 檢 測 出 生 育 力 的 受 損 懷 孕 雖 然 在 人 體 之 適 當 且 妥 善 控 制 的 研 究 未 曾 執 行 過, 但 有 三 個 報 導 指 出, 在 懷 孕 期 間 接 受 Allopurinol 的 婦 女, 其 新 生 兒 並 沒 有 出 生 缺 陷 的 證 據 在 小 白 鼠 的 研 究 上, 於 妊 娠 期 的 第 10 天 或 第 13 天, 以 100 mg/kg 的 Allopurinol 劑 量 做 腹 腔 內 注 射, 造 成 的 死 胎 數 目 有 所 增 加 但 在 50 mg/kg 的 劑 量, 則 無 此 效 應 在 同 一 個 研 究 上, 當 於 妊 娠 期 間 之 第 10 天 以 腹 腔 內 注 射 50 或 100 mg/kg 的 劑 量 時, 造 成 外 部 胎 兒 畸 型 (External fetal malformation) 當 於 妊 娠 期 之 第 13 天 做 腹 腔 內 注 射 時, 則 造 成 骨 骼 畸 型 (Skeletal malformatiom) 這 些 效 應 是 否 由 於 對 母 體 直 接 毒 性 或 是 對 胎 兒 的 一 個 直 接 效 應 則 尚 未 確 定 不 過, 在 老 鼠 與 兔 子 給 予 及 於 人 用 一 般 劑 量 之 20 倍 劑 量 的 其 他 研 究 上, 並 沒 有 顯 示 出 Allopurinol 對 胎 兒 的 不 良 影 響 FDA 懷 孕 用 藥 級 數 :C 級 2. 哺 乳 :Allopurinol 與 Oxipurine 可 以 分 佈 到 乳 汁 中 這 個 毒 性 藥 物 是 否 會 對 餵 乳 嬰 兒 引 起 不 良 效 應, 尚 未 被 確 定 不 過, 在 人 類 的 問 題 尚 未 有 文 獻 證 明 3. 兒 科 : 至 今 為 止 所 執 行 過 的 適 當 研 究 尚 未 展 現 出 會 有 限 制 Allopurinol 在 孩 童 之 有 用 性 的 兒 科 專 一 性 的 問 題 不 過 Allopurinol 在 兒 科 病 人 的 使 用, 已 經 限 制 在 某 種 罕 有 之 嘌 呤 代 謝 的 先 天 失 誤 (Inborn error) 或 是 限 制 在 對 惡 性 贅 瘤 或 癌 症 治 療 的 次 發 性 高 尿 酸 血 症 的 孩 童 上 4. 老 年 科 : 在 老 年 病 人, 關 於 年 齡 對 Allopurinol 之 效 應 的 關 係, 尚 無 資 料 可 以 獲 得 不 過, 年 長 病 人 更 有 可 能 會 有 年 齡 相 關 的 腎 功 能 不 全, 這 種 腎 功 能 不 全 的 病 人 在 接 受 Allopurinol 時 可 能 需 要 劑 量 及 / 或 給 藥 間 隔 時 間 的 調 整 5. 藥 物 相 互 作 用 及 / 或 相 關 的 問 題 : 以 下 所 列 的 藥 物 相 互 作 用 及 / 或 相 關 的 問 題, 已 依 其 潛 在 臨 床 重 要 性 為 基 礎 加 以 選 擇 ( 括 弧 中 為 其 可 能 之 機 轉 ) 未 必 含 蓋 一 切 (* 為 具 有 主 要 臨 床 重 要 性 者 ): 注 意 含 有 下 列 任 何 藥 物 的 組 合, 可 能 也 會 與 本 藥 相 互 作 用, 依 其 存 在 量 而 定 (1) 尿 液 酸 化 劑, 諸 如 :Ammonium Chloride, Ascorbic acid, Potassium or Sodium phosphate( 尿 液 被 這 些 藥 物 酸 化 可 能 會 增 加 Allopurinol 誘 發 之 黃 嘌 呤 腎 石 生 成 ) 4
