2011 中 国 甾 体 激 素 60 产 业 论 坛 甾 体 激 素 药 物 最 新 研 究 进 展 内 容 Current Progress of Steroidal ormone 向 华 cpuxianghua@16.com 概 述 一 近 十 国 外 甾 体 激 素 药 物 开 发 进 展 二 我 国 甾 体 激 素 药 物 研 发 的 机 遇 与 挑 战 三 合 理 利 用 甾 体 资 源 进 行 甾 体 药 物 开 发 四 甾 体 新 药 研 发 模 式 探 讨 五 本 团 队 的 研 究 工 作 概 述 经 典 的 生 理 活 性 : 甾 体 激 素 药 物 : 21 18 18 20 17 19 雌 甾 烷 类 雄 甾 烷 类 孕 甾 烷 类 甾 体 激 素 性 女 性 激 素 激 素 雄 性 激 素 肾 上 腺 皮 质 激 素 雌 激 素 孕 激 素 糖 皮 质 激 素 盐 皮 质 激 素 甾 体 药 物 的 发 展 : 2005 美 国 医 药 市 场 销 售 前 100 名 药 物 的 分 类 192--: 提 取 睾 酮 雌 二 醇 皮 质 酮 1940--: 用 薯 芋 皂 苷 元 合 成 甾 类 药 物 1949--: 用 于 治 疗 类 风 湿 关 节 炎 : 可 的 松 1959--: 甾 类 避 孕 药, 实 现 全 合 成 工 业 化 发 展 至 今 : 抗 肿 瘤 药 呼 吸 系 统 药 心 血 管 药 物 肌 肉 松 弛 剂 骨 质 疏 松 治 疗 药 良 性 前 列 腺 增 生 治 疗 药 老 黄 斑 变 性 治 疗 药 7% % 心 血 管 代 谢 药 精 神 神 经 系 统 药 抗 生 素 抗 菌 药 循 环 系 统 药 解 热 镇 痛 消 炎 药 消 化 系 统 药 甾 体 激 素 药 抗 变 态 反 应 药 血 液 系 统 药 9% 19% 内 分 泌 药 其 他 甾 体 激 素 药 物 占 7 个 品 种 1
2009 美 国 医 药 市 场 销 售 前 100 名 药 物 的 分 类 6% 12% 1% 17% 心 血 管 代 谢 药 精 神 神 经 系 统 药 抗 生 素 抗 菌 药 循 环 系 统 药 解 热 镇 痛 消 炎 药 消 化 系 统 药 甾 体 激 素 药 内 分 泌 药 血 液 系 统 药 其 他 近 十 来, 甾 体 激 素 药 物 在 美 国 销 售 排 名 前 100 名 的 药 物 中 每 占 4~7 个 在 世 界 药 物 之 林 中, 稳 如 磐 石, 不 可 或 缺 甾 体 激 素 药 物 有 6 个 品 种 一 近 十 国 外 甾 体 激 素 药 物 开 发 进 展 序 药 品 名 商 品 名 生 产 厂 家 度 销 售 排 名 号 1 在 美 国 市 场 度 销 售 排 名 居 前 列 甾 体 激 素 药 物 品 种 1 Prednisone Deltasone 2 Salmeterol / luticasone Conjugated Discus (Advair) Pharmcia/ Upjohn/ 2000 2001 2002 200 2004 2005 2009 0 29 27 / 24 21 50 GSK / / 72 8 40 4 25 Premarin Wyeth 5 1 1 46 92 4 luticasone lonase GSK 56 61 60 40 45 47 76 5 Drospirenone/ ethyinyl estradiol Yasmin Bayer / / / / 97 75 65 6 Methylprednisolone 86 87 96 / 89 78 / 1. Prednisone 2. luticasone propionate ( +Salmeterol ). sodium estrone sulfate,sodium equilin sulfate, S 7 Mometasone Eloson ( asonax) Schering Plough 88 79 91 81 / 89 64 S 4. luticasone propionate 5. Drospirenone/ethyinyl