三 軍 總 醫 院 中 華 民 國 75 年 12 月 創 刊 (TSGH Pharmacy Newsletter) (76) 國 報 字 第 一 號 臨 床 藥 學 部 藥 物 諮 詢 室 洪 乃 勻 藥 師 主 編 藥 事 委 員 會 出 版 中 華 民 國 96 年 07 月 本 期 專 題 : 其 他 要 目 : 腎 功 能 不 全 病 人 的 藥 物 劑 量 調 整 藥 品 安 全 資 訊 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 劑 Nimesulide 注 意 肝 功 能 腎 功 能 不 全 病 人 的 藥 物 劑 量 調 整 徐 世 寧 藥 師 前 言 腎 臟 是 體 內 藥 物 代 謝 排 除 的 重 要 器 官, 一 旦 腎 功 能 受 損, 由 於 藥 物 及 其 代 謝 產 物 的 清 除 率 降 低, 此 時 若 還 是 以 正 常 建 議 的 劑 量 給 予, 則 藥 物 在 病 人 的 體 內 蓄 積, 會 出 現 與 劑 量 相 關 的 副 作 用 或 藥 物 中 毒 等 問 題 對 於 主 要 通 過 腎 排 除 的 藥 物, 腎 功 能 不 全 除 了 引 起 腎 排 除 減 少, 同 時 也 引 起 藥 物 吸 收 肝 臟 代 謝 血 漿 蛋 白 結 合 分 佈 的 改 變, 對 藥 物 動 力 學 和 藥 效 學 影 響 到 一 定 程 度 就 需 要 改 變 用 藥 劑 量, 對 於 治 療 濃 度 範 圍 狹 窄 的 藥 物 尤 其 重 要 因 此 醫 師 藥 師 等 醫 療 人 員 對 腎 功 能 不 全 病 人 進 行 藥 物 治 療 前, 應 先 評 估 病 人 的 腎 功 能 受 損 程 度, 而 後 根 據 腎 功 能 相 應 投 予 適 當 的 藥 物 劑 量 在 腎 功 能 不 全 時, 藥 物 的 清 除 率 下 降 了 多 少, 如 何 進 行 藥 物 的 評 估, 投 予 劑 量 和 給 予 的 間 隔 如 何 相 對 改 變, 這 些 都 是 臨 床 醫 療 人 員 需 要 學 習 了 解 的 內 容 1
腎 功 能 不 全 造 成 的 藥 物 動 力 學 改 變 吸 收 (Absorption) 生 體 可 用 率 (bioavailability; BA) 反 映 所 投 予 的 藥 物 進 入 人 體 循 環 的 比 率 慢 性 腎 功 能 不 全 的 患 者 之 BA 降 低 的 主 要 因 素 有 :1. 腸 胃 道 失 去 正 常 的 功 能 伴 隨 出 現 噁 心 嘔 吐 與 腹 瀉 情 況, 縮 短 藥 物 在 腸 胃 道 停 留 的 時 間 2. 神 經 性 變 病 長 期 服 用 磷 的 結 合 劑 因 腹 膜 透 析 引 發 的 腹 膜 炎 對 腸 胃 道 造 成 壓 力, 使 得 腸 蠕 動 減 弱, 造 成 胃 排 空 延 遲 3. 胃 的 尿 素 酶 (urease) 分 解 尿 素 產 生 氨 使 得 胃 內 的 ph 值 升 高, 造 成 弱 酸 性 藥 物 吸 收 減 少 4. 肝 臟 對 某 些 藥 物 的 抽 提 率 降 低, 使 得 這 些 藥 物 的 首 渡 效 應 (first pass effect) 明 顯 降 低, 故 藥 物 的 血 中 濃 度 增 高 此 外, 腸 道 中 的 CYP450-3A4 同 功 酶 (isoenzymes) 對 藥 物 的 代 謝 佔 有 重 要 的 地 位, 當 腎 功 能 不 全 時, 會 影 響 CYP450 的 基 因 表 現, 降 低 CYP450 的 活 性 P- 糖 蛋 白 (P-glycoprotein) 存 在 於 腸 道 肝 臟 與 腎 臟, 為 人 體 的 一 種 保 護 機 制, 可 將 毒 性 化 合 物 排 除, 降 低 進 入 小 腸 膽 汁 或 尿 液 的 量, 減 少 循 環 系 統 內 藥 物 的 蓄 積 在 動 物 實 驗 證 實, 慢 性 腎 臟 病 會 降 低 P-glycoprotein 活 性, 使 得 循 環 系 統 的 藥 物 血 中 濃 度 上 升 分 佈 (Distribution) 藥 物 與 血 漿 蛋 白 組 織 的 結 合 率 