氣喘病的治療藥物

過 敏 氣 喘 病 的 治 療 藥 物 王 瑩 玉 藥 師 2015/ 4/19

大 綱 Stepwise management pharmacotherapy 控 制 型 藥 物 緩 解 型 藥 物 The control-based asthma management cycle 階 梯 式 治 療 Asthma action plan

GINA 2014 Definition of asthma Asthma is a heterogeneous disease, usually characterized by chronic airway inflammation. 氣 喘 是 多 重 病 因 的 疾 病, 呈 現 慢 性 氣 道 發 炎 的 疾 病 It is defined by the history of respiratory symptoms such as wheeze, shortness of breath, chest tightness and cough that vary over time and in intensity, together with variable expiratory airflow limitation. 具 有 踍 鳴 呼 吸 短 促 胸 悶 咳 嗽 等 症 狀, 且 隨 時 間 其 症 狀 及 嚴 重 度 變 異 大, 也 合 併 不 同 程 度 的 呼 氣 氣 流 限 制 NEW!

氣 喘 治 療 的 六 原 則 氣 喘 衛 教 師 的 諮 詢 服 務 環 境 控 制 規 則 投 與 抗 發 炎 藥 階 梯 式 治 療 包 括 緩 解 型 藥 物 適 當 使 用 吸 入 劑 治 療 定 期 回 診 追 蹤 評 估 CMAJ 2009; 181(12): 915-22

氣 喘 治 療 目 標 醫 護 人 員 與 病 人 的 合 作 達 成 長 程 目 標 GINA 2014 Symptom control: to achieve good control of symptoms and maintain normal activity levels 達 到 並 維 持 症 狀 的 控 制 維 持 正 常 的 活 動, 包 括 運 動 Risk reduction: to minimize future risk of exacerbations, fixed airflow limitation and medication side-effects 避 免 氣 喘 致 死 避 免 氣 喘 發 作 儘 可 能 維 持 肺 功 能 趨 近 正 常 避 免 發 生 不 可 逆 的 氣 道 限 制 避 免 氣 喘 治 療 藥 物 的 副 作 用 GINA 2014 p24

未 長 期 給 控 制 型 者 氣 喘 嚴 重 度 分 類 DiPiro Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach 9 th Ed. p376 Table 15-3 另 可 參 閱 GINA 2014 p30 box 3-4

Stepwise management - pharmacotherapy 替 代 緩 解 治 療 : 吸 入 劑 Anticholinergics, 短 效 口 服 2 agonists, 短 效 theophylline 嘶 啞, 過 敏 性 鼻 炎 可 用 3-4m 未 控 制 ICS *For children 6-11 years, theophylline is not recommended, and preferred Step 3 is medium dose ICS **For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/ formoterol maintenance and reliever therapy GINA 2014, Box 3-5 (upper part) Global Initiative for Asthma

Stepwise management additional components 提 供 guided self-management education 處 理 可 修 正 的 危 險 因 子 及 共 病 鼓 勵 非 藥 物 治 療 及 相 關 策 略 症 狀 無 法 控 制 急 性 發 作 或 危 害 時, 先 確 定 診 斷 吸 入 技 巧 正 確 遵 醫 囑 性 後 考 慮 升 階 治 療 症 狀 控 制 三 個 月 及 急 性 發 作 危 害 低, 可 考 慮 降 階 治 療, 但 不 建 議 停 掉 ICS GINA 2014, Box 3-5 (lower part) Global Initiative for Asthma

GINA 2014 Step 1 as-needed reliever inhaler Preferred option: as-needed inhaled short-acting beta 2 -agonist (SABA) 有 效 緩 解 症 狀 單 獨 使 用 有 安 全 性 問 題 保 留 於 下 述 情 況 使 用 一 個 月 少 於 二 次 的 不 尋 常 症 狀 不 具 急 性 發 作 的 危 險 因 子 短 期 使 用 Other options 具 急 性 發 作 的 危 險 因 子 者, 常 規 使 用 低 劑 量 ICS

GINA 2014 Step 2 Low dose controller + as-needed SABA Preferred option: regular low dose ICS with as-needed inhaled SABA 低 劑 量 ICS 可 減 低 症 狀 急 性 發 作 的 危 害 氣 喘 相 關 住 院 與 死 亡 Other options Leukotriene receptor antagonists (LTRA) with asneeded SABA 比 低 劑 量 ICS 療 效 低 合 併 asthma and allergic rhinitis 或 不 用 ICS 者

GINA 2014 Step 2 Low dose controller + as-needed SABA Combination low dose ICS/long-acting beta2-agonist (LABA) with as-needed SABA 比 ICS 更 能 減 低 症 狀, 增 加 肺 功 能 較 貴, 也 不 會 進 一 步 減 低 急 性 發 作 單 純 季 節 性 過 敏 性 氣 喘, 且 其 它 期 間 無 症 狀 - Intermittent ICS with as-needed 症 狀 開 始 立 刻 給 ICS 直 到 花 粉 季 節 過 後 四 星 期

