头孢菌素类的简介

头 孢 菌 素 类 药 物 发 现 及 作 用 机 理 浅 谈 报 告 人 : 李 程 远 谢 白 露 温 莹 莹 周 熙 玲 梁 志 茵

抗 生 素 Antibiotics 概 念 某 些 微 生 物 的 代 谢 产 物 或 合 成 的 类 似 物, 在 小 计 量 的 情 况 下 能 抑 制 微 生 物 的 生 长 和 存 活 而 对 宿 主 不 会 产 生 严 重 的 毒 性 用 途 临 床 应 用 上, 抑 制 病 原 菌 生 长, 治 疗 细 菌 感 染 性 急 病 免 疫 抑 制 和 刺 激 植 物 生 长 作 用 广 范 用 于 医 疗 农 业 畜 牧 食 品 工 业 方 面

头 孢 菌 素 的 起 源 1945 年, 撒 丁 海 岸 一 阴 沟 出 口 处 找 到 一 株 能 产 生 抗 菌 物 质 的 头 孢 菌 (Cephalisporium acremonium), 经 证 实 为 青 霉 素,, 对 伤 寒 有 一 定 疗 效 头 孢 产 物 的 抗 菌 物 质 : 青 霉 素 头 孢 菌 素 P1 头 孢 菌 素 C

头 孢 菌 素 的 起 源 头 孢 菌 素 C 抗 菌 效 能 很 低, 但 由 以 下 特 点 引 起 注 意 : 毒 性 低 于 青 霉 素 钠 盐 不 被 蜡 样 杆 菌 或 金 葡 菌 的 青 霉 素 酶 所 破 坏

头 孢 菌 素 的 起 源 1961 年, 定 出 头 孢 菌 素 C 的 化 学 结 构 后, 发 现 其 母 核 7- 氨 基 头 孢 霉 烷 酸 (7ACA( 7ACA) 与 青 霉 素 的 母 核 6APA 有 相 似 之 处 考 虑 到 头 孢 菌 素 C 母 核 的 化 学 结 构 改 造 可 增 强 其 抗 菌 效 能 经 过 较 长 时 间 的 工 作 后, 具 有 抗 菌 活 性 强, 毒 性 低 的 头 孢 菌 素 C 的 衍 生 物 相 继 上 市

头 孢 菌 素 的 诞 生 头 孢 菌 素 类 抗 生 素 (Cephalosprins( Cephalosprins) 一 族 广 谱 半 合 成 抗 生 素, 其 母 核 为 头 孢 菌 素 C 裂 解 而 获 得 的 7- - 氨 基 头 孢 烷 酸 (7ACA( 7ACA) Definition Cephalosporins are medicines that kill bacteria or prevent their growth. 特 点 低 毒 性 过 敏 反 应 少 抗 菌 作 用 强 高 效 性 ( 尤 其 对 耐 青 霉 素 酶 菌 种 )

头 孢 菌 素 的 分 类 来 源 临 床 治 疗 范 围 化 学 结 构 抗 菌 性 质 真 菌 产 生 主 要 抑 制 革 蓝 氏 阳 性 菌 β- 内 酰 胺 类 具 有 繁 殖 期 杀 菌 作 用

天 然 头 孢 菌 素 分 类 天 然 头 饱 菌 素 C Cephalosporin C 甲 氧 头 饱 菌 素 ( 头 霉 素 ) Cephamycinc

天 然 头 孢 菌 素 分 类 天 然 头 饱 菌 素 C(CephalosporinCephalosporin C) 由 与 青 霉 素 近 缘 的 头 饱 菌 (Cophalosporium( Cophalosporium) ) 真 菌 所 产 生 的 一 种 天 然 头 饱 菌 素 抗 菌 效 力 比 较 低 亲 水 性 的 α- 氨 基 己 二 酰 胺 侧 链 口 服 吸 收 差, 毒 性 比 较 小, 对 酸 比 较 稳 定, 与 青 霉 素 很 少 或 无 交 叉 过 敏 反 应 R O H O 8 H 7 H 6 5 1 S 4 COOH 2 3 CH 2 X

天 然 头 孢 菌 素 分 类 甲 氧 头 饱 菌 素 ( 头 霉 素 )Cephamycinc) 由 链 霉 菌 产 生, 分 A B C 三 种 对 革 蓝 氏 阴 性 菌 作 用 较 强 对 革 蓝 氏 阳 性 菌 活 性 较 差 对 β- 内 酰 胺 酶 稳 定 RCOH 这 类 含 C-T- 甲 氧 基 的 头 饱 菌 素 衍 生 物 O 为 一 类 耐 酶 的 β- 内 酰 胺 抗 生 素 OCH 3 X COOH CH 2 R 2