(2) 酒 精 或 Diazoxide 或 Mecamylamide 或 Pyrazinamide ( 這 些 藥 物 會 增 加 血 清 尿 酸 濃 度 ;Allopurinol 的 劑 量 調 整 以 管 制 高 尿 酸 血 症 與 痛 風, 可 能 是 必 要 的 ) (3)Amoxicillin 或 Ampicillin 或 Bacampicillin 或 Hetacillin ( 與 Allopurinol 共 用 可 能 會 顯 著 增 加 皮 疹 的 可 能 性 ; 不 過,Allopurinol 而 不 是 高 尿 酸 血 症 的 存 在, 是 造 成 這 種 效 應 的 原 因, 則 仍 未 被 確 立 ) *(4)Coumarin 或 Indandione 衍 生 物 的 抗 凝 血 劑 (Allopurinol 會 抑 制 抗 凝 血 劑 的 性 代 謝 作 用, 導 致 抗 凝 血 劑 效 應 的 增 強 ; 依 據 在 併 用 期 間 及 其 後 之 凝 血 酶 原 時 間 (Prothrombin time) 的 增 加 監 測 為 基 礎 的 劑 量 調 整, 可 能 是 必 要 的 ) (5) 抗 贅 瘤 藥 (Antineoplastics) ( 快 速 的 細 胞 溶 解 性 的 抗 贅 瘤 藥, 可 能 會 增 加 血 清 尿 酸 濃 度 ;Allopurinol 的 預 防 性 併 用, 可 能 適 用 於 防 止 由 贅 瘤 藥 所 誘 發 之 高 尿 酸 血 症 有 關 的 併 發 症 ; 同 時, 接 受 Allopurinol 治 療 先 前 存 在 之 高 尿 酸 血 症 或 痛 風 的 病 人, 在 與 這 些 藥 物 之 一 的 併 用 期 間 及 其 後,Allopurinol 可 能 需 要 劑 量 的 調 整 ) (Allopurinol 與 Cyclophosphamide 及 其 他 可 能 之 抗 贅 瘤 藥 的 併 用, 可 能 會 增 加 骨 髓 抑 制 的 潛 在 性 ; 雖 然 這 種 可 能 性 的 研 究 有 其 衝 突 的 結 果, 但 是, 接 受 Allopurinol 與 抗 贅 瘤 藥, 特 別 是 Cyclophosphamide, 併 用 的 病 人, 建 議 應 小 心 加 以 監 視 ) *(6)Azathioprine 或 Mercaptopurine (Allopurinol 誘 發 之 黃 嘌 呤 氧 化 酶 的 抑 制 作 用, 會 減 低 這 些 藥 物 的 代 謝, 可 能 會 增 強 治 療 效 應 與 毒 性 效 應, 特 別 是 骨 髓 的 抑 制 ; 對 於 Azathioprine 代 謝 的 效 應, 在 腎 臟 移 植 的 病 人 特 別 重 要, 因 為 如 果 移 植 的 腎 臟 被 排 斥 時,Oxipurinol 的 蓄 積 及 其 隨 後 之 Azathioprine 毒 性 會 有 高 度 危 險 性 ; 如 果 併 用 是 必 需 時, 則 建 議 Azathioprine 或 Mercaptopurine 劑 量 要 調 整 到 一 般 劑 量 的 1/3 至 1/4, 病 人 也 應 小 心 監 視, 而 且, 隨 後 的 劑 量 調 整 必 須 要 依 據 病 人 的 反 應 與 毒 性 的 證 據 為 基 礎 ) (Mercaptopurine 在 某 些 病 人 可 能 會 增 加 血 清 尿 酸 濃 度 ; 接 受 Allopurinol 治 療 先 前 存 在 之 高 尿 酸 血 症 或 痛 風 的 病 人, 在 Mercaptopurine 治 療 之 開 始 或 終 止 時, 可 能 需 要 Allopurinol 劑 量 的 調 整 ) (7)Chlorpropamide (Allopurinol 可 能 會 抑 制 Chlorpropamide 之 腎 小 管 分 泌 ; 接 受 這 種 藥 物 併 用 的 病 人, 必 須 對 其 可 能 增 加 的 降 血 糖 效 應 加 以 監 測 ) (8)Dacarbazine (Dacarbazine 會 抑 制 黃 嘌 呤 氧 化 酶, 與 Allopurinol 併 用 可 能 會 造 成 相 加 性 的 降 尿 酸 效 應 ) (9)Thiazide 利 尿 劑 ( 當 Allopurinol 與 Thiazide 利 尿 劑 併 用 時, 建 議 應 對 病 人 加 以 留 意 並 小 心 監 測, 特 別 是 在 有 已 知 腎 功 能 不 全 或 可 能 有 腎 功 能 不 全 的 病 人, 因 為 可 5
