2016 年 6 月 第 26 卷 第 6 期 中 国 比 较 医 学 杂 志 CHINESE JOURNAL OF COMPARATIVE MEDICINE June, 2016 Vol. 26 No. 6 研 究 报 告 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 与 多 柔 比 星 注 射 液 大 鼠 重 复 给 药 毒 性 的 比 较 张 颖 1, 马 玉 奎 2 2, 戴 晓 莉 (1. 山 东 省 临 朐 县 人 民 医 院, 山 东 临 朐 262600;2. 山 东 省 药 学 科 学 院, 济 南 250100) 摘 要 目 的 研 究 大 鼠 连 续 静 脉 注 射 给 予 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 和 多 柔 比 星 注 射 液 后 对 大 鼠 产 生 的 毒 性 作 用 及 毒 性 异 同 比 较 方 法 SD 大 鼠 90 只, 随 机 分 为 溶 剂 对 照 组 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 (1 mg / kg) 和 多 柔 比 星 注 射 液 (1 mg / kg) 组 各 组 大 鼠 每 3 d 静 脉 注 射 1 次, 连 续 给 药 13 次, 检 测 其 体 重 血 液 生 化 学 血 液 学 脏 器 系 数 等 指 标, 并 进 行 组 织 病 理 学 检 查 结 果 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 1 mg / kg 可 引 起 SD 大 鼠 脱 毛 和 溃 疡, 体 重 增 长 明 显 延 缓,PLT ALT BUN 升 高,ALB 降 低, 心 脏 和 肾 脏 系 数 增 大, 胸 腺 和 睾 丸 系 数 减 小, 组 织 病 理 学 检 查 结 果 显 示 睾 丸 曲 细 精 管 生 精 上 皮 脱 落, 各 级 生 精 细 胞 消 失, 部 分 间 质 水 肿 ; 心 脏 心 肌 纤 维 断 裂 溶 解, 横 纹 及 部 分 细 胞 核 消 失 ; 肾 脏 出 现 肾 小 管 透 明 管 型 等 病 理 组 织 学 病 变 与 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 比 较, 相 同 剂 量 下 多 柔 比 星 注 射 液 亦 可 引 起 以 上 病 变, 但 大 鼠 脱 毛 和 皮 肤 溃 疡 率 降 低, 肾 脏 毒 性 和 心 脏 毒 性 明 显 增 加 结 论 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 与 普 通 注 射 液 比 较, 心 脏 和 肾 脏 毒 性 明 显 减 轻, 但 皮 肤 毒 性 明 显 增 加 关 键 词 多 柔 比 星 注 射 液 ; 脂 质 体 ;SD 大 鼠 ; 重 复 给 药 毒 性 中 图 分 类 号 R 33 文 献 标 识 码 A 文 章 编 号 1671 7856(2016)06 0023 05 doi: 10 3969. j. issn. 1671-7856 2016 06 005 Comparison of the repeated dose toxicity of doxorubicin liposome injection and doxorubicin injection in rats ZHANG Ying 1, MA Yu kui 2, DAI Xiao li 2 (1. The People s Hospital of Linqu County, Linqu 262600, China; 2. Shandong Provincial Academy of Pharmaceutical Science, Jinan 250033) Abstract Objective To investigate the repeated dose toxicity of doxorubicin liposome injection and doxorubicin injection in rats. Methods Ninety SD rats ( body weight 180-220 g, male:female = 1:1) were divided into 3 groups (30 rats in each group), and were administered intravenously with physiological saline, doxorubicin liposome injection (1 mg kg - 1 ) and doxorubicin injection (1 mg kg - 1 ), respectively, once every three days for thirteen times. The body weight, blood biochemistry, hematology, organ coefficient and histopathology were analyzed for the overall toxicity assessment. Results The rats administered with doxorubicin liposome injection (1 mg / kg) showed hair loss and skin ulcer, significantly reduced growth of body weight, increased levels of urea nitrogen ( BUN), alanine aminotransferase ( ALT), blood platelet ( PLT ), and kidney and heart coefficients, decreased thymus and testicular coefficients, myofibrillar rupture and lysis, and partial loss of cell nuclei, hyaline casts in the renal convoluted tubules, interstitial edema and loss of spermatogenic cells in the testicular tubules. Compared with the doxorubicin liposome injection group, similar abnormal changes were also observed in the doxorubicin injection group, but the hair loss and skin ulcer were milder [ 基 金 项 目 ] 山 东 省 自 主 创 新 及 成 果 转 化 专 项 (2014ZZCX02104) [ 作 者 简 介 ] 张 颖 (1972 - ), 女, 主 管 药 师, 研 究 方 向 : 药 物 不 良 反 应 检 测 E mail:449221076@ qq. com [ 通 讯 作 者 ] 马 玉 奎 (1975 - ) 男, 副 主 任 药 师, 博 士, 研 究 方 向 : 药 物 临 床 前 安 全 性 评 价 E mail:yukuima@ sina. com
24 中 国 比 较 医 学 杂 志 2016 年 6 月 第 26 卷 第 6 期 Chin J Comp Med, June 2016,Vol. 26. No. 6 and the heart and kidney toxicities were severer. Conclusions Compared with doxorubicin injection, the doxorubicin liposome injection causes milder heart and kidney toxicity but more serious skin toxicity. Key words Doxorubicin injection; Doxorubicin liposome; SD rat; Repeated dose toxicity 脂 质 体 是 近 年 来 药 剂 领 域 研 究 非 常 活 跃 的 一 种 新 型 制 剂, 是 由 脂 质 双 分 子 层 形 成 的 粒 径 在 纳 米 级 别 的 囊 泡, 可 将 毒 副 作 用 大 在 血 液 中 稳 定 性 差 降 解 快 的 药 物 包 裹 在 脂 质 体 内, 携 带 药 物 到 达 特 定 的 靶 组 织 器 官 后 再 把 装 载 的 药 物 释 放 出 来, 达 到 靶 向 治 疗 的 目 的, 从 而 可 以 提 高 疗 效, 降 低 毒 副 作 用 [1] 目 前 脂 质 体 制 剂 主 要 用 于 抗 癌 药 物 疫 苗 以 及 核 酸 类 药 物 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液, 是 将 一 线 治 疗 肿 瘤 药 物 多 柔 比 星 经 包 封 制 备 成 的 纳 米 级 长 循 环 脂 质 体, 制 成 后 的 脂 质 体 大 大 降 低 了 多 柔 比 星 普 通 制 剂 存 在 的 心 脏 毒 性 问 题, 起 到 了 减 毒 增 效 的 效 果 [2] 本 试 验 通 过 SD 大 鼠 重 复 静 脉 给 予 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 和 多 柔 比 