estradiol Cl Cl 6. Methylprednisolone 7. Mometasone fuorate 2 近 世 界 医 药 市 场 上 市 的 甾 体 激 素 药 物 新 品 种 份 药 品 通 用 名 商 品 名 所 属 公 司 适 应 症 上 市 国 家 2000 Exemestane Aromasin Pharmacia Aromatase inhibitor, ER(+) Breast cancer USA, etc 2000 Drospirenone/ethinylestradiol Yasmin Schering AG Contraceptive EU 2000 Trimegestone Totalle Sekvens Aventis / AP RT Sweden 2001 Dutasteride Avodart GlaxoSmithKline BP USA 2002 2002 ulvestrant aslodex AstraZeneca ER(+) Breast cancer USA 2002 Eplerenone Inspra Pharmacia ypertensive USA 200 2004 Ciclesonide Ciclesonide Alvesco Altana Pharma Persistent asthma England 2005 2006 Anecortave Acetate Retaane Alcon AMD Australia 2007 luticasone uroate Veramyst Glaxo SmithKline Allergy symptoms USA 2008 2009 Uliprisnil acetate Ellane RA, Watson Emergency contraceptive USA 2010 2010 Dienogest /Estradiol valerate atazia Bayer Contraceptive USA 2011 Abiraterone acetate Zytiga Cougar Biotech Advanced prostate cancer USA 2
C 2 S C2C C 1.Exemestane 2. Drospirenone/ethinylestradiol 5. ulvestrant 6. Eplerenone C Ac C. Trimegestone 4. Dutasteride 7. Ciclesonide Ciclesonide 8. Anecortave Acetate S Ac 近 期 被 关 注 的 甾 体 激 素 药 物 的 特 点 : 9. luticasone uroate 10. Uliprisnil acetate 1 适 应 症 不 断 在 扩 大 2 结 构 设 计 作 用 靶 点 针 对 性 更 强, 选 择 性 更 好 C 作 用 机 制 研 究 更 透 彻 Ac 11. Dienogest /Estradiol valerate 12. Abiraterone acetate Steroidal 5α-Reductase Inhibitors 设 计 依 据 : 抗 雌 激 素 药 物 的 设 计 依 据 : Growth actors RTKs T Ä - Ä + + E E + ADP ADP + DT GPCR Src SC MAPKs GRB2 SS MEKKs Raf Ras GRB2 SS SC Src Dimerization E 2 R "substrate like" TS E 2 R "product like" TS P CREB - Ê Â Expression JKs p8 ERK 1/2 SP1 c-jun c-os Rlk1 ucleus RA PLII CoA ERE CoR Gene Expression
