第 32 卷 第 6 期 Vol.32, No.6 2012 年 6 月 Jun. 2012 生 殖 与 避 孕 Reproduction & Contraception http://www.randc.cn reproduction_journal@hotmail.com IVF-ET 中 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 激 动 剂 的 超 促 排 卵 应 用 与 剂 量 研 究 郜 虹 媛 1,2 匡 延 平 1 (1. 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 第 九 人 民 医 院, 上 海, 200011) (2. 上 海 交 通 大 学 医 学 院 九 院 临 床 医 学 院, 上 海, 200025) 摘 要 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 激 动 剂 (GnRH-a) 是 体 外 受 精 - 胚 胎 移 植 (IVF-ET) 技 术 中 重 要 用 药 GnRH-a 与 GnRH 受 体 结 合 后, 早 期 突 发 作 用 可 刺 激 垂 体 促 性 腺 激 素 急 剧 释 放, 持 续 应 用 后 使 垂 体 受 抑 制, 内 源 性 促 性 腺 激 素 (Gn) 水 平 下 降, 即 所 谓 的 降 调 节 作 用 利 用 这 种 生 物 学 特 性, GnRHa 联 合 Gn 超 促 排 卵 可 预 防 早 发 黄 体 生 成 素 (LH) 峰, 避 免 卵 泡 过 早 黄 素 化 另 外, GnRH-a 代 替 人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 诱 发 排 卵 可 降 低 卵 巢 过 度 刺 激 综 合 征 (OHSS) 发 生 率 探 索 既 能 有 效 抑 制 LH 峰, 又 不 使 垂 体 过 度 抑 制 的 GnRH-a 有 效 低 剂 量 对 于 超 促 排 卵 有 重 要 意 义 关 键 词 : 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 激 动 剂 (GnRH-a); 体 外 受 精 - 胚 胎 移 植 (IVF-ET); 超 促 排 卵 ; 剂 量 研 究 中 图 分 类 号 : R711.6 文 献 标 识 码 : A 文 章 编 号 : 0253-357X(2012)06-0403-05 控 制 性 超 促 排 卵 (controlled ovarian hyperstimulation, C O H ) 是 体 外 受 精 - 胚 胎 移 植 (in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET) 技 术 中 重 要 的 组 成 部 分 全 世 界 首 例 试 管 婴 儿 Louis Brown 是 通 过 自 然 周 期 IVF 受 孕 诞 生 的, 然 而 自 然 周 期 多 为 单 卵 泡 发 育, 治 疗 效 率 低, 周 期 可 控 性 差 为 了 获 取 足 够 数 量 及 高 质 量 的 有 效 胚 胎, 人 们 从 20 世 纪 70 年 代 起 就 开 始 不 断 探 索 行 之 有 效 的 超 促 排 卵 方 案 克 罗 米 芬 (clomiphene, CC) 人 绝 经 期 尿 促 性 腺 激 素 (hmg) 人 促 卵 泡 激 素 (FSH) 高 纯 度 人 促 卵 泡 激 素 (HP- FSH) 和 重 组 人 促 卵 泡 激 素 (r-hfsh) 等 都 是 重 要 的 促 排 卵 药 物, 然 而 这 些 药 物 在 促 排 卵 过 程 中, 易 出 现 早 发 黄 体 生 成 素 (LH) 峰, 导 致 提 早 排 卵 及 卵 泡 黄 素 化 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 激 动 剂 (gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRH-a) 的 出 现 改 善 了 这 种 情 况, 联 合 促 性 腺 激 素 (gonadotropin, Gn) 超 促 排 卵 能 有 效 抑 通 讯 作 者 : 匡 延 平 ; Tel/Fax: +86+21-53078108; E-mail: kuangyanp@126.com 制 内 源 性 LH 峰 提 早 出 现, 改 善 卵 子 质 量, 因 此 GnRH-a 受 到 越 来 越 多 的 重 视, 并 广 泛 应 用 于 临 床 促 排 卵 治 疗 1 GnRH-a 研 究 概 况 1.1 GnRH-a 的 结 构 特 点 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) 是 下 丘 脑 内 侧 基 底 部 弓 状 核 神 经 细 胞 合 成 分 泌 的 十 肽 激 素, 通 过 下 丘 脑 - 垂 体 门 脉 循 环 至 腺 垂 体, 与 垂 体 前 叶 促 性 腺 激 素 细 胞 上 的 特 异 跨 膜 受 体 结 合, 促 进 垂 体 合 成 与 分 泌 FSH 和 LH GnRH-a 是 改 变 GnRH 的 6 位 10 位 氨 基 酸 后, 人 工 合 成 的 九 肽 或 十 肽 化 合 物 通 常 6 位 甘 氨 酸 被 疏 水 亲 脂 性 的 右 旋 氨 酸 替 代, 10 位 甘 氨 酸 氨 基 被 乙 基 酰 胺 替 换, 使 得 GnRH-a 对 GnRH 受 体 具 有 高 度 亲 和 力, 稳 定 性 相 对 天 然 GnRH 提 高 了 100~200 倍, 同 时 具 有 更 长 的 半 衰 期 1.2 GnRH-a 的 作 用 机 制 GnRH-a 早 期 作 用 与 GnRH 相 似, 与 GnRH 受 体 -403-
结 合 后, 受 体 发 生 二 聚 体 化, 随 后 启 动 一 系 列 细 胞 内 级 联 反 应, 使 促 性 腺 激 素 细 胞 合 成 分 泌 大 量 FSH 和 LH, 即 突 破 效 应 (flare up) GnRH-a 发 展 早 期 就 是 利 用 这 个 原 理 治 疗 无 排 卵 性 不 孕 症 后 来 动 物 实 验 [1] 显 示, GnRH-a 同 时 具 有 抑 制 性 腺 的 功 能 持 续 非 脉 冲 式 给 药 后, 由 于 GnRH-a 具 有 较 长 半 衰 期, 一 段 时 间 之 后 仍 有 较 多 GnRH-a 存 在, 使 得 被 吞 饮 入 细 胞 的 受 体 二 聚 体 倾 向 维 持 入 胞 状 态 而 无 法 出 胞, 因 此 胞 膜 上 GnRH 受 体 数 量 减 少, 即 降 调 节 降 调 节 使 得 没 有 足 够 数 量 的 受 体 对 随 后 释 放 的 GnRH 起 反 应, 从 而 导 致 可 逆 性 低 促 性 腺 激 素 性 功 能 减 退 状 态, 引 起 血 清 促 性 腺 激 素 水 平 降 低, 卵 巢 甾 体 激 素 的 合 成 和 卵 泡 发 育 受 到 抑 制, 达 到 垂 体 脱 敏 的 状 态, 也 称 药 物 去 势 或 药 物 性 垂 体 切 除 利 用 这 种 作 用 机 制, 临 床 上 GnRH-a 被 常 规 应 用 于 乳 腺 癌 转 移 性 前 列 腺 癌 中 枢 性 性 早 熟 子 宫 内 膜 异 位 症 子 [2] 宫 肌 瘤 等 治 疗 自 从 1984 年 报 道 了 布 舍 瑞 林 应 用 在 IVF-ET 中 的 超 促 排 卵 后, GnRH-a 联 合 外 源 性 Gn 开 始 广 泛 应 用 于 控 制 性 超 促 排 卵 1.3 GnRH-a 的 剂 型 与 用 法 GnRH-a 有 长 效 缓 释 与 短 效 2 种 剂 型, 长 效 缓 释 制 剂 多 通 过 肌 肉 或 皮 下 注 射 给 药, 短 效 制 剂 主 要 通 过 皮 下 或 喷 鼻 的 方 式 给 药 喷 鼻 给 药 对 于 GnRH-a 的 吸 收 有 很 大 的 个 体 波 动, 皮 下 注 射 因 效 果 稳 定 常 作 为 首 选 的 给 药 方 式 临 床 医 生 在 选 择 喷 鼻 或 皮 下 注 射 的 给 药 途 径 时, 应 权 衡 舒 适 性 和 药 效 的 稳 定 性 目 前 被 认 可 并 投 入 临 床 使 用 的 GnRH-a 主 要 有 : 曲 普 瑞 林 (Triptorelin, 商 品 名 : 达 必 佳, 达 菲 林 ) 布 舍 瑞 林 (Buserelin) 亮 丙 瑞 林 (Leuprorelin, 商 品 名 : 抑 那 通 ) 戈 舍 瑞 林 (Goserelin, 商 品 名 : 诺 