兒 童 急 性 白 血 病 高 雄 長 庚 兒 童 醫 院 小 兒 血 液 腫 瘤 科 主 任 蕭 志 誠 醫 師 白 血 病 一 般 又 叫 作 血 癌 (Leukemia), 這 個 名 詞 是 源 自 於 希 臘 文, 事 實 上 他 的 本 意 就 是 白 色 的 血, 兒 童 惡 性 腫 瘤 的 發 生 率 中 以 白 血 病 居 於 首 位, 佔 所 有 兒 童 腫 瘤 的 30% 左 右, 單 就 台 灣 而 言, 每 年 約 有 150-200 個 新 病 例 在 認 識 兒 童 白 血 病 之 前, 要 先 知 道 人 類 血 液 的 成 份 骨 髓 的 功 能 主 要 是 在 製 造 紅 血 球, 白 血 球 以 及 血 小 板 紅 血 球 負 責 氧 氣 的 運 送, 供 給 全 身 的 需 要, 並 且 將 二 氧 化 碳 經 由 肺 部 排 出 白 血 球 可 分 為 顆 粒 球 淋 巴 球 和 單 核 球, 這 些 血 球 在 人 體 可 對 抗 外 來 的 微 生 物, 責 任 重 大 血 小 板 具 有 凝 血 功 能, 可 以 防 止 人 體 的 出 血 在 正 常 情 況 下, 骨 髓 中 的 芽 細 胞 可 以 分 化 成 以 上 各 種 不 同 功 能 的 血 球 細 胞 而 在 急 性 白 血 病 中, 這 些 芽 細 胞 大 量 地 不 正 常 增 生, 不 但 不 分 化 成 熟, 反 而 癌 化 增 殖, 造 成 在 血 液 及 骨 髓 內 皆 可 發 現 這 些 不 成 熟 的 芽 細 胞 而 這 一 細 胞 株 會 不 斷 地 增 生, 而 不 停 地 增 生 會 排 擠 正 常 的 細 胞, 如 此 一 來, 骨 髓 就 被 許 多 的 白 血 病 細 胞 所 佔 據 而 取 代 掉 了 正 常 造 血 細 胞 的 位 置, 骨 髓 便 無 法 製 造 正 常 的 血 球 細 胞, 在 週 邊 血 液 便 會 出 現 貧 血, 血 小 板 過 低 及 中 性 球 減 少 的 現 象 在 骨 髓 中 的 芽 細 胞 若 超 過 了 30%, 則 稱 為 急 性 白 血 病 病 因 至 今 還 不 完 全 清 楚 許 多 的 原 因 都 會 有 較 高 的 機 率 造 成 白 血 病, 例 如 :1. 一 些 先 天 性 疾 病, 如 : 唐 氏 症 先 天 性 免 亦 不 全 先 天 性 再 生 不 良 性 貧 血 等 疾 病 的 患 者, 得 到 白 血 病 的 機 會 大 為 增 加 2. 放 射 物 質, 如 日 本 廣 島 與 長 崎 的 原 子 彈 爆 炸, 使 得 當 地 罹 患 白 血 病 的 人 大 為 增 加 3. 染 色 體 內 基 因 結 構 的 改 變, 直 接 引 起 細 胞 發 生 惡 變, 而 增 加 得 白 血 病 的 機 會 4. 許 多 的 藥 物 或 化 學 毒 物 亦 會 導 致 白 血 病, 如 :Benzene 和 alkylating agents 但 絕 大 多 數 仍 是 原 因 不 明 的 分 類 白 血 病 根 據 臨 床 病 程 和 細 胞 型 態 可 分 成 四 大 類 :1. 急 性 淋 巴 性 白 血 病 (ALL): 最 常 見 兒 童 的 癌 症, 佔 所 有 兒 童 白 血 病 約 75% 2. 急 性 非 淋 巴 性 白 血 病, 又 叫 急 性 骨 髓 性 白 血 病 (AML): 佔 所 有 兒 童 白 血 病 約 20% 3. 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 (CML), 約 佔 佔 所 有 兒 童 白 血 病 約 3% 4. 慢 性 淋 巴 球 性 白 血 病 (CLL): 在 兒 童 中 罕 見 一 般 認 為 急 性 白 血 病 的 潛 伏 期 約 只 有 四 到 八 周 的 時 間, 發 病 後 若 不 治 療, 會 很 快 導 致 器 官 衰 竭 疲 倦, 貧 血, 出 血 過 多 及 感 染, 存 活 時 間 約 六 個 月, 所 以 稱 之 為 急 性 白 血 病 而 慢 性 白 血 病 則 是 潛 伏 期 較 長, 症 狀 不 明 顯, 發 病 後 若 不 治 療 的 存 活 時