二 我 国 甾 体 激 素 药 物 研 发 的 机 遇 与 挑 战 国 外 经 历 : 1919 1924 瑞 士 Zurich 大 学 德 国 柏 林 大 学 博 士 学 位 194 198 德 国 维 池 堡 大 学 化 学 所 访 问 教 授 198 1940 德 国 先 灵 制 药 公 司 访 问 教 授 1945 1949 美 国 哈 佛 大 学 化 学 系 访 问 教 授 黄 鸣 龙 院 士 1949 1952 (1898.07.0 1979.07.01) 美 国 默 克 制 药 公 司 研 究 员 中 科 院 上 海 有 机 所 教 授, 我 国 甾 族 激 素 药 物 工 业 的 奠 基 人 行 业 数 据 2011 第 一 季 度 我 国 甾 体 激 素 原 料 分 品 种 出 口 情 况 序 号 甾 体 激 素 原 料 名 称 出 口 额 ( 万 美 元 ) 出 口 金 额 同 比 (%) 1 雌 激 素 及 孕 激 素 5011.66 1.7 2 可 的 松 氢 化 可 的 松 4067. 4. 含 卤 素 的 甾 类 皮 质 激 素 2048.8 4.22 4 地 塞 米 松 92.2-4.78 5 雄 激 素 及 蛋 白 同 化 类 甾 体 激 素 592.01-1.76 6 其 他 甾 类 激 素 及 其 衍 生 物 和 结 构 类 似 物 1219.06 4.18 7 肾 上 腺 素 及 肽 类 激 素 等 ( 非 甾 体 ) 828.8 合 计 14690.44 我 国 是 甾 体 激 素 类 原 料 的 重 要 出 口 国 行 业 数 据 2011 第 一 季 度 激 素 类 原 料 药 各 省 市 出 口 情 况 序 号 按 地 区 出 口 额 ( 万 美 元 ) 出 口 金 额 同 比 (%) 合 计 14690.44 2.69 1 浙 江 852.07 14.15 2 天 津 2890.8 17.14 江 苏 1624.68 47.95 4 上 海 1194.1616-25.19 5 山 东 1101.02 65.82 6 河 南 804.1 58.5 7 北 京 755.29 29.2 8 湖 南 626.87 7.4 9 湖 北 46.08 27.94 10 广 东 271.89 15.67 引 自 医 保 商 会 根 据 中 国 海 关 数 据 整 理 之 信 息 发 展 格 局 在 动 态 变 化 中 机 遇 与 挑 战 我 国 重 大 新 药 创 制 专 项 全 面 实 施 (2008 2020 ) 三 合 理 利 用 甾 体 资 源 进 行 甾 体 药 物 开 发 新 药 发 现 研 究 临 床 前 研 究 临 床 研 究 产 业 化 上 市 充 分 利 用 国 产 资 源, 立 足 生 产 实 际, 仿 创 结 合 优 选 反 应 路 线 候 选 药 物 :500 个 临 床 前 药 物 :200 个 GLP 实 验 室 : 8 个 临 床 药 物 :100 个 GCP 中 心 :26 个 十 一 五 投 入 :66 亿 十 二 五 拟 投 入 :400 亿 新 药 开 发 平 台 :10 个 企 业 创 新 平 台 :9 个 关 键 技 术 :99 个 孵 化 基 地 :21 个 Et 4
主 要 以 薯 芋 皂 苷 元 为 原 料, 用 工 业 化 技 术 半 合 成 醋 酸 妊 娠 双 烯 醇 酮 醋 酸 去 氢 表 雄 酮 等 中 间 体 以 及 各 类 激 素 药 物 薯 蓣 皂 苷 元 剑 麻 皂 苷 元 蕃 麻 皂 苷 元 C 豆 甾 醇 猪 去 氧 胆 酸 从 薯 蓣 皂 苷 元 到 两 个 基 本 中 间 体 C Ac 2 (Ac + ) Ac + C 传 统 的 合 成 方 法 : 雄 甾 C Ac Cr Ac Ac C Ac C 雌 甾 Ac Ac Ac Ac C Ac C 2 Ac 醋 酸 妊 娠 双 烯 醇 酮 C C PCl C Py Ac Ac 醋 酸 去 氢 表 雄 酮 薯 蓣 皂 苷 元 双 烯 孕 甾 可 的 松 利 用 剑 麻 皂 苷 元 合 成 药 物 的 实 例 剑 麻 皂 苷 元 促 蛋 白 同 化 药 物 : 呋 咱 甲 氢 龙, 康 力 龙 Retro-synthesis: 表 雄 酮 Ac 神 经 肌 肉 阻 断 剂 ( 肌 松 药 ): 泮 库 溴 铵 等 Ac Ac 5