能 會 發 生 對 Allopurinol 之 嚴 重 過 敏 反 應 ; 雖 然 已 經 認 定 受 損 的 腎 功 能 是 成 為 這 種 不 良 反 應 的 原 因, 但 是,Thiazide 利 尿 劑 可 能 會 經 由 降 低 腎 臟 排 泄 而 增 加 血 清 Oxipurinol 濃 度, 也 已 被 做 出 提 議 ) (10)Probenecid (Probenecid 增 加 Oxipurinol 的 尿 中 排 泄 ; 不 過, 藥 物 的 抗 高 尿 酸 血 症 效 應 是 相 加 的, 併 用 時 增 加 治 療 效 益 已 經 有 所 報 導 ) (11)Sulfinpyrazone (Allopurinol 與 Sulfinpyrazone 的 抗 高 尿 酸 血 症 是 相 加 的 ; 併 用 時 增 加 治 療 效 益 已 經 有 所 報 導 ) (12) 系 統 性 Vidarabine (Vidarabine 與 Allopurinol 併 用 可 能 會 增 加 神 經 毒 性 與 其 他 副 作 用 諸 如 : 貧 血 噁 心 疼 痛 以 及 搔 癢 病 等 的 危 險, 如 必 需 併 用 時 應 加 以 小 心 ) (13)Xanthines 諸 如 Aminophylline, Oxtriphylline 及 Theophylline ( 大 劑 量 (600 mg/ 天 ) 之 Allopurinol 與 Xanthines[Dyphylline 除 外 ] 併 用, 可 能 會 降 低 Theophylline 的 清 除 率, 造 成 血 清 Theophylline 濃 度 增 加 ; 當 穩 定 態 Theophylline 為 13mcg/ml[72.2 mmole/l] 或 更 高 而 且 需 要 每 天 600mg 的 Allopurinol 時, 血 清 Theophylline 濃 度 就 必 須 加 以 監 測, 且 於 必 要 時,Theophylline 的 劑 量, 也 必 須 要 加 以 調 整 ) 6. 實 驗 數 值 的 改 變 : 以 下 所 列 已 依 據 它 們 的 潛 在 臨 床 重 要 性 為 基 礎 加 以 選 擇 ( 括 弧 中 為 其 可 能 的 效 應 ) 未 必 含 蓋 一 切,(* 為 其 主 要 臨 床 重 要 性 者 ): 對 於 生 理 學 / 實 驗 室 試 驗 值 a. 血 清 鹼 性 磷 酸 鹽 酶 (Alkaline Phosphatase) 活 性 與 血 清 膽 紅 素 (Bilirubin) 濃 度 以 及 血 清 轉 胺 基 酶 (Transaminase) 活 性 ( 可 能 會 有 指 示 出 肝 毒 性 之 活 性 或 濃 度 的 升 高, 特 別 是 在 有 先 前 存 在 之 肝 病 或 腎 病 的 病 人 ) b. 血 液 尿 素 氮 (Blood urea nitrogen, BUN) 與 血 清 肌 胺 酸 酐 (Creatinine) ( 可 能 會 有 指 示 出 腎 毒 性 之 濃 度 的 升 高, 特 別 是 在 有 先 前 存 在 之 腎 病 的 病 人 ) 7. 