體 液 容 積 改 變, 和 因 尿 毒 症 的 代 謝 廢 物 蓄 積 等, 是 影 響 藥 物 在 體 內 分 佈 體 積 的 重 要 因 素 因 慢 性 腎 臟 病 使 許 多 藥 物 與 白 蛋 白 (albumin) 的 結 合 率 產 生 變 化 酸 性 藥 物 如 barbiturates, sulfa drugs 等 與 白 蛋 白 結 合 率 降 低 ; 而 鹼 性 藥 物 如 quinidine, lidocaine 等 與 α1-glycoprotein 的 結 合 率 增 加 與 白 蛋 白 的 結 合 率 下 降, 會 使 得 游 離 態 的 藥 物 濃 度 上 升, 在 正 常 的 劑 量 之 下 如 此 可 能 造 成 藥 物 中 毒 白 蛋 白 結 合 率 下 降 的 原 因 可 能 是 : 尿 毒 症 時 的 低 白 蛋 白 血 症 白 蛋 白 的 結 構 與 組 成 發 生 異 常 的 改 變 代 謝 廢 物 的 蓄 積 降 低 藥 物 與 白 蛋 白 的 結 合 腎 功 能 不 全 造 成 的 水 腫, 則 會 增 加 水 溶 性 藥 物 的 分 佈 體 積 代 謝 (Metabolism) 因 腎 功 能 不 全 造 成 腎 絲 球 過 濾 下 降, 引 起 藥 物 及 其 代 謝 產 物 排 除 減 少 而 造 成 藥 物 蓄 積 此 類 患 者 的 體 內 環 境 失 衡 導 致 肝 臟 代 謝 機 能 下 降, 肝 臟 的 酵 素 CYP450 與 p-glycoprotein 的 功 能 減 退, 使 得 各 種 藥 物 的 代 謝 過 程 途 徑 都 可 能 受 到 不 同 程 度 的 影 響, 例 如 藥 物 之 間 的 交 互 作 用 的 表 現 腎 臟 是 僅 次 於 肝 臟 的 代 謝 器 官, 在 腎 小 管 的 皮 質 中 含 有 CYP 450 酵 素 葡 萄 醛 酸 轉 移 酶 (glucuronic acid transferase) 硫 酸 轉 移 酶 (sulfuric acid transferase) 等, 在 腎 功 能 不 全 時 會 因 酶 的 功 能 減 退, 使 得 藥 物 的 代 謝 過 程 發 生 變 化, 如 quinidine 的 乙 醯 化 反 應 外 源 性 insulin 的 降 解 減 少 等 排 除 (Excretion) 腎 功 能 不 全 時 藥 物 的 腎 臟 排 除 速 率 減 慢 或 藥 物 的 廓 清 率 降 低, 主 要 經 腎 臟 排 除 的 藥 物 及 其 活 性 代 謝 產 物 易 在 體 內 堆 積, 使 得 藥 物 的 半 衰 期 延 長, 導 致 藥 物 與 劑 量 相 關 的 副 作 用 增 加 藥 物 血 中 濃 度 與 腎 臟 排 除 藥 物 的 機 制 之 關 係 : 1. 藥 物 由 腎 絲 球 濾 過 的 量, 與 藥 物 的 血 中 濃 度 藥 物 與 白 蛋 白 的 結 合 率 以 及 腎 絲 球 過 濾 率 (glomerular filtration rate, GFR) 有 關 當 腎 元 (nephron) 大 量 毀 損 時, 直 接 使 得 腎 絲 球 對 藥 物 的 過 濾 率 下 降 當 肌 酐 酸 清 2
除 率 小 於 30 ml/min 時, 藥 物 的 半 衰 期 相 對 延 長, 藥 效 增 延 或 導 致 毒 性 反 應 2. 腎 絲 球 分 泌 作 用 (secretion): 因 腎 功 能 不 全 時 造 成 代 謝 的 酸 性 廢 物 蓄 積, 與 藥 物 競 爭 腎 小 管 分 泌 受 體, 使 得 酸 性 藥 物 如 penicillins, cephalosporins 等 藥 物 由 於 排 除 減 少 引 起 藥 物 血 中 濃 度 上 升 3. 