生命世界无奇有走不进科学 解读生命

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2 生命世界无奇有走不进科学 解读生命

3 专题 疫苗 前言 一 公共健康疫苗发展简史 疫苗接种, 打还是不打? 二 传染性疾病打败威胁人类生命健康的三巨头 : 疟疾 艾滋病和结核病 三 疫苗运送疫苗低温配送 四 疫苗研发 发现药物隐藏的规律 五 脊髓灰质炎 消灭脊髓灰质炎的决胜局 六 观点集萃在全球范围内消灭传染病 应对全球疫情, 你准备好了吗? 开发更好的卡介苗 : 一项艰巨的任务 七 相关阅读 21 世纪需要什么样的疫苗? 下一期 (2015 年 1 月刊 ) 预告 : 结核病耐药性以及 HIV 大流行是我们消灭人类世界头号杀手 结核分支杆菌 (Mycobacterium tuberculosis) 的两大障碍 如果我们想要治好结核病 (tuberulosis, TB), 就需要有新型而安全的药物 行之有效的临床诊断方法以及终极武器 有效的疫苗 但首先, 我们必须更好地了解肺结核的生物学机制 下一期 生命奥秘 将为大家介绍结核病 热点 表型组学与个体基因组学解析 百态 不缠绕的生活 章鱼的吸盘具有独特的感知机制 考拉找树来纳凉 老鼠靠胡子感知环境 本刊文章主要由国外网站文章编译而成, 如有版权问题, 请版权所有人与本刊联系 凡本刊所载文章, 版权归作者本人和本刊所有, 如需转载, 请注明作者及出处 生命奥秘 本刊提供的任何信息都不能作为医疗凭证和依据, 仅供科研参考

4 专题 Worthy Issues 疫苗 前言 疫苗接种既是预防保健方面, 也是药物研发方面取得的重大胜利 然而, 疫苗还远没有很好地发挥其去除致死性病原物的免疫盾牌的角色 大部分非常致命的疾病仍然缺乏有效的疫苗 与此同时, 疫苗资源在全球的分布非常不均 尽管目前疫苗的研发取得了极大的进展, 但是人们希望通过疫苗接种来去除疾病的努力仍然面临着来自科学 技术以及经济等方面的重重阻力 1

5 生命奥秘 一 公共健康 疫苗发展简史 在美国, 幼儿常规免疫接种措施让很多种接触性传染病的发病率大幅度下降 如何继续巩固 保持这种良好的势头, 如何在全世界推广美国的成功经验, 这都是公共卫生专家们需要考虑的问题 疾病防控历史 根据对美国疾病预防控制中心 (US Centre for Disease Control and Prevention) 每周疾病监控记录的分析就可以发现, 疫苗对几种主要危害美国人生命安全的疾病的预防作用有多么大 自 1924 年以来, 美国大约有 1.03 亿儿童免于患上上述这几种疾病 103M 自 1924 年以来, 美国因为疫苗接种工作的功劳, 一共有 1.03 亿儿童免于患上好几种主要的传染性疾病 几种关键疾病 白喉麻疹 脊髓灰质炎百日咳 甲型肝炎风疹 腮腺炎 白百破疫苗诞生 脊髓灰质炎疫苗诞生 麻疹疫苗诞生 每年发病的病例数 白喉 百日咳 破伤风问题据报道, 白喉在过去每年的发病人数大约在 10 万至 20 万人之间, 可现在这三种疾病已经非常少见了 在 20 世纪 40 年代中期, 出现了将白喉类毒素疫苗与破伤风疫苗和百日咳疫苗结合在一起的百白破三联疫苗 脊髓灰质炎问题 1952 年一共有 5.3 万人死于脊髓灰质炎, 有 2 万人因为该疾病瘫痪 年份 免疫接种不足如果儿童接种 3 次 DTP 疫苗, 那他们应该就可以完成常规的儿童免疫接种, 就会获得完整的免疫保护力 可全世界一共有 2260 万儿童没有完成 3 次 DTP 疫苗免疫接种, 其中大约有 840 万孩子接种了第一针, 可是由于基础卫生条件太差, 没有坚持下去 还有 1400 万孩子从未接种过 DTP 疫苗, 父母不愿意给孩子接种似乎是最主要的原因 55% 在没有接种 DTP 疫苗的婴儿中有 55% 的孩子来自于 3 个国家 在第一次接种之后没有继续接种的比例从未接种过的比例 在没有接种或没有完整接种过疫苗的儿童中有超过一半的孩子来自于印度 尼日利亚和印度尼西亚这 3 个国家, 总共有 72% 的孩子居住在 10 个国家里 2

6 几种常见的致病病原体 由于儿童常规免疫计划的开展, 几种常见的高传染性病原体的致病率已经被控制住了, 不过稍一疏忽它们就会卷土重来 白喉杆菌感染这种细菌之后会损伤心肌组织和神经系统, 导致患者瘫痪和呼吸功能衰竭 百日咳杆菌感染这种细菌之后会导致著名的百日咳 (whooping cough), 感染病程可以持续 6 周 每年全世界都会有 5000 万人感染这种细菌, 其中 30 万人会因此而死亡 脊髓灰质炎病毒除少数国家外, 该病毒已在全世界绝大部分地区消灭 麻疹病毒呼吸道感染该病毒会使身上长出皮疹 据估计, 每 5000 个麻疹病毒感染者当中会有 1 个人因为并发症而死亡 腮腺炎病毒这是一种具备很强传染性的病毒, 能够使腮腺肿胀, 所以被感染者看起来好像一只金花鼠一样 并发症可导致耳聋或无菌性脑膜炎 风疹病毒如果孕妇感染了风疹病毒 ( 通常都是轻型感染 ), 腹中的胎儿大约有 2/3 的机会出现各种综合征, 比如耳聋和精神异常 甲型肝炎病毒往往在食入了被污染的食物之后感染该病毒, 感染之后会出现感冒样症状 如果肝脏被感染, 病情会非常严重 1967 年出现流行性腮腺炎疫苗 1969 年出现风疹疫苗 麻疹由于麻疹疫苗的出现, 麻疹疾病的发病率出现了大幅度的下降 在 20 世纪 70 年代出现了麻疹大爆发之后, 政府进一步加大了麻疹疫苗的接种力度, 现在每年大约只有几百人感染病例出现 1995 年出现甲型肝炎疫苗 百日咳据报道,2012 年发现了 3.8 万名百日咳感染者, 这是自 1959 年以来感染人数最多的一年 美国在 1979 年宣布已经彻底消灭脊髓灰质炎 决不能掉以轻心自 20 世纪 80 年代初以来, 由于抵制疫苗接种运动的兴起, 免疫接种的覆盖面有所下降, 疾病有卷土重来的趋势 每年的发病人数 正确的发展方向 自 20 世纪 80 年代初以来, 全球免疫接种的覆盖度有了快速的提升 在 2012 年, 全世界有 131 个国家的 DTP3 全国接种覆盖度超过了 90%, 有 30% 的国家达到了 DPT3 区级接种覆盖度超 80% 的水平 为每一个国家开发有针对性的免疫接种计划有助于确保每一个孩子都享受到疫苗的保护 覆盖度 (%) 全世界免疫接种的覆盖度从非洲地区的 72% 至西太平洋国家的 97% 不等 非洲美国地中海东部地区欧洲东南亚国家西太平洋国家 全球免疫行动计划是一个旨在将全世界国家免疫接种覆盖度提升到 80%, 地区免疫接种覆盖度提升到 90% 的项目 3

7 生命奥秘 疫苗接种, 打还是不打? 美国纽约的卫生工作者们在抗议强制接种猪流感疫苗 面对原本可以预防的疾病再次大量爆发的现状, 公共卫生专家们急需解决一个非常棘手的问题, 那就是如何说服家长们接受疫苗接种预防措施, 配合疫苗接种工作 2013 年 7 月, 威尔士 (Wales) 的公共卫生官员们终于松了一口气 当地爆发的麻疹疫情 (measles epidemic) 终于得到了控制, 这次疫情在威尔士持续了整整 8 个月, 有 1200 多人被感染, 其中 88 人入院治疗, 有 1 人死亡 可是没过多久, 就在 2013 年的 11 月中旬, 当地再次爆发了麻疹疫情, 发现了 36 名新发病例 这次麻疹疫情最开始是在当地没有接种麻疹 - 腮腺炎 - 风疹疫苗 (measles mumps rubella vaccine, MMR vaccine) 的儿童当中蔓延开来的, 这些孩子的家长由于担心疫苗的安全问题, 所以没有给他们的孩子接种 MMR 疫苗 这些家长主要担心给孩子接种 MMR 疫苗之后会增加孩子患上自闭症的风险, 不过现在这种担心已经被证明是没有科学依据的 虽然已经爆发过一次麻疹疫情, 但还是有很多家长对于接种疫苗持怀疑态度 尽管公共卫生工作人员非常积极 努力地宣传疫苗相关知识, 但是在适龄儿童当中, 接种率还是没能超过 50% 目前全世界都出现了这种原本可以用疫苗预防的疾病重新回潮的趋势 比如美国疾病预防控制中心 (US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in Atlanta, Georgia) 在 2012 年就发布过一个报告, 据他们统计, 美国在将近 60 年里出现了大量的百日咳 (pertussis ) 感染病例 日本的情况也差不多, 日本在 2010 年时的风疹感染病例只有 87 例, 可是在 2013 年的头 4 个月里, 日本风疹病毒的感染人数就飙升到了 5442 例 据世界卫生组织 (World Health Organization, WHO) 统计, 法国在 2011 年的麻疹病例数达到了 1.4 万例 据瑞士日内瓦全球疫苗接种及免疫联盟组织 (Global Alliance for Vaccination and Immunization (GAVI) in Geneva, Switzerland) 的首席执行官 Seth Berkley 介绍, 这种情况主要见于富裕的发达国家, 还有很多发达国家也都存在类似的情况 由于确保抵御这种疫情的余地非常小, 所以即便只有部分家长不愿意给他们的孩子接种疫苗, 也会严重危及整个疾病预防工作的成绩, 这些疾病在世界很多国家里还都是导致婴幼儿死亡的主要原因 4