醫 療 考 慮 / 禁 忌 : 所 包 括 醫 療 考 慮 / 禁 忌 已 依 據 它 們 的 潛 在 臨 床 重 要 性 為 基 礎 加 以 選 擇 ( 括 弧 中 為 其 理 由 ) 未 必 含 蓋 一 切 當 有 下 列 醫 療 問 題 存 在 時, 其 危 險 效 益 必 須 加 以 考 慮 : (1) 腎 功 能 不 全 或 有 傾 向 於 腎 功 能 改 變 的 任 何 病 患 諸 如 : 充 血 性 心 臟 病 糖 尿 病 高 血 壓 (Oxipurinol 可 能 蓄 積 ; 嚴 重 過 敏 反 應 與 其 他 不 良 效 應 的 危 險 會 增 加 ; 劑 量 減 少 可 能 是 必 要 的 ) ( 腎 衰 竭 的 危 險 可 能 會 增 加, 特 別 是 當 Allopurinol 被 用 於 贅 瘤 疾 病 或 尿 酸 鹽 腎 病 之 次 發 性 高 尿 酸 血 症 時 ; 當 這 些 病 況 存 在 時, 腎 功 能 的 監 測 可 能 特 別 重 要 ) (2) 對 Allopurinol 有 過 敏 之 病 史 者 6
8. 病 人 監 測 : 以 下 所 列 可 能 在 病 人 的 監 測 上 特 別 重 要 ( 有 些 病 人, 其 他 的 試 驗 可 能 會 是 正 當 的, 依 其 情 況 而 定 ;* 為 具 主 要 臨 床 重 要 性 者 ): (1) 完 全 血 液 計 數 與 肝 功 能 測 定 以 及 腎 功 能 測 定 ( 建 議 在 治 療 期 間 之 定 期 的 期 間, 特 別 是 在 首 先 的 幾 個 月 的 期 間 執 行 之 ) *(2) 血 清 尿 酸 ( 為 正 確 投 藥, 監 測 可 能 是 需 要 的 ; 在 男 性 與 停 經 後 婦 女 的 正 常 上 限 大 約 為 7 mg/100ml[416 micromoles/l], 在 停 經 前 婦 女 大 約 為 6mg/100ml[356 micromoles/l], 但 可 能 會 依 病 人 及 實 驗 室 方 法 而 有 變 異 ) 9. 超 劑 量 (overdose) 的 治 療 : (1) 立 即 停 用 Allopurinol (2) 減 低 吸 收 如 已 攝 取 非 常 大 的 量, 則 洗 胃 (3) 增 加 排 除 雖 然 Allopurinol 與 Oxipurinol 都 是 可 以 透 析 的, 但 是, 血 液 透 (4) 或 腹 膜 透 析 在 Allopurinol 超 劑 量 的 處 理 上 尚 未 確 立 (5) 監 測 可 能 包 括 觀 察 病 人 並 治 療 所 觀 察 到 的 症 狀 (6) 支 持 性 照 護 維 持 水 份 對 已 知 或 疑 其 為 意 圖 超 劑 量 的 病 人, 最 好 照 會 精 神 科 醫 師 會 診 10. 病 人 諮 詢 在 提 供 諮 詢 時, 考 慮 著 重 以 下 所 選 擇 的 資 訊 (* 為 具 主 要 臨 床 重 要 性 者 ): (1) 使 用 本 藥 之 前 * 影 響 使 用 的 情 況, 特 別 是 : 其 他 藥 物, 尤 其 Coumarin 或 Indandione 衍 生 物 的 抗 凝 血 劑 Azathioprine 以 及 Mercaptopurine (2) 本 藥 的 正 確 使 用 a. 如 有 必 需, 飯 後 服 用, 以 使 胃 腸 道 刺 激 減 至 最 低 *b. 依 從 治 療 在 治 療 期 間 高 量 流 體 之 攝 取, 以 及 如 為 鹼 化 尿 液 而 有 開 列 處 方 時 之 依 從 治 療 的 重 要 性, 藉 以 協 助 防 止 腎 石 (Kidney stones) 對 於 慢 性 痛 風 病 人, 為 達 到 最 大 療 效, 可 能 要 持 續 治 療 好 幾 個 月 *c. 藥 物 治 療 可 協 助 防 止, 但 無 法 解 除 急 性 痛 風 發 作 ;Allopurinol 需 要 持 續 與 痛 風 發 作 所 處 方 的 藥 物 一 起 服 用 *d. 正 確 投 藥 遺 漏 劑 量 : 儘 快 服 用 ; 如 果 幾 乎 在 下 一 個 劑 量 的 時 間, 則 勿 再 服 用 ; 不 要 加 倍 劑 量 *e. 