GINA 2014 Step 3 one or two controllers + as-needed inhaled reliever 升 階 治 療 之 前 先 確 認 有 正 確 的 吸 入 技 巧 遵 醫 囑 性 與 診 斷 Adults/adolescents: preferred options combination low dose ICS/LABA maintenance with as-needed SABA combination low dose ICS/formoterol maintenance and reliever regimen* + LABA 可 減 低 症 狀 急 性 發 作 及 增 加 FEV 1 具 危 險 因 子 者, 明 顯 減 低 急 性 發 作 及 同 程 度 的 症 狀 控 制 *Approved only for low dose beclometasone/formoterol and low dose budesonide/formoterol

GINA 2014 Step 3 one or two controllers + as-needed inhaled reliever Children 6-11 years: preferred option is medium dose ICS with as-needed SABA Other options Adults/adolescents: ICS dose 或 加 入 LTRA (leukotriene receptor antagonist) or theophylline (less effective than ICS/LABA) Children 6-11 years add LABA ( 與 增 加 ICS 劑 量, 療 效 相 等 ) *Approved only for low dose beclometasone/formoterol and low dose budesonide/formoterol

GINA 2014 Step 4 two or more controllers + as-needed inhaled reliever 升 階 治 療 之 前 先 確 認 有 正 確 的 吸 入 技 巧 遵 醫 囑 性 Adults or adolescents: preferred option combination low dose ICS/formoterol as maintenance and reliever regimen* combination medium dose ICS/LABA with asneeded SABA *Approved only for low dose beclometasone/formoterol and low dose budesonide/formoterol

GINA 2014 Step 4 two or more controllers + as-needed inhaled reliever Children 6 11 years: preferred 轉 介 專 科 醫 師 Other options (adults or adolescents) Trial of high dose combination ICS/LABA, 但 額 外 好 處 低 且 增 加 副 作 用 Increase dosing frequency (for budesonidecontaining inhalers) Add-on LTRA or low dose theophylline *Approved only for low dose beclometasone/formoterol and low dose budesonide/formoterol

GINA 2014 Step 5 higher level care and/or 轉 介 到 專 科 醫 師, 考 慮 add-on treatment 症 狀 無 法 控 制 或 持 續 惡 化, 先 追 蹤 吸 入 劑 使 用 技 巧 及 遵 醫 囑 性 無 法 控 制 的 中 重 度 氣 喘, 建 議 加 入 omalizumab (anti- IgE) 其 它 add-on treatment add-on treatment Sputum-guided treatment: this is available in specialized centers ; reduces exacerbations and/or corticosteroid dose Add-on low dose oral corticosteroids ( 7.5mg/day prednisone equivalent): 可 能 有 好 處, 但 有 全 身 性 副 作 用, 監 測 骨 質 疏 鬆

儘 早 開 始 控 制 型 藥 物 使 用 常 規 low-dose ICS 的 情 況 一 個 月 有 兩 次 以 上 的 氣 喘 症 狀 一 個 月 有 一 次 以 上, 因 氣 喘 症 狀 而 醒 來 任 何 氣 喘 症 狀 + 任 何 氣 喘 發 作 的 危 險 因 子 使 用 高 階 藥 品 的 情 況 NEW! Initial controller treatment for adults, adolescents and children 6 11 years 多 數 時 間 因 症 狀 而 困 擾 一 星 期 有 一 次 以 上, 因 氣 喘 症 狀 而 醒 來, 尤 其 是 有 氣 喘 發 作 的 危 險 因 子 一 開 始 就 氣 喘 發 作 Give a short course of oral steroids and start regular controller treatment (e.g. high dose ICS or medium dose ICS/LABA, then step down) GINA 2014, Box 3-4 (1/2)

Categories of asthma medications 控 制 型 常 規 給 藥 以 減 低 氣 道 發 炎 控 制 症 狀 減 低 急 性 發 作 及 肺 功 能 下 降 的 危 害 緩 解 型 氣 喘 加 重 急 性 發 作 等 急 迫 性 症 狀,prn 給 藥 短 期 預 防 運 動 引 發 的 氣 道 收 縮 氣 喘 治 療 的 目 標 及 成 功 的 治 療 是 減 少 或 排 除 緩 解 型 用 藥 嚴 重 氣 喘 的 add on therapy, 包 括 處 理 可 修 正 的 危 險 因 子

Controller Medications: Inhaled glucocorticosteroids ICS + LABA Leukotriene modifiers Chromones Systemic glucocorticosteroids Anti-IgE

Inhaled Glucocorticosteroids 最 有 效 的 抗 發 炎 藥 Long-term therapy: inhaled or systemic use Quick relief: systemic use Role in therapy 控 制 氣 道 發 炎 減 低 氣 道 過 度 反 應 減 少 症 狀 減 低 惡 化 頻 次 與 嚴 重 度 減 低 氣 喘 致 死 率 改 善 肺 功 能 改 善 生 活 品 質 無 法 治 癒, 停 藥 6 個 月 有 25% 就 惡 化 不 給 ICS, 氣 道 重 塑 remodeling 肺 功 能 下 降 GINA appendix 2014 p29-30

