重 大 傷 病 範 圍 - 胰 島 素 依 賴 型 糖 尿 病 (Type 1 diabetes mellitus) 爭 議 臺 北 榮 民 總 醫 院 黃 正 宏 醫 師 牛 道 明 教 授 任 何 形 式 的 糖 尿 病 患 者, 在 他 們 的 疾 病 的 某 些 階 段, 都 可 能 需 要 胰 島 素 治 療 因 此 以 使 用 胰 島 素 與 否 來 分 類 糖 尿 病, 有 時 易 造 成 分 類 上 的 困 擾 正 如 本 題 將 Type 1 DM 稱 之 為 胰 島 素 依 賴 型 糖 尿 病, 本 身 便 是 一 個 易 導 致 爭 議 的 議 題 因 為 許 多 長 期 罹 病 的 Type 2 病 患 及 重 型 的 MODY 病 患 ( 如 :MODY 1 或 3) 亦 需 要 依 賴 胰 島 素 的 治 療 雖 然 某 些 學 者 建 議 對 於 此 類 需 要 用 胰 島 素 治 療 的 糖 尿 病 病 患 稱 之 為 胰 島 素 需 要 (requiring) 型 而 非 依 賴 型 (dependent), 但 還 是 易 造 成 誤 會 故 較 佳 的 分 類 方 法 是 以 其 致 病 原 因 來 分 類, 目 前 有 些 學 者 則 將 其 分 為 以 下 三 大 類 : 1. 第 一 型 糖 尿 病 (Type 1 DM): 起 因 於 β- 細 胞 破 壞, 通 常 最 後 會 導 致 胰 島 素 絕 對 缺 乏, 又 可 分 成 兩 群 : a. 自 身 免 疫 性 糖 尿 病 : 這 種 形 式 的 糖 尿 病, 以 往 又 被 稱 為 胰 島 素 依 賴 型 糖 尿 病 或 青 少 年 糖 尿 病, 此 病 起 因 於 自 身 免 疫 的 問 題 導 致 胰 臟 細 胞 的 破 壞 破 壞 的 速 率 因 人 而 異, 在 一 些 個 體 非 常 迅 速, 有 些 個 體 則 較 為 緩 慢 一 般 迅 速 進 展 型 較 常 發 生 在 兒 童, 但 也 可 能 發 生 在 成 人, 緩 慢 型 一 般 發 生 在 成 人, 有 時 被 稱 為 隱 匿 性 自 身 免 疫 性 成 人 型 糖 尿 病 (Latent Autoimmune Diabetes of Adult, LADA) 有 些 學 者 認 為 LADA 應 獨 立 於 第 一 型 糖 尿 病 之 外, 下 文 會 再 詳 述 大 部 分 的 患 者 是 在 童 年 或 青 少 年 時 期 得 到 第 一 型 糖 尿 病, 絕 大 多 數 都 在 35 歲 前 發 病, 不 過 最 近 也 有 越 來 越 多 的 年 輕 族 群, 包 括 青 少 年 也 成 為 第 二 型 糖 尿 病 的 患 者 第 一 型 糖 尿 病 是 胰 島 素 依 賴 型 糖 尿 病, 一 旦 診 斷 確 定, 就 須 儘 快 開 始 進 行 胰 島 素 的 治 療 第 一 型 糖 尿 病 患 胰 臟 中 負 責 產 生 胰 島 素 的 β- 細 胞 (beta cells) 經 由 自 體 免 疫 系 統 之 機 轉 而 逐 漸 被 破 壞, 最 後 導 致 胰 島 素 分 泌 不 足 而 發 病 一 些 患 者, 尤 其 是 兒 童 和 青 少 年, 常 以 酮 酸 中 毒 作 為 疾 病 醫 療 爭 議 審 議 報 導 系 列 53 15
的 第 一 個 表 現 也 可 能 先 表 現 有 中 度 的 空 腹 高 血 糖 症, 然 後 再 經 歷 感 染 或 其 他 壓 力 的 存 在 下, 迅 速 變 為 嚴 重 的 高 血 糖 或 酮 酸 中 毒 還 有 一 些 人, 尤 其 是 成 年 人 如 LADA 之 病 患, 可 以 保 留 剩 餘 的 β- 細 胞 功 能 許 多 年, 並 無 酮 酸 中 毒 ; 這 種 形 式 的 糖 尿 病, 最 終 還 是 得 依 賴 胰 島 素 治 療, 並 存 在 酮 酸 中 毒 的 風 險 在 第 一 型 糖 尿 病 一 般 可 藉 由 檢 測 血 漿 C-Peptide 的 濃 度, 來 了 解 胰 島 素 分 泌 的 狀 況 一 般 Type 1 DM 病 患 之 C-Peptide 