康 力 龙 (Stanozolol) 达 那 唑 (Danazol) 和 去 脂 舒 (urazabol) 属 于 A 环 稠 合 杂 环 的 雄 甾 烷 药 物 康 复 龙 可 由 双 氢 甲 基 睾 丸 酮 的 C-2 羟 甲 基 化 获 得 康 力 龙 和 达 那 唑 可 通 过 康 复 龙 (xymetholone) 分 别 与 肼 和 羟 胺 缩 合 制 备 双 氢 甲 基 睾 丸 酮 的 C-2 位 经 亚 硝 化 反 应 引 入 亚 硝 基 后, 再 与 羟 胺 反 应 即 可 得 到 去 脂 舒 甾 体 肌 肉 松 弛 剂 合 成 涉 及 到 较 多 的 雄 甾 烷 的 结 构 修 饰 及 官 能 团 转 化 表 雄 酮 经 磺 酸 酯 化 热 消 除 得 雄 甾 -2()- 烯 -17- 酮, 其 烯 醇 酯 经 过 氧 酸 氧 化 得 雄 甾 -2(),16(17)- 双 环 氧 -17- 乙 酸 酯 再 经 胺 化,17- 酮 还 原, 酯 化 和 甲 基 化 反 应 即 得 甾 体 肌 肉 松 弛 剂 Ac xymetholone urazabol Stanozolol Danazol Ac.2Br Ac Pancuronium Bromide 利 用 蕃 麻 皂 苷 元 合 成 药 物 的 实 例 蕃 麻 皂 苷 元 蕃 麻 二 烯 物 蕃 麻 四 烯 物 抗 炎 糖 皮 质 激 素 R R=C(C 2) 2C 2a C(C 2) 5C 2C 2C 2S a 泼 尼 松 龙 地 塞 米 松 氟 轻 松 (Prednisolone) (Dexamethasone) (luocinolone Acetonide) 氟 氢 可 的 松 倍 他 米 松 氟 米 松 (ludrocortisone) (Betamethasone) (lumethasone) 6
利 用 植 物 甾 醇 资 源, 合 成 雌 酮 硫 酸 酯 哌 嗪 R C C 生 物 转 化 技 术 R 豆 甾 醇 谷 甾 醇 胆 甾 醇 ADD 步 反 应 Ac 10 步 反 应 (8) 还 原 反 应 S (2) (1) (1) () 四 甾 体 新 药 研 发 模 式 探 讨 Me-too: 我 要 模 仿 1. Me-too 2. Me-better. Me-new Me-better: 我 要 好 些 Me-new: 我 要 创 新 7
企 业 进 行 甾 体 激 素 新 药 研 发 的 几 种 模 式 : 科 研 选 题 根 据 国 家 的 需 求, 坚 持 产 学 研 三 结 合, 使 科 技 成 果 产 业 化 C 爱 普 列 特,90 代 江 苏 联 环 药 业 企 业 研 究 院 制 研 发 模 式 首 席 科 学 家 团 队 制 校 ( 院 ) 企 联 合 制 购 买 阶 段 成 果 制 C Ac C 2 醋 酸 烯 诺 孕 酮,60 代 仙 琚 药 业 C C 18- 甲 基 炔 诺 酮,70 代 扬 州 制 药 厂 S 2 a 硫 酸 普 拉 睾 酮 钠,80 代 扬 州 制 药 厂 C C 达 那 唑,80 代 扬 州 制 药 厂 五 本 团 队 的 研 究 工 作 2 利 用 蕃 麻 皂 苷 元, 探 索 共 用 中 间 体 以 及 高 效 糖 皮 质 激 素 药 物 的 合 成 1 企 业 委 托 的 甾 体 激 素 原 料 药 工 艺 改 进 仿 制 孕 激 素 抗 孕 激 素 高 效 糖 皮 质 激 素 5α- 还 原 酶 抑 制 剂 芳 香 化 酶 抑 制 剂 抗 雌 激 素 选 择 性 雌 激 素 受 体 调 节 剂 Ac 一 系 列 含 卤 素 及 不 含 卤 素 的 高 效 糖 皮 质 激 素 药 物 合 成 国 家 发 改 委 西 部 开 发 项 目 承 担 国 家 十 二 五 新 药 创 制 候 选 新 药 项 目 1) 基 于 雌 激 素 受 体 的 抗 乳 腺 癌 药 物 研 究 2) 与 激 素 调 控 相 关 的 心 血 管 药 物 研 究 4 承 担 江 苏 省 科 技 计 划 项 目 : 抗 ER-(+) 乳 腺 癌 新 药 分 子 设 计 合 成 及 活 性 研 究 8
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