Inhaled Glucocorticosteroids Side effect: 口 咽 念 珠 菌 感 染, 發 音 困 難, 上 呼 吸 道 刺 激 而 咳 嗽 pmdi 可 用 spacer 降 低 此 副 作 用 漱 口 再 吐 出 可 降 低 口 咽 念 珠 菌 ( 漱 到 後 咽 部 ) 嬰 兒 使 用 面 罩 需 用 濕 毛 巾 清 除 鼻 口 區 以 免 candidal infection 使 用 prodrug 如 ciclesonide, beclomethasone HFA 在 肺 非 咽 喉 產 生 活 性 成 分 Dysphonia 發 音 困 難 corticosteroid 引 起 聲 帶 肌 肉 病 變 spacer 降 低 口 咽 沉 積 而 降 低 發 音 困 難 使 用 400μg/d budesonide 或 等 效 ciclesonide, fluticasone ( 定 期 給 藥 >4 年 ) 全 身 作 用 小 台 灣 兒 童 氣 喘 診 療 指 引 2011 p43 GINA appendix 2014 p30

Adverse effects of chronic systemic glucocorticoids Hypothalamic pituitary adrenal suppression Growth retardation Skeletal muscle myopathy Bruising Osteoporosis. Fractures 每 增 加 相 當 於 budesonide 1000mcg/d, 非 脊 椎 骨 折 之 relative risk 12%, 但 低 於 老 人 發 生 骨 折 的 危 害 Aseptic necrosis of bone Pancreatitis Pseudotumor cerebri Psychiatric disturbances Na H2O retention Hypokalemia/hyperglycemia Hypertension Skin striae Impaired wound healing Inhibition of leukocyte and monocyte function Subcutaneous tissue atrophy Glaucoma Posterior subcapsular cataracts Moon facied Central redistribution of fat TB, pneumonia obesity 藍 字 為 ICS 紅 字 為 全 身 性 GINA appendix 2014 p30-31, 33-34

Glucocorticoids and Growth in children 良 好 隨 機 對 照 試 驗, 治 療 的 前 幾 週 或 幾 個 月 內, 即 使 是 低 劑 量 也 會 影 響 兒 童 生 長 氣 喘 兒 童 的 生 長 也 會 受 青 春 期 延 後 影 響, 因 為 延 後 會 造 成 青 春 期 前 兒 童 的 生 理 生 長 減 慢, 但 減 慢 不 影 響 到 最 後 的 身 高, 身 高 還 會 落 在 遺 傳 的 標 的 區 無 隨 機 試 驗 可 支 持 在 臨 床 上 偶 爾 觀 察 到 嚴 重 氣 喘 可 能 會 抑 制 生 長 速 率 的 現 象 長 期 調 查 發 現, 不 論 嚴 重 度, 最 後 都 會 有 正 常 身 高 隨 機 雙 盲 試 驗,qAM 可 將 抑 制 生 長 的 作 用 降 至 最 低 台 灣 兒 童 氣 喘 診 療 指 引 2011 p43

PD/PK of the corticosteroids ICS 受 體 結 合 親 合 力 口 服 F % 吸 入 劑 半 衰 期 h BDP/BMP beclomethasone 0.4/13.5 20/40 2.7/2.7 budesonide 9.4 11 2 CIS/desCIC ciclesonide Fluticasone propionate 0.12/12 <1/<1 3.4/4.8 18 1 14.4 mometasone 23 <1 UK DiPiro Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach 9 th Ed. p387 Table 15-9

Lung delivery of ICS ICS product Lung delivery % beclomethasone dipropionate budesonide ciclesonide Fluticasone propionate Fluticasone propionate Mometasone furoate 40, 80mcg/actuation HFA MDI 90, 180mcg/dose DPI, flexhaler 80, 160mcg/actuation HFA MDI 44, 110, 220mcg/actuation HFA MDI 50, 100, 250mcg/dose DPI diskus 110, 220mcg/dose DPI, twisthaler 55-60 32 (15-30) 50 20 15 11 DiPiro Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach 9 th Ed. p392 Table 15-12

Low, medium and high dose ICS Adults and adolescents ( 12 years) Inhaled corticosteroid Total daily dose (mcg) Low Medium High Beclometasone dipropionate (CFC) 200 500 >500 1000 >1000 Beclometasone dipropionate (HFA) 100 200 >200 400 >400 Budesonide (DPI) 200 400 >400 800 >800 Ciclesonide (HFA) 80 160 >160 320 >320 Fluticasone propionate (DPI or HFA) 100 250 >250 500 >500 Mometasone furoate 110 220 >220 440 >440 Triamcinolone acetonide 400 1000 >1000 2000 >2000 estimated clinical comparability 的 劑 量 一 般 低 劑 量 ICS 就 呈 現 臨 床 的 效 益 長 期 使 用 高 劑 量 ICS, 增 加 全 身 副 作 用 GINA 2014, Box 3-6 (1/2) GINA 2014 p32