R R 头 孢 菌 素 C H3 OOC CH(CH2)3 H H3 头 霉 素 C CH(CH2)3 OCH3 OOC

β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 作 用 机 理 分 子 中 含 又 有 四 个 原 子 组 成 的 β- 内 酰 胺 环 的 抗 生 素 β- 内 酰 胺 环 是 该 类 抗 生 素 发 挥 生 物 活 性 的 必 须 基 团 R H O C O H H S 青 霉 素 CH 3 CH 3 H COOH R H O 8 H 7 H O 6 5 头 孢 菌 素 1 S 4 COOH 2 3 O CH 3 OCCH 3

作 用 机 理 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 在 与 细 菌 作 用 时, O β- 内 酰 胺 环 开 环 与 细 菌 C H 发 生 酰 化 作 用, 抑 制 细 菌 生 长, 由 于 β- 内 酰 胺 环 是 由 四 个 原 子 组 成, 化 学 性 质 不 稳 定, 易 发 生 开 环 C C

作 用 机 理 头 孢 菌 素 属 于 繁 殖 期 杀 菌 药, 其 作 用 机 理 与 青 霉 素 相 同 : 抑 制 细 菌 细 胞 壁 的 生 成 -- 细 菌 抗 渗 透 压 能 力 降 低 -- 菌 体 变 形 -- 破 裂 -- 死 亡

作 用 机 理 抑 制 粘 肽 作 用 的 最 后 阶 段 转 肽 作 用 ( 肽 的 交 叉 联 结 ) 在 转 肽 反 应 中, 通 过 酶 的 作 用, 一 个 五 肽 单 位 的 倒 数 第 二 个 D- 丙 氨 酸 的 羧 基 转 到 另 一 个 肽 单 位 的 游 离 基 上, 在 成 肽 键 的 同 时, 末 端 D- 丙 氨 酸 释 出 在 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 作 用 下, 转 肽 作 用 被 抑 制, 使 成 长 的 细 胞 壁 发 生 解 体, 随 之, 生 长 在 低 渗 环 境 中 的 细 菌 就 裂 解 死 亡

细 菌 细 胞 壁 Cefuroxime makes the cell wall (skin) of the bacteria leaky and kills the bacteria. 细 胞 壁 ( 粘 肽 垣 酸 ) 细 胞 膜 ( 双 层 磷 脂 蛋 白 质 )

优 点 抗 菌 谱 广, 对 厌 氧 菌 有 高 效 对 酸 及 各 种 细 菌 产 生 的 β- 内 酰 胺 酶 较 稳 定 引 起 的 过 敏 反 应 较 青 霉 素 类 低 不 良 反 应 和 毒 副 作 用 较 低 可 用 于 妊 娠 期 的 感 染

第 一 代 分 类 六 十 年 代 初 开 始 上 市, 包 括 过 去 俗 称 的 先 锋 霉 素 1-8 号 及 18 号 等 虽 对 青 霉 素 酶 稳 定, 但 能 被 许 多 革 兰 氏 阴 性 菌 产 生 的 β- 内 酰 胺 酶 所 破 坏, 故 对 耐 药 菌 株 的 治 疗 仅 限 于 产 青 霉 素 酶 的 细 菌 引 起 的 感 染 常 用 药 品 : 头 孢 噻 吩 (Cefalotin), 头 孢 唑 啉 (Cefazolin), 头 孢 拉 定 (Cefradine), 头 孢 乙 氰 (Cefacetril) 等

第 一 代 R X 特 点 头 孢 噻 吩 (Cefalotin) S CH 2 COCH3 用 钠 盐, 主 要 用 于 革 兰 阳 性 菌, 耐 酶, 口 服 不 易 吸 收, 须 注 射 给 药. 头 孢 噻 啶 (Cefalordiine) 头 孢 唑 啉 (Cefazolin) 头 孢 吡 啉 (Cefapirin) S CH 2 H 2 C SCH 2 OCOCH3 S S CH 3 抗 菌 谱 与 头 孢 噻 吩 相 似, 血 浓 度 较 高, 口 服 吸 收 差, 须 注 射 给 药. 抗 菌 谱 广, 对 革 兰 阴 性 杆 菌 的 作 用 较 强, 耐 酸 耐 酶 和 耐 碱, 作 用 时 间 较 长, 注 射 给 药. 用 钠 盐, 抗 菌 谱 与 头 孢 噻 吩 相 似, 注 射 给 药. 头 孢 氨 苄 (Cefalexin) HO CH H 杀 菌 作 用 较 强, 口 服 易 吸 收, 耐 酸 H 2