腎 小 管 的 再 吸 收 作 用 (reabsorption) 健 康 的 成 年 人, 有 將 近 三 分 之 二 的 水 份 和 NaCl 在 腎 絲 球 過 濾 後, 會 藉 由 近 端 小 管 再 吸 收, 該 處 尿 液 中 的 藥 物 濃 度 比 血 漿 中 高 出 數 倍, 形 成 一 種 由 腎 小 管 向 血 漿 擴 散 再 吸 收 的 驅 動 力 量 故 脂 溶 性 高 者, 易 進 入 細 胞 膜, 使 血 漿 中 藥 物 的 濃 度 增 加, 停 留 在 人 體 的 時 間 延 長 脂 溶 性 低 者, 則 不 利 腎 小 管 的 再 吸 收, 易 被 排 泄 於 尿 液 中, 停 留 在 人 體 的 時 間 較 短 表 一 常 見 會 蓄 積 在 慢 性 腎 臟 病 人 體 內 的 藥 物 活 性 代 謝 物 Table 1. Common medications with biologically-active metabolites that may accumulate in chronic kidney disease Parent compound Acebutolol Allopurinol Clofibrate Cefotaxime Cyclophosphamide Meperidine Midazolam Morphine Metabolite(s) N-acetylacebutolol Oxypurinol Chlorphenoxyisobutyrate Desacetyl cefotaxime 4-Ketocyclophosphamide Normeperidine Alpha-hydroxymidazolam Morphine-3-glucuronide Morphine-6-glucuronide Pentoxifylline 1-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthine and 1-(3- carboxypropyl)-3,7-dimethylxanthine Procainamide Propoxyphene Propranolol Sulfadiazine N-acetylprocainamide Norpropoxyphene p-hydroxypropranolol Acetylsulfadiazine 腎 功 能 不 全 病 人 之 藥 物 處 方 原 則 1. 使 用 有 絕 對 適 應 症 的 藥 物 2. 選 擇 沒 有 或 極 少 腎 毒 性 的 藥 物 3. 使 用 專 為 腎 衰 竭 建 議 的 劑 量 調 整 表, 如 沒 有 劑 量 調 整 表 則 依 腎 功 能 程 度 評 估 投 予 劑 量 與 給 藥 間 隔 4. 適 時 監 測 藥 物 血 中 濃 度 來 調 整 劑 量 和 避 免 藥 物 中 毒 3
5. 避 免 長 期 使 用 可 能 造 成 傷 害 的 藥 物 6. 隨 時 監 測 臨 床 上 藥 物 的 療 效 與 不 良 反 應 圖 一 A stepwise approach to dosage adjustment in patients with renal failure Step 1 病 人 之 病 史 用 藥 史 及 身 體 檢 查 1. 病 史 和 身 體 檢 查 : 用 藥 史 ( 處 方 藥 OTC ) 藥 物 過 敏 史 個 人 習 慣 ( 喝 酒 ) 身 高 體 重 水 滯 留 狀 態 其 他 相 關 疾 病 如 心 衰 竭 肝 臟 疾 病 等 2. 檢 查 正 在 使 用 的 藥 物 : 停 掉 不 需 要 的 藥 物 判 斷 可 能 存 在 的 藥 物 交 互 作 用 3. 慎 選 藥 物 : 選 擇 的 藥 物 及 其 代 謝 產 物 為 低 腎 臟 毒 性, 且 對 其 他 器 官 毒 性 小, 避 免 藥 物 - 藥 物 交 互 作 用, 如 不 能 避 免, 應 監 測 藥 物 濃 度 腎 功 能 變 化 Step 2 腎 功 能 的 判 斷 血 尿 素 氮 (Blood Urea Nitrogen, BUN): 尿 素 是 外 源 性 和 內 源 性 蛋 白 質 在 肝 臟 分 解 代 謝 後 形 成, 經 腎 絲 球 排 出 後 部 份 由 腎 小 管 被 動 性 再 吸 收 當 脫 水 或 腎 灌 流 量 減 少, 將 提 高 腎 小 管 對 尿 素 的 再 吸 收 率 此 外,BUN 值 亦 受 許 多 腎 外 因 素 的 影 響, 可 能 導 致 BUN 升 高 狀 況 如 : 高 蛋 白 飲 食 胃 腸 道 出 血 體 液 容 積 不 足 ( 脫 水 水 腫 腹 水 ) 心 衰 竭 代 謝 狀 態 改 4