Low, medium and high dose ICS Children 6 11 years Inhaled corticosteroid Total daily dose (mcg) Low Medium High Beclometasone dipropionate (CFC) 100 200 >200 400 >400 Beclometasone dipropionate (HFA) 50 100 >100 200 >200 Budesonide (DPI) 100 200 >200 400 >400 Budesonide (nebules) 250 500 >500 1000 >1000 Ciclesonide (HFA) 80 >80 160 >160 Fluticasone propionate (DPI) 100 200 >200 400 >400 Fluticasone propionate (HFA) 100 200 >200 500 >500 Mometasone furoate 110 220 <440 440 Triamcinolone acetonide 400 800 >800 1200 >1200 estimated clinical comparability 的 劑 量 一 般 低 劑 量 ICS 就 呈 現 臨 床 的 效 益 長 期 使 用 高 劑 量 ICS, 增 加 全 身 副 作 用 GINA 2014, Box 3-6 (2/2) GINA 2014 p32

5 歲 ICS 的 日 劑 量 GINA 2014 p96

Comparative daily dosage mcg of ICS Beclomethasone HFA MDI 低 5-11y/o / 成 人 中 5-11y/o / 成 人 高 5-11y/o / 成 人 80-160/80-240 >160-320/ >240-480 Budesonide DPI 180-360/180-540 >360-720/ >540/1080 Budesonide nebules 2-11y/o Ciclesonide HFA MDI Fluticasone propionate HFA MDI Fluticasone propionate DPI >320/>480 >720/>1080 500/UK 1000/UK 2000/UK 80-160/160-320 >160-320/ >320-640 88-176/88-264 176-352/ 264-440 100-200/100-300 200-400/ 300-500 >320/>640 >35 2/>440 >400/>500 Mometasone DPI 110/220 220-440/440 >440/>440 DiPiro Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach 9 th Ed. p392 Table 15-12

Β adrenergic agonists 的 選 擇 性 效 價 作 用 時 間 選 擇 性 作 用 期 間 agent β1 β2 效 價 β2 /isopro terenol SABA Albuterol 氣 管 擴 張 (h) 避 免 氣 道 收 縮 的 保 護 性 (h) 口 服 + ++++ 2 4-8 2-4 yes terbutaline + ++++ 4 4-8 2-4 yes LABA Formoterol + ++++ 0.12 12 Onset 3m salmeterol + ++++ 0.5 12 Onset DiPiro Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach 9 th Ed. Table 15-3 Asthma 30-48m COPD 2h 6-12 yes 6-12 no

Serevent Nationwide Surveillance SNS Salmeterol 50μg bid vs Salbutamol 200μg qid 10.1136/thx.2010.155648 Apr. 21. 2011

Recommendation under the FDA 02 18 2010 只 用 LABA, 沒 用 controller 如 ICS 是 禁 忌 LABA 作 為 additional therapy, 如 長 期 用 ICS 症 狀 未 控 制 時 LABA 作 為 症 狀 控 制 的 短 期 使 用 小 兒 和 青 春 期 者 使 用 LABA + ICS combination product 以 確 保 adherence

Role in therapy: SE ICS/LABA combination 不 具 抗 發 炎 作 用 不 單 獨 使 用, 併 用 ICS 最 有 效, 如 中 劑 量 ICS 無 效 時 改 善 clinical outcome 與 控 制 減 少 急 性 發 作 不 增 加 住 院, 且 作 用 快,ICS 劑 量 低 頭 痛 絞 痛 比 口 服 的 CV 刺 激, skeletal muscle tremor, hypokalemia 等 都 較 少 常 規 用 速 效 及 長 效 2 agonist 會 有 不 反 應 性 (refractory) GINA appendix 2014 p31-32

Fixed Combined Inhaler with Steroid and Beta2-Agonist combined inhaler 方 便 且 增 加 遵 醫 囑 性 較 便 宜 2 agonist 增 加 PKA, 以 活 化 mitogen activated protein kinase, 使 steroid 進 入 細 胞 核, 提 升 抗 發 炎 作 用 Corticosteroids 非 為 平 滑 肌 鬆 弛 劑 ( 支 氣 管 擴 張 劑 ), 但 可 增 加 2 接 受 體 的 數 目 及 改 善 2 agonist 刺 激 的 作 用 及 抑 制 cytokine 產 生, neutrophil & eosinophil chemotaxis & migration, 發 炎 媒 介 物 的 釋 出, 而 緩 解 氣 管 阻 塞 GINA appendix 2014 p31

Fixed Combined Inhaler with Steroid and Beta2-Agonist Formoterol + budesonide reliever and maintenance 減 少 氣 喘 惡 化 危 害, 增 加 嚴 重 惡 化 的 保 護 Formoterol 較 適 合 症 狀 緩 解 與 避 免 症 狀 避 免 EIA ( 比 inh. SABA 有 較 長 的 保 護, 但 成 人 青 春 期 長 期 使 用 者, 療 效 期 間 會 縮 小 ) GINA appendix 2014 p31-32

