第 17 卷 第 6 期 2008 年 12 月 577 重 链 沉 积 病 肾 活 检 组 织 学 诊 断 陈 惠 萍 刘 志 红 郑 春 霞 胡 伟 新 程 震 黎 磊 石 关 键 词 肾 小 球 脏 结 节 样 病 变 重 链 与 沉 积 肾 透 活 检 析 肾 移 植 杂 志 征 (-) 病 历 摘 要 病 史 女 性,66 岁, 头 昏 血 压 升 高 半 年, 贫 实 验 室 检 查 血 常 规 Hb74g/L,WBC3 0 10 9 /L,PLT209 10 9 /L 血 尿 检 异 常 1 月,2008 年 10 月 入 院 2008 年 3 月 患 者 不 慎 滑 倒 发 生 左 远 端 尺 骨 骨 折, 诊 治 过 程 中 测 血 压 高 达 180/120mmHg, 即 开 始 口 服 降 压 药 ( 具 体 不 详 ) 服 药 后 血 压 控 制 尚 好, 但 头 晕 乏 力 症 状 持 续 同 年 9 月 发 现 双 下 肢 及 颜 面 部 水 尿 液 检 查 24h 尿 蛋 白 定 量 5 54g, 尿 沉 渣 红 细 胞 16 万 /ml 多 形 型 ; 尿 蛋 白 电 泳 : 高 分 子 46 3%, 中 分 子 47 2%, 小 分 子 6 5%;C3>32 mg/l,α2 M>32mg/L,NAG 酶 59 8U/g Cr,RBP 14 4 mg/l, 溶 菌 酶 8 71 mg/l; 尿 渗 量 337 肿 贫 血 及 血 肌 酐 (SCr) 轻 度 升 高, 尿 沉 渣 镜 检 红 细 胞 mosm/kg H 2 O Ccr21 29ml/min 尿 κ 轻 链 614 畸 形 率 65%,24h 肾 脏 尿 蛋 白 定 病 量 6 36g 与 腹 部 透 B 超 示 析 肾 移 植 杂 志 mg/l, 尿 λ 轻 链 371mg/L 尿 本 周 蛋 白 阴 性 脾 肿 大 及 肝 内 胆 管 结 石 胆 囊 炎 症 颈 动 脉 B 血 生 化 及 血 清 学 检 查 Alb27 1g/L,Glo24 6 超 正 常, 下 肢 血 管 B 超 示 右 侧 动 脉 细 小 斑 块 形 成 腹 部 CT 示 证 实 心 包 及 腹 腔 积 液 骨 穿 报 告 仅 g/l,bun5 93mmol/L,SCr147 6μmol/L,UA284 μmol/l,cystatinc 2 9 mg/l,ldh 280 U/L,TG 提 示 贫 血 各 项 肿 瘤 标 记 物 检 查 值 均 正 常 2 28 mmol/l, Chol 6 29 mmol/l, Na + 142 4 既 往 史 : 否 认 肺 结 核 肝 炎 疟 疾 等 传 染 病 病 史, mmol/l,k + 3 28mmol/L,Cl - 109 7mmol/L,TCO 2 无 糖 尿 病 冠 心 病 等 病 史, 无 食 物 及 药 物 过 敏 史, 无 24 3mmol/L,Ca 2+ 1 85 mmol/l 空 腹 血 糖 5 6 输 血 史 家 族 史 无 特 殊 mmol/l, 餐 后 2h 血 糖 9 7mmol/L 免 疫 学 检 查 : 体 格 检 查 体 温 36 5, 脉 搏 86 次 /min, 呼 吸 自 身 抗 体 血 抗 体 谱 及 抗 心 磷 脂 抗 体 谱 阴 性, 免 疫 球 18 次 /min, 血 压 170/85mmHg,BMI20 86kg/m 2 蛋 白 IgG9 410g/L,IgA3 690g/L,IgM0 923g/L, 发 育 正 常, 神 志 清 楚 全 身 皮 肤 粘 膜 无 黄 染, 未 见 IgE<20IU/ml, 补 体 C30 337g/L,C40 0381g/L, 皮 肤 瘀 点 瘀 斑 浅 表 淋 巴 结 未 触 及 双 侧 眼 睑 无 肾 脏 病 与 透 析 CRP0 1mg/L 肾 