會 比 正 常 值 降 低 許 多 ( 正 常 值 為 0.9-4.0ng/dl), 甚 至 有 時 會 低 到 測 不 到, 其 次 亦 可 偵 測 免 疫 破 壞 的 標 記, 包 括 胰 島 細 胞 抗 體 (ICAs) 和 / 或 胰 島 素 抗 體 (IAAs) 和 / 或 對 谷 麸 氨 酸 脫 羧 酶 抗 體 (GAD 65) 等, 此 類 抗 體 存 在 於 85-90 % 第 一 型 的 糖 尿 病 病 人 第 一 型 糖 尿 病 的 發 病 高 峰 在 兒 童 期 和 青 春 期, 但 可 能 會 出 現 於 任 何 年 齡, 從 童 年 到 第 九 十 歲 都 有 可 能 β- 細 胞 的 自 身 免 疫 性 破 壞, 有 遺 傳 傾 向, 但 也 涉 及 一 些 尚 未 確 定 的 環 境 因 素 或 病 毒 感 染 這 種 類 型 的 糖 尿 病 患 者 很 少 有 肥 胖 的 問 題, 但 是 肥 胖 並 不 能 排 除 此 診 斷 這 些 患 者 可 能 同 時 合 併 其 他 的 自 體 免 疫 性 疾 病, 例 如 格 雷 夫 斯 病 橋 本 氏 甲 狀 腺 炎 和 Addison disease b. 特 發 性 第 一 型 糖 尿 病 (idiopathic Type 1 DM): 此 類 病 患 一 開 始 發 病 像 Type 1 DM, 易 導 致 酮 酸 中 毒 (DKA), 但 隨 後 臨 床 表 現 徵 象 類 似 Type 2 DM, 可 接 受 口 服 藥 物 及 飲 食 治 療 但 最 近 研 究 顯 示 此 類 病 患 如 要 得 到 血 糖 較 好 的 控 制, 最 好 使 用 胰 島 素 治 療 此 疫 病 和 免 疫 及 HLA typing 無 關, 易 發 生 在 非 洲 亞 洲 及 西 班 牙 裔 的 病 患 中 2. 第 二 型 糖 尿 病 (Type 2 DM) 第 二 型 糖 尿 病 通 常 也 被 稱 做 為 成 年 糖 尿 病, 因 為 發 病 一 般 是 在 35 歲 以 後 第 二 型 糖 尿 病 的 病 患 大 多 並 非 喪 失 本 身 製 造 胰 島 素 的 能 力, 而 是 對 自 身 的 胰 島 素 產 生 阻 抗, 所 以 可 使 用 口 服 糖 尿 病 藥 物 來 改 善 這 些 口 服 藥 物 並 不 含 有 胰 島 素, 而 是 幫 助 增 加 身 體 對 胰 島 素 的 敏 感 度, 或 者 幫 助 胰 臟 釋 放 更 多 的 胰 島 素 對 第 二 型 糖 尿 病 患 者 來 說, 飲 食 控 制 及 體 重 改 善 是 治 療 的 重 點 這 種 類 型 的 糖 尿 病 以 前 又 稱 為 非 胰 16 中 華 民 國 103 年 12 月
島 素 依 賴 型 糖 尿 病, 或 成 人 發 病 型 糖 尿 病 但 有 些 病 患 在 發 病 的 後 期 會 變 得 如 同 第 一 型 糖 尿 病 的 病 人, 也 需 要 注 射 胰 島 素 此 類 病 患 的 胰 島 素 分 泌 不 足 並 非 起 因 於 自 體 免 疫 所 造 成 β- 細 胞 的 破 壞, 但 大 多 是 長 時 間 胰 島 素 阻 抗 β- 細 胞 過 度 分 泌 胰 島 素 而 導 致 代 償 失 調 及 細 胞 凋 亡 3. 其 他 類 型 的 糖 尿 病 此 類 型 糖 尿 病 有 許 多 的 病 因, 只 要 是 不 包 含 在 Type 1 及 Type 2 DM 的 病 因 均 可 歸 類 在 此 組 例 如 因 為 慢 性 胰 臟 發 炎 或 血 色 素 沉 著 症 所 引 發 的 糖 尿 病, 均 可 放 在 此 分 類 中 茲 將 幾 個 重 要 的 疾 病 分 述 如 下 : a. 