雷 德 ) 那 法 瑞 林 (Nafarelin) 组 胺 瑞 林 (Histrelin) 德 舍 瑞 林 (Deslorelin) 最 初 应 用 于 IVF-ET 的 GnRH-a 主 要 为 布 舍 瑞 林, 现 曲 普 瑞 林 亮 丙 瑞 林 作 为 常 规 应 用, 组 胺 瑞 林 德 舍 瑞 林 几 乎 不 在 IVF-ET 中 使 用, 戈 舍 瑞 林 通 常 用 于 子 宫 内 膜 异 位 症 的 患 者 IVF-ET 前 的 降 调 节 预 处 理 2 GnRH-a 在 控 制 性 超 促 排 卵 中 的 应 用 及 剂 量 GnRH-a 联 合 外 源 性 Gn 的 促 排 卵 方 案 主 要 有 : 长 方 案 短 方 案 超 长 方 案 超 短 方 案 等 ; 另 外 GnRH-a 还 可 替 代 hcg 诱 发 排 卵 2.1 长 方 案 长 方 案 促 排 卵 对 于 卵 巢 储 备 正 常 的 患 者 应 用 最 为 广 泛 GnRH-a 可 于 卵 泡 期 或 黄 体 期 启 动, 通 常 于 前 一 月 经 的 黄 体 中 期 使 用, 用 药 10~14 d 后 达 到 降 调 节 作 用, 此 时 机 体 处 于 促 性 腺 激 素 性 功 能 减 退 状 态, 随 后 卵 泡 的 募 集 与 发 育 完 全 依 靠 外 源 性 Gn 根 据 GnRH-a 剂 型 不 同, 又 可 分 为 短 效 制 剂 长 方 案 长 效 制 剂 长 方 案 有 研 究 表 明, 长 效 制 剂 与 短 效 制 剂 促 排 卵 结 局 无 明 显 差 异 短 效 GnRH-a 用 药 灵 活, 能 根 据 降 调 程 度 调 整 用 量, 垂 体 功 能 恢 复 快, 但 作 用 时 间 短, 需 每 日 注 射 维 持 有 效 浓 度, 增 加 患 者 反 复 用 药 的 痛 苦 长 效 GnRH-a 单 次 给 药 用 法 简 单, 患 者 痛 苦 小, 依 从 性 好, 同 时 血 药 浓 度 稳 定 但 容 易 造 成 垂 体 过 度 抑 制, 增 加 后 期 Gn 用 量, 延 长 促 排 卵 时 间 2.1.1 短 效 制 剂 长 方 案 前 一 月 经 周 期 黄 体 中 期 开 始, 每 日 注 射 短 效 GnRH-a, 降 调 节 14 d 后, 即 下 一 月 经 周 期 3~5 d 起, 加 用 hmg 或 FSH 促 排 卵 直 至 诱 发 排 卵 日 停 用 短 效 GnRH-a 的 常 规 剂 量 为 0.1 mg/d, [4] Janssens 研 究 显 示, 0.015 mg/d 剂 量 GnRH-a 即 可 抑 制 垂 体, 防 止 早 发 LH 峰, 然 而 综 合 评 估 促 排 卵 结 局 后 认 为, 0.015 mg/d 虽 为 有 效 低 剂 量, 但 不 作 为 IVF-ET 常 规 使 用, 而 0.05 mg/d 短 效 GnRH-a 用 于 促 排 卵 能 获 得 与 0.1 mg/d 相 近 的 促 排 卵 结 局 Ku 等 使 用 0.033 mg/d 0.025 mg/d 剂 量 短 效 GnRH-a 降 [5] 调 节, 其 Gn 用 量 获 卵 数 临 床 妊 娠 率 与 0.05 mg/d 相 比 无 显 著 性 差 异 Cambiaghi 等 使 用 0.1 mg 短 效 [6] 曲 普 瑞 林 隔 日 注 射, 能 够 同 样 有 效 抑 制 早 发 LH 峰, 与 每 日 给 药 促 排 卵 结 局 无 显 著 差 异, 同 时 能 够 减 少 注 射 次 数, 减 轻 患 者 频 繁 用 药 痛 苦 2.1.2 长 效 制 剂 长 方 案 前 一 月 经 周 期 黄 体 中 期 单 次 注 射 长 效 GnRH-a, 下 一 月 经 周 期 3~7 d 起 给 予 hmg 或 FSH 每 日 注 射 直 至 诱 发 排 卵 日 长 效 GnRH-a [7-9] 多 为 3.75 mg/ 支, 多 项 研 究 表 明, 半 量 GnRH-a (1.87~1.88 mg) 降 调 节 效 果 与 全 量 GnRH-a 无 显 著 差 异, 同 时 可 获 得 更 多 的 成 熟 卵 子 优 质 胚 胎 数 及 较 高 的 累 积 妊 娠 率 1.25 mg 长 效 GnRH-a 同 样 被 认 为 [10-12] 既 能 达 到 降 调 节 效 果, 又 可 获 得 高 质 量 卵 子 [13] 叶 贵 丹 等 研 究 表 明, 长 效 曲 普 瑞 林 剂 量 降 至 1 mg 也 可 达 到 希 望 的 降 调 节 效 果 0.94 mg 长 效 GnRH-a [14] 虽 然 正 常 受 精 率 略 低, 但 最 终 妊 娠 率 无 明 显 差 异 倪 亚 莉 比 较 了 1.3 mg 1.1 mg 0.9 mg 剂 量 GnRH-a -404-