正 確 貯 存 (3) 使 用 本 藥 時 的 留 意 事 項 a. 治 療 期 間 定 期 訪 視 醫 師 以 檢 查 治 療 進 展 ; 可 能 需 要 定 期 的 血 液 測 試, 以 確 定 治 療 效 果 及 / 或 副 作 用 的 發 生 b. 避 免 大 量 飲 酒, 因 為 它 可 能 增 加 尿 酸 濃 度 並 減 低 藥 物 的 治 療 效 果 c. 大 量 服 用 維 生 素 C 可 能 會 增 加 腎 石 生 成 的 潛 在 性 *d. 如 有 皮 疹 發 生 或 如 在 皮 疹 發 生 的 同 時, 或 稍 後 有 流 行 性 感 冒 樣 的 症 狀 ( 顫 慄 發 燒 肌 痛 或 噁 心 或 嘔 吐 ) 發 生 時, 立 即 通 知 醫 師, 這 些 7
症 狀 可 能 是 嚴 重 過 敏 反 應 的 開 始 *e. 如 有 嗜 睡 ( 睏 倦 ) 發 生 時 要 留 意 11. 一 般 投 藥 資 訊 (1)Allopurinol 可 在 飯 後 服 用, 以 減 輕 胃 腸 道 刺 激 (2) 在 Allopurinol 治 療 的 早 期 幾 個 月 期 間, 可 能 會 發 生 痛 風 性 關 節 炎 之 發 作 頻 率 的 增 加 產 生 急 性 痛 風 發 作 的 危 險 可 以 先 以 低 劑 量 的 Allopurinol 開 始 治 療, 再 逐 漸 增 加 劑 量 直 到 達 到 所 需 要 的 效 應 為 止 而 減 低 之 同 時, 在 Allopurinol 治 療 前 3 至 6 個 月, 預 防 性 劑 量 的 Colchicine( 或 如 病 人 不 能 服 用, 改 用 非 類 固 醇 類 抗 發 炎 劑 ) 之 併 同 使 用, 是 被 建 議 的 (3) 在 Allopurinol 的 治 療 期 間, 甚 至 併 用 Colchicine 或 NSAID 的 預 防 治 療 時, 痛 風 的 急 性 發 作 仍 有 可 能 會 發 生 當 急 性 發 作 時, 雖 然 一 種 適 當 的 抗 發 炎 劑 ( 最 好 是 一 種 NSAID 或 一 種 皮 質 類 固 醇 [ 當 可 行 時 最 好 是 經 由 滑 膜 內 注 射 ] 被 用 於 解 除 發 作, 但 是,Allopurinol 仍 必 須 以 相 同 的 劑 量 持 續 服 用 由 於 與 Colchicine 治 療 劑 量 相 關 聯 的 毒 性, 所 以,Colchicine 之 用 於 急 性 痛 風 發 作 的 治 療, 對 於 以 比 較 好 的 藥 物 治 療 為 其 禁 忌 或 無 效 的 病 人, 仍 必 須 要 加 以 保 留 ) (4) 每 日 劑 量 可 以 以 分 割 的 劑 量 或 當 作 單 一 的 劑 量 服 用 每 一 個 單 一 劑 量, 都 必 須 不 得 超 過 300 mg 超 出 300 mg 要 求 的 每 日 劑 量, 必 須 要 分 割 劑 量 使 用 (5) 為 正 確 給 藥, 血 清 尿 酸 濃 度 的 監 測 可 能 是 必 需 的 (6) 為 減 少 黃 嘌 呤 結 石 生 成 的 危 險, 並 協 助 同 時 接 受 排 尿 酸 藥 的 病 人 防 止 尿 酸 鹽 在 腎 臟 中 的 沉 澱, 高 量 流 體 的 攝 取 ( 每 天 不 少 於 2.5 至 3 公 升 ) 以 及 中 性 或 最 好 是 微 鹼 性 尿 液 的 維 持, 是 被 建 議 的 (7) 當 排 尿 酸 的 治 療 改 變 為 Allopurinol 治 療 時, 排 尿 酸 藥 的 劑 量, 就 必 須 要 在 歷 經 好 幾 週 的 期 間 中 逐 漸 減 低, 而 Allopurinol 的 劑 量 則 逐 漸 增 加 到 血 清 尿 酸 濃 度 之 維 持 所 需 要 的 劑 量 (8) 如 果 有 皮 疹 或 有 任 何 不 良 反 應 的 症 象 發 生 時, 則 建 議 