Cysteinyl leukotrienes inflammatory mediators 收 縮 氣 道 平 滑 肌 增 加 血 管 通 透 性 黏 膜 分 泌, 活 化 氣 道 之 發 炎 細 胞 Zileuton Montelukast Zafirlukast Medical progress 2004 (11): 529-36

Cysteinyl leukotriene receptor antagonist Montelukast 食 物 不 影 響 F Weak 2C8/9 inhibitor Zafirlukast AC 1hr or PC 2hr 否 則 F 40% 中 2C8/9 inhibitor Weak 1A2, 2C19, 2D6, 3A4 inhibitor 如 EM, theophylline

2C9 中 1A2, 2C19, 2C8, 2D6, 3A4 弱 O:[theophylline]:17.04 ug/ml A:Concurrent use of ZAFIRLUKAST and THEOPHYLLINE may result in decreased zafirlukast efficacy and/or increased theophylline concentrations. P:Suggest Zafirlukast (Accolate) could be insteaded by Montelukast (Singulair) Theophylline 1A2, 2E1, 3A4, 2C9, 2D6 2C8/9 弱 2015/4/3 40

Leukotriene Modifiers LTD4 receptor antagonist Role in therapy: 氣 管 擴 張 作 用 小 且 有 變 異 減 低 症 狀 包 括 咳 嗽 及 氣 道 發 炎 改 善 肺 功 能 與 氣 喘 惡 化 成 人 mild persistent asthma 之 替 代 療 法 Aspirin sensitive asthma 之 治 療 Efficacy: 作 為 add-on therapy 比 inh. LABA 效 果 差 減 少 中 重 度 氣 喘 ICS 劑 量, 改 善 氣 喘 控 制 GINA appendix 2014 p32-33

Systemic corticosteroids Role in therapy 嚴 重 未 控 制 氣 喘 使 用 >2 星 期 ( 長 期 治 療 )OCS, 也 因 明 顯 不 良 反 應 而 限 制 其 使 用 口 服 優 於 注 射 lower mineralocorticoid 半 衰 期 短 striated muscle 少 劑 量 彈 性 可 給 最 低 劑 量 維 持 疾 病 控 制 用 於 severe acute exacerbations 避 免 惡 化 進 展 急 重 治 療 的 早 期 復 發, 減 少 致 死 率 4-6 hours 後 就 有 臨 床 療 效 Typical course: prednisolone 40-50mg for 5-10 days 達 到 個 人 最 佳 肺 功 能 及 無 症 狀 時 D/C 口 服, 接 著 用 ICS ( 小 兒 3-5d, 成 人 7d - 10d)( >2 週 給 藥 需 taper) GINA appendix 2014 p33

Systemic Glucocorticosteroids 短 期 高 劑 量 steroids (corticosteroid bursts) 的 副 作 用 可 逆 性 葡 萄 糖 代 謝 異 常, 增 加 食 慾, 體 液 滯 留, 體 重 增 加, 高 血 壓, 月 亮 臉, 心 情 改 變, 失 眠, 消 化 性 潰 瘍, 股 骨 無 菌 性 壞 死 GINA 2014 p34

Omalizumab (Xolair) Anti IgE monoclone Ab 150 mg powder for inj (preservative free)

Anti-IgE Therapy in Asthma Omalizumab (Xolair) 與 游 離 的 IgE 結 合, 防 止 IgE 與 具 有 Fc-epsilon RI 接 受 體 的 mast cells 和 basophils 結 合, 避 免 其 釋 出 組 織 胺 前 列 腺 素 等 介 質 Role in therapy 氣 喘 未 控 制 持 續 氣 喘 發 作 的 嚴 重 持 續 過 敏 性 氣 喘 且 serum IgE 高 者 Cost benefit analysis 成 人 或 青 春 期 每 年 住 院 5 次, 住 院 天 數 20 天 GINA appendix 2014 p34

Anti-IgE Therapy in Asthma Omalizumab (Xolair) ERS/ATS task force on severe asthma 成 人 6 歲,total serum IgE 30-700IU/mL 評 估 治 療 反 應 : 氣 喘 控 制 減 少 急 性 發 作 及 不 預 期 就 醫 改 善 生 活 品 質 四 個 月 內 無 反 應, 再 給 藥 也 無 好 處 若 停 掉 類 固 醇 須 監 測 Churg-Strauss syn. Anaphylaxis: 上 市 後 調 查 0.09% ( 每 次 注 射 需 備 藥 緊 急 處 理 且 觀 察 一 段 時 間 ) GINA appendix 2014 p34

症 狀 惡 化 ICATA Trial NEJM 2011; 364: 1005-15 ICS 劑 量 Role in Therapy 緩 解 藥 品 需 求 少