成 年 遲 發 型 自 體 免 疫 糖 尿 病 ( LADA = Latent Autoimmune Diabetes in the Adult) 又 稱 為 Type 1.5 DM, 是 出 現 在 成 年 人 身 上 的 第 一 型 糖 尿 病, 發 病 原 因 也 是 自 身 的 免 疫 系 統 產 生 問 題 一 些 患 者 首 先 顯 示 出 與 第 二 型 糖 尿 病 人 相 同 的 臨 床 表 現, 但 同 時 具 有 第 一 型 糖 尿 病 的 自 體 抗 體 如 果 沒 有 進 行 自 體 抗 體 檢 測, 這 種 形 式 的 糖 尿 病 可 能 偽 裝 成 第 二 型 糖 尿 病 在 懷 疑 為 Type 2 糖 尿 病 病 人 中, 若 病 患 並 不 肥 胖 或 家 族 史 有 第 一 型 糖 尿 病, 均 須 懷 疑 有 成 年 遲 發 型 自 體 免 疫 糖 尿 病 相 較 第 一 型 糖 尿 病 兒 童 及 青 少 年 的 短 暫 緩 解 ( 蜜 月 ) 期 (remission or honeymoon phase), 患 有 這 類 型 的 糖 尿 病 病 人 一 般 蜜 月 期 可 持 續 好 幾 年 有 研 究 指 出 在 北 歐 族 群 中, 在 所 有 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 中 約 15% ( 或 者 體 重 正 常 的 第 二 型 病 患 者 中 的 50%), 其 實 是 得 到 了 這 種 成 年 遲 發 型 自 體 免 疫 糖 尿 病 (LADA) 要 確 認 到 底 是 否 為 此 型 糖 尿 病, 可 以 驗 血 中 第 一 型 糖 尿 病 相 關 抗 體, 如 ICA,IAA 及 GADA 等 來 做 鑑 別 b. 單 基 因 糖 尿 病 雖 然 單 基 因 糖 尿 病 症 很 少 見, 佔 小 兒 糖 尿 病 的 病 例 不 到 5% 為 了 避 免 單 基 因 DM 被 誤 診 為 第 一 型 或 第 二 型 糖 尿 病, 美 國 糖 尿 病 協 會 (ADA) 建 議 考 慮 當 以 下 條 件 存 在 時, 要 考 慮 單 基 因 糖 尿 病 診 斷 : 糖 尿 病 被 診 斷 於 出 生 6 個 月 內 明 顯 的 糖 尿 病 家 族 史 存 在, 沒 有 第 二 型 特 徵 ( 例 如, 肥 胖 或 高 風 險 的 種 族 ) 有 輕 度 空 腹 高 血 糖, 尤 其 是 在 年 醫 療 爭 議 審 議 報 導 系 列 53 17
輕 非 肥 胖 兒 童 年 青 及 兒 童 糖 尿 病 病 患, 但 沒 有 相 關 的 自 體 抗 體 ( 如 ICA, GADA, IAA 等 ) 及 肥 胖 等 問 題 如 有 符 合 以 上 任 一 條 件, 便 需 考 慮 是 否 為 單 基 因 糖 尿 病, 通 過 相 關 的 基 因 檢 測, 以 獲 得 正 確 的 診 斷 以 下 簡 單 介 紹 常 見 的 單 基 因 糖 尿 病 : 早 發 成 年 型 糖 尿 病 (MODY= maturity-onset diabetes of the young) 為 一 種 單 基 因 缺 陷 所 導 致 的 糖 尿 病 這 類 糖 尿 病 患 者 往 往 有 很 明 確 的 糖 尿 病 家 族 史 目 前 MODY 的 分 類 已 高 達 11 型, 其 中 1 2 3 型 較 為 常 見 MODY 和 Type 2 DM 最 大 的 不 同 點 在 於 MODY 是 單 一 基 因 疾 病, 而 第 二 型 糖 尿 病 卻 是 多 種 原 因 形 成 之 疾 病, 沒 有 一 個 明 顯 的 遺 傳 模 式 與 MODY 在 年 輕 時 即 發 病 相 較, 一 般 的 第 二 型 糖 尿 病 常 在 年 齡 較 大 時 才 發 病 MODY 之 病 人 幾 乎 都 是 胰 臟 β- 細 胞 功 能 失 調 所 致, 甚 少 有 胰 島 素 抗 性 的 存 在 ; 但 一 般 第 二 型 糖 尿 病 患 卻 是 以 胰 島 素 抗 性 為 主 要 表 現, 而 β- 細 胞 功 能 失 調 出 現 在 疾 病 較 晚 期 此 外, 還 有 一 種 特 殊 的 糖 尿 病 (neonatal DM), 此 類 病 患 其 糖 尿 病 發 生 在 出 生 後 前 6 個 月 內, 其 又 可 分 為 暫 時 型 及 永 久 型 兩 類, 在 永 久 型 的 病 患 中 約 有 一 半 的 病 人 是 起 因 於 KCNJ11 及 ABCC8 