移 乙 植 肝 两 对 杂 半 :HbsAb(+) 志 外 周 血 水 肿, 外 耳 道 无 异 常 分 泌 物, 乳 突 及 副 鼻 窦 区 无 压 淋 巴 细 胞 亚 群 CD4195 个 /μl,cd8139 个 /μl,cd3 痛 双 侧 扁 桃 体 不 肿 大 气 管 居 中, 甲 状 腺 无 肿 大, 355 个 /μl,cd2043 个 /μl,treg7 个 /μl 血 清 结 合 未 触 及 结 节 胸 廓 对 称, 双 肺 呼 吸 音 清, 未 闻 及 干 珠 蛋 白 97 0mg, 游 离 Hb0 1mg 血 κ 轻 链 7 59 湿 性 音 和 胸 膜 摩 擦 音 心 率 86 次 /min, 律 齐, 各 g/l, 血 λ 轻 链 5g/L 肿 瘤 标 志 物 : 铁 蛋 白 360 92 瓣 膜 区 未 闻 及 杂 音 腹 平 软, 全 腹 无 压 痛 反 跳 痛, ng/ml,ca125104 02u/ml; 血 清 铁 9μmol/L, 总 铁 未 及 异 常 包 块, 肝 脾 肋 下 未 及, 无 压 痛 及 叩 击 痛, 移 结 合 力 43μmol/L, 未 饱 和 铁 结 合 力 34μmol/L 动 性 浊 音 (-), 未 闻 及 血 管 杂 音 双 下 肢 无 水 肿, PPD 试 验 阴 性 四 肢 肌 力 肌 张 力 正 常 双 侧 膝 反 射 正 常,Babinski 双 肾 B 超 左 肾 :112mm 44mm 53mm, 右 [ 作 者 单 位 ] 南 京 军 区 南 京 总 医 院 解 放 军 肾 脏 病 研 究 所 ( 南 京,210002) 肾 :108mm 41mm 52mm, 双 肾 轮 廓 欠 规 则, 包 膜 连 续 完 整
578 JNephrolDialyTransplant Vol.17 No.6 Dec.2008 其 他 胸 片 心 影 增 大, 双 侧 少 量 胸 腔 积 液 心 电 图 窦 性 心 律,P-R 间 期 缩 短 肝 胆 胰 脾 B 超 管 结 石, 脾 轻 度 肿 大, 腹 水 丰 富 甲 状 腺 B 超 肝 内 胆 管 结 石, 肝 囊 肿 ; 胆 内 部 回 声 分 布 不 均, 彩 色 血 流 心 脏 超 声 左 室 舒 张 功 能 减 低, 少 量 心 包 积 液, 肺 动 脉 高 压, 相 对 性 三 尖 瓣 及 肺 动 脉 瓣 返 流, 轻 度 三 尖 瓣 返 流 眼 底 A V=1 3, 动 脉 硬 化 I 级 泪 膜 破 裂 时 间 右 6s, 左 6s, 滤 纸 试 验 右 21 mm, 左 9mm ECT 甲 状 腺 静 态 显 影 未 见 明 显 异 常 腹 部 CT 肝 右 叶 钙 化 灶, 左 肾 包 膜 下 少 量 积 液, 盆 腔 积 液, 右 侧 胸 腔 少 量 积 液, 心 包 积 液 肾 活 检 光 镜 皮 质 肾 组 织 2 条,40 个 肾 小 球 中 3 个 节 段 细 胞 纤 维 性 新 月 体, 见 假 小 管 形 成 ( 图 1) 余 正 切 肾 小 球 体 积 增 大, 系 膜 区 重 度 增 宽 呈 结 节 状, 结 节 大 小 分 布 较 均 一, 结 节 中 心 少 细 胞, 多 数 嗜 银 ( 图 2), 外 周 袢 融 合 扩 张 余 毛 细 血 管 袢 开 放 差, 皱 缩 状, 囊 腔 相 对 扩 大, 壁 层 上 皮 细 胞 增 殖, 囊 周 纤 维 化 小 灶 性 小 管 萎 缩, 基 膜 增 厚, 未 萎 缩 小 管 基 膜 亦 增 厚 ( 图 3), 灶 性 小 管 上 皮 细 胞 扁 平, 刷 状 缘 脱 落, 见 蛋 白 管 型, 数 处 蛋 白 管 型 周 细 胞 包 绕, 间 质 灶 性 增 宽, 单 个 核 细 胞 浸 润, 见 中 性 及 浆 细 胞 小 动 脉 节 段 