間 可 長 達 二 至 三 年, 所 以 稱 之 為 慢 性 白 血 病 臨 床 表 現 如 同 一 般 癌 症 一 樣, 白 血 病 常 常 不 容 易 早 期 發 現 及 診 斷, 有 時 是 在 毫 無 病 徵 的 情 況 下, 及 偶 而 於 例 行 的 身 體 或 血 液 檢 查 時 被 發 現 ; 最 常 見 的 徵 候 是 有 如 感 冒 的 症 狀, 如 食 慾 減 退 發 燒 疲 倦, 或 骨 骼 痠 痛 等 所 以 若 有 不 明 原 因 高 燒 不 退 的 現 象, 應 尋 找 您 的 醫 師, 假 如 有 以 下 異 常 現 象, 應 提 高 警 覺 : 臉 色 或 嘴 唇 蒼 白 : 因 為 紅 血 球 減 少, 血 紅 素 降 低 容 易 出 血 皮 膚 出 現 瘀 斑 : 因 為 血 小 板 減 少 不 明 原 因 發 燒 : 由 於 白 血 病 細 胞 的 迅 速 生 長 破 壞, 使 新 陳 代 謝 亢 進 之 故 淋 巴 結 腫 大 : 但 不 會 覺 得 疼 痛 或 壓 痛, 通 常 發 生 於 頸 部 腋 窩 或 鼠 蹊 部 體 重 減 輕 或 生 長 停 滯 骨 頭 疼 痛 : 白 血 病 細 胞 堆 積 於 骨 髓, 造 成 骨 髓 膨 脹, 骨 膜 受 到 牽 引 或 白 血 病 細 胞 直 接 侵 犯 骨 頭, 引 起 疼 痛 此 疼 痛 尤 其 是 在 膝 蓋 的 上 下 方 及 肋 骨 胸 骨 處 最 明 顯 器 官 腫 大 : 快 速 增 加 的 白 血 病 細 胞, 侵 犯 到 肝 臟 脾 臟 淋 巴 腺 胸 腺 甚 至 腦 膜 生 殖 腺 腎 臟 等, 引 起 器 官 的 腫 大 牙 齦 肥 厚 : 非 淋 巴 性 的 白 血 病, 尚 可 侵 犯 到 牙 齦, 使 牙 齦 變 得 肥 厚 診 斷 白 血 病 的 初 步 診 斷 主 要 是 靠 周 邊 血 液 抹 片, 雖 然 周 邊 血 液 抹 片 上 不 一 定 可 見 到 白 血 病 細 胞, 但 合 併 臨 床 症 狀 有 懷 疑 時 仍 應 進 行 骨 髓 檢 查 骨 髓 檢 查 為 確 定 急 性 白 血 病 的 主 要 診 斷 依 據, 抽 取 骨 髓 的 過 程, 是 很 少 副 作 用 的 一 種 檢 查, 骨 髓 往 往 是 從 位 於 髖 部 的 腸 骨 取 得 在 皮 膚 及 其 下 的 骨 膜 作 局 部 麻 醉 之 後, 將 一 支 小 針 插 入 骨 內, 連 接 針 筒 後 抽 取 少 量 的 骨 髓 即 可 檢 查 的 目 的 在 : 一 依 形 態 特 徵 和 細 胞 數 目 分 布 上 做 診 斷 : 分 出 急 性 淋 巴 性 白 血 病 和 急 性 骨 髓 性 白 血 病 急 性 淋 巴 性 白 血 病 (ALL) 可 依 此 分 為 L1 L2 L3 三 型,80% 的 病 例 為 L1,10% 為 L2,L3 一 般 表 示 為 Burkitt 細 胞 ALL 而 急 性 骨 髓 性 白 血 病 可 分 為 M1-M7 七 型 二 利 用 免 疫 學 的 方 法, 把 急 性 淋 巴 性 白 血 病 再 細 分 成 B 細 胞 及 T 細 胞, 其 中 最 常 見 的 為 common ALL(C-ALL) 佔 60%,Pre-B ALL 佔 15%, 其 他 非 T 非 B 者 佔 