星 注 射 液, 通 过 检 测 血 液 学 血 液 生 化 学 及 病 理 学 等 指 标, 全 面 评 价 脂 质 体 和 普 通 制 剂 的 毒 性 及 毒 性 差 异, 为 临 床 应 用 中 的 不 良 反 应 监 测 提 供 参 考 依 据 1 材 料 和 方 法 1 1 材 料 1 1 1 实 验 动 物 及 实 验 环 境 : SPF 级 SD 大 鼠 90 只, 体 重 180g ~ 220 g, 雌 雄 各 半, 由 北 京 维 通 利 华 实 验 动 物 技 术 有 限 公 司 提 供 SCXK ( 京 ) 2007-0001 饲 养 于 SPF 级 环 境, 室 温 20 ~ 26, 湿 度 40% ~ 70%, 日 温 差 4 实 验 动 物 使 用 许 可 证 号 SYXK( 鲁 )2010 0004 1 1 2 药 品 与 试 剂 : 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 ( 山 东 省 药 学 科 学 院 提 供, 批 号 20110312); 多 柔 比 星 注 射 液 ( 先 灵 葆 雅 ( 中 国 ) 有 限 公 司 提 供, 批 号 102369013); 血 液 学 检 测 试 剂 盒 ( 济 南 荣 辰 医 学 科 技 有 限 公 司 提 供 ); 血 凝 检 测 试 剂 盒 ( 上 海 太 阳 生 物 技 术 有 限 公 司 提 供 ); 血 液 生 化 学 检 测 试 剂 盒 ( 宁 波 瑞 源 生 物 科 技 有 限 公 司 提 供 ) 1 1 3 仪 器 : Sysmex XT 2000IV 型 全 自 动 血 球 计 数 仪 (Sysmex Corporation 生 产 ); 日 立 7180 全 自 动 生 化 分 析 仪 ( 日 本 株 式 会 社 日 立 高 新 技 术 生 产 ); Sysmex CA1500 全 自 动 血 凝 分 析 仪 ( Sysmex Corporation 生 产 );TB718 包 埋 机 TK 218 摊 烤 片 机 ( 湖 北 孝 感 医 疗 器 械 公 司 生 产 );RM2235 切 片 机 DMLS2 显 微 镜 (Leica 公 司 生 产 ) 1 2 方 法 1 2 1 动 物 分 组 与 给 药 : 健 康 SD 大 鼠 90 只, 雌 雄 各 半, 随 机 分 为 3 组, 即 溶 剂 对 照 组 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 (1 mg / kg) 和 多 柔 比 星 注 射 液 (1 mg / kg) 组, 给 药 体 积 10 ml / kg, 溶 剂 对 照 组 静 脉 给 予 等 容 积 生 理 盐 水, 每 3 d 给 药 1 次, 连 续 给 药 13 次, 停 药 恢 复 4 周 1 2 2 剂 量 设 计 依 据 : 根 据 预 试 验 结 果 设 计 正 式 试 验 剂 量 大 鼠 30 只, 随 机 分 成 3 组, 分 别 为 多 柔 比 星 注 射 液 1 5 1 0 0 5 mg / kg 三 个 剂 量 组, 静 脉 给 药, 每 3 d 给 药 1 次, 共 给 药 13 次 结 果 显 示,0 5 mg / kg 剂 量 组 10 只 动 物 全 部 存 活, 体 重 及 摄 食 量 下 降 ;1 0 mg / kg 剂 量 组 10 只 动 物 全 部 存 活 ;1 5 mg / kg 剂 量 组 于 给 药 8 次 后 死 亡 2 只 根 据 预 试 验 采 用 动 物 能 够 耐 受 的 剂 量 1 mg / kg 进 行 正 式 毒 性 比 较 试 验 研 究 1 2 3 指 标 检 测 和 结 果 评 价 : 每 3 天 称 量 1 次 体 重 和 摄 食 量, 每 天 观 察 大 鼠 外 观 体 征 末 次 给 药 后 72 h 每 组 取 20 只 动 物, 恢 复 期 结 束 取 10 只 剩 余 动 物 腹 主 动 脉 采 血 进 行 血 液 学 及 血 液 生 化 学 检 测, 戊 巴 比 妥 钠 安 乐 处 死 后, 剖 检 摘 取 心 肝 脾 肺 肾 等 主 要 脏 器 称 重 并 计 算 脏 器 系 数 ( 脏 器 系 数 = 脏 器 重 量 / 体 重 100, 单 位 为 g / 100 g 体 重 ) 所 有 脏 器 福 尔 马 林 溶 液 固 定, 常 规 HE 染 色, 进 行 病 理 组 织 学 检 查 1 2 4 统 计 学 方 法 : 各 组 数 据 用 x - ± s 表 示, 组 间 比 较 用 t 检 验 P < 0 05 为 差 异 有 统 计 学 意 义 2 结 果 2 1 一 般 体 征 观 察 溶 剂 对 照 组 动 物 未 出 现 任 何 异 常 反 应 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 