透 明 变 性 渗 出, 内 膜 增 厚, 管 腔 狭 窄 闭 塞 图 1 肾 小 球 细 胞 纤 维 性 新 月 体 (PAS, 400) 图 2 肾 小 球 系 膜 区 重 度 增 宽, 见 嗜 银 的 结 节 (PASM Mason, 400) 图 3 未 萎 缩 的 肾 小 管 基 膜 增 厚 ( )(PAS, 400) 免 疫 荧 光 冰 冻 切 片 荧 光 染 色 肾 小 球 IgG+ + C3++ C4++ C1q+, 弥 漫 分 布, 呈 假 线 状 沉 积 于 外 周 袢, 颗 粒 状 沉 积 于 系 膜 区 ( 图 4A); 肾 小 管 基 膜 IgG C3 C4 C1q 弥 漫 阳 性 ( 图 4B) 肾 间 质 血 管 壁 IgG C3 C4 C1q 阳 性 肾 小 球 肾 小 管 肾 间 质 血 管 壁 IgA 及 IgM 染 色 均 阴 性 肾 组 织 刚 果 红 染 色 阴 性 因 疑 及 轻 链 / 重 链 沉 积 病, 即 行 肾 组 织 κ λ 和 IgG 亚 型 染 色 肾 组 织 κ λ 染 色 肾 组 织 κ λ 染 色 均 阴 性 肾 组 织 冰 冻 切 片 IgG 亚 型 染 色 免 疫 荧 光 染 色 IgG3++, 弥 漫 分 布, 呈 假 线 状 沉 积 于 外 周 袢, 颗 粒 状 沉 积 于 系 膜 区 ( 图 5A) 球 囊 壁 IgG3 阳 性 肾 小 管 基 膜 (TBM) 和 肾 间 质 血 管 IgG3 均 阳 性 ( 图 5B)
第 17 卷 第 6 期 2008 年 12 月 579 肾 组 织 中 肾 小 球 肾 小 管 和 肾 间 质 血 管 IgG1 IgG2 IgG4 均 阴 性 图 4 A:IgG 染 色 弥 漫 分 布 呈 假 线 状 沉 积 于 肾 小 球 外 周 袢, 颗 粒 状 沉 积 于 系 膜 区 ;B:IgG 染 色 肾 小 管 基 膜 弥 漫 阳 性 (IF, 400) 图 5 A:IgG3 染 色 呈 假 线 状 弥 漫 分 布 于 肾 小 球 外 周 袢, 颗 粒 状 沉 积 于 系 膜 区 ;B:IgG 3 染 色 肾 小 管 基 膜 弥 漫 阳 性 (IF, 400) 电 镜 电 镜 下 观 察 1 个 不 完 整 的 肾 小 球 肾 小 球 系 膜 区 明 显 增 宽, 除 基 膜 样 物 质 外, 可 见 不 规 则 分 布 电 子 密 度 不 均 一 的 致 密 物 沉 积 ( 图 6) 肾 小 球 内 皮 细 胞 与 基 膜 剥 离, 内 皮 下 疏 松, 区 域 增 宽 ( 图 7) 肾 小 球 基 膜 (GBM) 致 密 层 外 移, 内 外 疏 松 层 消 失, 基 膜 厚 约 912~2313nm 开 放 的 肾 小 球 毛 细 血 管 袢 除 内 皮 细 胞 外,1 处 红 细 胞 聚 集, 内 皮 下 亦 见 分 布 不 均 一 密 度 不 等 的 电 子 致 密 物 沉 积 多 处 肾 小 球 外 周 袢 足 细 胞 剥 脱, 基 膜 裸 露 GBM 膜 上 未 见 电 子 致 密 物 沉 积 远 端 TBM 外 侧 可 见 散 在 高 电 子 密 度 的 致 密 物 ( 图 8) 小 结 符 合 重 链 沉 积 病 (heavychaindeposition 图 6 肾 小 球 系 膜 区 基 质 增 加, 尚 见 不 规 则 分 布 电 子 密 disease,hcdd) 度 不 的 致 密 物 沉 积 (EM)