8 拒绝接种疫苗的历史可以追溯到 19 世纪, 当时英国政府允许不愿意接种牛痘 (smallpox) 的人不接种牛痘疫苗 不过如今的原因则有所不同, 据美国费城儿童医院传染科的主任 Paul Offit 介绍, 他们要求市民前来接种疫苗, 并指出接种疫苗可以预防 14 种疾 病, 但这意味着这些孩子要接种 26 次, 只是为了预防那些大部分人也许从来就没见过的疾病, 而且接种的疫苗也是他们所不了解的生物制剂 所以这些家长感到犹豫 迟疑, 也就不足为奇了 因为个人原因不接种疫苗 大多数公共卫生专家都认为, 免疫接种计划非常成功 有一项分析估计, 美国因为免疫接种工作, 已经防止了 7500 万至 1.06 亿名传染病病例的出现 从 20 世纪 80 年代开始, 美国每个州都要求对每名在校学生进行免疫预防接种 在西欧大部分国家里也都采取了类似的全民免疫接种计划, 虽然这些疫苗都属于推荐接种项目 据欧洲疾病预防控制中心疫苗预防疾病项目 (vaccine-preventable diseases programme at the European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC) 的负责人 Pier Luigi Lopalco 介绍, 整个欧洲的儿童免疫接种率超过了 90% 澳大利亚在 20 世纪 90 年代开始出现免疫接种率下滑的现象, 于是他们出台了激励措施, 鼓励临床医生和家长进行免疫接种 据澳大利亚悉尼大学 (University of Sydney) 专门从事免疫政策研究的社会学家 Julie Leask 介绍, 澳大利亚的免疫接种率因此至少上升了 10 个百分点, 这是一个非常大的成绩 但还是有很多免疫接种计划允许人们因为个人原因选择不接种疫苗 比如在很多欧洲国家, 是不需要咨询医生意见就可以自己决定是否接种疫苗的 可是在美国, 父母们如果拒绝给孩子接种疫苗, 是需要备案的 美国有 48 个州允许因为宗教信仰拒绝接种疫苗, 有 18 个州允许因为个人信仰拒绝接种疫苗 不过据美国 CDC 的统计, 拒绝接种疫苗的比例很 低, 比如在 2010 至 2011 年间, 只有 2% 的人拒绝接种疫苗 不过美国亚特兰大市 Emory 大学 (Emory University in Atlanta, Georgia) 的流行病学家 Saad Omer 却观察到了一个令人不安的现象, 他发现拒绝接种疫苗的人数在不断增多 Omer 表示, 拒绝接种疫苗的人数比例在逐年增多, 历年同比数字也在不断增加 实际上, 美国 CDC 的数据也揭示了同样的现象 据美国 CDC 统计, 在 2006 至 2011 年间, 因为非医学原因而拒绝接种疫苗的百分比增长了一倍 美国各州对拒绝接种疫苗的操作要求也各不相同, 比如有些州要求出示医生意见, 有些州则只需要签一个名就可以了 Omer 发现在只需要签名就可以不接种疫苗的州里, 因为非医学原因不接种疫苗的比例要比其他州高出 2.3 倍 他还指出, 如果那些感到犹豫的家长能很容易就可以拒绝接种疫苗, 他们当然就不打疫苗了 而且这些未接种疫苗的家庭也比较集中 Leask 就指出, 在澳大利亚, 全国的疫苗拒绝接种率为 1.7%, 但是在澳大利亚某些地区, 这个比例可以达到 20% 还有一些聚集区属于独立的宗教社区 比如荷兰的 Bible Belt 地区里就有多个新教徒社区, 这些新教徒都是拒绝接种疫苗的群体, 因此该地区也是麻疹疫情的高发区 2013 年 10 月, 该地区一名未接种疫苗的 17 岁少女就死于麻疹疾病 最近, 国际旅行者又将该地区的疫情带到了加拿大 5

9 生命奥秘 危言耸听的谣言 除了宗教信仰原因之外, 还有很多聚集发生的抵制免疫接种是因为家长们担心给孩子注射疫苗之后会带来各种各样的问题 抵制免疫接种是存在多方面影响因素的, 但是其中最为突出的原因还是大家对疫苗安全性的担忧 Omer 介绍道 家长们因为心存这些疑 惑, 所以纷纷做出了各种反应, 有的决定推迟接种疫苗, 有的就干脆彻底抵制疫苗接种, 还有的家长选择某些疫苗给自己的孩子接种, 家长们主要根据自己对免疫接种的风险判断和情绪因素做出最终的决定 患病情况与未接种疫苗情况之间的关系 在威尔士由于 MMR 疫苗的接种率下降导致出现了麻疹疫情 在 2012 年 11 月至 2013 年 12 月间, 每 10 万人中的麻疹发病人数 在疫苗接种率很高的 Wrexham 地区, 只出现了少数几例麻疹患者 威尔士 从 2003 年 4 月至 2005 年 3 月, 两岁儿童接种疫苗的比例 >85% 81-85% 76-80% <75% Swansea 是威尔士 MMR 疫苗接种率最低的地区之一, 也成了麻疹疾病的高发区 正所谓三人成虎, 众口铄金 英国伦敦 Royal Free 医院 (Royal Free Hospital in London) 的消化科医生 Andrew Wakefield 因对疫苗的 见解 而闻名 Wakefield 认为, 接种 MMR 疫苗与儿童自闭症有关, 他的这一观点也得到了广泛的传播 由于家长们的恐慌情绪, 英国和威尔士的 MMR 疫苗接种率从 1997 年的 90% 降低到了 2004 年的不到 80%, 在美国和西欧各国也都出现了类似的情形 虽 然科学界对 Wakefield 的 理论 进行了彻底的批驳, 但是他的这套观点还是在免疫接种抵制者的圈子里不断地传播着 在意大利的情况尤其严重, 据 Lopalco 介绍, 近几年来意大利有多家报纸和网站又登出了这套陈词滥调 很多反对接种疫苗的活动也都在不断地宣传着很多毫无科学根据的所谓理论 : 比如接种疫苗会引起多发性硬化症等疾病 ; 或者疫苗里含有很多有毒的化学物质, 比如过量的铝 ; 还有人认 6

10 为接种多种疫苗会抑制婴儿的免疫功能 实际上, 我们在疫苗上市之前就进行过大量的临床实验, 对疫苗可能引起的各种副作用进行过非常仔细 彻底, 并且持续的观察和统计 比如美国 CDC 开展的疫苗安全性数据研究项目 (Vaccine Safety Datalink, VSD) 就是和美国 9 大医疗护理机构共享数据, 对全美 900 多万人的数据进行跟踪和调查的一项大工程 美国 CDC 免疫安全问题办公室的主任 Frank DeStefano 表示, 他们每周都会更新数据, 所以对一款新上市的疫苗而言, 他们的工作就是实时监测 VSD 收集的数据帮助澄清了 MMR 疫苗与自闭症之间的关系, 但是也发现 MMR 疫苗接种的确存在副作用, 比如发现在 180 万名接种了 MMR 疫苗的儿童当中, 有 197 人出现了免疫型血小板减少性紫癜 (immune thrombocytopaenic purpura) 据 VSD 合作机构之一, 美国科罗拉多州丹佛 市 Kaiser Permanente 健康研究所 (Kaiser Permanente Institute for Health Research in Denver, Colorado) 的流行病学家 Jason Glanz 介绍, 这种疾病是一种相对来说没那么严重的血液疾病, 可是由于患儿容易出现出血和淤青, 所以家长们会比较担心 CDC 还在对付疫苗导致自闭症的谣言, 他们最近又证实, 接触多种疫苗抗原都不会导致自闭症 DeStefano 表示, 有相当数量的父母还是认为接种疫苗会导致自闭症 Leask 也指出,MMR 疫苗之所以背上了这个黑锅, 也是因为我们对自闭症还不够了解, 她说道 : 这种无知让大家盲目地四处去寻找 替罪羊 Leask 还介绍到, 过去曾经有人把疫苗与婴儿突发死亡综合症 (sudden infant death syndrome, SIDS) 联系起来, 直到她们对这种疾病的风险因子有了比较深刻的认识之后, 谣言才逐渐平息 案例研究 : 疫苗的副反应 发展中国家从一开始就非常愿意接受疫苗接种, 因为在发展中国家里, 疾病的病死率和发病率还都相当高, 是每一个人都能切身感受到的一种威胁 但是在这些国家里也极易出现信息传递错误, 或者交流出现问题的情况 比如在 20 世纪 90 年代中期, 有一个天主教组织就曾经大肆宣传过一种错误的观念, 他们提出破伤风疫苗 (tetanus vaccine) 会让人失去生育能力 因此有很多天主教社区都出现了免疫接种率大幅度下滑的现象 直到公共卫生专家们出面, 到梵蒂冈辟谣才解决了这个问题 对这类危机的处理方式有可能会促成一次免疫接种, 也可能会破坏一次免疫接种 比如在 2003 年, 尼日利亚北部地区就因为政治 原因, 因为不信任西方制药公司, 因为传出了接种疫苗是为了让穆斯林灭绝的谣言而出现了抵制接种脊髓灰质炎疫苗 (polio vaccine) 的情况 公共卫生工作者们与当地的阿訇和社区领袖通力合作, 解决了这次危机 2010 年在印度也因为妇女团体的抵制, 出现了两起类似的抵制接种人乳头瘤病毒疫苗的事件 最开始社会活动家们曾经尝试与印度政府进行沟通, 希望政府参与这个项目, 结果遭到了拒绝, 于是他们提出了一个更加激进的方案, 要求对 4 名接种过疫苗的死者进行调查 结果发现这些人的死亡与疫苗无关 但是该项目还是因为公众的反对而被迫终止 据伦敦大学卫生和热带医学学院 (London School of Hygiene and 7