8% 左 右, 各 種 T-ALL 佔 15%,B-ALL 只 佔 1-3% common ALL 預 後 最 好,T 細 胞 預 後 較 差 三 特 殊 化 學 組 織 染 色, 如 PAS 染 色, 在 急 性 淋 巴 性 白 血 病 呈 現 陽 性 反 應, 而 myeloperoxidase 染 色, 則 在 急 性 骨 髓 性 白 血 病 呈 現 陽 性 反 應 四 染 色 體 檢 查 : 某 些 白 血 病 有 特 殊 的 染 色 體 變 化, 可 用 來 做 為 診 斷 的 依 據 預 後 好 壞 的 判 斷 緩 解 與 否 和 微 量 殘 存 疾 病 追 蹤 的 標 誌, 如 CML 或 少 數 ALL 有 t(9;22) 費 城 染 色 體,
其 預 後 都 很 差 ;AM2L 有 t(8;21) 變 化, 而 t(15;17) 為 AM3L(APL) 的 特 殊 染 色 體 變 化 ;ALL 的 染 色 體 數 目 也 可 能 會 有 變 化, 與 預 後 也 有 關 另 外 確 定 急 性 白 血 病 診 斷 後, 小 朋 友 還 需 接 受 脊 髓 液 檢 查, 看 白 血 病 細 胞 是 否 有 侵 犯 到 中 樞 神 經 治 療 像 大 部 分 的 癌 症 一 樣, 越 早 治 療 越 好 主 要 的 治 療 是 化 學 治 療, 一 般 說 來, 病 人 發 病 時 骨 髓 內 80%~90% 以 上 為 白 血 病 細 胞, 正 常 的 造 血 細 胞 被 抑 制 而 無 法 造 血, 所 以 治 療 的 目 的 是 要 先 清 除 血 液 及 骨 髓 內 的 白 血 病 細 胞, 引 導 病 人 進 入 完 全 緩 解 完 全 緩 解 的 定 義 是 骨 髓 內 芽 細 胞 比 例 少 於 <5%, 且 週 邊 血 液 的 各 種 血 球 數 目 和 分 類 正 常, 並 讓 正 常 的 造 血 幹 細 胞 慢 慢 長 起 來 緩 解 後, 可 能 並 未 完 全 乾 淨, 所 以 仍 然 需 要 繼 續 地 治 療, 但 如 果 一 旦 此 時 就 停 止 治 療,1~2 年 內 大 部 分 的 病 人 即 會 復 發 急 性 淋 巴 白 血 病 不 同 的 急 性 白 血 病 有 不 同 的 治 療 療 程 設 計 急 性 淋 巴 性 白 血 病 為 兒 童 最 常 見 的 癌 症, 預 後 很 好 近 年 的 趨 勢, 傾 向 於 對 預 後 好 的 (Standard Risk) 給 予 較 輕 的 治 療, 對 預 後 不 好 的 (High Risk 及 Very High Risk) 給 予 較 重 的 治 療 影 響 ALL 預 後 的 因 子 中, 最 具 決 定 性 的 是 治 療 本 身 另 外 免 疫 標 記 染 色 體 變 化 診 斷 時 的 白 血 球 數 和 年 齡 有 無 淋 巴 樣 的 白 血 病 有 無 中 樞 神 經 白 血 病 也 都 有 影 響 白 血 病 的 治 療 目 標 在 使 疾 病 得 到 緩 解, 而 藉 著 定 期 的 治 療, 以 達 到 痊 癒 急 性 白 血 病 的 治 療, 約 需 2-3 年, 在 臺 灣, 其 治 療 方 法 大 致 採 行 台 灣 兒 童 癌 症 研 究 群 -TPOG 的 治 療 方 案 治 療 根 據 上 述 的 危 險 因 子, 分 為 極 高 危 險 群 (very high risk,vhr) 高 危 險 群 (high risk, HR) 標 準 危 險 群 (standard risk, SR) 等 三 個 治 療 計 畫 在 臺 灣 極 高 危 險 群 的 病 童 約 佔 27% 高 危 險 群 約 佔 28% 而 標 準 危 險 群 約 佔 45% 最 多 整 體 的 治 癒 率 可 達 六 成, 標 準 危 險 群 甚 至 有 80% 以 上, 已 不 再 被 視 為 絕 症 一 般 而 言, 治 療 計 畫 分 為 引 導 緩 解 鞏 固 療 法 再 引 導 期 脊 髓 液 注 射 與 鈷 六 十 照 射 以 及 維 持 療 法 四 個 階 段 1. 