第 二 代 分 类 对 多 数 β- 内 酰 胺 酶 稳 定, 抗 菌 谱 较 第 一 代 广 但 同 样 具 有 第 一 代 头 孢 菌 素 的 缺 点, 即 对 绿 脓 杆 菌 和 某 些 肠 杆 菌 活 性 差 常 用 其 治 疗 敏 感 菌 引 起 的 败 血 症 呼 吸 道 感 染 心 内 膜 炎 尿 路 感 染 及 软 组 织 感 染 等 常 用 药 品 : 头 孢 丙 烯 (Cefprozil) 头 孢 呋 肟 (Cefuroxime) 头 孢 西 丁 (Cefoxitin) 头 孢 羟 唑

第 二 代 R X R1 特 点 头 孢 西 丁 (Cefoxitin) S CH 2 -OCOH2 S 为 对 革 兰 阴 性 菌 有 较 强 的 抗 菌 作 用, 具 有 高 度 抗 β 内 酰 胺 酶 性 质 抗 菌 谱 包 括 大 肠 杆 菌 肺 炎 杆 菌 吲 哚 阳 性 的 变 形 杆 菌 和 沙 雷 氏 菌 克 雷 白 杆 头 孢 美 唑 (Cefatrixi ne) C-CHS CHS-S- CH2- S S CH3

第 三 代 分 类 根 据 对 假 单 胞 菌 属 是 否 高 效 而 划 分 为 两 组 重 点 对 付 肠 杆 菌 科 的 有 头 孢 噻 肟 (Cefotaxime) 头 孢 唑 肟 (Ceftizoxime) 头 孢 甲 肟 (Cefmenoxime) 及 头 孢 三 嗪 (Ceftriaxone Ceftriaxone) 能 治 疗 绿 脓 杆 菌 感 染 或 对 其 有 较 强 活 性 的 有 头 孢 他 淀 (Ceftazidime) 头 孢 哌 酮 (Cefoperazone) 头 孢 磺 啶 (Cefsulodin) 头 孢 咪 唑 头 孢 匹 胺 头 孢 匹 罗 等 对 付 肠 杆 菌 科 细 菌 的 四 种 药 物 中, 除 头 孢 三 嗪 外, 其 它 三 种 都 不 能 治 疗 绿 脓 杆 菌 感 染

第 三 代 R X 特 点 头 孢 噻 肟 (Cefotaxi me) H 2 S C OCH 3 -OCOCH3 广 谱, 对 革 兰 阴 性 菌 活 性 较 强, 对 β- 内 酰 胺 酶 稳 定, 注 射 给 药 头 孢 甲 肟 (Cefmen oxime) H 2 S C OCH 3 S 广 谱, 对 革 兰 阴 性 菌 活 性 强, 对 β- 内 酰 胺 酶 很 稳 定, 注 射 给 药 S CH3 头 孢 哌 酮 (Cefoper azone) OH CH2 H OC C 2 H 5 S CH3 广 谱, 对 绿 脓 杆 菌 活 性 优 于 其 他 头 孢 菌 素, 对 β- 内 酰 胺 酶 很 稳 定, 注 射 给 药 O O

第 四 代 分 类 抗 菌 效 能 高 抗 革 兰 氏 阳 性 菌 活 性 增 强 对 β- 内 酰 胺 酶 更 稳 定, 血 药 浓 度 高, 可 透 过 血 脑 屏 障 常 用 药 物 : 头 孢 吡 肟 ( 马 斯 平 ) 头 孢 匹 罗 (Cefpirome) 等

部 分 头 孢 菌 类 抗 生 素 简 介 头 在 临 床 上 广 泛 应 用 于 内 科 外 科 皮 肤 科 妇 产 科 泌 尿 科 等 敏 感 细 菌 导 致 的 感 染 高 效 安 全 方 便 的 第 三 代 头 孢 类 口 服 抗 菌 药 孢 物 作 用 机 理 : 头 孢 地 尼 将 头 孢 克 肟 7 位 侧 链 上 的 羟 甲 氧 亚 氨 基 取 代 为 羟 亚 氨 基, 增 强 了 抗 菌 能 地 力 临 床 主 要 适 用 于 慢 性 支 气 管 炎 急 性 发 作 细 菌 性 肺 炎 上 呼 吸 道 感 染 皮 肤 及 软 组 织 感 染 等 尼 的 治 疗