Omalizumab 12 歲 以 上 劑 量 Table 1 q4w Table 2 IgE >1300IU/mL 治 療 效 益 未 確 立 16038/ 瓶 q2w

Reliever Medications 1. Inhalation SABA 2. Inhalation SAMA 3. Inhalation LAMA 4. Theophylline 5. oral β2-agonists

Short -Acting Inhaled Beta2-Agonists SABA salbutamol, terbutaline, fenoterol Formoterol 核 准 用 於 症 狀 的 緩 解, 但 仍 合 併 ICS 常 規 治 療 Role in therapy 急 性 發 作 及 exercise-induced asthma 之 首 選 藥 增 加 SABA 特 別 是 天 天 使 用 時, 是 氣 喘 未 控 制 者 的 警 示, 需 再 評 估 治 療, 增 強 常 規 抗 炎 性 的 治 療 發 作 時 給 ß 2 -agonists, 若 沒 有 迅 速 及 持 續 的 作 用, 表 示 需 就 醫, 並 給 短 期 口 服 glucocorticoids Adverse effects 開 始 用 時 較 易 發 生 震 顫 心 跳 過 速 每 月 使 用 >1 瓶, 增 加 氣 喘 相 關 死 亡 GINA appendix 2014 p35

運 動 誘 發 型 氣 喘 的 處 理 運 動 前 10-15m. 給 SABA 2 inhalation 可 完 全 阻 斷 exercise induced bronchospasm, 且 持 續 0.5-2h 的 效 果 ( 無 其 它 氣 喘 徵 象 者 ) 有 氣 喘 症 狀 時 ( 如 運 動 誘 發 支 氣 管 痙 攣 ):ICS or ICS + SABA ( 緩 解 劑 ) ICS 無 法 全 面 控 制 運 動 前 + Inh. SABA ICS + LTRA ICS + Inh. LABA 台 灣 兒 童 氣 喘 診 療 指 引 2011 p53,54

case example - 1 29 歲 女 性 病 人, 因 呼 吸 短 促 到 急 診, 他 陳 述 早 上 醒 來 更 易 呼 吸 短 促, 且 每 一 小 時 吸 一 次 albuterol, 共 用 了 六 小 時 卻 沒 效 過 去 二 個 月 來 每 星 期 約 吸 3-4 次 albuterol, 這 星 期 則 每 天 都 吸 最 近 一 個 月 有 三 次 半 夜 咳 醒, 運 動 時 會 有 呼 吸 短 促 兒 時 就 有 輕 度 持 續 氣 喘 FHx: 母 親 HTN osteoporosis 父 親 COPD 有 抽 菸,type 2 DM SH: 不 喝 酒 不 抽 菸 allergy:sulfa (rash) PEF 180-200L/min ( 最 佳 值 400L/min) 45-50% PE: 焦 慮 中 度 呼 吸 窘 迫 喘 鳴 無 法 說 完 整 句 子, suprasternal muscle retraction, 兩 側 有 diffuse expiratory wheezes VS:BP 134/78 HR 110bpm RR 22/min BT 37C

case example - 2 165cm 68Kg SaO 2 88% Fluticasone 250mcg/puff, 1 puffs bid Albuterol 100mcg/puff, 2 puffs q4-6h if SOB (shortness of breath)

case example - 3 Drug therapy problem - 氣 喘 未 控 制, 且 有 急 性 發 作 氣 喘 急 性 發 作 的 藥 物 治 療

氣 喘 急 性 發 作 的 自 我 照 護 多 數 國 家 不 核 准 <12y/o 使 用 GINA 2014 p61 Global Initiative for Asthma

Short-Acting Inhaled Beta2-Agonists 輕 中 度 惡 化 : 第 一 小 時 2-4puffs q20m. (= salbutamol 200 g (cost-effective method) 接 著 依 惡 化 嚴 重 度 給 藥 評 估 為 輕 度 2-4puffs q3-4h 評 估 為 中 度 6-10puffs q1-2h 反 應 完 全 :PEF> 預 測 最 佳 值 80%, 反 應 持 續 3-4h Nebulizer: salbutamol 2.5-5mg q20-30m. 重 覆 一 次 Ipratropium + 2 agonist 共 250 g/puff, q20-30m. 副 作 用 吸 入 劑 比 口 服 注 射 藥 效 快 劑 量 低 副 作 用 小 口 服 標 準 劑 量 較 易 發 生 震 顫 心 跳 過 速 GINA 2010 p71

SABA + corticosteroids 在 急 性 氣 喘 時,Corticosteroids 可 降 低 氣 道 的 發 炎, 增 加 2-selective agonist 的 反 應 儘 早 給 prednisolone, 如 在 家 就 給, 可 加 速 恢 復, 減 少 住 院 抗 發 炎 在 4-6h 作 用, 嚴 重 慢 性 氣 喘 者, 在 1h 內 可 恢 復 內 因 性 catecholamine, 增 強 外 來 2 agonist 之 反 應 但 給 藥 12h 後,FEV1 才 改 善