11 生命奥秘 Tropical Medicine) 的 Heidi Larson 介绍, 抗议者们认为疫苗太贵, 提出她们需要进行宫颈癌筛查, 要求给她们提供一个公共论坛, 可就是没人说最开始引发事端的疫苗安全性的问题 而且她们会搜寻有关疫苗的不良信息, 因为这更加容易吸引眼球 Larson 相信更多地关注网络上的民意 ( 正如她们的疫苗信任项目 (Vaccine Confidence Project, VCP)) 会更早发现问题 在美国和欧洲, 一小撮抗议者往往都是受到了网络大 V 们的鼓动 政府和公共卫生专家们可以通过随时关注谣言以及与疫苗相关的负面报道, 制定出相应的应对政策 Larson 指出, 这虽然不能解决每一个问题, 比如最近在巴基斯坦和尼日利亚出现的抵制接种活动都是激进分子在闹 事, 而不是普通百姓, 但是 VCP 行动有助于及早干预, 避免事态进一步扩大 她说道 : 我们也是疫苗, 我们在努力预防此类事件的发生, 而不是在进行危机管理 这名尼日利亚小孩在接种脊髓灰质炎疫苗 好了伤疤忘了疼 研究表明, 推迟或拒绝接种疫苗的家长们往往受教育程度较高, 他们会主动搜集信息, 来决定是否应该给自己的孩子接种疫苗 其中有很多人都会去寻求替代医学和补充医学的帮助, 这些专业的医生不会使用疫苗, 而是采用其他一些非药物手段来预防疾病, 或者使用另类疫苗给孩子提供帮助 Glanz 根据对 8 个医疗机构里接种过疫苗的儿童开展的大型研究的结果得出了结论, 至少有 12~13% 的父母都不会及时地给自己的孩子接种疫苗 很多父母也会浏览反对接种疫苗的网站, 这些网站上总是会登出一些民间传闻, 鼓动父母不信任政府和制药公司 他们总是在讲故事 我们给出了具体的数字和风险等级, 可是家长们却不接受这些 美国约翰霍普金斯大学 Bloomberg 公共卫生学院疫苗安全问题研究所 (Institute for Vaccine Safety at the Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health in Baltimore, Maryland) 的所长 Neal Halsey 介绍道 对于这类家长, 孩子接种疫苗之后的过敏反应给他们带来的情绪冲击远远要比能够预防那些都快被人遗忘的疾病所能够带来的益处要大得多 Berkley 指出, 他的妻子就在一家大型教学医院的 ICU 工作, 她就没见过一例麻疹或者破伤风病例,Berkley 认为这个是让家长们不愿意接种疫苗的一大因素 他还提到, 发展中国家对疫苗的接受度正在逐渐提高, 因为在那些国家里, 这些疫苗能够预防的疾病还非常常见, 比如据 WHO 统计, 在 2011 年就有 15.8 万人死于麻疹 Berkley 接着介绍说 : 所以发展中国家的人们非常愿意接种疫苗, 他们甚至会走上一整天的路, 就为了打一针疫苗 可是在美国 英国这种已经开展了多年计划免疫的国家里, 很容易让大家认为这些疾病没什么大不了的, 除非经历过肺炎或者脑 8

12 炎这类非常严重的并发症 Halsey 介绍说 : 我在跟没有让孩子接种百日咳疫苗或麻疹疫苗, 但是因为这些疾病而发生了并发症的家长们聊天时, 他们毫无例外地都会说 : 我从来没想过问题会变得这么严重 如果有大量的家长继续拒绝给他们的孩子接种疫苗, 那这种情况就会变得更加常见 在一个免疫接种工作开展得非常好的社区里, 即便没有接种疫苗的孩子也会因为整个社区的良好免疫工作而获益 这个受益阈值取决于疫苗及其所能够预防的疾病这两个方面 以麻疹为例,CDC 估计整个社区的接种率达到 92~94% 就可以让所有人免于患上麻疹疾病 可是当某些人不愿意接种疫苗时, 这个保护效果就达不到了 Omer 等人发现,2010 年美国加利福尼亚州发生的百日咳疫情就与这种效应有关, 在那一次疫情里有 9000 多人被感染 Omer 介绍说 : 拒绝接种疫苗的群体与感染百日咳的 群体非常吻合 百日咳是一种非常麻烦的疾病, 因为该疫苗的保护效果不如其它疫苗对疾病的预防效果那么好, 而且百日咳疫苗的保护效力会随着时间不断地减弱 缺乏群体免疫效应还会让很多更加严重的疾病卷土重来, 比如在以色列就又发现了脊髓灰质炎病毒, 在叙利亚更是发生了脊髓灰质炎病毒大面积感染的情况, 以至于 ECDC 宣布, 这些国家必须立即考虑采取有效措施, 提高免疫接种率 心存疑惑的家长们还只是导致疫苗接种率下降的部分原因 不论是因为无意识的, 还是轻信了谣言的原因, 人们的科学意识没有跟上也是导致免疫接种率下降的一个主要因素 Leask 介绍道 但是这帮持观望态度的人的存在也表明整个国家的免疫接种工作存在着一个非常大的潜在隐患 从 MMR 疫苗事件我们就能够看出, 这个隐患会带来多么严重的后果 争取骑墙派 问题的关键就在于如何消除公众的疑虑, 还公众以信心, 不过这通常都是一项非常难以平衡的工作 比如有一个争论就源自美国 CDC 和美国儿科学会 (American Academy of Pediatrics) 在 1999 年给出的一份推荐指南, 他们建议不要在只需单次接种的疫苗注射针剂中使用含有乙烷基汞 (ethyl mercury) 的防腐剂邻乙硫基苯酸钠 (thiomersal) CDC 出台这份警示是因为担心环境中不断累积的汞会影响到儿童的身体健康, 可是后来的研究证实, 人体清除这些乙烷基汞的速度要比我们预计的快得多 Offit 认为就是这份警示意见让公众误以为是疫苗中的邻乙硫基苯酸钠诱发了自闭症 是我们亲手发出了这份 恐吓信, 结果到今天, 大家还是非常排斥流感疫苗 ( 需多次接种 ), 就因为其中含有邻乙硫基苯酸钠 Offit 介绍道 不过 Halsey 认为就应该这么做, 因为不能对公众有所隐瞒, 这才是赢得 公众信任的正确做法 他说道 : 我们都不担心自闭症的问题 但是如果我们没发出警示, 我想会有更多的人拒绝接种疫苗 不过在很多时候, 这些事件的负面影响也都是显而易见的 比如在法国, 乙型肝炎疫苗的接种率至今都不高, 因为法国政府曾经在 1998 年时暂停了该疫苗的接种工作, 就是因为当时有人提出该疫苗与多发性硬化症有关, 可结果被证明这是错误的 当媒体曝光了潜在的副作用之后, 尤其是知名演员 Jenny McCarthy 或著名科学家 Wakefield 公开站出来表示支持之后, 更容易动摇公众对公共卫生专家们的信任 Leask 介绍道 : 如果你的供应商对疫苗的安全性都没有信心, 而且也不是非常主动的话, 那就会造成很多的延迟效应 伦敦大学卫生和热带医学学院 (London School of Hygiene and Tropical Medicine) 9

13 生命奥秘 的 Heidi Larson 曾经为了避免出现广泛的质疑情绪, 而为公共卫生专家们提供过帮助, 做出快速反应 Larson 说道 : 公众的记性可都好着呢 我们必须非常警惕, 绝对不能够把任何一个人对医疗技术的接受态度当成理所当然的事情 Larson 是 疫苗信任项目 (VCP) 的负责人, 他们会定期浏览各大新闻和社交媒体, 只要发现公众对疫苗的不信任苗头, 就会及时加以处置 Larson 说道 : 我们试图使用一种系统性的方法, 找出让公众信任, 或者不信任的源头, 进而让整个事态朝我们希望的方向发展 拥护免疫接种工作的家长们也在尽他们的一份力量 比如美国西雅图市华盛顿大学 (University of Washington in Seattle) 的流行病学家 Edgar Marcuse 就正在招募这些家长, 希望他们能够在 Vax 西北项目 (Vax Northwest programme) 中担任同伴教育 (peer-educators) 的工作, 用这种方法来降低该州抵制免疫接种的比例 不过最终决定是否需要接种疫苗的意见还是来自临床医疗机构 Omer 介绍道 : 我们发现, 即便是最强硬的疫苗反对者, 他们的初级保健医生也是他们寻求专业意见的最主要来源, 而且这些医生也都是他们信任的对象 疫苗和其它药物一 样, 也是有一定副作用的, 轻者可能出现接种局部的轻微肿胀, 严重的可能还会导致大发作 (seizure) 或过敏反应 (anaphylaxis), 医生们能够给家长们讲清楚接种疫苗的利弊, 从而赢得家长们的信任 Leask 说道 : 如果你明明白白地介绍清楚接种疫苗的风险, 那么免疫接种工作对于普通老百姓来说就不再是一件神秘的事情, 他们也会更容易接受 Leask 的课题组已经建立了一套帮助临床医生和家长们做出是否接种疫苗判断的框架性流程, 医生们根据这套流程可以清晰地将重点信息传递给家长们, 供家长们做出判断 重点在于通过倾听和移情作用 (empathy) 争取这些家长, 而不要试图去扭转他们的观念 据 Leask 介绍, 最理想的情况是在孩子还没有出生之前, 在母亲们还没有对免疫接种做出自己的判断之前向她们传递这些信息 Offit 则指出, 根据他的经验, 医学权威机构的 王牌 效应也很有帮助 他说道 : 父母和医生们都希望孩子能够健康快乐地成长, 都希望竭尽所能地为孩子付出一切, 但是他们也都会寻求专家的专业意见, 所以说当一名专家还是很有分量的 10