部 分 头 孢 菌 类 抗 生 素 简 介 头 孢 甲 肟 革 兰 氏 阳 性 菌 谱 较 第 二 代 头 孢 菌 素 为 广, 具 有 与 第 三 代 头 孢 菌 素 如 头 孢 唑 肟 头 孢 哌 酮 等 相 同 的 抗 菌 力 对 绿 脓 杆 菌 有 高 效 作 用 头 孢 甲 肟 系 日 本 武 田 药 品 公 司 研 制 的 第 三 代 孢 菌 素,1983, 年 首 次 在 日 本 上 市, 并 进 入 欧 美 等 国 家 最 新 版 本 药 典 国 内 无 生 产, 临 床 使 用 的 是 进 口 制 剂

部 分 头 孢 菌 类 抗 生 素 简 介 头 孢 唑 南 第 四 代 头 孢 菌 素, 具 广 谱 抗 菌 活 性, 对 大 肠 杆 菌 变 形 杆 菌 属 克 雷 白 菌 属 及 流 感 杆 菌 具 强 抗 菌 力 对 β- 内 酰 胺 酶 稳 定 临 床 主 要 用 于 呼 吸 系 统 及 泌 尿 系 统 感 染 如 支 气 管 炎 扁 桃 体 炎 肾 盂 肾 炎 尿 路 感 染 腹 膜 炎 胆 囊 炎 胆 管 炎 肝 脓 肿 脑 膜 炎 及 妇 科 感 染 等

部 分 头 孢 菌 类 抗 生 素 简 介 头 孢 吡 肟 [ 马 斯 平 独 特 的 电 中 性 两 性 离 子 结 构, 穿 过 革 兰 阴 性 菌 外 膜 速 度 更 快, 与 β- 内 酰 胺 酶 亲 和 力 低, 与 青 霉 素 结 合 蛋 白 亲 和 力 高, 抗 菌 活 性 强, 抗 菌 谱 广 而 均 衡 治 疗 各 类 中 重 度 感 染 理 想 的 经 验 治 疗 药 物, 尤 其 是 肺 炎 败 血 症 中 性 粒 细 胞 减 少 伴 发 热 腹 部 感 染 等 ]

部 分 头 孢 菌 类 抗 生 素 简 介 头 孢 匹 胺 作 为 第 四 代 头 孢 菌 素, 它 改 善 了 原 药 的 抗 菌 活 性 和 药 动 学 特 征, 尤 其 对 绿 脓 杆 菌 具 有 很 强 的 抗 菌 力 用 于 敏 感 菌 引 起 的 下 列 感 染 : 败 血 症 ; 烧 伤, 手 术 切 口 等 继 发 感 染 ; 各 种 炎 症 如 咽 喉 炎 支 气 管 炎, 扁 桃 体 炎, 对 败 血 症 呼 吸 系 统 感 染 胆 道 感 染 尿 路 感 染 妇 产 科 感 染 可 发 挥 优 良 的 临 床 疗 效

头 孢 噻 肟 Cefotaxime 第 三 代 头 孢 菌 素 衍 生 物 H 2 H S 2 C OCH 3 S C C OCH 3 COH O S CH2OCOC H3 COOH

治 疗 敏 感 细 菌 引 起 的 败 血 症 化 脓 性 脑 膜 炎 五 官 生 殖 器 等 部 位 的 感 染 免 疫 功 能 低 下 抗 体 细 胞 减 少 等 防 御 功 能 低 下 的 感 染 性 疾 病

肾 毒 性 过 敏 反 应 神 经 毒 性 血 液 系 统 损 害 胃 肠 道 反 应 二 重 感 染 双 硫 仑 样 反 应

机 理 : 进 入 肾 小 管 小 管 上 皮 细 胞 后 选 择 性 的 与 线 粒 体 膜 结 合, 引 起 能 量 代 谢 障 碍, 线 粒 体 呼 吸 管 窘 迫 以 致 细 胞 坏 死 有 些 可 作 为 半 抗 原 引 起 免 疫 炎 性 反 应, 累 及 肾 小 管 间 质, 引 起 急 性 药 物 性 间 质 炎