和 多 柔 比 星 注 射 液 组 分 别 约 58% 和 34% 的 动 物 皮 肤 出 现 不 可 逆 性 脱 毛 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 组 25% 动 物 出 现 皮 肤 可 愈 性 溃 疡, 多 柔 比 星 注 射 液 组 动 物 亦 出 现 皮 肤 可 愈 性 溃 疡, 但 比 例 明 显 减 少, 为 8% 除 脱 毛 和 溃 疡 外 未 见 其 它 异 常 反 应 2 2 体 重 及 摄 食 量 影 响 与 溶 剂 对 照 组 比 较, 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 和 多 柔 比 星 注 射 液 1 mg / kg 剂 量 下 均 可 使 雄 性 SD 大 鼠 体 重 增 长 明 显 减 缓 ; 对 雌 性 大 鼠 体 重 影 响 较 小,
中 国 比 较 医 学 杂 志 2016 年 6 月 第 26 卷 第 6 期 Chin J Comp Med, June 2016,Vol. 26. No. 6 25 与 溶 剂 对 照 组 比 较 体 重 增 长 略 有 缓 慢 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 与 多 柔 比 星 注 射 液 比 较, 相 同 剂 量 下 对 大 鼠 体 重 影 响 基 本 一 致, 无 明 显 差 异 两 者 对 动 物 摄 食 量 无 明 显 影 响 ( 图 1) 2 3 血 液 学 和 血 液 生 化 学 指 标 影 响 给 药 结 束 时, 与 溶 剂 对 照 组 比 较, 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 和 多 柔 比 星 注 射 液 两 组 大 鼠 血 液 学 指 标 中 PLT 升 高 ; 血 液 生 化 学 指 标 中 ALB 降 低,BUN 和 ALT 升 高 恢 复 期 结 束 时 两 组 动 物 血 液 生 化 学 指 标 未 见 明 显 恢 复,ALB 降 低,BUN 和 ALT 升 高, 血 液 学 异 常 指 标 恢 复 正 常 其 他 指 标 给 药 结 束 和 恢 复 期 结 束 未 见 异 常 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 与 多 柔 比 星 注 射 液 比 较, 相 同 剂 量 下 对 大 鼠 以 上 指 标 的 影 响 基 本 一 致, 差 异 无 统 计 学 意 义 ( P > 0 05) ( 表 1) 2 4 脏 器 系 数 的 影 响 与 溶 剂 对 照 组 比 较, 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 和 多 柔 比 星 注 射 液 两 组 大 鼠 给 药 结 束 和 恢 复 期 结 束 心 脏 和 肾 脏 系 数 增 大, 胸 腺 系 数 减 小 ; 恢 复 期 结 束 时 雄 性 大 鼠 睾 丸 和 附 睾 系 数 减 小 其 它 脏 器 系 数 未 见 异 常 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 与 多 柔 比 星 注 射 液 比 较, 相 同 剂 量 下 对 大 鼠 脏 器 系 数 影 响 基 本 一 致, 无 统 计 学 差 异 (P > 0 05) 见 表 2 2 5 组 织 病 理 学 检 查 结 果 病 理 学 检 查 结 果 显 示, 多 柔 比 星 注 射 液 组 40% 动 物 出 现 肾 脏 病 变, 主 要 表 现 为 肾 脏 皮 髓 交 界 处 肾 小 管 内 可 见 均 质 无 结 构 的 嗜 伊 红 染 物 质, 为 肾 小 管 透 明 管 型 ;30% 动 物 出 现 心 脏 病 变, 表 现 为 心 肌 纤 维 断 裂 溶 解, 横 纹 及 部 分 细 胞 核 消 失 ; 而 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 组 动 物 出 现 肾 脏 和 心 脏 病 变 的 比 率 分 别 为 20% 和 3%, 病 变 表 现 相 同, 但 病 变 比 率 明 显 低 于 多 柔 比 星 注 射 液 组 两 者 出 现 睾 丸 毒 性 的 比 例 均 为 20% 左 右, 主 要 表 现 为 睾 丸 曲 细 精 管 生 精 上 皮 脱 落, 各 级 生 精 细 胞 消 失, 部 分 间 质 水 肿 心 脏 和 肾 脏 病 变 给 药 结 束 和 恢 复 期 结 束 均 出 现, 睾 丸 病 变 均 出 现 在 恢 复 期 结 束 病 变 组 织 病 理 组 织 切 片 见 图 2 Fig. 1 图 1 