对 35 岁 以 下 卵 巢 功 能 良 好 的 患 者 的 降 调 效 果 显 [15] 示, 0.9 mg 剂 量 GnRH-a 可 提 高 继 续 妊 娠 率, 并 可 [16] 降 低 医 药 费 匡 延 平 研 究 认 为, 0.34 mg 长 效 GnRH-a 降 调 节 后 期 加 用 CC 可 有 效 抑 制 早 发 LH 峰 2.2 短 方 案 短 方 案 通 常 于 月 经 周 期 第 2 日 起 启 动 GnRH-a, 第 3 日 启 动 Gn 至 诱 发 排 卵 日 停 药 促 排 卵 前 期 由 于 GnRH-a 的 骤 发 作 用, 使 得 内 源 性 Gn 迅 速 分 泌, 与 外 源 性 Gn 同 时 作 用, 启 动 卵 泡 募 集 卵 泡 发 育 成 熟 一 般 需 要 12 d 左 右, 因 此 GnRH-a 有 充 足 时 间 使 垂 体 脱 敏 垂 体 脱 敏 后 内 源 性 Gn 分 泌 受 抑 制, 因 此 促 排 卵 后 期 仅 由 外 源 性 Gn 刺 激 卵 泡 发 育 成 熟 有 研 究 将 布 舍 瑞 林 0.2~0.3 mg/d 低 剂 量 短 方 案 [17] 与 长 方 案 比 较 后 观 察 到, 长 方 案 临 床 妊 娠 率 和 活 胎 分 娩 率 均 高 于 短 方 案, 然 而 长 方 案 的 降 调 节 作 用 不 适 用 于 卵 巢 反 应 差 者, 低 剂 量 短 方 案 利 用 GnRH-a 的 突 破 作 用 能 提 高 卵 巢 反 应 性, 改 善 卵 巢 低 反 应 患 者 的 临 床 结 局, 因 此 短 方 案 多 适 用 于 卵 巢 反 应 差 的 患 者 [18] Chung 等 在 避 孕 药 (oral contraceptive pill, OCP) 预 处 理 14 d 后, 单 独 使 用 GnRH-a 而 不 添 加 外 源 性 Gn 进 行 促 排 卵, 以 探 究 小 剂 量 GnRH-a 对 于 卵 巢 反 应 正 常 患 者 能 否 诱 发 多 卵 泡 发 育 结 果 显 示, 0.04 mg 微 剂 量 GnRH-a 亮 丙 瑞 林, bid, 皮 下 注 射, 使 得 Gn 水 平 升 高 并 维 持 24~48 h, 虽 然 持 续 时 间 短 暂, 但 足 以 支 持 多 卵 泡 发 育, 虽 不 能 充 分 抑 制 垂 体, 但 却 足 以 有 效 预 防 早 发 LH 峰 2.3 超 长 方 案 子 宫 内 膜 异 位 症 患 者 中 40% 合 并 不 孕 症, 其 不 孕 原 因 复 杂, 主 要 与 异 位 内 膜 产 生 多 种 有 害 因 子 造 成 的 解 剖 结 构 异 常 及 盆 腔 微 环 境 改 变 有 关 超 长 方 案 主 要 应 用 于 子 宫 内 膜 异 位 的 不 孕 症 患 者, 通 过 抑 制 垂 体 减 少 性 激 素 分 泌, 造 成 暂 时 性 低 雌 激 素 [19,20] 状 态 研 究 表 明, 在 IVF 促 排 卵 前 给 予 GnRH-a 降 调 节 治 疗 3~6 个 周 期, 可 提 高 子 宫 内 膜 异 位 症 患 者 临 床 妊 娠 率 超 长 方 案 GnRH-a 常 规 剂 量 为 每 周 期 3.75 mg, 降 调 节 3~6 个 周 期 费 用 高, 时 间 长, [21] 给 患 者 造 成 经 济 心 理 双 重 负 担 有 研 究 将 GnRH-a 减 量 至 1.8 mg 降 调 节 2 个 周 期, 可 得 到 与 [22] 传 统 方 案 相 同 的 治 疗 结 局 La 等 观 察 到, 长 方 案 降 调 节 后 促 排 卵 开 始 时 间 不 宜 过 早, 延 迟 Gn 启 动 时 间 能 得 到 更 多 的 卵 子 和 胚 胎 数 而 相 对 雌 二 醇 (E2) 而 言, LH 水 平 ( 0. 