變 ( 飢 餓 大 面 積 燒 傷 重 大 手 術 後 感 染 發 燒 甲 狀 腺 機 能 亢 進 等 ) 藥 物 (tetracyclin 類 固 醇 ) 等 因 此, 以 BUN 來 評 估 腎 功 能 並 不 可 靠, 應 當 注 意 鑑 別 肌 酸 酐 (Creatinine;cr): 是 肌 肉 中 的 肌 酸 (creatine) 脫 水 分 解 產 生 的 物 質 正 常 狀 況 下 每 天 產 生 的 量 一 定 而 且 經 由 腎 絲 球 濾 過 後 不 會 從 腎 小 管 再 吸 收, 且 不 受 腎 外 因 素 的 影 響, 血 清 中 的 肌 酸 酐 濃 度 (serum creatinine;scr) 反 映 腎 臟 的 機 能, 因 此 可 當 做 腎 功 能 的 評 估 指 標 Creatinine 的 產 生 與 肌 肉 實 質 組 織 有 關, 因 此 肌 肉 質 量 (muscle mass) 多 的 人 每 天 的 肌 酸 酐 會 多, 肌 肉 消 瘦 會 減 少 肌 酸 酐 的 產 生, 因 此 血 清 肌 酸 酐 也 較 低, 平 均 而 言, 男 人 會 比 女 人 的 量 多, 長 年 臥 床 者 的 量 少, 而 老 人 比 年 輕 人 的 量 少 菊 糖 清 除 率 : 菊 糖 (inulin) 是 一 種 植 物 多 糖, 不 存 在 於 人 和 動 物 體 內, 不 與 血 漿 蛋 白 結 合, 完 全 由 腎 絲 球 濾 過, 且 不 被 腎 小 管 再 吸 收 或 分 泌, 對 人 體 無 害, 投 與 後, 可 在 血 和 尿 液 中 被 測 定 出 來, 其 清 除 率 (125mL/min) 是 一 個 理 想 的 測 定 GFR 的 物 質 但 應 用 時 的 繁 瑣 程 序, 需 多 次 採 樣 和 精 確 收 集 尿 量, 雖 然 較 為 準 確, 卻 無 法 在 臨 床 廣 泛 使 用 內 生 肌 酸 酐 清 除 率 : 為 目 前 臨 床 廣 泛 使 用, 傳 統 的 24 小 時 尿 液 收 集, 計 算 肌 酸 酐 清 除 率 (creatinine clearance;ccr), 其 缺 點 是 常 會 高 估 或 低 估 GFR 例 如 當 Scr 明 顯 增 高 時, 有 一 小 部 分 creatinine 會 由 腎 小 管 分 泌 到 尿 中, 此 時 計 算 出 的 Ccr 會 高 於 實 際 的 GFR 而 造 成 誤 判 而 某 些 藥 物 如 :cimetidine, trimethoprim, probenecid, potassium-sparing diuretics 會 抑 制 腎 小 管 的 分 泌 作 用, 使 得 Scr 上 升, 則 計 算 出 的 Ccr 會 低 於 實 際 的 GFR 而 造 成 誤 判 ( 圖 二 ) 測 定 24 小 時 肌 酸 酐 清 除 率 的 公 式 :Ccr (ml/min) = (Ucr x V) / (Scr x 1440 min) * Ucr:urine creatinine, mg/dl;scr:serum creatinine, mg/dl; V:mL 圖 二 干 擾 creatinine clearance 的 因 素 (Comprehensive Clinical Nephrology) 5
測 定 GFR(glomerular filtration rate) 常 用 的 公 式 1. Cockcroft-Gault Equation (C-G equation) 男 性 :Ccr (ml/min) = (140 - 年 齡 ) x 體 重 / (72 x Scr) 女 性 : 乘 以 0.85 限 制 : 不 適 用 於 老 年 人 兒 童 肥 胖 者 或 中 重 度 腎 功 能 受 損 者, 在 低 蛋 白 飲 食 者 會 高 估 Ccr. 2. MDRD Study Equation GFR (ml/min) = 170 x [Scr] - 0.999 x [age] - 0.176 x [ 0.762 if female] x [1.180, if patient is