14 二 传染性疾病 打败威胁人类生命健康的三巨头 : 疟疾 艾滋病和结核病 这名医生在柬埔寨工作, 他正把这名艾滋病人抱上床 一款治疗性的艾滋病疫苗将于 2016 年开始临床试验 疟疾 (Malaria) 艾滋病 (HIV/AIDS) 和结核病 (tuberculosis) 是威胁人类生命健康的三巨头, 而且也是几个世纪以来让疫苗开发人员们最感到头痛的对象 不过最新的科学技术和疫苗开发思路也许会带来一点改变 疫苗以势不可挡的气势帮助我们解决了很多难治性疾病, 但是有三种最致命的疾病却让疫苗也束手无策, 这三种疾病中有两种都是非常古老的疾病, 另外一种则是面世才刚刚 30 多年的新发病 它们就是疟疾 结核病和艾滋病, 我们还没有见到有人对这三种疾病具有先天的免疫力 那些艾滋病或活动期结核患者们即便没有因病死亡, 也都是 HIV 病毒携带者和结核潜伏感染者 疟疾患者痊愈之后也不会获得对疟原虫的长久免疫力, 依旧会反复再次感染疟原虫 由于这三种疾病都缺乏现成的 有效的免疫模型可供参考, 所以疫苗开发人员只能另辟蹊径了 现在, 他们的辛苦工作也终于 快要迎来回报了, 我们终于能够以审慎乐观的态度说, 疟原虫 HIV 病毒和结核杆菌这三种病原体再也不是不可战胜的了 这一切都要归功于艾滋病出现之后开展起来的大规模全球卫生合作工作 比尔和梅林达 盖茨基金会 (Bill & Melinda Gates Foundation) 以及全球抗艾滋病 结核及疟疾基金 (Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria) 等基金会组织也从 2000 年开始针对这三种疾病加大了经费支持的力度 虽然开发新药和新型防控措施的工作取得了一定的成效, 但是从长远来看, 解决这三种 11

15 生命奥秘 疾病的最佳手段还是预防 美国加利福尼亚州 Scripps 研究院 (Scripps Research Institute in La Jolla,California) 的艾滋病专家 Dennis Burton 认为, 疫苗才是终极医疗解决方案, 有了疫苗就再也不会得病了, 这才是最经济的解决方案 实际上, 疫苗的经济性的确是让人刮目相看的 比如据英国牛津 Jenner 研究院 (Jenner Institute in Oxford, UK) 专门从事疟疾疫苗开发工作的 Adrian Hill 介绍, 我们现在每年用于疟疾防治工作的总投入大约在 20 亿美元上下, 如果有一款只卖 10 美元一支的疟疾疫苗, 即便给疟疾流行区里的所有新生儿 全都接种也只需要花费 3 亿美元 我们都知道疟原虫的生活史很复杂, 而正在研究中的疟疾疫苗也将会覆盖生活史中的每一个阶段, 研究人员们对这种疫苗的前景非常乐观 新的遗传分析技术也给我们带来了新的线索, 这些线索有助于我们了解每个人对结核杆菌产生不同免疫反应的作用机制, 这将极大地降低临床试验的成本 此外, 对 HIV 病毒开展的基础科学研究也发现了病毒的弱点, 一种能够彻底治愈感染了 SIV 病毒 ( 猴艾滋病 ) 的猿猴的疫苗也正在加紧走向我们人类, 走向临床 疟疾疫苗开发新策略 : 全方位覆盖策略 2013 年, 在疟疾疫苗开发前线传来了一个令人振奋的好消息 去年 10 月, 总部位于英国伦敦的制药巨头葛兰素史克公司 (GlaxoSmithKline, GSK) 宣布, 他们将向欧洲医药管理局 (European Medicines Agency) 提交疟疾疫苗上市申请, 并将于 2015 年在欧洲销售 GSK 公司与受比尔和梅林达 盖茨基金会资助的 PATH 疟疾疫苗倡议组织 (PATH Malaria Vaccine Initiative) 合作开发出了这款名叫 RTS,S 的疫苗 GSK 公司已经在撒哈拉以南非洲的 11 个医疗机构里对超过 1.5 万名婴幼儿, 针对该疫苗进行了大规模的临床试验 初次接种之后, 经过 1 年半的观察, 在 17 个月至 5 岁的婴幼儿中, 疟疾的发病率比未接种人群下降了 47%; 在 6 至 12 周大的婴儿中, 疟疾的发病率比未接种人群也降低了 27% RTS,S 疫苗是第一款能够针对疟原虫产生免疫保护力的疫苗 GSK 公司这款疫苗的工作原理与许多现有疫苗一样, 都能够刺激机体产生抗体, 该抗体能够针对抗疟原虫感染期产生的一种蛋白质, 并与之结合 Hill 认为, 如果单独以刺激机体产生抗体的滴度来评价,RTS,S 疫苗可以说是世界上现有疫苗中最强的一款疫苗产品 了 RTS,S 疫苗刺激机体产生抗体的滴度要比肝炎疫苗高出 10 倍 可是既然这款疫苗这么好, 为什么只能给不到 1 半的婴幼儿提供免疫保护力呢? 这主要是因为疟原虫有非常复杂的生活史 据 Hill 介绍, 从疫苗的角度来看, 疟疾可不是一种疾病, 而是四种疾病 疟原虫在蚊子的唾液腺里以子孢子的形式繁殖, 当蚊虫叮咬人体之后, 子孢子进入血液并进入肝细胞后又会变成红细胞外期裂殖体, 然后在肝细胞内以裂殖子方式繁殖, 最后在红细胞内成为成熟的裂殖体, 完成整个生活史周期 RTS,S 疫苗针对的只是其中一个感染阶段, 即从蚊子传播到人体的单细胞子孢子 (sporozoite) 阶段 为了预防疾病, 人体的血液循环系统中需要有足够的抗体, 必须在子孢子进入肝细胞之前 消灭 每一个入侵的子孢子, 只有这样才不会患上疟疾 哪怕只出现了一个漏网之鱼, 这一个子孢子进入肝细胞之后也会立即扩增 1 万至 4 万倍 美国马里兰州美国国立变态反应及感染性疾病研究院 (National Institute of Allergy and Infectious Disease in Bethesda, Maryland) 的疫苗专家 Robert Seder 介绍道 12

16 Hill 认为, 既然一个子孢子就足以让我们功亏一篑, 那么免疫学家们就应该留出足够的富余量 我们需要的疟疾疫苗不能够只针对疟原虫在人体内的那几个生活史阶段, 还应该覆盖在蚊子体内的生活史阶段 这种可以阻断传播的疫苗 (transmis-sion-blocking vaccine) 能够刺激人体免疫系统产生针对疟原虫蚊内增殖阶段 (plasmodium s mosquito-borne stage) 的抗体 因为当人们被这种携带有疟原虫的蚊子叮咬之后, 体内的抗体也会被吸入到蚊虫体内, 就能够抑制疟原虫在蚊虫体内繁殖 而且这种阻断传播的疫苗在理论模型上也都一直表现出了非常好的势头, 并且实际作用也已经于 2013 年在实验室里得到了验证 还有人用类似的方法做过另外的尝试, 他们干扰了一种从小鼠到蚊虫的传播途径中类似于疟原虫的寄生虫, 干扰效率只需要达到 32% 就足以让该疾病在整个种群里灭绝, 因为传播率太低已经不足以让这种寄生虫继续维持下去 说到其它一些疟疾疫苗开发思路, 很多人都会想到一个为期 45 年的实验结果 这是一个非常有意思的实验, 研究人员发现, 用辐照的方法使疟原虫失活, 然后让志愿者被含有这种失活疟原虫的蚊子咬至少 1000 次以上, 他们就会获得长达 20 年的疟疾免疫力 Seder 认为, 虽然 RTS,S 这种疫苗只针对一种疟原虫蛋白抗原就可以取得不错的预防效果, 但是如果让人体接触整个子孢子, 免疫保护效果可能会更好 可是用蚊子当疫苗载体明显不太现实, 如果真要这么干, 那科学家们首先就需要抓到足够量的蚊子, 然后至少得饲养数百万只蚊子, 最后要在好几千个地方放出这些蚊子疫苗 于是企业家 Stephen Hoffman 从 2003 年开始就在想办法解决这个问题, 他位于美国马里兰州的 Sanaria 公司就开发了一种能够在实验室里利用蚊子培育疟原虫子孢子的技术 Sanaria 公司在清洁环境中饲养蚊子, 并且用感染了疟原虫的人血喂养这些蚊子 大约三周之后, 子孢子就会进入蚊子的唾液腺中 然后他们对子 孢子进行辐照灭活, 最后纯化 收集这些灭活的子孢子 解决子孢子来源问题还远远不够 因为实验发现, 将这些 Sanaria 公司生产的子孢子注射到人体肌肉当中 ( 与其它疫苗接种方式一样 ) 完全起不到任何保护作用 于是 Seder 决定用静脉注射的方式来进行接种 他们召集了 40 名志愿者进行了临床试验, 结果非常好, 他们的研究成果在 2013 年的 8 月得以发表 其中接种了 6 次疫苗的实验组获得了 100% 的保护力 因此在 2013 年的 12 月,Sanaria 公司生产的这种子孢子疫苗在坦桑尼亚和马里进行了更大规模的临床试验 但是即便这些研究确认了这款疫苗的保护效果, 那也还不行 这款疫苗需要通过多次静脉注射的方式来进行接种, 因此 Hill 担心在医疗资源比较缺乏的贫穷地区难以完成整个接种过程 而且即便在发达国家里, 也没有哪一款疫苗是通过静脉进行接种的 在蚊子唾液腺中存活的疟原虫就是一种非常好的疟疾疫苗材料 有一点我们需要注意, 相比艾滋病和结核病, 疟疾是最容易开展科学研究的一种疾病, 而且疟疾疫苗也是这三种疫苗中最容易进行保护效果临床试验 试验成本最低, 以及出结果最快的一种疫苗 给志愿者们接种完疟疾疫苗 13