兩 個 基 因 上 的 活 化 型 基 因 突 變 所 致, 此 類 病 患 可 藉 由 採 用 Sulfonylurea 藥 物 ( 如 Glibenclamide) 得 到 良 好 的 治 療 效 果 確 定 患 者 是 否 有 第 一 型 或 第 二 型 糖 尿 病 一 般 來 說 並 不 困 難, 可 由 病 患 的 發 病 時 的 年 紀 是 否 有 DKA 的 發 生 身 體 的 胖 瘦 及 家 族 史 來 做 為 分 辨 ( 可 參 考 附 表 ) 但 有 時 要 真 正 區 分 糖 尿 病 的 類 型 並 非 想 像 中 那 麼 容 易, 如 (1) 年 輕 病 人 需 使 用 胰 島 素 治 療, 但 身 材 肥 胖 者 (2) 年 紀 較 大 的 患 者 發 生 晚 發 性 糖 尿 病, 具 有 第 一 型 糖 尿 病 患 者 的 特 點 且 需 要 胰 島 素 治 療 者 (LADA) (3) 原 發 型 Type 1 DM 一 開 始 會 以 DKA 表 現 隨 後 臨 床 表 現 又 像 Type 2 DM, 雖 然 現 在 建 議 這 類 病 患 最 好 使 用 胰 島 素 治 療, 且 已 歸 類 在 Type 1 DM, 但 仍 有 些 專 家 不 承 認 其 為 Type 1 DM 故 在 臨 床 上 有 時 想 明 確 區 分 病 患 為 哪 一 型 糖 尿 病, 仍 存 在 一 些 灰 色 地 帶 18 中 華 民 國 103 年 12 月
Characteristics Type 1 LADA(Type1.5) MODY Type2 Typical age of onset <35 >35 <35 >35 Speed of onset Rapid slow slow slow Response to lifestyle modification or oral Agents poor Initial acceptable, but worsens in time Good good Frequency of DKA high low Low Low FH of DM uncommon uncommon Always(AD) common Personal or family common common uncommon Uncommon history other autoimmune diseases Body habitus Fit or lean Normal to overweight Normal to overweight Overweight to obese with apple shape Acanthosis nigrans or acrochordons No No No Yes Metabolic syndrome or components C-peptide level (fasting and stimulated) No insulin tx after 3 years post diagnosis Anti-GAD/Anti-ICA/Anti -IA2 No No No Yes Undetectable /low esp. after 3-5years Low/normal Low/normal Normal/high No Possible Yes Yes Positive (95%) positive negative negative (Modified from Journal of the American Academy of Nurse Practitioners 21 2009 156 159) 現 行 健 保 的 爭 議 大 多 發 生 在 以 下 這 些 案 例, 如 早 期 仍 保 有 部 分 β- 細 胞 功 能 的 Type 1 DM,idiopathic Type 1 DM 及 LADA 或 某 些 重 型 MODY ( 例 如 Type 1 或 3 MODY) 病 患 身 上 一 般 審 查 委 員 所 要 求 的 glucagon C-peptide Stimulation Test 也 只 能 告 訴 我 們 胰 島 素 殘 