5 IU/L) 对 于 Gn 启 动 时 机 的 判 断 更 具 临 床 意 义 2.4 超 短 方 案 也 超 短 方 案 通 常 于 卵 泡 早 期 ( 月 经 周 期 第 2 日 ) 连 续 3 d 给 予 GnRH-a, 利 用 突 破 作 用 刺 激 内 源 性 Gn 启 动 卵 泡 募 集, 使 用 GnRH-a 第 2 日 起 给 予 外 源 性 Gn 控 制 超 促 排 卵 直 到 注 射 hcg 日 由 于 早 期 Gn 急 剧 释 放, 导 致 LH 水 平 升 高, 卵 巢 雄 激 素 释 放, 卵 泡 早 期 黄 素 化, 使 得 卵 子 质 量 下 降, 从 而 导 致 妊 娠 率 降 低 [23] Berker 等 观 察 到, 使 用 0.04 mg, bid 给 药 的 超 短 方 案, 其 促 排 卵 时 间 Gn 使 用 量 均 高 于 微 剂 量 短 方 案, 但 妊 娠 率 仍 低 于 短 方 案 因 此 超 短 方 案 不 作 为 常 规 使 用, 对 于 卵 巢 反 应 差 或 短 方 案 促 排 卵 效 果 不 佳 者, 可 予 以 尝 试 2.5 诱 发 排 卵 hcg 与 LH 有 高 度 同 源 性, 因 此 能 够 模 拟 自 然 周 期 中 LH 峰, 利 用 这 种 特 性, 在 促 排 卵 周 期 中 一 般 使 用 hcg 诱 发 排 卵 然 而, hcg 半 衰 期 长, 注 射 后 作 用 可 持 续 6 d, 容 易 导 致 卵 巢 过 度 刺 激 综 合 征 (ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS) 的 发 生 在 90 年 代 早 期, 人 们 就 已 经 发 现 单 剂 量 GnRH-a 足 以 诱 发 内 源 性 LH 峰, 使 得 卵 泡 最 终 成 熟 并 排 卵 LH 水 平 在 GnRH-a 注 射 后 4~12 h 升 高, 持 续 24~34 h 后 下 降 至 基 线 水 平, 半 衰 期 短, 因 此 能 够 降 低 OHSS 的 发 生 率 然 而 GnRH-a 诱 发 排 卵 容 易 导 致 黄 体 支 持 不 足, 使 得 妊 娠 率 降 低 而 流 产 率 升 高 Engmann 和 他 的 同 事 针 对 GnRH-a 诱 发 排 卵 后 期 黄 体 支 持 的 研 究 观 察 [24,25] 到, 肌 注 黄 体 酮 75 mg/d 可 使 血 清 孕 酮 >20 pg/ml, 皮 下 注 射 大 剂 量 雌 激 素 达 0.4 mg, 必 要 时 联 合 口 服 微 粒 化 雌 激 素, 可 维 持 血 清 雌 激 素 >200 pg/ml 对 于 GnRH-a 诱 发 日 血 清 E2 4 000 pg/ml 者, 后 期 给 予 该 雌 孕 激 素 方 案 黄 体 支 持, 种 植 率 和 继 续 妊 娠 率 与 hcg 诱 发 排 卵 结 局 相 似 而 GnRH-a 诱 发 日 血 清 E2 4 000 pg/ml 者, 予 1 mg GnRH-a 联 合 1 000 IU hcg 诱 发 排 卵, 种 植 率 和 临 床 妊 娠 率 均 高 于 单 独 使 用 GnRH-a 另 外, 超 促 排 卵 后 期 高 水 平 甾 体 激 素 具 有 胚 胎 毒 性, 易 使 内 膜 容 受 性 改 变, 导 致 新 鲜 移 植 胚 胎 的 种 [26] 植 率 下 降 Garcia-Velasco 等 提 出, GnRH-a 诱 发 排 卵 后 将 卵 子 或 胚 胎 玻 璃 化 冷 冻, 解 冻 后 进 行 自 然 周 期 移 植, 不 仅 能 够 避 免 OHSS 的 发 生, 同 时 能 改 善 胚 -405-
胎 种 植 率, 移 植 后 不 需 要 黄 体 支 持, 是 一 种 简 单 安 全 有 效 的 方 案 3 结 论 GnRH-a 是 IVF-ET 技 术 中 的 重 要 用 药, 与 传 统 促 排 卵 方 案 比 较, GnRH-a 联 合 Gn 的 促 排 卵 方 案 能 够 改 善 卵 泡 募 集 与 生 长 发 育 同 步 化, 预 防 早 发 LH 峰, 降 低 周 期 取 消 率, 同 时 防 止 卵 泡 过 早 黄 素 化, 改 善 卵 子 质 量, 提 高 妊 娠 率 然 而, 使 用 GnRH-a 易 刺 激 卵 巢 囊 肿 形 成, 通 常 认 为, 使 用 OCP 预 处 理 可 以 减 [27] 少 卵 巢 囊 