引 導 期 : 給 予 整 體 強 度 較 強 的 化 學 治 療, 目 標 是 達 到 緩 解 ( 骨 髓 內 白 血 病 細 胞 少 於 5% ) 一 般 引 導 期 大 約 四 到 五 星 期,95% 以 上 的 人 會 達 到 緩 解 2. 鞏 固 期 : 在 緩 解 後 換 用 不 同 的 藥 物 組 合 來 進 一 步 摧 毀 殘 餘 有 抗 藥 性 的 白 血 病 細 胞, 以 求 趕 盡 殺 絕 3. 再 引 導 期 : 在 高 危 險 群 及 極 高 危 險 群 的 治 療 計 劃 中, 以 類 似 引 導 緩 解 的 藥 物 再 給 一 次, 此 種 治 療 可 提 高 高 危 險 群 及 極 高 危 險 群 的 治 癒 率 4. 維 持 期 : 進 入 維 持 期 時, 治 療 就 變 得 比 較 輕 鬆, 小 朋 友 也 多 半 採 用 門 診 定 期 打
針 吃 藥, 可 開 始 上 學, 共 為 期 兩 到 三 年 5. 中 樞 神 經 預 防 療 法 : 兒 童 經 緩 解 後, 有 三 個 地 方 易 復 發 :(1) 骨 髓 (2) 中 樞 神 經 及 (3) 睪 丸, 所 以 治 療 時, 都 要 把 中 樞 神 經 預 防 療 法 考 慮 進 去 其 實 白 血 病 在 診 斷 時, 腦 膜 多 多 少 少 已 有 白 血 病 細 胞 侵 犯, 但 只 有 不 到 10% 病 童 可 由 常 規 的 腦 脊 髓 液 檢 查 診 斷 出 中 樞 神 經 系 白 血 病 所 以 對 所 有 急 性 白 血 病 病 人 都 須 給 予 中 樞 神 經 預 防 療 法, 且 越 早 越 好 目 前 是 早 在 引 導 期 開 始 時 即 開 始 中 樞 神 經 預 防 療 法, 給 予 三 種 藥 物 的 脊 髓 鞘 內 注 射 鞏 固 期 與 再 引 導 期 中 也 都 有 再 加 強 給 予 高 危 險 群 和 最 高 危 險 群 病 童 則 須 在 維 持 期 中 接 受 顱 部 放 射 線 治 療 1800cGy, 認 為 如 此 才 較 能 預 防 中 樞 神 經 系 白 血 病 預 防 療 法 使 中 樞 神 經 白 血 病 復 發 率 不 超 過 5% 雖 然 化 學 治 療 的 成 績 不 錯, 但 仍 有 20% 的 標 準 群 及 40% 的 高 危 險 群 病 童 會 復 發, 一 但 在 治 療 過 程 中 復 發, 雖 然 仍 有 機 會 再 誘 導 緩 解, 但 再 復 發 的 機 率 非 常 高, 因 此 對 於 此 類 的 病 童, 應 該 考 慮 造 血 幹 細 胞 移 植 但 對 極 危 險 群 的 病 童, 由 於 化 學 治 療 的 長 期 緩 解 機 會 不 高 復 發 多, 所 以 若 有 合 適 的 親 屬 造 血 幹 細 胞 捐 贈 者, 則 考 慮 在 第 一 次 緩 解 後, 即 接 受 造 血 幹 細 胞 移 植, 如 此 治 癒 的 機 會 最 大 但 若 只 有 非 親 屬 捐 贈 者, 目 前 顧 慮 到 非 親 屬 移 植 的 高 危 險 性, 則 建 議 還 是 以 繼 續 化 學 治 療 為 佳, 除 非 是 有 特 別 不 好 的 預 後 因 子, 如 費 城 染 色 體 者, 才 考 慮 在 第 一 次 緩 解 後, 即 接 受 非 親 屬 造 血 幹 細 胞 移 植 急 性 骨 髓 性 白 血 病 急 性 骨 髓 性 白 血 病 - 引 導 