５８ ＪＮ ｐ ｈ ｒ ｏ ｌｄ ｌ ｙｔｒ ｐ ｌ ｔ Ｖｏ ｌ １ ７ Ｎｏ ６ Ｄ ｃ ２ ８ 仅十余例 至 ２ ４年止 世界范围内报告 ＨＣＤＤ的 患者仅 １ ５ 余例 临床病理特征 ＨＣＤＤ常常造成肾脏受损 此 外还可累及机体其他部位 如肝脏 淋巴结 骨骼肌 并可见脾肿大 罕见皮肤及甲状腺受累的报告 ３ ４ ＨＣＤＤ患者发 病 年 龄 偏 大 年 龄 范 围 ３ ５ ７ ９ 岁 平时 ５ ７ ４岁 无性别及种族差异 肾病综合 肾脏病与透析肾移植杂志 征 蛋白尿 镜下血尿和高血压是 ＨＣＤＤ患者肾脏 受损的临 床 表 现 多 数 肾 活 检 时 已 有 肾 功 能 受 损 ９ １ １ 低补体血症常见 但自身抗体多阴性 ５ １１ ＨＣＤＤ的肾活检组织学改变以系膜区增宽 基 质增多 形成结节样病变为特征 系膜结节 ＰＡＳ染 色阳性 细 胞 数 轻 度 增 多 一 般 无 新 月 体 形 成 ＧＢＭ不规则增厚 ＴＢＭ增厚较弥漫 无管型肾病的 特点 刚果红染色阴性 ５ １１ 图 ７ 肾小球内皮细胞与基膜剥离 内皮下疏松 区域增 宽 ＥＭ 多数文献报道肾小球无新月体形成 但 Ｃｈ ｇ 等曾经报告重链沉积患者存在新月体性结节性肾小 球硬化 ７ 本例患者肾活检组织学检查亦证实有 新月体形成 肾脏病与透析肾移植杂志 电镜观察证实系膜区增宽 其中可见纤细的 颗 粒状的 致 密 物 沉 积 有 的 病 例 致 密 物 直 径 约 １ ２ ｍ ９ ＧＢＭ不规则增厚 常常扭曲 皱缩 内皮侧 偶尔和 或 致密层可见颗粒状电子致密的物质 沉 积的致密物质常常使整个 ＧＢＭ致密度增加 此外 在 ＴＢＭ 包囊壁和小动脉周亦可见少量电子致密物 沉积 光镜和电镜并不能确诊患者是否 ＨＣＤＤ 确定 ＨＣＤＤ重要手段是必须行单克隆免疫荧光重链染 色 如在肾小球 肾小管 包囊壁或肾间质血管见到 单克隆免疫球蛋白重链阳性 则可诊断 ＨＣＤＤ 寻找诊断及鉴别诊断线索 尽管 ＨＣＤＤ在临 肾脏病与透析肾移植杂志 床上有其一定特点 但诊断必须依靠肾活检 尤其 是肾组织免疫荧光检查必须符合以下条件方能确 图 ８ 远端肾小管基膜外侧可见散在高电子密度的致密 诊 １ 所用的抗体必须是单克隆的 ２ 肾组织无 物 ＥＭ 轻链沉积 ３ 肾组织的 Ｉ ｇ Ｇ亚链与血清成分一致 ＨＣＤＤ的形 态 学 改 变 符 合 结 节 性 肾 小 球 病 讨 论 变 因此必须与膜增生性肾炎 ＭＰＧＮ 糖尿病肾 免疫球蛋白重链沉积病 ＨＣＤＤ 是极为罕见的 病 ＤＮ 免 疫 管 状 病 和 原 纤 维 肾 病 轻 链 沉 积 病 免疫球蛋白沉积病 其病因不明 以器官组织中 有 ｌ ｇ ｈ ｔｃ ｈ ｄ ｐｏ ｔ ｏ ｄ ＬＣＤＤ 等以肾小球结 缺陷的 免疫球蛋白重链沉积而无轻链沉积命名 节形成为组织学特征的疾病相鉴别 ６ 年代初曾有作者报告 正式命名 ２ １ 但直至 ９年代初才被 至 ９ 年代末确诊为 ＨＣＤＤ的患者仅 如何 与 上 述 疾 病 相 鉴 别 仅 从 组 织 学 入 手 ＭＰＧＮ的特点是 １ 肾小球增生性病变明显 由于
第 17 卷 第 6 期 2008 年 12 月 581 内 皮 细 胞 和 系 膜 细 胞 增 殖 系 膜 区 大 量 基 膜 样 物 质 免 疫 电 镜 除 外 LCDD 时, 才 能 确 认 HCDD 致 使 肾 小 球 呈 分 叶 状 ;(2) 肾 小 球 毛 细 血 管 袢 内 皮 肾 组 织 免 疫 球 蛋 白 G 亚 型 检 测 只 完 成 了 HCDD 下 可 见 嗜 复 红 物 沉 积 ;(3) 肾 小 球 外 周 袢 较 多 双 诊 断 的 第 一 步, 一 般 血 清 中 升 高 的 球 蛋 白 成 分 与 肾 组 轨 ( 系 膜 基 质 插 入 至 内 皮 下 ) 了 解 这 些 特 点 与 织 沉 积 的 成 分 应 该 是 一 致 的 此 外, 如 果 能 对 HCDD HCDD 鉴 别 并 不 困 难 患 者 肾 组 织 重 链 恒 定 区 表 位 检 测 ( 即 行 CH1~3 染 最 典 型 的 结 节 性 DN 的 组 织 学 改 变 是 肾 小 球 结 色 ), 则 对 进 一 步 了 解 HCDD 的 发 病 机 制 有 益 [9] 节 样 硬 化, 但 