Allopurinol 治 療 要 立 刻 終 止 皮 疹 可 能 緊 跟 著 會 有 更 為 嚴 重 過 敏 反 應 在 有 嚴 重 反 應 之 後, 治 療 就 必 須 永 久 終 止 不 過, 在 輕 度 反 應 之 後, 可 能 可 以 在 反 應 退 除 以 後, 再 以 一 個 較 低 的 劑 量 重 新 開 始 治 療 如 果 皮 疹 再 度 發 生, 則 治 療 就 要 永 久 停 止 (9) 不 良 反 應 的 治 療 : 過 敏 反 應 服 用 Glucorticoids 在 嚴 重 反 應 之 後, 延 長 的 服 用 可 能 會 是 需 要 的 12. 嚴 重 皮 膚 反 應 使 用 allopurinol 曾 發 生 極 罕 見 之 嚴 重 皮 膚 不 良 反 應, 包 括 毒 性 皮 膚 壞 死 (Lyell s 症 候 群 ) 及 史 蒂 文 生 氏 強 生 症 候 群 (Stevens-Johnson Syndrome, SJS) 的 案 例 報 告, 嚴 重 時 甚 至 危 及 生 命 或 致 死 病 患 若 發 生 嚴 重 皮 膚 症 狀 時 應 立 即 停 藥, 並 尋 求 其 他 治 療 方 式 從 回 溯 性 研 究 報 告 得 知, 使 用 allopurinol 引 起 史 蒂 文 生 氏 強 生 症 候 群 / 毒 性 表 皮 溶 解 症 (Stevens-Johnson Syndrome / Toxic Epidermal Necrolysis,SJS / TEN) 之 嚴 重 皮 膚 反 應, 與 人 類 白 血 球 抗 原 (Human 8
Leukocyte Antigen,HLA-B*5801) 基 因 有 統 計 學 上 明 顯 相 關 性 史 蒂 文 生 氏 強 生 症 候 群 在 某 些 亞 洲 國 家 ( 例 如 臺 灣 馬 來 西 亞 及 菲 律 賓 ) 有 較 高 的 發 生 率 ( 罕 見 而 非 極 罕 見 ) 台 灣 族 群 帶 有 HLA-B*5801 基 因 的 盛 行 率 比 歐 洲 族 群 及 日 本 族 群 較 高 在 使 用 allopurinol 治 療 前, 宜 考 慮 檢 測 是 否 帶 有 HLA-B*5801 基 因 長 期 使 用 沒 有 不 良 反 應 的 病 人 不 建 議 基 因 篩 檢, 無 論 是 否 帶 有 HLA-B*5801 基 因, 發 生 史 蒂 文 生 氏 強 生 症 候 群 的 危 險 在 治 療 開 始 之 後 幾 個 月 最 大, 基 因 篩 檢 並 不 能 取 代 適 當 的 臨 床 安 全 監 視 及 病 患 處 置 許 多 帶 有 HLA-B*5801 基 因 的 病 患 以 allopurinol 治 療 時, 並 未 發 生 SJS / TEN 的 副 作 用, 如 135 位 以 allopurinol 治 療 六 個 月 並 未 發 生 SJS / TEN 或 其 他 皮 膚 過 敏 反 應 副 作 用 的 台 灣 病 人 中, 約 有 15% 帶 有 HLA-B*5801 基 因, 而 未 帶 有 HLA-B*5801 基 因 的 病 患, 無 論 人 種, 仍 可 能 發 生 SJS / TEN 的 副 作 用 其 他 可 能 造 成 SJS / TEN 的 因 素, 例 如 allopurinol 使 用 劑 量 服 藥 順 從 性 併 用 藥 物 同 時 罹 患 其 他 疾 病 等, 都 尚 未 進 行 研 究 13. 