期 化 學 治 療 的 標 準 治 療 療 程 是 採 用 3-7 的 治 療 方 式, 也 就 是 Anthracycline 三 天 加 Ara-C 七 天, 完 全 緩 解 的 機 會 為 60-80%, 引 導 緩 解 一 般 需 時 3-6 週, 化 學 治 療 的 骨 髓 抑 制 較 ALL 嚴 重 許 多, 併 發 症 更 多, 須 有 良 好 的 照 顧, 才 能 提 高 緩 解 率 雖 然 大 多 數 病 人 都 能 進 入 緩 解, 但 許 多 病 童 會 再 一 年 至 一 年 半 內 復 發, 再 誘 導 治 療 能 使 三 分 之 一 的 病 人 獲 得 第 二 次 緩 解, 有 人 甚 至 可 獲 得 第 三 次 緩 解, 然 而 每 一 次 的 緩 解 期 會 越 來 越 短, 這 些 病 人 最 後 還 是 會 復 發, 而 且 對 任 何 治 療 都 失 效 為 了 減 少 急 性 骨 髓 性 白 血 病 的 復 發, 目 前 已 有 幾 種 治 療 方 式, 包 括 後 期 的 加 強 治 療 及 骨 髓 移 植 後 期 的 加 強 治 療, 也 就 是 提 高 Ara-C 的 劑 量, 治 療 非 常 密 集 而 且 毒 性 較 高, 病 人 往 往 會 經 歷 類 似 誘 導 期 發 生 過 的 副 作 用 臨 床 的 結 果 顯 示, 確 實 有 部 分 的 病 人 能 得 到 長 期 的 緩 解 在 骨 髓 移 植 方 面, 分 為 異 體 親 屬 造 血 幹 細 胞 移 植 和 自 體 造 血 幹 細 胞 移 植 異 體 親 屬 造 血 幹 細 胞 移 植 的 好 處 是 治 癒 率 較 高 (40-50%), 有 移 植 物 抗 白 血 病 作 用 可 幫 助 殺 死 惡 性 細 胞, 以 及 較 低 的 復 發 率 (10 ~20%) 然 而 其 缺 點 是 會 有 移 植 物 反 宿 主 反 應 ( 俗 稱 排 斥 ) 的 危 險 HLA 配 對 限 制 ( 找 到 親 屬 間 捐 贈 者 的 機 率 <30%), 所 以 只 有 少 部 份 的 AML 病 人 有 機 會 接 受 此 種 治 療 自 體 造 血 幹 細 胞 移 植 好 處 是 沒 有 移 植 物 反 宿 主 反 應 的 危 險, 缺 點 則 是 沒 有 移 植 物 抗 白 血 病 作 用 效 果 可 能 有 白 血 病 細 胞 污 染, 以 及 復 發 率 較 高 目 前 認 為 病 人 一 旦 進 入 完 全 緩 解 後, 就 要 儘 快 進 行 加 強 式 治 療, 而 且 愈 早 做 愈
好 至 於 非 親 屬 移 植, 由 於 顧 慮 其 高 危 險 性, 建 議 選 擇 自 體 造 血 幹 細 胞 移 植 或 高 劑 量 加 強 式 化 學 治 療 為 佳, 等 到 不 幸 復 發 時, 才 考 慮 在 第 二 次 緩 解 後, 接 受 非 親 屬 造 血 幹 細 胞 移 植 結 論 目 前 為 止, 臺 灣 兒 童 癌 症 研 究 群 治 療 計 畫 對 急 性 淋 巴 性 白 血 病 的 五 年 存 活 率 治 療 成 績 為 68% (ALL 93SR, 93HR, 97VHR), 單 獨 就 標 準 危 險 群 的 治 療 成 績 則 為 82.5%, 高 危 險 群 為 65%, 最 高 危 險 群 則 為 35% 而 在 急 性 骨 髓 性 白 血 病 的 三 年 無 事 故 存 活 率 治 療 成 績 為 48% (AML 97), 將 來 的 展 望 是 希 望 能 減 少 因 感 染 而 死 亡 的 情 形, 研 究 對 微 量 殘 存 疾 病 的 偵 測, 減 少 復 發 的 機 會, 來 提 高 疾 病 的 治 癒 率, 並 減 少 後 遺 症 提 昇 生 活 品 質