black] x [BUN] - 0.170 x [albumin] - 0.318 Abbreviated MDRD study Equation( 簡 化 MDRD) GFR (ml/min/1.73m 2 ) = 186 x (Scr) -1.154 x ( 年 齡 ) -0.203 x (0.742 女 ) x (1.210 African- American) 以 上 二 種 計 算 結 果 並 無 明 顯 差 異 3. Jelliffe method 男 性 :[ 98 - (0.8 (age - 20) ] / (Scr in mg/dl) x Patient s BSA / 1.73 m 2 女 性 : 乘 以 0.9 Jelliffe 公 式 的 限 制, 用 來 評 估 成 人 ( 年 齡 不 可 小 於 18 歲 ) 穩 定 的 creatinine 非 肥 胖 ( 小 於 120 kg) 非 嚴 重 營 養 失 調 且 有 正 常 的 肌 肉 質 量 ( 大 於 35 kg, 肌 肉 質 量 介 於 正 常 的 70% 至 130%) 無 進 行 腎 替 代 治 療 法 4. 兒 童 Ccr 計 算 Schwartz Formula 小 於 1 歲 嬰 兒 的 Ccr = 0.45 x 身 高 (cm)/ Scr(mg/dL) 小 於 1 到 12 歲 的 兒 童 的 Ccr = 0.55 x 身 高 (cm)/ Scr(mg/dL) 臨 床 上 僅 用 BUN 及 Scr 的 值 來 評 估 腎 功 能 是 不 夠 謹 慎 的, 因 為 當 50%~75% 以 上 的 腎 元 損 害 時,BUN 及 Scr 才 會 明 顯 的 增 加, 也 就 是 說, 當 腎 絲 球 過 濾 率 (GFR) 低 於 正 常 的 50% 以 下 時,BUN 及 Scr 才 會 顯 著 增 加 因 此, 早 期 腎 臟 病 的 診 斷, 並 不 能 僅 以 BUN 及 Scr 來 評 估 當 腎 功 能 輕 度 受 損 時, 雖 然 BUN 與 Scr 變 化 不 大, 不 能 作 為 腎 臟 疾 病 早 期 功 能 情 況 的 指 標, 但 BUN 與 Scr 的 高 低 與 腎 病 嚴 重 程 度 仍 成 正 比 當 腎 病 變 加 重 時,GFR 僅 有 少 量 變 化, 但 Scr 上 升 會 十 分 顯 著 Step 3 確 定 loading dose(ld): Loading dose 取 決 於 分 佈 體 積, 一 般 來 說, 慢 性 腎 衰 竭 病 人 的 LD 和 非 腎 臟 病 病 人 相 同, 故 不 需 要 調 整 給 藥 劑 量 ( 例 外 :Digoxin 在 腎 衰 竭 者 的 Vd 會 下 降 變 成 只 有 正 常 腎 功 能 的 50%, 故 需 調 整 為 一 般 劑 量 的 50% 至 75%) 但 由 於 慢 性 腎 衰 竭 病 人 往 往 細 胞 外 液 增 多, 因 此, 要 用 理 想 體 重 (Ideal body weight, IBW) 來 計 算 loading dose: LD = Vd x IBW x [Cp] * Vd :drug's volume of distribution( L/kg) ; IBW:patient's ideal body weight (Kg) [Cp]:the desired steady-state plasma drug concentration (mg/l) 6
Step 4 確 定 維 持 劑 量 (maintenance dose; MD) 調 整 方 法 如 下 : 1. 每 次 給 藥 劑 量 不 變, 改 變 給 藥 間 隔, 適 用 於 治 療 濃 度 範 圍 較 寬 半 衰 期 較 短 的 藥 物 2. 每 次 給 藥 間 隔 不 變, 改 變 給 藥 劑 量, 適 用 於 治 療 濃 度 範 圍 較 窄 半 衰 期 較 長 的 藥 物 3. 