出 院 準 備 PEF 達 400L/min 或 >300L/min (75% personal best) 至 少 達 氣 喘 部 份 控 制 Prednisolone 給 完 療 程 指 導 正 確 給 藥 技 巧, 使 用 MDI 可 使 用 吸 藥 輔 助 器 (aerochamber) 吸 完 類 固 醇 須 漱 口 到 後 咽 且 吐 出 指 導 不 可 擅 自 停 藥, 剩 藥 計 數 方 式 及 定 期 回 診 refill 指 導 氣 喘 發 作 的 處 理 1 wk 內 追 蹤 評 估 氣 喘 控 制 狀 況 確 認 遵 醫 囑 性 佳, 適 當 的 吸 入 技 巧, 評 估 氣 喘 控 制 的 客 觀 資 料, 評 估 症 狀 惡 化 的 激 發 因 子. ( 環 境 控 制 情 況, 共 病 ) 達 標 時 降 階 治 療 以 維 持 氣 喘 的 控 制

Short acting Anticholinergics SAMA (Ipratropium) Role in therapy 長 期 治 療 氣 喘 的 效 益 未 確 立 比 SABA 療 效 低 2 -agonists 無 法 耐 受 時 ( 如 心 跳 過 速, 震 顫 ) 的 替 代 藥 副 作 用 - 口 乾 苦 味, 不 影 響 黏 液 分 泌 Nebulizer 需 用 緊 密 mask, mouthpiece 否 則 藥 液 沉 積 在 眼 睛, 瞳 孔 放 大, 眼 調 節 困 難 GINA appendix 2014 p35-36

Phyllocontin Paediatric Theophylline LA 125mg/Cap

Role in therapy 長 期 治 療 Theophylline 支 氣 管 擴 張 相 當 弱, 低 劑 量 時 抗 發 炎 作 用 不 強 SR theophylline 作 為 控 制 型 藥 物 若 加 入 後 停 用 SR theophylline 有 可 能 控 制 不 好 As add-on, 比 LABA 效 差 但 便 宜 短 期 治 療 IV aminophylline 加 入 inhalation SABA 中, 沒 有 明 顯 增 加 氣 道 擴 張, 且 每 100 人, 有 20 人 嘔 吐 15 人 心 律 不 整 Benzodiazepine (diazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam)( adenosin 在 CNS depressant, theophylline 會 阻 斷 adenosine receptor, 因 此 需 增 加 BZD 劑 量, 停 用 theophylline 時, 若 未 減 量 會 有 呼 吸 抑 制 現 象 ) GINA appendix 2014 p36

Adverse effects Theophylline 10mg/Kg/d 增 加 副 作 用 減 少 療 效 初 劑 量 5mg/Kg/d 再 漸 增 到 10mg/kg/d 副 作 用 : 腸 胃 症 狀 稀 便 心 律 不 整 痙 攣 甚 而 死 亡 ( 噁 心 嘔 吐 是 最 早 症 狀 ) 血 中 濃 度 監 測 起 始 高 劑 量 usual dose 時 發 生 不 良 反 應 未 達 標 時 改 變 theophylline 代 謝 時 (3 天 後 達 穩 定 狀 態, 在 下 次 給 藥 前 2h 抽 血 ) 減 低 濃 度 : 發 燒 懷 孕 給 phenytoin carbamazepine rifampin 增 加 濃 度 : 肝 病 CHF cimetidine, quinolones, macrolides GINA appendix 2014 p36-37

Algorithm for theophylline dosage 成 人 >1y/o 10mg/Kg/d 直 到 300mg/d <1y/o: mg/kg = 0.2 (age in weeks) + 5 抗 發 炎 :5-10μg/mL 氣 道 擴 張 (PDE 抑 制 ): >10μg/mL 懷 孕 : 5-12μg/mL (NAEPP 2004) 三 天 後 若 能 耐 受, 增 加 劑 量 成 人 :400mg/d 小 兒 <45Kg:16mg/Kg/d 直 到 400mg/d 血 中 濃 度 檢 測 (5-15mcg/mL) q12h SRT 的 早 上 給 藥 後 4-6h q24h SRT 給 藥 後 8h DiPiro Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach 9 th Ed. Fig 15-9 依 據 症 狀 血 中 濃 度 調 整 劑 量 有 副 作 用 時 調 回 可 耐 受 的 低 劑 量

Salbutamol, Ventolin*

Oral Beta2-Agonist 短 效 :Salbutamol, fenoterol, terbutaline 長 效 Albuterol, slow-release Terbutaline (Bricanyl ), slowrelease Bambuterol (Bambec ) terbutaline Role in therapy: 無 法 使 用 吸 入 劑 者 才 給 短 效 口 服 小 兒 :inhaled steroids 無 法 控 制 夜 間 症 狀 時, 可 加 入 口 服 長 效 2 agonist 副 作 用 : CV ( 如 心 跳 過 速 ), 焦 慮, 骨 骼 肌 顫 抖 常 規 使 用 長 效 口 服 2 agonist 可 能 有 害, 必 須 併 用 ICS GINA appendix 2014 p37