17 生命奥秘 之后, 马上就可以用疟原虫对他们进行感染试验, 因为我们有抗疟的特效药, 即便被感染上疟疾, 我们也完全有能力让他们彻底康复 由于有这种先接种 再感染的便利性, 所以只需要招募少量的志愿者进行试验就足以得到具备统计学意义的实验结果了 相比之下, 如果在研究艾滋病疫苗和结核疫苗时也采用这种先接种 再感染的模式就太不人道了, 因为一旦染上这些病原体, 我们是完全不可能将他们从体 内彻底清除的, 患者就只能听天由命了 所以我们只能依靠人群中自然感染率的变化来判断疫苗的保护效果, 这就必须招募大量的志愿者才能够得到有意义的统计学结果 如前所述, 由于开发疟疾疫苗相对比较容易, 所以疟疾疫苗开发人员对于 RTS,S 疫苗, 以及其他一些正在开发中的疟疾疫苗的前景也非常的乐观 Seder 希望在未来的十年内能够出现高效的疟疾疫苗 结核病疫苗开发新策略 : 如何预测保护效果 到目前为止, 还没有出现一款成功的疟疾疫苗或者艾滋病疫苗, 但是我们有非常成熟的结核疫苗, 那就是被全世界广泛使用的卡介苗 (Bacillus Calmette-Guérin, BCG), 这款疫苗以他的开发者, 法国研究人员 Calmette- Guérin 命名 Calmette-Guérin 对结核杆菌进行了减毒处理, 制成了卡介苗, 并于 1921 年首次应用于人体 卡介苗虽然经过了近百年的实践检验, 但它还是存在一些不足和问题的 基于一些目前还不太清楚的原因, 卡介苗只能为婴儿提供免疫保护力, 对儿童和成年人无效 而且卡介苗的保护效力与经纬度有关, 离赤道越远的地方, 保护效力越好, 免疫保护持续的时间也越长 这两大特点可能与接触了与卡介苗和结核杆菌相似, 但是又没有传染性的其他分支杆菌 (mycobacteria) 有关 越接近赤道的地方这种细菌越常见, 由于婴儿难以接触到这些细菌, 儿童和成年人却会随着年龄的增加, 慢慢接触到这种细菌, 所以才会导致卡介苗具有上述这两大特点 因此虽然卡介苗用了这么久, 可结核病还是紧随艾滋病之后, 成为每年致死人数排名第二的 顶级杀手 在 2012 年就有 130 万人死于结核病 全球有 1/3 的人感染了结核杆菌, 不过其中绝大多数都属于潜伏感染患者, 终身也不会演变为活动性结核病 但是这么高的传染性也迫使我们必须尽快开发出有效的结核疫苗, 给儿童和成年人提供免疫保护 2013 年, 科研人员们首次完成了自 1968 年完成最后一个婴儿卡介苗试验以来的 第一个新型结核疫苗对婴儿人群的保护效果试验 该临床试验主要观察了在幼儿接种卡介苗之后, 用这种新型疫苗加强免疫的保护效果 据 Jenner 研究院的疫苗专家, 该实验研究的领导者之一 Helen McShane 介绍, 因为幼儿的结核杆菌感染率要高于青少年人群, 所以选择这个人群作为试验对象, 可以用较少的样本量获得有意义的统计结果 如果选择婴儿作为试验对象, 那无疑是给自己找麻烦 这方面 ( 婴儿 ) 的卡介苗试验已经开展得很多了, 我们再做这个实验也没有太大的意义 McShane 继续介绍道 实际上最终的实验结果也显示, 在接种了卡介苗之后, 是否再加强接种一次这款新疫苗意义都不太大 不过 McShane 并没有气馁, 她表示, 疟疾疫苗和艾滋病疫苗也都是在经历了好几次临床试验之后才取得一点进展, 表现出一定的保护效果的 所以我们也不能就此打住, 应该总结失败的教训, 继续进行改进 14

18 大规模寻找生物标志物的工作有望发现结核分支杆菌的弱点 比开发婴儿结核疫苗更重要的应该是如何保护青少年和年轻人, 他们才是肺结核致死率最高的人群 随着耐药结核杆菌毒株的不断出现, 这个问题也显得越来越紧迫了, 在白俄罗斯 (Belarus) 乌克兰(Ukraine) 哈萨克斯坦 (Kazakhstan) 等前苏联加盟共和国该问题更加严峻 而且结核病与艾滋病有协同致死作用, 在 HIV 病毒感染者中, 有 1/4 的人死于结核病 在结核疫苗的开发工作中, 最大的问题是科研人员们不清楚机体抗结核的免疫作用机制 具备一定免疫保护作用的疟疾疫苗和艾滋病疫苗都能够给科研人员指引一个研究的方向, 可是结核疫苗开发人员在这方面就不像这些同行们那样幸运了 新生儿那尚未充分发育的免疫系统对卡介苗产生的免疫反应对成年人没有借鉴意义, 而结核病动物模型又不够好 据世界卫生组织 (WHO) 的结核病专家 Christopher Dye 介绍, 一个最基本的问题就是 : 为什么有些人感染了结核杆菌之后能够很多年都一直保持在潜伏感染状态, 而有些人就会演变为肺结核 我们现在就是在黑暗中盲目地摸索 不过生物学家们现在相信他们已经找到了照亮黑暗的曙光 为了确保未来只对最具希望的疫苗进行临床试验, 科学家们正在想办法提前预测结核疫苗的保护力 策略之一就是在接种疫苗之后用卡介苗进行感染试验, 因为我们不能用真的结核杆菌对人做实验 所以只能 用卡介苗这种与结核杆菌非常相似的微生物作为替代, 用这种方法可以帮助我们在早期临床实验中观察到疫苗的保护效果 McShane 认为这种方法可谓是对免疫反应进行 活检, 我们可以根据这个活检结果不断地对疫苗进行修正, 然后继续试验, 继续活检, 如此反复下去, 一定会得到一个保护效果非常好的结核疫苗 为了发现之前没有发现的免疫标志物及细菌的弱点, 大家对结核的兴趣都在不断增长, 生物学家们对人体以及细菌的大型基因调控网络的科研能力也在不断地提高 比如, 结核杆菌潜伏感染的带菌者, 或者接触过结核杆菌, 但是没有被感染的健康人体内可能都会存在某种保护性因子, 而疫苗的作用就是刺激人体产生这种保护性因子 这种使用生物信息学技术, 通过对大量遗传数据进行分析, 找出其中的规律 相互作用方式及模式的方法就是系统生物学 (systems biology) 研究方法 美国国立变态反应及传染性疾病研究院 (National Institute of Allergy and Infectious Disease) 的院长 Anthony Fauci 认为, 结核病简直就是为系统生物学而专门存在的 德国柏林马克普朗克传染生物学研究所 (Max Planck Institute for Infection Biology in Berlin) 的结核研究专家 Stefan Kaufmann 也表示, 我们应该在发现生物标志物方面下更大的力气 Kaufmann 正在参加一个国际性的 有多个科研机构参与的生物标志物探索项目 其中有一项工作已经在南非 衣索比亚 (Ethiopia) 和冈比亚 (The Gambia) 招募了 850 名结核病患者 他们还将继续对这 850 人的家属, 总计大约 4500 人进行随访 这些家属在入组时都属于结核杆菌阴性的健康人群, 不过由于他们家有结核病人, 所以他们都属于高危人群 科研人员们每隔半年会对这些家属的基因表达情况和代谢情况进行一次详细的检查, 他们希望能够找出这些未患病的家属, 与其已经患病的亲人有什么不同 南非 Stellenbosch 大学和开普敦大学的科 15

