長 庚 藥 物 安 全 簡 訊 Drug Safety Newsletter 發 行 人 : 鄧 新 棠 主 編 : 李 炳 鈺 發 行 所 : 長 庚 紀 念 醫 院 藥 學 部 本 期 內 容 101 年 5 月 份 藥 物 安 全 警 訊 說 明 Azithromycin (Zithromax ) 可 能 增 加 心 血 管 事 件 死 亡 率...2 專 題 報 導 Erlotinib( 表 皮 生 長 因 子 抑 制 劑 ) 造 成 皮 膚 副 作 用 之 案 例 報 告...3 101 年 4 月 份 中 重 度 案 例 統 計...6 Drug Safety Newsletter 2012 May Vol.8(5)
101 年 5 月 藥 物 安 全 警 訊 資 料 來 源 : 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 系 統 http://adr.doh.gov.tw/default.asp 說 明 Azithromycin (Zithromax ) 可 能 增 加 心 血 管 事 件 死 亡 率 ( 摘 自 摘 自 101/5/22 食 品 藥 物 管 理 局 新 聞 稿 ) 近 期 一 篇 發 表 於 New England Journal of Medicine(NEJM) 之 研 究 發 現, 使 用 含 azithromycin 成 分 藥 品 於 5 天 之 治 療 療 程 中, 比 起 使 用 amoxicillin 及 未 使 用 藥 物 治 療 者, 其 心 血 管 相 關 (cardiovascular death) 或 整 體 (death from any cause) 死 亡 的 風 險 有 微 幅 增 加 該 研 究 為 美 國 Vanderbilt 大 學 分 析 田 納 西 州 1992-2006(14 年 ) 之 醫 療 保 險 資 料 庫, 發 現 使 用 azithromycin(347,795) 相 較 於 未 使 用 藥 物 治 療 者 (1,391,180), 發 生 心 血 管 相 關 的 死 亡 有 較 高 的 風 險 (HR 2.88;P<0.001), 且 整 體 的 死 亡 風 險 也 較 高 (HR 1.85;P=0.002); 另 比 起 使 用 amoxicillin(1,348,672) 的 病 人, 發 生 心 血 管 相 關 的 死 亡 有 較 高 的 風 險 (HR 2.49; P=0.002), 且 整 體 的 死 亡 風 險 也 較 高 (HR 2.02;P=0.005) 美 國 FDA 評 估 該 研 究 後 並 未 發 現 新 的 風 險, 且 表 示 所 有 巨 環 類 藥 物 (macrolides, 如 clarithromycin 及 erythromycin 等 ) 皆 有 發 生 QT 間 隔 延 長 (QT interval prolongation) torsades de pointes(tdp) 心 律 不 整 之 風 險, 其 風 險 很 低, 且 已 加 註 於 仿 單 中 提 醒 病 人 及 醫 療 人 員 注 意, 正 在 服 用 該 類 藥 品 治 療 的 病 人 在 未 經 與 醫 師 討 論 不 應 擅 自 停 藥 呼 籲 醫 師 宜 審 慎 評 估 有 心 血 管 病 史 之 病 人 使 用 巨 環 類 抗 生 素 ( macrolides, 包 括 azithromycin) 之 風 險 與 效 益 處 方 含 azithromycin 成 分 藥 品 時, 應 告 知 病 人 可 能 之 心 臟 相 關 不 良 反 應, 其 症 狀 如 心 悸 胸 痛 等, 以 利 病 人 警 覺 提 早 回 診 檢 視 ; 亦 同 時 提 醒 病 人 不 應 擅 自 停 藥, 如 出 現 心 臟 不 適 症 狀 ( 如 : 心 悸 胸 痛 等 ), 應 儘 速 回 診 原 開 立 處 方 醫 師 Drug Safety Newsletter 2012 May Vol.8(5) 2