DN 肾 小 球 结 节 分 布 不 规 则, 结 节 周 边 HCDD 的 确 切 的 病 因 和 发 病 机 制 尚 不 明 了 文 袢 高 度 扩 张 状, 形 成 假 血 管 瘤 样 改 变, 此 外 DN 患 者 组 织 学 切 片 中 可 见 不 同 部 位 的 渗 出 性 病 变, 如 球 囊 滴 纤 维 蛋 白 帽 及 肾 间 质 小 动 脉 透 明 样 变 等 等 HCDD 与 免 疫 管 状 病 和 原 纤 维 肾 病 的 鉴 别 则 主 要 依 赖 于 电 镜 电 镜 观 察 在 这 两 种 疾 病 中 均 可 见 直 径 有 要 求 的 特 征 性 的 管 状 或 纤 维 状 物 质, 因 此 鉴 别 并 不 困 难 [12] 此 外, 免 疫 荧 光 重 链 染 色 可 以 区 分 LCDD 与 HCDD 一 样, 均 是 单 克 隆 免 疫 球 蛋 白 产 生 并 沉 积 在 器 官 组 织 中 引 起 的 疾 病 LCDD 与 HCDD 患 者 在 临 床 实 验 室 检 查 及 病 理 改 变 上 有 以 下 鉴 别 点 : 从 发 病 年 龄 比 较,LCDD 患 者 似 乎 年 龄 较 HCDD 患 者 轻, 即 HCDD 患 者 年 龄 偏 大 ; 高 血 压 在 HCDD 患 者 中 更 常 见 ; 两 种 疾 病 患 者 均 可 见 镜 下 血 尿 和 蛋 白 尿, 但 HCDD 患 者 蛋 白 尿 比 血 尿 更 突 出 ; 低 补 体 血 症 则 是 HCDD 患 者 突 出 的 实 验 室 检 查 特 点 ; 肾 功 能 减 退 发 生 较 早, 无 论 HCDD 还 是 LCDD 患 者 在 肾 活 检 时 都 已 出 现 肾 功 能 损 害 分 析 这 两 种 疾 病 肾 活 检 组 织 学 改 变 特 征, 迄 今 为 止,HCDD 患 者 肾 小 球 组 织 学 改 变 均 为 结 节 样 病 变, 而 LCDD 患 者 肾 活 检 组 织 学 除 可 见 肾 小 球 结 节 样 病 变 外, 尚 可 见 系 膜 增 生 性 病 变, 少 数 患 者 仅 表 现 为 肾 小 球 轻 微 病 变 ( 但 存 在 明 显 的 肾 小 管 - 间 质 损 害 ) 我 们 的 材 料 发 现 2 例 HCDD 患 者 肾 活 检 组 织 学 均 是 肾 小 球 结 节 样 病 变, 而 43 例 LCDD 患 者 中, 表 现 为 肾 小 球 结 节 性 病 变 者 26 例 (60 47%),17 例 (39 53%) 为 肾 小 球 系 膜 增 生 性 病 变 伴 不 同 程 度 的 肾 小 管 - 间 质 损 害 电 镜 观 察 难 以 区 分 HCDD 和 LCDD, 因 为 两 种 疾 病 均 可 见 肾 小 球 毛 细 血 管 袢 内 皮 下 和 TBM 外 侧 电 子 致 密 物 沉 积, 免 疫 荧 光 是 鉴 别 二 者 的 唯 一 方 法 从 定 义 就 可 得 知 单 克 隆 免 疫 球 蛋 白 在 LCDD 和 HCDD 沉 积 的 种 类 完 全 不 同, 前 者 为 轻 链, 后 者 则 为 重 链 我 们 粗 浅 的 体 会 是 当 患 者 常 规 免 疫 球 蛋 白 和 补 体 染 色 弥 漫 肾 小 球 和 肾 小 管 基 膜 IgG 和 C3 阳 性 时, 则 提 示 应 做 进 一 步 的 单 克 隆 免 疫 球 蛋 白 G 的 亚 型 染 色, 以 明 确 是 否 HCDD 总 之 只 有 在 免 疫 荧 光 或 献 报 道 HCDD 患 者 与 管 型 肾 病 DN 共 同 存 在 [13,14] berg [17] 也 有 人 报 告 HCDD 与 关 节 疾 病 相 关 [15,16] Herzen 及 Buxbaum [18] 等 报 告 肾 移 植 