存 的 功 能 為 多 少, 並 不 能 幫 助 我 們 分 辨 Type 1 或 Type 2 DM 一 般 刺 激 後 的 C-peptide 如 果 < 1.5ng/dL, 代 表 病 患 需 接 受 insulin 治 療, 但 當 血 糖 >300mg/dl 會 降 低 C-peptide 之 反 應 (glucose toxicity) 得 到 假 陽 性 之 結 果 至 於 自 體 抗 體 的 檢 測, 也 因 為 病 患 的 年 紀, 發 病 經 過 的 時 間 不 同 所 得 到 的 陽 性 率 亦 有 不 同 將 目 前 最 常 用 的 四 個 自 體 抗 體 之 特 色 節 錄 於 下 : 醫 療 爭 議 審 議 報 導 系 列 53 19
Test Abbr Description Comments lslet cell Cytoplasmic Glutamic Acid Decarboxylase Insulinoma- Associated-2 Insulin ICA Measures a group of islet cell autoantibodies targeted against a variety of islet cell proteins (Note: beta cells are one type of islet cell) GADA Tests for autoantibodies directed against beta cell protein (antigen) but is not specific to beta cells IA-2A Tests for autoantibodies directed against beta cell antigens but is non-specific IAA Autoantibody targeted to insulin; insulin is the only antigen thought to be highly specific for beta cells. One of the most common islet cell autoantibodies detected at onset of disease; detected in about 70-80% of newly diagnosed type 1 diabetics Also one of the most commonly detected autoantibodies in newly diagnosed type 1 diabetics (about 70-80%) Detected in about 60% of type 1 diabetics Detected in about 50% of type 1 diabetic children;not commonly detected in adults IAA test does not distinguish between autoantibodies that target the endogenous insulin and antibodies produced against exogenous insulin. 如 IAA 經 常 最 早 出 現 在 年 紀 較 小 的 兒 童, 之 後 隨 著 疾 病 的 進 展, 此 一 定 要 查 附 這 些 檢 驗 資 料, 有 時 仍 會 有 些 困 難 抗 體 會 逐 漸 的 消 失 而 ICA,GADA 等 抗 體 雖 然 會 稍 後 出 現, 但 亦 會 隨 時 間 逐 漸 消 失 故 如 果 Type 1 病 患 已 患 病 多 年, 不 見 得 一 定 可 測 得 出 抗 體 檢 測 再 者, 目 前 這 些 抗 體 只 有 在 少 數 醫 學 中 心 才 能 檢 查, 且 健 保 尚 未 給 付 這 些 檢 查 項 目, 例 如 台 北 榮 總 多 年 來 只 能 檢 測 IAA, 直 至 最 近 才 加 開 了 GADA 的 自 費 檢 查 故 硬 性 規 定 病 患 20 中 華 民 國 103 年 12 月