19 生命奥秘 研人员也同时在收集临床数据及临床标本, 供 Kaufmann 的课题组和一个来自美国华盛顿西雅图生物医药研究所 (Seattle Biomedical Research Institute in Washington) 的科研团队进行分析 据 Kaufmann 介绍, 这项研究的目的之一就是希望找到与患上结核病相关的高危风险信 号因子, 这样在今后的结核疫苗临床试验工作中就只需招募体内含有这些风险因子的人做志愿者, 这样更容易得到较准确的试验结果, 还可以加快试验进程 他表示, 这可以极大地降低早期临床试验的成本, 从 500 多万美元减少到不到 200 万美元 Kaufmann 希望他们的试验能够在 2 至 3 年时间里得到结果 艾滋病疫苗开发新策略 : 全面了解 HIV 病毒 HIV 病毒是全世界的头号杀手, 因为该病毒导致的死亡人数在所有传染性疾病中排第一位 据估计, 在 2012 年全世界就有 160 万人死于 HIV 病毒之手 感染 HIV 病毒之后能够导致艾滋病, 最早是由法国巴斯德研究所 (Pasteur Institute in Paris) 在 1983 年发现了这种病毒 科学家们用了 20 多年的时间才开发出了第一款 HIV 疫苗, 并且开始临床试验, 可结果却并不能让人满意, 第一批的两个试验项目于 2003 年结束, 结果显示该疫苗毫无免疫保护力 另外 3 个临床试验的结果也都让人大失所望 2007 年, 默克制药公司的 Step 实验 (Step trial) 也因为发现该疫苗能够让某些男性感染 HIV 病毒的风险增高 ( 可能是疫苗所使用的病毒载体导致的问题 ) 而提前终止, 针对同一款疫苗开展的另外一项临床试验也被迫终止 在 2013 年的春天, 又启动了第五次艾滋病疫苗临床试验, 这一次使用的是另外一种病毒载体, 也选择了另外一种抗原, 可是由于实验中没有发现任何的保护效果, 该实验也被提前终止了 不过我们也并非一败涂地, 在 2009 年开展的一次试验中观察到了一定的保护效果, 这也给科研人员们带来了一点希望 那是在泰国进行的一次临床试验, 一共招募了 名志 愿者, 在接种疫苗之后 42 个月时进行观察, 发现有 31% 的男性和女性都获得了免疫保护力 这个结果还没有好到能够支持这款疫苗上市销售, 可是这次实验结果至少让科学家们能够大致了解到人体的免疫系统是如何抵抗 HIV 病毒的 科研人员们正在努力研究为什么这款疫苗只能对某些人起作用, 对另外一些人就毫无办法 最新的成像研究技术向我们展示了 HIV 病毒的关键蛋白 Env 三聚体 ( 图中淡蓝色所示 ) 与抗体结合之后的状态 16

20 世界三大顽症 目前世界上致死率最高的三大传染性疾病仍然缺乏有效的疫苗 全球自 2000 年以来, 疟疾的死亡率已经下降了 45% 总患病人数 20 亿携带者 860 万新发病例 130 万人死亡 2.07 亿感染者 2.07 亿新发病例 62.7 万人死亡 在 2012 年死于 HIV 感染的患中, 有 32 万人都合并感染了结核杆菌, 而且是死于结核杆菌感染 3530 万携带者 230 万新发病例 160 万人死亡 结核病统计数据 (2011 年 ) 疟疾 艾滋病 数据来自联合国世界卫生组织 2012 年统计数据世界三大顽症 据泰国试验的领导者之一, 美国马里兰州美国陆军艾滋病研究项目 (United States Military HIV Research Program in Bethesda, Maryland) 的免疫学家 Jerome Kim 介绍, 科研人员们已经通过对大量数据的分析大概找出了一点头绪 比如研究发现, 接种疫苗之后对 HIV 病毒具备一定抵抗力的人与接种之后无效的人相比, 体内会出现针对 HIV 病毒 V2 胞膜蛋白的抗体, 而这种 V2 蛋白似乎有助于病毒侵入人体的免疫细胞 然而, 其它的病毒蛋白却好像是 烟雾弹 一样, 专门引诱人体产生针对它们的抗体, 可是这些抗体都起不到免疫保护作用 Kim 指出,V2 蛋白却好好地躲在一旁, 用大量的糖分子将自己伪装起来 2013 年被提前结束的那个临床试验里, 志愿者们也没有产生 V2 抗体, 这也从一个侧面说明我们应该重点针对 V2 蛋白来开发艾滋病疫苗 不过有一些科学家对泰国试验的结果还持有不同的态度 因为在泰国志愿者体内检出 的抗体只针对试验用的 HIV 感染毒株, 而我们都知道,HIV 病毒是一种突变速率非常高的病毒, 所以艾滋病疫苗必须具备 广谱 的免疫保护力 Burton 认为, 一款合格的艾滋病疫苗应该能够刺激机体产生 广泛中和抗体 (broadly neutralizing antibody), 即一种能够与任何 HIV 病毒变异株结合的抗体 有一部分人虽然携带 HIV 病毒但活得好好的, 不过这种人非常罕见, 在他们体内就存在这种广泛中和抗体 但是他们都是在感染病毒之后的 2 至 3 年才开始表达这种抗体的, 此时病毒已经在他们体内扎下根了, 即便产生了这种抗体, 也无法将病毒连根铲除 所以这些人最终还是会死于艾滋病 科研人员们认为, 如果在最开始就用疫苗刺激人体产生这种抗体, 那么应该就能够给高危人群提供免疫保护力, 防止他们被 HIV 病毒感染 可如何刺激人体产生这种抗体却是个大难题, 主要是因为我们对 HIV 病毒的结构信息不 17

21 生命奥秘 太了解 在 HIV 病毒的胞膜上有多个重要的组成部分, 其中就包括 V2 蛋白和其它几个区域的蛋白 这些蛋白都是在病毒感染初始阶段发挥作用的重要因子, 可是结构生物学家们始终得不到这些蛋白的结晶, 所以就不能够对它们的结构进行分析和研究 为了解决这个问题, Burton 等人正在利用最新的成像技术和建模软件帮助他们了解 HIV 病毒的哪一个部分与抗体结合, 它们是如何结合的, 希望能够获得病毒蛋白与抗体结合而成的复合物, 并用这种方法对病毒蛋白进行结构研究 Burton 是发现广泛中和抗体的先驱, 同时也是开发用于研究广泛中和抗体, 以及该抗体结合位点技术的先驱 在 2013 年的 11 月, 他们使用涉及电子束 (electron beam) 及超低温技术 (very low temperatures) 的低温电子显微镜 (cryo-electron microscopy) 高分辨率成像技术拍摄了 HIV 病毒最重要的一个分子 Env 三聚体 (Env trimer) 的电镜图像 这些图像让蛋白质研究人员总算有了主攻的方向 他们的计划就是人工改造这个病毒蛋白质, 这个蛋白就是 HIV 病毒胞膜里最薄弱的弱点, 科研人员们在这个蛋白上再连上一段氨基酸序列, 使该蛋白能够一直保持原来的形状 当我们人体的免疫系统接触到这种人造抗原之后就会产生广泛中和抗体 设计这种结构需要非常精妙的计算机模型, 帮助我们预测出哪一种氨基酸序列能够帮助蛋白质保持固定的构象, 幸好现在也已经出现了这种技术 不过 Burton 认为完成这项工作还需要一段时间, 用这种方法开发的第一款艾滋病疫苗很有可能会失败, 但是只要我们继续努力, 不断用动物模型对其进行改进, 就一定能够成功 这种人工疫苗有一个最大的优势, 那就是能够解决 HIV 病毒多变的问题 据在美国 俄勒冈健康与科学大学 (Oregon Health & Science University in Portland) 专门从事艾滋病疫苗开发工作的 Louis Picker 介绍, 关键就在于该疫苗不再是简单地刺激人体产生抗体, 而是利用了另外一套人体免疫机制 Picker 还着重强调, 一定要激活记忆 T 淋巴细胞 (memory T cell), 该细胞能够记住入侵过的病原体, 并且杀死这些致病微生物 据 Picker 介绍, 目前还没有一种疫苗能够激活记忆 T 淋巴细胞, 但是科研人员们都认为, 如果不依赖这条免疫机制, 艾滋病疫苗的开发工作是不可能成功的 Picker 的这套观点最近也在试验动物猴的身上得到了验证 SIV 病毒是一种类似于 HIV 的病毒, 该病毒能感染猴子 科学家们利用巨细胞病毒 (cytomegalovirus, CMV) 开发了一款 SIV 疫苗, 用该疫苗来攻击 SIV 病毒 CMV 病毒可以在人体内终身携带, 不过不会对人体造成任何不良的影响 俄勒冈大学的这些科研人员对 CMV 病毒进行了改造, 使其能够表达 SIV 抗原 在猴动物实验中发现, 这种 CMV 疫苗可以激活猴子的两套免疫系统, 不仅能产生抗体, 还可以产生能够识别 SIV 病毒的记忆 T 淋巴细胞 Picker 给持续感染 SIV 病毒的实验猴注射了这种疫苗, 结果猴体内的 SIV 病毒奇迹般地消失了,Picker 认为这都是记忆 T 淋巴细胞的功劳 只要体内还存在 CMV 疫苗病毒, 就可以一直保持这种免疫保护力 Picker 正在用这种技术开发一种新的艾滋病疫苗, 他预计将在 2016 年开始临床试验工作 Picker 认为, 一款成功的艾滋病疫苗应该将他的方法与 Burton 一直在追求的广泛中和抗体结合起来 Burton 表示, 这还需要一段时间, 但是艾滋病疫苗一定会成功的, 很快就会与我们见面了 18