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 和 多 柔 比 星 注 射 液 对 大 鼠 体 重 的 影 响 Effects of doxorubicin liposome injection and doxorubicin injection on body weight of the rats 表 1 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 和 多 柔 比 星 注 射 液 对 大 鼠 血 液 学 和 血 液 生 化 学 指 标 的 影 响 ( x - ± s) Tab. 1 Effects of doxorubicin liposome injection and doxorubicin injection on blood biochemistry and hematology of the rats( x - ± s) 异 常 指 标 Abnormal indexes 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 组 Doxorubicin liposome injection 多 柔 比 星 注 射 液 组 Doxorubicin injection 溶 剂 对 照 组 Solvent control 给 药 结 束 End of dosing PLT (10 9 / L) 1191 ± 163 1166 ± 108 986 ± 179 ALB (g / L) 34 22 ± 2 92 33 27 ± 2 79 37 09 ± 1 77 BUN (mmol / L) 8 76 ± 1 72 9 78 ± 2 44 6 62 ± 0 92 ALT (U / L) 72 81 ± 7 94 70 34 ± 7 58 39 49 ± 7 99 恢 复 期 结 束 End of recovery ALB (g / L) 35 54 ± 1 63 33 31 ± 1 72 37 36 ± 1 15 BUN (mmol / L) 8 49 ± 1 98 8 95 ± 2 73 6 06 ± 0 81 ALT (U / L) 60 75 ± 15 16 63 95 ± 12 60 46 51 ± 8 49 注 : P < 0 01, P < 0 05 vs. 溶 剂 对 照 组 ;P > 0 05, 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 组 vs. 多 柔 比 星 注 射 液 组 Note: P < 0 01, P < 0 05 vs. the solvent control group; P > 0 05, doxorubicin liposome injection group vs. doxorubicin injection group.
２６ 中国比较医学杂志 ２０１６ 年 ６ 月第 ２６ 卷第 ６ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｏｍｐ Ｍｅｄ Ｊｕｎｅ ２０１６ Ｖｏｌ ２６ Ｎｏ ６ 表 ２ 多柔比星脂质体注射液和多柔比星注射液对大鼠脏器系数的影响 ｘ ± ｓ ｇ １００ｇ 体重 Ｔａｂ ２ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｌｉｐｏｓｏｍｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｏｒｇａｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ ｏｆ ｒａｔｓ ｘ ± ｓ ｇ １００ ｇ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ 多柔比星脂质体 注射液组 Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｌｉｐｏｓｏｍｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ 多柔比星 注射液组 Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ 溶剂 对照组 Ｓｏｌｖｅｎｔ ｃｏｎｔｒｏｌ 心脏 Ｈｅａｒｔ ０ ３７２ ± ０ ０３７ ０ ３８６ ± ０ ０５５ ０ ３２１ ± ０ ０３２ 胸腺 Ｔｈｙｍｕｓ ０ ０８７ ± ０ ０５３ ０ ０８６ ± ０ ０３１ ０ １６２ ± ０ ０２７ 异常指标 Ａｂｎｏｒｍａｌ ｉｎｄｅｘｅｓ 给药结束 Ｅｎｄ ｏｆ ｄｏｓｉｎｇ 肾脏 Ｋｉｄｎｅｙ １ １６７ ± ０ １２６ 恢复期结束 Ｅｎｄ ｏｆ ｒｅｃｏｖｅｒｙ １ ３３２ ± ０ １８０ ０ ８１２ ± ０ ０７２ 心脏 Ｈｅａｒｔ ０ ３４８ ± ０ ０４２ ０ ３５６ ± ０ ０２４ ０ ２９３ ± ０ ０４０ 胸腺 Ｔｈｙｍｕｓ ０ １０１ ± ０ ０１６ ０ １０３ ± ０ ０１８ ０ １５１ ± ０ ０３２ ０ ２８４ ± ０ ０６９ ０ ２７３ ± ０ ０８７ 肾脏 Ｋｉｄｎｅｙ 睾丸 Ｔｅｓｔｉｃｌｅ 附睾 Ｅｐｉｄｉｄｙｍｉｓ １ ０２２ ± ０ ０８２ ０ ３０３ ± ０ ０３５ １ ２４５ ± ０ ３８９ ０ ２８２ ± ０ ０１９ ０ ７３８ ± ０ ０２２ ０ ７４７ ± ０ ０５９ ０ ３７０ ± ０ ０４６ 注 Ｐ ０ ０１ Ｐ ０ ０５ ｖｓ 溶剂对照组 Ｐ ０ ０５ 多柔比星脂质体注射液组 ｖｓ 多柔比星注射液组 Ｎｏｔｅ Ｐ ０ ０１ Ｐ ０ ０５ ｖｓ ｓｏｌｖｅｎｔ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ Ｐ ０ ０５ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｌｉｐｏｓｏｍｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ ｖｓ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ 注 Ａ 病变肾脏 Ｂ 正常肾脏 Ｃ 病变心脏 Ｄ 正常心脏 Ｅ 病变睾丸 Ｆ 正常睾丸 标尺 １００ μｍ 图 ２ 组织病理学 ＨＥ 染色结果 Ｎｏｔｅ Ａ Ｌｅｓｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｋｉｄｎｅｙ Ｂ Ｎｏｒｍａｌ ｋｉｄｎｅｙ Ｃ Ｌｅｓｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｅａｒｔ Ｄ Ｎｏｒｍａｌ ｈｅａｒｔ Ｅ Ｌｅｓｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｅｓｔｉｓ Ｆ Ｎｏｒｍａｌ ｔｅｓｔｉｓ Ｂａｒ １００ μｍ Ｆｉｇ ２ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｔ ｋｉｄｎｅｙ ｈｅａｒｔ ａｎｄ ｔｅｓｔｉｃｌｅ ＨＥ ｓｔａｉｎｉｎｇ
中 国 比 较 医 学 杂 志 2016 年 6 月 第 26 卷 第 6 期 Chin J Comp Med, June 2016,Vol. 26. No. 6 27 3 讨 论 肾 脏 是 外 源 性 化 合 物 毒 作 用 最 常 见 的 靶 器 官 之 一, 主 要 原 因 为 肾 脏 是 全 身 血 流 量 最 大 的 器 官, 血 中 有 害 物 质 可 流 进 肾 脏, 特 别 肾 皮 质 肾 脏 的 浓 缩 和 蓄 积 能 力 可 将 血 浆 中 浓 度 较 低 的 毒 物 高 度 浓 缩 并 沉 积 在 肾 小 管 细 胞 内 肾 脏 的 内 皮 细 胞 网 亦 为 毒 物 引 起 的 免 疫 性 内 皮 细 胞 损 伤 提 供 了 结 构 基 础 [3] 本 研 究 中, 多 柔 比 星 注 射 液 和 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 组 大 鼠 血 清 中 BUN 明 显 升 高, 而 BUN 是 肾 脏 损 伤 的 特 异 性 指 标 [4], 同 时 肾 脏 系 数 增 大, 病 理 学 检 查 结 果 显 示 肾 脏 发 生 组 织 病 理 学 改 变, 充 分 证 明 肾 脏 是 两 者 共 同 的 靶 器 官 肝 脏 是 人 体 主 要 的 解 毒 器 官, 大 部 分 药 物 需 在 肝 脏 代 谢 活 化 或 灭 活, 故 容 易 成 为 药 物 的 毒 作 用 靶 点 ALB 是 肝 脏 合 成 的 水 溶 性 蛋 白 质, 是 血 中 主 要 的 运 输 蛋 白, 血 清 中 含 量 最 高, 白 蛋 白 只 能 够 在 肝 脏 合 成, 可 用 于 判 断 肝 脏 损 伤 程 度 的 指 标 如 果 肾 损 伤, 白 蛋 白 将 大 量 流 失 到 体 外, 亦 可 引 起 含 量 降 低 ALT 是 肝 细 胞 损 伤 释 放 到 血 液 中 的 酶, 肝 肾 心 肌 等 几 乎 所 有 的 脏 器 组 织 细 胞 中 都 有, 特 别 在 肝 脏 含 量 较 高 与 AST 相 比, 在 其 它 脏 器 中 的 分 布 量 较 少, 可 以 用 于 肝 损 伤 的 特 征 指 标 [4,5] 本 研 究 结 果 显 示, 多 柔 比 星 注 射 液 和 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 组 大 鼠 血 清 中 ALB 显 著 降 低,ALT 明 显 升 高, 但 病 理 学 