症 状 : 过 敏 性 休 克 药 物 炎 皮 疹 血 管 神 经 性 水 肿 血 液 恶 病 质 胶 原 性 疾 病 等 过 敏 反 应 其 中 以 迟 发 性 过 敏 反 应 危 险 最 大 症 状 :( 轻 微 ): 头 痛 头 晕 感 觉 异 常 严 重 : 精 神 错 乱 谵 妄, 惊 厥 癫 痫 如 : 头 孢 酚 (Cephalotin( Cephalotin) 头 孢 唑 (Cefazolin) 等 可

症 状 : 恶 心 呕 吐 腹 泻 婴 幼 儿 期 血 清 免 疫 球 蛋 白 和 胃 肠 分 泌 型 IgA 均 较 低 肠 道 微 生 态 环 境 脆 弱 常 见 症 状 : 膜 性 肠 炎 真 菌 感 染 二 重 感 染 定 义 口 腔 鼻 咽 部 肠 道 生 殖 系 统 等 处 表 面 的 敏 感 菌 被 杀 灭, 不 敏 感 菌 和 耐 药 菌 增 殖, 成 为 优 势 菌, 外 来 菌 也 可 乘 机 侵 入

机 理 : 症 状 : 肠 胃 出 血 一 3- 位 侧 链 甲 硫 四 氮 唑, 可 以 杀 死 许 多 肠 内 产 维 生 素 K 的 菌 群, 导 致 维 生 素 K 缺 乏 使 凝 血 功 能 障 碍 而 出 血 如 头 孢 呱 酮 (cefoperaxone) 拉 氧 头 孢 (Latamoxef) 等 二 在 体 内 成 为 免 疫 介 导 物, 引 起 免 疫 反 应, 破 坏 血 小 板, 使 其 数 目 下 降, 与 二 磷 酸 腺 (ADP) 竞 争 地 与 血 小 板 膜 受 体 结 合, 削 弱 了 ADP 诱 导 激 活 血 小 板 凝 聚 作 用, 防 碍 其 功 能 如 头 孢 酚 (Cephalotin( Cephalotin) 头 孢 孟 多 (Cefamandole( Cefamandole) 头 孢 唑 (Cefazolin) 头 孢 克 洛 (Cefaclor) 头 孢 西 丁 (Cefoxitin) 头 孢 呱 酮 (cefoperaxone) 拉 氧 头 孢 (Latamoxef) 等

症 状 : 面 部 潮 红 头 痛 眩 晕 腹 痛 恶 心 呕 吐 气 急 心 率 加 快 血 压 降 低 嗜 睡 幻 觉, 甚 至 休 克 机 理 : 3 位 上 含 有 甲 硫 四 氮 唑 侧 链 在 中 性 溶 液 中 水 解 成 甲 基 四 氮 唑 硫 醇, 然 后 甲 基 四 氮 唑 硫 醇 以 硫 酮 式 重 排 形 成 与 双 硫 仑 分 子 中 相 似 的 结 构 而 抑 制 了 乙 醛 代 谢 如 : 头 孢 孟 多 ( 头 孢 孟 多 (Cefamandole) 头 孢 呱 酮 (cefoperaxone) 头 孢 替 安 (Cefotiam( Cefotiam) 头 孢 美 唑 (Cefmetazole( Cefmetazole) 头 孢 甲 (Cefmenoxlne) 头 孢 米 诺 (Cefminox( Cefminox) 拉 氧 头 孢 (Latamoxef) 氟 氧 头 孢 (Flomoxef( Flomoxef) 头 孢 尼 西 (Cefonicid( Cefonicid) 头 孢 曲 松 (Ceftriaxone) 等

抑 制 转 肽 酶 的 作 用 机 制 头 饱 菌 素 C 进 行 结 构 改 造

结 构 改 造 的 位 置 : 抗 菌 谱 的 决 定 性 基 团 影 响 对 β- 内 酰 胺 酶 的 稳 定 性 R H O 8 O H 7 H 6 5 1 S 4 对 抗 菌 效 力 有 影 响 2 3 O CH 3 OCCH 3 COOH 影 响 抗 生 素 效 力 和 药 代 动 力 学 的 性 质

发 展 趋 势 (1)) 发 展 注 射 用 的 有 较 好 耐 受 性 的 头 孢 菌 素 ; (2)) 发 展 口 服 的 头 孢 菌 素 ; (3)) 发 展 不 易 为 β- 内 酰 胺 酶 钝 化 的 广 谱 头 饱 菌 素