后 HCDD 复 发 该 患 者 应 行 骨 髓 活 检 明 确 浆 细 胞 总 数 及 是 否 存 在 幼 稚 浆 细 胞, 并 随 访 观 察 以 明 确 病 因 总 之, 将 上 述 几 种 疾 病 的 临 床 表 现 实 验 室 检 查 特 点 和 肾 活 检 组 织 学 免 疫 荧 光 电 镜 改 变 综 合 起 来 判 断, 则 诊 断 及 鉴 别 诊 断 并 不 困 难 参 考 文 献 1 FranklinEC,LowensteinJ,BigelowB,etal.Heavychaindisease. Anewdisorderofserum gamma globulins:reportofthefirstcase. AmJMed,1964,37:332-350. 2 AucouturierP,KhamlichiAA,TouchardG,etal.Briefreport: heavy chaindepositiondisease.n EnglJMed,1993,329(19): 1389-1393. 3 ChangIJ,CheunsuchonB,MilerFJ,etal.A66 year oldwoman withprogresiverenalinsuficiency,nephroticsyndrome,andmono clonalprotein.amjkidneydis,2003,41(2):508-517. 4 RoyerB,ArnulfB,MartinezF,etal.Highdosechemotherapyin lightchainorlightandheavychaindepositiondisease.kidneyint, 2004,65(2):642-628. 5 YasudaT,FujitaK,ImaiH,etal.Gamma heavychaindeposition diseaseshowingnodularglomerulosclerosis.clinnephrol,1995,44 (6):394-399. 6 YasudaT,FujitaK,ImaiH,etal.Gamma heavychaindeposition diseaseshowingnodularglomerulosclerosis.clinnephrol,1995dec, 44(6):394-399. 7 ChengIK,HoSK,ChanDT,etal.Crescenticnodularglomerulo sclerosissecondarytotruncatedimmunoglobulinalphaheavychain deposition.amjkidneydis,1996,28(2):283-288. 8 HerzenbergAM,LienJ,MagilAB.Monoclonalheavychain(immu noglobuling3)depositiondisease:reportofacase.am JKidney Dis,1996,28(1):128-131. 9 MoulinB,DeretS,MarieteX,etal.Nodularglomerulosclerosis withdepositionofmonoclonalimmunoglobulinheavychainslackingc (H)1.JAmSocNephrol,1999,10(3):519-528. 10LinJ,MarkowitzGS,ValeriAM,etal.Renalmonoclonalimmuno globulindepositiondisease:thediseasespectrum.jam SocNeph rol,2001,12(7):1482-1492.
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