專 題 報 導 Erlotinib( 表 皮 生 長 因 子 抑 制 劑 ) 造 成 皮 膚 副 作 用 之 案 例 報 告 高 雄 長 庚 醫 院 藥 劑 科 王 芙 容 前 言 單 株 抗 體 拮 抗 表 皮 生 長 因 子 受 體 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 在 很 多 癌 症 有 過 度 表 現 的 情 況, 如 大 腸 直 腸 癌 頭 頸 部 腫 瘤 和 肺 癌,EGFR 過 度 表 現 會 導 致 細 胞 生 長 增 殖 血 管 新 生 和 轉 移, 所 以 有 EGFR 過 度 表 現 的 腫 瘤 會 較 容 易 轉 移 存 活 率 較 低 和 預 後 也 較 差 因 為 EGFR 也 存 在 一 些 皮 膚 細 胞 上, 如 表 皮 細 胞 毛 囊 上 皮 細 胞 皮 脂 腺 汗 腺 微 血 管 的 內 皮 細 胞 2, 會 影 響 訊 息 傳 遞 鏈 表 皮 細 胞 活 性 和 毛 囊 平 衡, 所 以 使 用 抑 制 EGFR 和 其 訊 息 傳 遞 的 藥 物, 如 EGFR 受 體 拮 抗 劑 (cetuximab) 和 EGFR 的 酪 胺 酸 激 酶 (tyrosine kinase) 抑 制 劑 (gefitinib 和 erlotinib), 可 能 對 皮 膚 和 其 屬 件 產 生 毒 性 反 應, 包 括 丘 疹 膿 皰 皮 疹 (papulopustular eruption) 毛 髮 生 長 問 題 指 甲 溝 和 指 甲 板 異 常 皮 膚 乾 燥 搔 癢 色 素 沉 著 和 微 血 管 擴 張 以 下 即 以 一 位 erlotinib 造 成 皮 膚 副 作 用 的 病 患, 討 論 EGFR 抑 制 劑 造 成 皮 膚 毒 性 之 臨 床 表 徵 機 轉 和 處 置 注 意 事 項 1 案 例 一 位 79 歲 非 小 細 胞 肺 癌 病 患, 曾 接 受 過 docetaxel 化 學 治 療, 因 治 療 無 效, 轉 而 使 用 口 服 erlotinib 每 天 150mg, 使 用 9 天 後, 病 患 抱 怨 腹 瀉 臉 部 和 四 肢 長 青 春 痘 用 藥 後 3 週, 病 患 又 抱 怨 腹 瀉 加 重, 和 臉 部 頸 部 腳 趾 甲 溝 開 始 出 現 紅 斑 性 結 痂 糜 爛 性 病 兆, 皮 膚 科 醫 師 懷 疑 為 erlotinib 造 成 皮 膚 副 作 用, 給 予 口 服 抗 生 素 (minocycline) 抗 組 織 胺 局 部 抗 菌 劑 局 部 類 固 醇 和 局 部 抗 生 素 (gentamicin 乳 膏 和 neomycin 軟 膏 ) 使 用, 並 建 議 暫 停 使 用 erlotinib 待 症 狀 改 善 後, 將 erlotinib 改 為 隔 天 吃 150mg, 但 腹 瀉 雖 有 改 善, 可 是 皮 膚 的 病 兆 變 嚴 重, 所 以 再 度 暫 停 使 用 erlotinib 討 論 Erlotinib 屬 於 酪 胺 酸 激 酶 抑 制 劑, 口 服 劑 型, 因 為 分 子 小, 可 直 接 穿 過 細 胞, 作 用 在 EGFR 受 體 細 胞 內 的 酪 胺 酸 激 酶 的 ATP 結 合 部 位, 使 之 無 法 磷 酸 化, 進 而 抑 制 細 胞 生 長 和 增 殖 的 訊 息 傳 遞 Erlotinib 於 2004 年 被 FDA 核 准 用 在 至 少 用 過 一 種 化 學 藥 物 治 療 失 敗 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 患 3 Erlotinib 的 常 見 副 作 用, 包 括 腹 瀉 和 皮 膚 疹 臨 床 表 徵 Drug Safety Newsletter 2012 May Vol.8(5) 3