其 他 皮 膚 反 應 輕 微 的 皮 膚 症 狀, 如 : 分 散 的 斑 點 或 斑 丘 疹 症 狀 多 為 暫 時 性, 不 論 是 治 療 療 程 的 延 續 或 是 劑 量 減 少, 這 些 症 狀 通 常 在 數 天 或 數 星 期 內 自 動 消 失, 雖 然 如 此 初 期 的 症 狀 很 難 區 分 是 屬 於 較 嚴 重 的 或 輕 微 短 暫 的 皮 膚 反 應, 病 人 仍 須 受 監 視, 當 症 狀 持 續 惡 化 時, 應 考 慮 立 即 停 藥 從 回 溯 性 研 究 報 告 中 得 知, 使 用 allopurinol 引 起 藥 物 過 敏 症 候 群 (Drug Hypersensitivity Syndrome) 之 皮 膚 反 應 ( 如 瀰 漫 性 斑 丘 疹 及 脫 落 性 皮 膚 炎 ), 與 人 類 白 血 球 抗 原 (Human Leukocyte Antigen,HLA-B*5801) 基 因 在 台 灣 族 群 也 有 明 顯 相 關 性 副 作 用 注 意 在 痛 風 性 關 節 炎 的 Allopurinol 治 療 之 開 始 以 後, 最 普 遍 的 不 良 效 應 就 是 急 性 痛 風 發 作 頻 率 之 暫 時 性 的 增 加 這 樣 的 反 應 之 發 生, 可 以 先 以 一 個 低 劑 量 開 始 治 療, 然 後, 再 逐 漸 增 加 劑 量 直 到 得 到 所 需 要 的 效 應 為 止 以 及 由 秋 水 仙 素 (Colchicine) 或 一 種 非 類 固 醇 抗 發 炎 劑 之 預 防 性 劑 量 的 服 用 而 予 減 低 之 以 下 所 列 的 副 作 用 / 不 良 反 應 已 依 據 它 們 的 潛 在 臨 床 重 要 性 為 基 礎 加 以 選 擇 ( 括 弧 中 為 其 可 能 的 徵 象 與 徵 狀 ) 未 必 含 蓋 一 切 : 一 需 要 醫 療 照 護 的 副 作 用 / 不 良 反 應 : 1. 發 生 率 較 為 頻 繁 者 過 敏 性 皮 膚 炎 ( 皮 疹 蕁 麻 疹 或 搔 癢 ) 注 意 最 常 發 生 斑 丘 狀 皮 疹 ; 不 過, 類 濕 疹 的 剝 落 的 囊 泡 的 或 紫 斑 (purpuric) 病 的 損 害 以 及 扁 平 苔 癬 也 有 罕 見 的 報 導 皮 疹 之 後 可 能 緊 跟 著 會 有 通 常 發 生 在 有 腎 功 能 不 全 的 病 人 及 / 或 接 受 Thiazide 利 尿 劑 之 病 人 之 非 常 罕 有 之 更 嚴 重 的 過 敏 反 應 普 遍 化 的 血 管 炎 肝 毒 性 及 / 或 急 性 腎 衰 竭 也 可 能 會 發 生 實 驗 室 研 究 可 能 會 指 示 出 嗜 伊 紅 血 球 增 多 症 (Eosinophilia ) 以 及 白 血 球 減 少 症 (Leucopenia) 或 白 血 球 增 多 症 (Leucocytosis) 嚴 重 的 死 亡 都 是 歸 因 於 這 些 反 應 所 致 2. 發 生 率 稀 少 者 (1) 粒 狀 白 血 球 缺 乏 症 (Agranulocytosis) ( 有 顫 慄 或 沒 有 顫 慄 的 發 燒 唇 上 或 口 中 有 瘡 潰 瘍 或 白 色 斑 點 ; 咽 痛 ) 9
(2) 貧 血 ( 異 常 疲 倦 及 / 或 虛 弱 ) (3) 脈 管 炎 (Angiitis[Vasculitis]), 過 敏 反 應 ( 顫 慄 發 燒 及 咽 痛 ; 肌 痛 疼 痛 或 虛 弱 ; 呼 吸 短 促 呼 吸 困 難 胸 緊 迫 或 哮 鳴 ) (4) 再 生 不 良 性 貧 血 (Aplastic anemia) ( 呼 吸 短 促 呼 吸 困 難 胸 緊 迫 及 / 或 哮 鳴, 唇 上 或 口 中 有 瘡 潰 瘍 或 白 色 斑 點 ; 腺 體 腫 脹 及 / 或 疼 痛 ; 異 常 出 血 或 疲 勞 或 虛 弱 ) (5) 剝 落 性 皮 膚 炎 ( 顫 慄 發 燒 咽 痛 ; 肌 痛 或 疼 痛 ; 及 / 或 有 嘔 吐 或 沒 有 嘔 吐 之 噁 心 的 可 能 前 驅 症 狀 ; 紅 色 變 厚 及 鱗 屑 狀 的 皮 膚 ) (6) 多 形 性 紅 斑 (Multiforme erythema) ( 顫 慄 發 燒 咽 痛 ; 肌 痛 或 疼 痛 ; 及 / 或 有 嘔 吐 或 