Sympathomimetics 排 除 isoproterenol, ephedrine, epinephrine 之 交 互 作 用 Precipitant drug blockers Object drug Sympathomimet ics Description 併 服 會 抑 制 心 臟 影 響 氣 道 擴 張 (A) 血 管 擴 張 作 用 氣 喘 者 雖 給 albuterol, salmeterol 也 會 有 氣 道 痙 孿 Reactive airway disease 合 併 acute coronary syndrome 者 需 避 免 再 次 發 生 冠 狀 動 脈 事 件 - 在 住 院 24h 內 給 心 臟 選 擇 性 blockers, 可 致 死 (OR 0.52 p < 0.001), 且 要 注 意 觀 察 氣 喘 病 況 (Am J Cardiol 2009;103:295-300)

The control-based asthma management cycle NEW! GINA 2014, Box 3-2 Global Initiative for Asthma

12 歲 及 成 人 治 療 的 調 整 良 好 控 制 部 份 控 制 未 獲 控 制 治 療 的 調 整 維 持 目 前 的 治 療 每 1-6 個 月 追 蹤 評 估 是 否 持 續 控 制 若 良 好 控 制 達 3 個 月 以 上, 考 慮 降 階 升 一 階 2-6 星 期 再 追 蹤 評 估 有 不 良 反 應 時 考 慮 替 代 藥 品 考 慮 短 期 口 服 corticosteroids 升 一 ~ 二 階 2 星 期 再 追 蹤 評 估 有 不 良 反 應 時 考 慮 替 代 藥 品 www.uptodate.com 2015

Reviewing response and adjusting treatment 多 久 評 估 一 次? 治 療 後 1-3 months 之 後 every 3-12 months 懷 孕 時 every 4-6 weeks 急 性 發 作 後 1 week 以 內 升 階 治 療 持 續 升 階 (sustained): 若 氣 喘 控 制 不 好, 至 少 給 2-3 months 先 評 估 常 見 原 因 ( 非 氣 喘 的 症 狀 吸 入 技 巧 不 正 確 遵 醫 囑 性 差 ) 短 期 升 階 1-2 weeks, 如 病 毒 感 染 或 過 敏 原 激 發 寫 出 asthma action plan GINA 2014 p35-36 *Approved only for low dose beclometasone/formoterol and low dose budesonide/formoterol GINA 2014

Reviewing response and adjusting treatment 日 日 調 整 : 以 budesonide/formoterol 作 為 持 續 maintenance 及 reliever regimen* 者, 每 天 依 症 狀 控 制 調 整 ICS/formoterol 的 prn 次 數 降 階 治 療 維 持 良 好 控 制 三 個 月 可 考 慮 降 階 治 療 投 與 最 低 有 效 劑 量 以 控 制 症 狀, 避 免 惡 化 GINA 2014 p35-36 *Approved only for low dose beclometasone/formoterol and low dose budesonide/formoterol GINA 2014

降 階 治 療 的 方 式 若 LABA 也 能 停, 再 減 ICS 達 最 低 劑 量 改 qd 非 LABA 併 用 者, 先 減 ICS 50% 劑 量 達 最 低 劑 量, 再 停 其 它 控 制 型 藥 物 GINA 2014 p37

Written asthma action plans Asthma outcome 減 少 住 院 上 急 診 症 狀 控 制 夜 間 不 因 氣 喘 而 醒 來 因 氣 喘 請 假 改 善 肺 功 能 生 活 品 質 NEW! Why? 行 動 計 畫 能 有 效 減 低 氣 喘 致 死 率 罹 病 率 何 時 需 要 自 我 監 測 及 定 期 追 蹤 評 估 GINA 2014, Box 4-2 (1/2) Global Initiative for Asthma

Symbicort 2puff bid Salbutamol 2puff 80% Step 5 14 salbutam 40 Prednisolone ol Salbutamol GINA 2012 p59 Figure 4.1-3

Case example - 1 CC:45 歲 91Kg 男 性 有 重 度 氣 喘, 因 嚴 重 呼 吸 困 難 喘 鳴 只 能 說 2-3 個 字, 到 急 診 就 醫 SH: 不 抽 菸 Objective FEV1 25% of predicted, SaO2 82% RR 30/m BP 130/90 Pulsus paradoxus 18mmHg Cl 105mEq/L 因 呼 吸 道 阻 塞,ECG 顯 示 sinus tachycardia with premature ventricular contraction

Case example 2 處 方 : Beclomethasone HFA 80μg/puff, bid Salbutamol inhaler 2puff qid prn 到 急 診 前 一 星 期 Beclomethasone 已 用 完, 急 診 前 一 天 只 用 Salbutamol MDI q3h ABG ph PaO2 mmhg 55 PaCO2 mmhg 40 HR bpm 130 Na meq/l 138 K meq/l 3.9 入 ER 時 7.4 on room air

謝 謝 聆 聽 敬 請 指 教