肿 Bozdag 等 观 察 到, 使 用 OCP 预 处 理 对 于 卵 巢 反 应 良 好 的 患 者 不 会 影 响 其 妊 娠 率, 更 值 得 关 注 的 是, 对 于 卵 巢 低 反 应 患 者, OCP 可 改 善 卵 巢 反 应 性, 并 有 较 好 的 获 卵 率 及 胚 胎 质 量 另 外 GnRH-a 降 调 节 后, 每 个 治 疗 周 期 Gn 总 量 增 加, 费 用 高, 促 排 卵 时 间 长, 垂 体 抑 制 过 深 时 容 易 导 致 黄 体 功 能 不 全, 需 要 黄 体 支 持 同 时, GnRH-a 还 有 影 响 雌 激 素 的 合 成 等 直 接 抑 制 性 腺 激 素 的 作 用, 进 而 影 响 卵 母 细 胞 数 量 和 质 量, 降 低 妊 娠 率 因 此, 探 究 既 能 有 效 降 调 抑 制 LH 峰 的 提 前 出 现, 又 不 致 使 垂 体 过 度 抑 制 的 长 效 GnRH-a 最 小 有 效 剂 量, 对 于 促 排 卵 有 重 要 意 义 参 考 文 献 : [1] Corbin A, Beattie CW. Post-coital contraceptive and uterotrophic effects of luteinizing hormone releasing hormone. Endocrinol Res Commun, 1975, 2(6-7): 445-58. [2] Beyer DA, Amari F, Thill M, et al. Emerging gonadotropin-releasing hormone agonists. Expert Opinion on Emerging Drugs, 2011, 16(2):323-40. Dal Prato L, Borini A, Cattoli M, et al. GnRH analogs: Depot versus short formulations. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2004, 115(Suppl):S40-S43. [4] Janssens RM, Lambalk CB, Vermeiden JP, et al. Dosefinding study of triptorelin acetate for prevention of a premature LH surge in IVF: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Hum Reprod, 2000, 15(11):2333-40. [5] Ku SY, Choi YS, Jee BC, et al. A preliminary study on reduced dose (33 or 25 microg) gonadotropin-releasing hormone agonist long protocol for multifollicular ovarian stimulation in patients with high basal serum folliclestimulating hormone levels undergoing in vitro fertiliza- -406- tion-embryo transfer. Gynecol Endocrinol, 2005, 21(4): 227-31. [6] Cambiaghi AS, Leao RBF, Castellotti DS, et al. Triptorelin every other day can prevent premature LH surge: A strategy to reduce the daily gonadotrophin-releasing hormone agonists injections. Fertil Steril, 2011, 96(3 Suppl) 1:S175. [7] Dal Prato L, Borini A, Coticchio G, et al. Half-dose depot triptorelin in pituitary suppression for multiple ovarian stimulation in assisted reproduction