检 查 未 见 病 变, 说 明 两 者 可 引 起 肝 脏 功 能 损 伤, 无 器 质 性 病 变 研 究 结 果 还 显 示, 多 柔 比 星 注 射 液 和 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 还 可 引 起 大 鼠 不 同 程 度 的 脱 毛 皮 肤 溃 疡 血 液 中 PLT 减 少, 心 脏 胸 腺 和 睾 丸 系 数 增 加, 心 脏 和 睾 丸 发 生 病 理 组 织 学 病 变 睾 丸 系 数 增 加 和 病 理 组 织 学 病 变 均 发 生 在 恢 复 期 结 束, 说 明 睾 丸 毒 性 损 伤 有 一 定 的 滞 后 效 应 综 合 试 验 结 果 分 析, 多 柔 比 星 注 射 液 和 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 的 毒 性 靶 器 官 一 致, 均 为 皮 肤 血 液 系 统 肝 脏 肾 脏 心 脏 胸 腺 和 睾 丸 本 研 究 的 目 的 主 要 是 研 究 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 和 多 柔 比 星 注 射 液 的 毒 性 并 加 以 比 较 为 充 分 暴 露 药 物 的 毒 性, 本 研 究 采 用 动 物 能 够 耐 受 的 剂 量 1 mg / kg 长 时 间 重 复 给 药 试 验 结 果 显 示, 尽 管 两 者 的 毒 性 靶 器 官 一 致, 但 毒 性 程 度 存 在 明 显 差 异 皮 肤 毒 性 体 现 在 脱 毛 和 皮 肤 溃 疡, 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 发 生 率 分 别 为 58% 和 25%, 明 显 高 于 多 柔 比 星 注 射 液 的 34% 和 8% 肾 脏 和 心 脏 病 理 学 检 查 结 果 显 示, 多 柔 比 星 脂 质 体 注 射 液 病 变 率 分 别 为 20% 和 3%, 明 显 低 于 多 柔 比 星 注 射 液 的 40% 和 30% 两 者 对 肝 脏 血 液 系 统 胸 腺 和 睾 丸 的 毒 性 基 本 一 致, 未 存 在 明 显 差 异 初 步 分 析 原 因 为 多 柔 比 星 脂 质 体 制 剂 同 普 通 制 剂 相 比, 体 内 代 谢 行 为 可 能 会 有 较 大 的 改 变, 比 如 可 提 高 药 物 的 皮 肤 靶 向 性 肿 瘤 组 织 的 分 布 等 同 时 脂 质 体 因 具 有 低 渗 透 性 类 脂 基 质 与 内 部 水 性 缓 冲 系 统, 两 者 协 同 可 保 持 多 柔 比 星 在 血 液 循 环 中 处 于 包 裹 状 态, 只 有 渗 入 组 织 后, 多 柔 比 星 才 开 始 起 效, 因 此 可 减 少 全 身 系 统 暴 露, 减 少 全 身 系 统 毒 性 [6,7] 这 种 改 变 可 能 会 带 来 有 利 的 一 面, 如 降 低 多 柔 比 星 注 射 液 的 心 脏 和 肾 脏 毒 性, 但 同 时 也 可 能 带 来 不 利 的 一 面, 如 增 加 皮 肤 毒 性 等 参 考 文 献 : [ 1 ] 李 祥, 杜 俊, 向 小 四, 等. 脂 质 体 在 抗 肿 瘤 药 物 中 的 应 用 研 究 进 展 [J]. 中 南 药 学, 2014, 10(4): 290-294. [ 2 ] 贾 晋 斌, 韦 青 燕. 阿 霉 素 脂 质 体 的 研 究 进 展 [ J]. 中 国 肿 瘤, 2011, 2(5): 372-375. [ 3 ] 李 波, 袁 伯 俊, 廖 明 阳. 药 物 毒 理 学 ( 第 一 版 )[M]. 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社. 2015: 134-149. [ 4 ] 周 宗 灿. 毒 理 学 教 程 ( 第 3 版 ) [M]. 北 京 : 北 京 大 学 医 学 出 版 社. 2006: 409-427. [ 5 ] 贺 蕾 艳, 郭 瑶 雪, 李 春, 等. 药 物 性 肝 损 伤 生 物 标 志 物 研 究 进 展 [J]. 药 学 学 报, 2015, 50(8): 959-965. [ 6 ] 文 旭, 笵 健. 脂 质 体 多 柔 比 星 药 物 动 力 学 研 究 进 展 [ J]. 中 国 新 药 与 临 床 杂 志, 2001, 20(3): 216-218. [ 7 ] 秦 燕, 徐 智 儒, 王 向 伟, 等. PEG 化 脂 质 体 多 柔 比 星 在 动 物 体 内 的 药 动 学 及 组 织 分 布 [ J]. 中 国 医 药 工 业 杂 志, 2009, 40(8): 596-599. 修 回 日 期 2016-02 - 23