一 般 EGFR 抑 制 劑 投 藥 幾 天 後, 有 85% 病 患 的 皮 膚 汗 腺 部 位, 會 發 生 無 症 狀 搔 癢 至 紅 斑 丘 疹 性 膿 皰 皮 疹 發 生 部 位 主 要 在 臉 部 的 T 字 部 位 ( 法 令 紋 前 額 和 下 巴 ) 頸 部 耳 後 部 位 肩 膀 上 背 部 和 胸 部 大 部 分 病 患 的 皮 膚 疹 是 第 一 級 (50%) 和 第 二 級 (14%), 只 有 少 部 份 病 患 會 發 生 第 三 級 (10-18%), 很 少 會 發 展 至 第 四 級 的 是 否 與 劑 量 有 關 尚 無 定 論 4 另 外, 用 藥 4-8 週 後, 病 患 會 發 生 手 腳 皮 膚 乾 燥 / 搔 癢 濕 疹 指 溝 炎 和 指 甲 脆 裂 頭 皮 毛 囊 發 炎 潰 爛 和 禿 髮 現 象 機 轉 EGFR 抑 制 劑 會 破 壞 分 化 和 增 生 的 平 衡, 造 成 表 皮 細 胞 的 厚 度 變 薄 破 壞 皮 膚 皮 脂 部 分 的 毛 囊 結 構 外 來 蛋 白 質 結 合 住 EGFR 也 可 能 直 接 引 發 免 疫 反 應, 會 刺 激 分 泌 趨 化 素 (chemokine) 分 泌, 引 來 白 血 球 趨 化 和 毛 囊 浸 潤, 導 致 毛 囊 炎 毛 髮 生 長 遲 滯 易 脆 發 炎 亦 會 引 起 指 溝 炎 現 象 處 置 與 注 意 事 項 EGFR 造 成 的 皮 膚 副 作 用 是 暫 時 性 的, 若 持 續 使 用, 嚴 重 度 會 改 善 若 停 藥, 皮 疹 會 完 全 緩 解 5 EGFR 抑 制 劑 造 成 痤 瘡 皮 膚 疹, 第 一 級 不 需 要 治 療, 需 要 時 可 使 用 metronidazole 藥 膏 做 局 部 治 療 其 他 抗 痤 瘡 藥 物, 如 retinoid 藥 膏 和 抗 生 素 凝 膠 和 洗 劑 ( 如 erythromycin 凝 膠 clidamycin 洗 劑 和 benzoyl peroxide 凝 膠 ) 可 能 會 造 成 刺 激 和 皮 膚 脫 水, 可 能 會 加 重 EGFR 抑 制 劑 造 成 皮 膚 乾 燥 的 問 題 須 避 免 局 部 使 用 類 固 醇, 因 為 類 固 醇 也 可 能 造 成 痤 瘡 皮 膚 萎 縮 皮 紋 和 毛 細 血 管 擴 張 所 以 即 使 痤 瘡 皮 膚 疹 引 發 頭 皮 廣 泛 性 發 炎, 也 只 能 間 歇 性 使 用 類 固 醇 第 二 級 皮 膚 副 作 用, 建 議 局 部 治 療 合 併 口 服 tetracycline, 使 用 6 週 至 3 個 月 須 避 免 使 用 口 服 抗 痤 瘡 藥 物, 如 isotretinoin, 因 有 報 告 指 出 retinoids 可 能 引 起 皮 膚 ( 如 甲 溝 炎 的 指 甲 問 題 ) 和 肝 臟 毒 性, 和 有 藥 物 交 互 作 用 若 病 患 會 搔 癢, 可 使 用 抗 組 織 胺 治 療 第 三 級 皮 膚 副 作 用, 建 議 暫 時 停 藥 至 急 性 發 炎 期 解 決, 可 使 用 高 劑 量 口 服 tetracycline 合 併 局 部 治 療, 和 濕 包 裹 加 速 癒 合 第 4 級 皮 膚 副 作 用 很 少 被 通 報, 須 轉 至 燒 燙 傷 病 房 處 理 皮 膚 乾 燥 和 濕 疹 相 對 簡 單, 可 透 過 病 患 衛 教 ( 如 避 免 使 用 肥 皂 限 制 淋 浴 時 間 等 ) 使 用 潤 膚 劑 和 中 至 強 效 類 固 醇 來 治 療 而 廣 泛 性 色 素 沉 著 和 微 血 管 擴 張 則 可 防 曬 來 預 防 指 溝 炎, 可 使 用 局 部 抗 菌 劑 或 抗 生 素 乳 液 預 防 局 部 化 膿, 需 要 時 可 口 服 抗 生 素, 和 擦 指 甲 油, 預 防 指 甲 脆 裂 參 考 資 料 1. Salomon DS, Brandt R, Ciardiello F, Normanno N. Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19(3):183-232. 2. Nanney LB, Stoscheck CM, King Jr LE, Underwood LA, Holbrook KA. Immunolocalization of epidermal growth factor receptors in normal developing human skin. J Invest Dermatol 1990;94:742 8. 3. Shepherd FA, Rodriques Pereira JR, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previoulsy treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353(2):123-32. Drug Safety Newsletter 2012 May Vol.8(5) 4