同 時 改 變 給 藥 的 劑 量 與 給 藥 間 隔 ( 給 藥 劑 量 (dose) 給 藥 間 隔 (τ)) 調 整 依 據 :serum creatinine 腎 絲 球 過 濾 率 腎 臟 排 泄 率 半 衰 期 教 科 書 研 究 期 刊 藥 品 仿 單 假 設 前 提 : 藥 物 全 部 經 腎 臟 排 除 藥 物 經 腎 臟 排 除 的 比 例 (fe) 不 變 藥 物 代 謝 產 物 為 非 活 性, 且 不 經 腎 排 除 藥 物 的 總 清 除 率 和 GFR 成 正 比 1. 根 據 Scr 調 整 藥 物 用 法 用 量 : 延 長 給 藥 間 隔 (τ), 正 常 τ x Scr(mg/dL); 減 少 每 次 劑 量 (dose), 正 常 dose Scr(mg/dL) 2. 根 據 腎 絲 球 過 濾 率 和 腎 排 除 率 調 整 藥 物 用 法 用 量 (fe, 由 教 科 書 查 詢 ): 首 先 計 算 藥 物 調 整 因 數 Q, Q = 1 [ fe (1 病 人 GFR )] 正 常 GFR 每 次 劑 量 不 變, 延 長 給 藥 間 隔 : 新 的 給 藥 間 隔 = 正 常 給 藥 間 隔 Q 給 藥 間 隔 不 變, 減 少 每 次 劑 量 : 新 的 給 藥 劑 量 = 正 常 給 藥 劑 量 Q 同 時 改 變 給 藥 間 隔 和 劑 量 : 每 次 劑 量 = ( 正 常 劑 量 Q 選 定 間 隔 ) / 正 常 間 隔 3. 根 據 半 衰 期 調 整 藥 物 用 法 用 量 : 每 次 劑 量 不 變, 延 長 給 藥 間 隔 : 給 藥 間 隔 = 正 常 間 隔 (T½ 腎 衰 / T½ 正 常 ) 給 藥 間 隔 不 變, 減 少 每 次 劑 量 : 每 次 劑 量 = 正 常 劑 量 (T½ 正 常 / T½ 腎 衰 ) 同 時 改 變 每 次 劑 量 和 給 藥 間 隔 : 每 次 劑 量 = 正 常 劑 量 (T½ 正 常 / T½ 腎 衰 ) ( 選 定 間 隔 / 正 常 間 隔 ) Step 5 監 測 血 中 藥 物 濃 度 : 當 調 整 過 劑 量 的 藥 物 投 予 病 人 後, 對 於 病 人 的 反 應, 無 論 是 治 療 果 效 與 可 能 的 副 作 用 都 該 有 適 時 的 監 測 與 觀 察 尤 其 是 治 療 濃 度 狹 窄 的 藥 物, 應 監 測 藥 物 的 血 中 濃 度, 來 避 免 藥 物 中 毒 的 可 能 性 結 論 腎 功 能 不 全 時, 對 藥 物 的 清 除 率 有 很 大 的 影 響, 應 根 據 病 人 臨 床 上 的 反 應 與 肌 酸 酐 清 除 率 的 下 降 程 度 來 調 整 藥 物 的 給 藥 劑 量, 維 持 藥 物 在 治 療 的 濃 度 範 圍 內, 以 減 少 藥 物 毒 性 反 7
應 因 此, 醫 療 人 員 對 腎 功 能 不 全 病 人 的 臨 床 藥 物 應 予 以 監 測, 除 了 注 意 病 人 的 腎 功 能 損 傷 程 度 外, 也 要 瞭 解 此 類 病 人 在 藥 物 動 力 學 的 特 殊 性, 進 行 相 對 應 的 藥 物 劑 量 調 整, 並 對 治 療 濃 度 狹 窄 的 藥 物 進 行 藥 物 濃 度 監 測 如 果 病 人 用 藥 過 程 中 發 生 不 可 解 釋 的 異 常 病 情 時, 應 再 次 檢 查 給 藥 劑 量 是 否 符 合 病 人 的 腎 功 能, 以 確 保 病 人 的 用 藥 安 全 參 考 資 料 1. Pharmacologic Approach to Renal Insufficiency; ACP Medicine (2007) 2. Prescribing Drugs in Renal Disease; Brenner: Brenner & Rector's The Kidney, 7th ed. 3. Renal Disease: Drug Dosing and Drug-Induced Nephrotoxicity (http://dir.pharmacy.dal.ca/renal.php) 4. Drug Dosing in Chronic Kidney Disease;Steven Gabardi, PharmD, BCPS, Stuart Abramson, MD; Med Clin N am 89(2005)649-687 8
行 政 院 衛 生 署 藥 政 處 新 聞 稿 96/06/05 9