technology: a randomized study. Hum Reprod, 2004, 19(10):2200-5. [8] Tehraninejad ESh, Nekoo EA, Ezabadi Z, et al. Half-dose, long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist (Diphereline) is comparable with daily injections of short-acting gonadotropin-releasing hormone agonist (Suprefact) in IVF/ICSI cycles. Arch Med Sci, 2010, 6 (6):945-9. [9] Isikoglu M, Ozdem S, Berkkanoglu M, et al. Single-dose depot leuprolide is as efficient as daily short-acting leuprolide in ICSI cycles. Hum Reprod, 2007, 22(6):1657-61. [10] Chen S, Chen X, Luo C, et al. Half-dose and one third-dose depot triptorelin in pituitary suppression for controlled ovarian stimulation in IVF/ICSI-ET: A restro-spective study. Hum Reprod, 2010, 25(1):285-321. [11]Xuan Hoi N, Truong Duyet P, Viet Tien N. The efficacy of low dose of GnRH agonist depot in combination with recombinant FSH for ovarian stimulation of in vitro fertilization: A prospective study in Vietnam. Int J Gynecol Obstet, 2009, 107(2):S382. [12] 杨 晓 玲, 镡 颖. 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 激 动 剂 体 外 受 精 及 胚 胎 移 植 促 排 卵 中 的 应 用. 中 华 妇 幼 临 床 医 学 杂 志 ( 电 子 版 ), 2009, 5(6):602-4. [13] 叶 贵 丹, 谭 晓 珊, 胡 雪 梅, 等. 超 促 排 卵 长 方 案 中 长 效 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 激 动 剂 用 量 的 探 讨. 中 国 妇 幼 保 健, 2008, 23(19):2718-20. [14] 周 红, 张 波, 冯 贵 雪, 等. 小 剂 量 长 效 GnRH-a 黄 体 中 期 卵 巢 刺 激 方 案 的 临 床 效 果 分 析. 中 国 计 划 生 育 学 杂 志, 2010, 5(176):298-301. [15] 倪 亚 莉. 不 同 剂 量 GnRHa 降 调 节 对 体 外 受 精 / 卵 泡 浆 内 单 精 子 显 微 注 射 降 调 结 果 的 观 察. 中 国 优 生 优 育, 2009, 15(5):265-7. [16] 匡 延 平, 于 莎, 洪 青 青. 超 排 卵 中 晚 期 克 罗 米 芬 防 止 黄 体 生 成 素 峰 的 研 究. 生 殖 医 学 杂 志, 2010, 19(1):13-7. [17] Datta AK, Vitthala S, Tozer A, et al. Controlled ovarian hyperstimulation for low responders in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection: a low-dose flare protocol. Fertil Steril, 2011, 95(5):1809-12.
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