22 为了及时收集生命科学最新资讯 提高 生命奥秘 办刊质量, 现 面向从事生命科学或对这学科有浓厚兴趣的科研人员 学生诚聘特约编辑 ( 兼职 ) 职位职责 : 独立完成 生命奥秘 专题的策划 : 对基因组学 蛋白组学 生物信息学和细胞生物学等学科的发展以及生物医学领域相关技术 ( 例如基因诊断技术 干细胞和克隆技术 生物芯片技术等 ) 的应用进行翻译及深入评述 选题要求内容新颖 评述精辟 注重时效和深入浅出 尤其欢迎以自身系统研究为基础的高水平译述与评论, 结合所从事的科研工作提出自己的见解 今后设想或前瞻性展望 要求 : 1. 具备基因组学 蛋白组学 生物信息学 细胞生物学等生命科学学科背景 ; 2. 具备良好的生命科学前沿触觉 ; 3. 具备较高的外文文献翻译 编译水平 ; 4. 具备较强的选题策划 资料搜集 组织能力, 以及专业稿件撰写能力 ; 5. 具有高级职称 ; 或者拥有 ( 正在攻读 ) 该领域的最高学位 有意者请将个人简历发送至 editor@lifeomics.com 19

23 生命奥秘 三 疫苗运送 疫苗低温配送 这名乡村护士正走在印度泰米尔纳德邦 (Tamil Nadu) 附近一个叫做 Vailankanni 的村子里, 她肩上背着的就是免疫接种箱 (vaccine bag), 这种绝缘箱能够保证箱内一直处于低温状态, 这是疫苗运送冷链环节中的最后一个步骤 极端的温度会对疫苗起到非常大的破坏作用 所以我们一直在寻找更好的方法来运送疫苗 西非国家贝宁 (Benin) 在 11 月的午后还是相当炎热的, 一帮村民正排着队站在树荫下, 等待接种疫苗 当地的免疫接种人员正在 Banikoara 地区的各个村子里进行脑膜炎球菌疫苗的免疫接种工作, 他们的交通工具包括自行车 货车和摩托车, 车上的绝缘箱里就装着疫苗 这项免疫接种工作是在 2012 年开展的, 但是这一次与以往开展的免疫接种工作有所不同, 他们不再像以前那样, 按照 WHO 推荐的方法, 用大冰块来降温, 保证疫苗能够一直处于 2~8 度的最佳保存环境下 他们这次使用的 MenAfriVac 疫苗即便在 40 度的环境中存放 4 天, 还是可以正常使用 过去我们一直使用冷链系统来运送疫苗, 构建冷链系统需要一系列的设备, 包括冰箱 冷藏车 冰盒等等, 保证整个运输过 程能够一直维持在 2~8 度 WTO 免疫接种拓展项目 (WHO s Expanded Programme on Immunization) 的公共卫生专家 Simona Zipursky 认为, 现在如果能够像运送 MenAfriVac 疫苗这样不使用冷链系统, 就可以大大降低免疫接种工作的成本, 改善发展中国家免疫接种工作的现状, 让这些基层免疫接种工作人员获得更大的灵活性, 能去更多 更有需要的地方工作 基层免疫接种人员再也不用连夜赶到最近的城市, 就为了取一个冷冻的包裹, 而且他们也可以在乡下呆得更久一点, 也不用担心疫苗会因为过热而失效 四天虽然不是四年, 但也已经为我们打开了另外一扇门 Zipursky 这样说道 冷链系统是全世界免疫接种工作面临的最大挑战, 是让每一个人获得疫苗接种服务的最大困难和障碍, 这个问题对于发展中国家显得 20

24 尤为突出 所以科研人员们一直在开发新型疫苗与新的疫苗运送系统, 以摆脱冷链的束缚 与此同时, 他们也在对冷链系统本身进行改 造, 比如使用科技含量更高的运输容器运送疫苗, 使用更先进的 IT 技术对整个冷链系统进行实时监测等 打破冷链 MenAfriVac 疫苗是第一款可以在脱离冷链的情况下使用的疫苗 该产品是 WHO 与美国西雅图市的非营利组织 PATH(Program for Appropriate Technology in Health) 联合开发的 据 Zipursky 介绍, 免疫专家们早就知道, 关于疫苗过期的标准是非常保守的 疫苗生产商们通常都会做加速的稳定性试验 (accelerated stability studies), 将疫苗置于高温环境中进行破坏, 看看疫苗的稳定性如何, 在什么时候开始破坏 失效 WHO 和 PATH 又增加了几个试验项目, 以查看疫苗中的化学成分会不会通过其它几条途径发生改变, 使疫苗失效 ; 同时也想验证疫苗在 40 度的环境中存放 4 天时间是不是还能够安全 有效地使用 实际上, 我们的试验时间可能进行了好几周 Zipursky 介绍道 最初的试验结果表明,MenAfriVac 疫苗极大地降低了脑膜炎 (meningitis) 的发病率 2012 年在脑膜炎流行季节里, 在乍得对 MenAfriVac 疫苗进行过一项试验, 结果发现在接种过该疫苗的人群当中, 每 10 万人里只有 2.5 人被同型病菌感染, 而没有接种该疫苗的对照组发病率则高达 43.8 例 /10 万人 据 Zipursky 介绍, 不同的疫苗对高温环境的耐受程度也各不相同 他们也正在测定其他不同疫苗能够耐受的环境温度, 比如霍乱疫苗 乙型肝炎病毒疫苗 黄热病疫苗等 进行这类试验成本非常高, 而且试验周期也很长, 我们都不会喜欢这项工作, 所以疫苗生产厂商们通常都不会进行这类研究 高温并非疫苗唯一的大敌 据 PATH 组织疫苗技术部门的负责人 Debra Kristensen 介绍, 低温冷冻对疫苗的潜在危害可能比 高温更加严重 很多疫苗里都含有佐剂 (adjuvants), 即铝盐等一类化学物质, 这些佐剂可以刺激机体更好地产生免疫反应 如果疫苗受冻之后, 这些铝盐会聚集在一起进而失效, 从而降低疫苗的免疫效力 PATH 开展的 2007 荟萃分析表明, 在疫苗的运输和储存过程中, 大约有 14~35% 的疫苗会处于零下的环境 在一个只纳入了 6 项研究的小规模荟萃分析中也发现, 经过多次的运输和储存, 几乎所有的疫苗都会在其中的某一段时间内被置于冰点温度之下的环境中 PATH 公共卫生专家, 同时也是该荟萃分析的作者 Dipika Matthias 表示, 其实你只要关注低温问题, 你就会发现更多的问题 因此, PATH 的科研人员们正在尝试往疫苗里加入甘油等化学物质, 以起到抗冻的作用, 他们正在对脊髓灰质炎疫苗 乙型肝炎疫苗和白百破疫苗进行试验 虽然这些添加剂都是无毒的, 但是往疫苗里加入这些物质, 按照监管部门的要求, 还是需要进行好几轮的安全性测试 可是进行这种试验既费时又费钱, 所以大家更愿意对正在开发中的疫苗进行这类研究, 而不会对已上市的疫苗进行这种改造 这是一个非常昂贵的项目 Kristensen 介绍道 这种高科技的疫苗储存盒保温的作用更强, 能够让疫苗更长时间处于低温环境中 21

25 生命奥秘 另外一种方案就是彻底放弃液体疫苗 疫苗制成冻干粉之后稳定性会得到极大的提高, 而且完全不需要冷藏保存 所以疫苗生产商们可以借鉴食品制造商沿用了几十年的成熟技术, 比如冻干技术 (freeze-drying) 通过冻干, 液态的疫苗可以在非常短的时间内变成冻干粉, 这就能够最大限度地减少佐剂聚合的机会 但是这种策略也有一定的缺陷, 首先会增加成本, 其次是在接种前又需要再次溶解, 还原成液态疫苗 在缺乏清洁水源和灭菌设备的地区, 这种再次溶解工作会增加疫苗被污染的机会 还有一种方法就是古老的喷雾干燥法 (spray drying) 疫苗经过一个喷管, 然后被喷入一个充满了已加热惰性气体的干燥室中 用这种方法除了能够增强疫苗的稳定性之外, 还可以随意控制疫苗喷雾颗粒的大小, 从而为疫苗接种提供了一条新的途径 如果疫苗颗粒大小合适, 就完全可以被人体黏膜吸收, 这样一来, 我们就再也不用 注射 疫苗了, 吸一口气就可以完成免疫接种工作 Diane Griffin 是美国马里兰州约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院 ( Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health in Baltimore, Maryland) 的一名免疫学家, 他对麻疹疫苗干粉进行了猕猴动物试验 这个干粉疫苗是由美国科罗拉多大学波尔得分 校 (University of Colorado, Boulder) 的生物技术专家 Robert Sievers 用喷雾干燥法制成的 然后用两种方法对猕猴进行了免疫接种试验, 一种方法是直接将疫苗干粉吹进猕猴的鼻腔内, 另外一种方法是将疫苗干粉喷洒到口罩上, 再给猴子戴上口罩, 让其吸入疫苗 结果两组猕猴都获得了非常好的免疫保护力, 而且没有一例出现毒副作用 在印度也已经对这种干粉疫苗进行 I 期临床试验了, 试验对象是已经接种过疫苗的成年人 据 Griffin 介绍, 他们接下来就准备对婴幼儿进行试验, 看看干粉吸入疫苗是否具备与传统注射疫苗同样的免疫保护功效 如果试验结果良好, 那就意味着将来能够非常方便地对大规模人群进行免疫接种预防工作 这不仅可以省掉大量的针头 注射器和冷链设备, 而且还可以让疫苗的体积进一步缩小, 极大地降低运输和储存的成本 Griffin 接着说道 同样也可以用这种技术来生产其他疫苗, 比如风疹疫苗和腮腺炎疫苗 可是据 Griffin 介绍, 不幸的是科研人员们面临着巨大的, 但是与科学本身无关的困难, 那就是缺乏科研经费 据 Griffin 介绍, 疫苗研究界都不太愿意按照监管部门的要求开展这类测试工作, 因为传统的疫苗更加便宜, 效果也不错, 而且在某些方面更具优势 更强的联系 目前, 免疫接种人员们主要依靠的还是传统的液态疫苗 Global Good 是美国华盛顿州贝尔维尤的 Intellectual Ventures 实验室 (Intellectual Ventures, of Bellevue, Washington) 与比尔及梅林达 盖茨基金会 (Bill & Melinda Gates Foundation) 之间的联络组织, 该机构的科研人员正在开发一种疫苗储存工具, 可以保证在没有电力供应的情况下, 让疫苗也能够储存在低温环境中 这种圆柱形的疫苗储存工具其实就是一个高科技的保温瓶, 由两层不锈钢外壳组成, 两层外壳之间是真空的隔热层 罐体内表面是非平滑的褶皱内胆, 以此来增加表面积, 这样外界的温度必须经过更长的距离才能传递到罐体内部 外面再包裹多层铝箔, 既可以隔热绝缘, 同时还可以反射热量 据 Intellectual Ventures 的副总裁 Geoff Deane 介绍, 他们在这个设计中针对对流 传导和辐射这三种热传 22