沒 有 嘔 吐 之 噁 心 的 可 能 前 驅 症 狀 ; 口 中 或 唇 上 有 瘡 潰 瘍 或 白 色 斑 點 ; 皮 疹 或 瘡 蕁 麻 疹 及 / 或 搔 癢 ) (7) 肝 毒 性 (Hepatoxicity) ( 上 腹 區 膨 脹 ; 黃 眼 或 黃 皮 膚 ) (8)Allopurinol 誘 發 的 過 敏 反 應 ( 緊 接 於 顫 慄 發 燒 或 咽 痛 之 前 或 其 同 時 之 初 始 的 皮 疹 ; 肌 痛 或 疼 痛 及 / 或 有 嘔 吐 或 沒 有 嘔 吐 之 噁 心 ; 繼 則 為 血 管 炎 的 徵 象 與 徵 狀 ; 肝 毒 性 及 / 或 急 性 腎 衰 竭 ) (9) 指 甲 鬆 落 (10) 中 毒 性 表 皮 壞 死 組 織 分 解 (Toxic Epidermal Necrolysis) ( 顫 慄 發 燒 及 咽 痛 ; 肌 痛 或 疼 痛 ; 及 / 或 有 嘔 吐 或 沒 有 嘔 吐 之 噁 心 皮 膚 潮 紅 觸 痛 灼 熱 感 或 脫 皮 ; 紅 色 或 刺 激 的 眼 睛 ) (11) 末 稍 神 經 炎 ( 手 腳 麻 木 刺 痛 或 無 力 ) (12) 黃 嘌 呤 腎 結 石 ( 血 尿 排 尿 困 難 或 疼 痛, 下 背 及 / 或 側 邊 疼 痛 ) (13) 急 性 腎 衰 竭 ( 尿 量 突 減 臉 手 指 足 及 下 肢 腫 脹 體 重 快 速 增 加 ) (14)Stevens-Johnson 症 候 群 (Stevens-Johnson syndrome) ( 顫 慄 發 燒 咽 痛 ; 肌 痛 與 疼 痛 ; 及 / 或 有 嘔 吐 或 沒 有 嘔 吐 之 噁 心 口 中 或 唇 上 有 瘡 潰 瘍 或 白 色 斑 點 ; 唇 上 有 出 血 瘡 ) (15) 血 小 板 減 少 症 ( 通 常 沒 有 症 狀 ; 異 常 出 血 或 瘀 血 ; 黑 糞 焦 油 糞 ; 尿 中 或 糞 中 有 血 ; 皮 膚 上 的 針 尖 狀 紅 色 斑 點 ) (16) 無 法 解 釋 的 鼻 出 血 3. 注 意 (1) Allopurinol 治 療 之 開 始 以 後 的 6 星 期 至 6 年 發 生 骨 髓 抑 制 已 有 報 導 10
大 多 數 受 到 影 響 的 病 人 也 都 接 受 可 能 造 成 這 種 反 應 的 其 他 藥 物 治 療 不 過, 只 單 獨 接 受 Allopurinol 的 病 人, 影 響 到 一 個 或 一 個 以 上 的 細 胞 腺 (Cell lines) 的 骨 髓 抑 制 則 罕 有 發 生 (2) 肝 毒 性 可 能 是 過 敏 性 媒 介 的 (Hypersensitivity-mediated); 肝 臟 壞 死 肉 芽 腫 肝 炎 及 膽 汁 鬱 滯 性 黃 膽 都 已 有 所 報 導 (3) 與 Allopurinol 治 療 相 關 的 腎 衰 竭, 在 對 接 受 贅 瘤 疾 病 或 痛 風 性 腎 病 之 次 發 性 高 尿 酸 血 症 治 療 的 病 人 以 及 對 本 藥 經 歷 過 過 敏 性 反 應 的 病 人, 都 已 經 有 所 報 導 二 只 有 在 病 狀 持 續 或 是 造 成 困 擾 時 才 需 要 照 護 的 副 作 用 / 不 良 反 應 : 發 生 率 較 不 頻 繁 或 稀 少 者 腹 瀉 嗜 睡 頭 痛 消 化 不 良 ; 沒 有 皮 疹 顫 慄 或 發 燒 或 肌 痛 及 疼 痛 症 狀 的 噁 心 或 嘔 吐 ; 胃 痛 ; 異 常 頭 髮 掉 落 儲 存 條 件 15-30 下 儲 存 包 裝 2~1000 粒 以 下 塑 膠 瓶 裝 製 造 廠 : 瑞 士 藥 廠 股 份 有 限 公 司 廠 址 : 台 南 縣 永 康 市 四 維 街 164 號 委 託 者 : 濟 時 藥 品 股 份 有 限 公 司 地 址 : 台 南 縣 永 康 市 龍 埔 街 5 6 6 號 11