4. Perez-Soler R, Chachoua A, Hammond LA, et al. Determinants of tumor response and survival with erlotinib in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22:3238 47. Drug Safety Newsletter 2012 May Vol.8(5) 5
中 重 度 案 例 101 年 4 月 份 中 重 度 案 例 統 計 表 本 年 度 ( 民 國 101 年 ) 四 月 份 全 院 區 總 共 通 報 藥 物 不 良 反 應 案 件 共 164 件, 扣 除 重 複 通 報 無 法 評 估 與 非 不 良 反 應 案 件 後, 共 成 案 147 件 重 度 案 件 本 月 共 通 報 6 起, 分 別 是 azathioprine 造 成 pancytopenia 1 件 cefuroxime 造 成 urticaria 1 件 Tazocin 與 esomeprazole 造 成 SJS 各 1 件 lidocaine 與 cefazolin 造 成 anaphylactic shock 也 各 1 件 所 有 通 報 案 件 中, 以 iohexol 通 報 12 件 為 最 多, 其 次 為 cisplatin 與 levofloxacin 各 為 7 件,cefazolin 與 vancomycin 各 為 6 件 茲 將 二 月 份 藥 物 不 良 反 應 通 報 藥 品 前 十 大, 與 其 所 導 致 的 中 重 度 臨 床 反 應, 表 列 如 下 Drug Safety Newsletter 2012 May Vol.8(5) 6
101 年 度 二 月 份 ADR 通 報 藥 品 前 十 大 與 中 重 度 臨 床 反 應 排 名 Drug 總 通 報 件 數 嚴 重 度 臨 床 反 應 件 數 1 Iohexol 12 中 度 itching 2 cough 1 dyspnea 1 2 Cisplatin 7 中 度 itching 5 2 Levofloxacin 7 中 度 itching 3 rash/ eruption 3 4 Cefazolin 6 重 度 anaphylactic shock 1 中 度 4 Vancomycin 6 中 度 rash/ eruption 3 Red-Man Syndrome 1 others 1 6 Iodixanol 5 中 度 itching 2 nausea 2 7 Hydroquinone 4 無 中 重 度 案 例 7 Phenytoin 4 中 度 gum hypertrophy 1 others 1 7 Zolpidem 4 無 中 重 度 案 例 10 Alfuzosin 3 無 中 重 度 案 例 10 Amlodipine 3 中 度 edema 1 others 1 10 Ceftriaxone 3 中 度 rash/ eruption 2 drug fever 1 10 Ibuprofen 3 中 度 rash/ eruption 2 10 Lamotrigine 3 中 度 itching 1 10 Oxaliplatin 3 中 度 itching 2 hypersensitivity 1 10 Oxcarbazepine 3 中 度 itching 1 10 Oxybutynin 3 無 中 重 度 案 例 10 Tazocin 3 重 度 SJS 1 中 度 註 :1. 重 度 : 導 致 死 亡 ; 危 及 生 命 ; 需 加 護 病 房 治 療 或 需 7 天 以 上 才 能 恢 復 ; 造 成 永 久 性 殘 疾 ; 中 度 : 需 治 療 ; 導 致 住 院 或 延 長 住 院 時 間 一 天 Drug Safety Newsletter 2012 May Vol.8(5) 7