26 导机制都设置了隔热阻断技术 只有 1W 的热量能够进入罐体内部, 而最好的泡沫聚苯乙烯隔热箱也都会有 30~50W 的热量进入到箱体内 在这种疫苗储存罐里还设置了单独的冰盒, 用来放置冰块, 这样既可以降温, 又不会让疫苗与冰块直接接触, 所以疫苗在其中能够保存 1 个月之久 在罐体上还装载了一个依靠电池供电的温度计和 GPS 装置, 可以对温度和罐体的位置进行实时监测, 而且所有信息都可以通过短信的方式进行发送 这玩意每天都会上传一次数据 Deane 介绍道 目前他们正在西非地区对这种疫苗储存罐进行测试 同时他们的合作伙伴也正在准备大批量生产这种装置 Deane 希望能够在 2014 年年中上市销售这种产品 据 PATH 的 Liz Peloso 介绍, 这种温度和位置监测技术在冷链系统里早就已经使用了,Peloso 目前是 PATH 更佳免疫数据项目 (PATH s Better Immunization Data Initiative) 的负责人, 这是一个预期五年的新项目, 投资额高达 1950 万美元, 由比尔及梅林达 盖茨基金会资助 Peloso 认为, 有很多医疗中心都有 20 美元的电子标签, 可以监测冰箱的温度, 同时将信息上传给中央存储器 ; 但是这些设备都还有很大的潜力等待我们去挖掘 在很多情况下, 当地医疗中心的工作人员 都能够看到这些信息, 但是他们可能会等好几个星期之后才将这些信息上传到中央医疗中心 可能还有另外一种情况, 一家医疗中心里已经没有疫苗储存了, 可是在离他只有几公里的另外一家医疗机构里却还有大量即将过期的疫苗没人使用, 但是他们彼此都不知道对方的情况 所以 Peloso 认为, 需要大家转变观念, 鼓励大家发现并解决问题 如果温度监测发现冰箱的温度超出了预设的范围, 相关工作人员就应该马上进行检查, 看看是不是电力供应出了问题, 或者是不是冰箱门没有关好等 可是在日常生活中却很难看到这种处理举措 他们这个项目的目的就在于建立一套机制和流程, 利用数据来解决问题 你该如何将数据转化成别人能够使用的信息呢? Peloso 问道 更优的免疫数据项目将于今年晚些时候在坦桑尼亚正式启动第一个项目, 然后会在其他一些电力和通讯等基础设备都比较完备, 即能够充分满足项目要求的国家里陆续推广开来 最终, 他们制定出的免疫改进操作流程也将会推广到其他领域, 比如围产期护理 艾滋病治疗和营养治疗等 Peloso 指出, 如果你能够以更高的效率 更有效地完成这些工作, 那么就会给整个国家的医疗保健体系运作带来改变 23

27 生命奥秘 四 疫苗研发 发现药物隐藏的规律 对大数据 (big data) 进行深入挖掘可以帮助我们更好地进行疫苗设计和开发工作 美国埃默里大学的 Bali Pulendran 和 Dmitri Kazmin 正在运用系统生物学方法寻找抗体反应的分子信号 免疫接种 (immunization) 常常被我们看 作是医学界最伟大的成果之一 虽然免疫接种 在疾病防控方面取得了巨大成果, 但我们对免 疫接种的作用机制却没有非常充分的了解 比如用来预防黄热病 (yellow fever) 的 YF- 17D, 这种最成功的疫苗就是最好的例子 这种疫苗只需要接种一次, 就可以提供长达数十年 近乎完全的免疫保护力, 但直到最近我们仍不清楚这种疫苗的保护机制 美国亚特兰大埃默里大学 (Emory University in Atlanta, Georgia) 的免疫学家 Bali Pulendran 就评论道 : 我们都知道这款疫苗很管用, 但是都不知道它为什么这么管用 让我们从头说起 YF-17D 疫苗是由 Max Theiler 在 20 世纪初开发的一款疫苗,Theiler 也因此获得了 1951 年的诺贝尔生理及医学奖 Theiler 采用的方法和 Edward Jenner 在 18 世纪时发现牛痘疫苗时使用的方法没有太 大的差别 据 Pulendran 介绍, 疫苗开发工作一直就是一个不断尝试, 不断失败的工作 我们完全不知道疫苗产生免疫保护力的基础作用机制 开发疫苗的传统方法就是先发现致病原, 然后杀死致病原 ; 或者用加热 辐照等方法使致病原灭活 减毒 ; 然后将这些经过人工处理的致病原注入动物或者人体内, 诱发免疫保护反应, 整个过程可以被总结为 分离 灭活 接种 三大步骤 现在也有了一些突破性的进展, 比如借助遗传重组技术获得致敏原蛋白, 不再需要分离并灭活完整的病原体 但是当我们需要面对 聪明的 病原体时, 这种传统的疫苗开发方法就难以奏效了 据美国弗罗里达疫苗及基因治疗研究所 (Vaccine & Gene Therapy Institute of Florida in Port St Lucie) 的首席科学家 Rafick-Pierre Sékaly 和他的同事 Lydia Trautmann 介绍, 他们开发艾滋病 疟疾 结核以及登革热等疾病的疫苗的工作完全可以用屡战屡败来形容 因此急需一种新型的 更综合的 更合理的疫苗设计思路 HIV 病毒 疟原虫和结核杆菌分别是导致艾滋病 疟疾和结核等疾病的病原体, 这些病原体都已经进化出了逃避并破坏人体免疫反应的机能 美国华盛顿非盈利组织 专门关注感染性疾病研究工作的西雅图生物医药组织 (Seattle Biomed in Washington) 的主席, 同时也是免疫学家 Alan Aderem 表示, 如果不能够更深入地了解免疫系统的工作机制, 就不 24

28 可能成功开发出艾滋病 疟疾和结核等疾病的疫苗 Aderem 正在尝试用系统生物学方法 (systems biology) 这种不是那么随机的技 术来开发疫苗, 因为他和其他很多科研人员都相信, 这种方法能够极大地提高疫苗开发工作的成功率 掌控大数据 大家总喜欢将系统生物学形容成高通量计算与生物学研究的结合体, 用这种方法能够从大数据中淘金一般地淘出重要的, 但往往是出乎预料的且具有某种特性的基因和蛋白质, 或者其它因子 这些因子也往往都是在一个细胞, 或者一个生物体内会发生相互作用的因子 系统生物学的特点就是能够在不需要了解单个因子作用或情况的前提下, 同时对多个生物相互作用网络进行动态评价 系统生物学技术尤其符合当今信息大爆炸的时代潮流, 在处理大数据方面具有明显的优势 系统生物学技术的支持者们希望该技术能够帮助科研人员发现隐藏的 复杂的相互作用, 从而深入认识免疫反应的驱动因子, 找到新的疫苗候选靶标 2005 年,Pulendran 等人就用系统生物学方法取得了疫苗学领域第一个重大胜利, 他们终于破解了黄热病疫苗的奥妙 他们先给志愿者接种了 YF-17D 疫苗, 一段时间之后抽取了这些志愿者的血样, 并对这些血样进行了分析, 通过比较得出了与免疫反应相关的基因活性 这是一个拥有超过 100 个基因的基因调控网络, 他们又从中找出了 5 个关键的 诱发天然免疫反应的蛋白, 即 toll 样受体 (toll-like receptor) 蛋白 这些蛋白质能够针对入侵的病原体迅速发动非特异性免疫保护反应 据 Pulendran 介绍, 这是他们第一次证实疫苗是通过触发天然免疫系统中的这种受体来发挥免疫保护作用的 接下来的实验又让研究者们预测出了该疫苗所诱发的体液免疫和细胞免疫反应的强度, 及其保护效力 最近,Pulendran 对黄热病疫苗生物反应的分析又揭示出了一条新的疫苗作用关键机制 他们发现 GCN2 基因编码的蛋白质 ( 该蛋 白在氨基酸缺乏时会表达 ) 也能够促进 T 细胞免疫反应 ( 包括 CD8 T 细胞和杀伤 T 细胞免疫反应 ), 所以该疫苗具有免疫保护作用 据 Pulendran 介绍, 之前并没有发现 GCN2 蛋白与免疫反应的关系, 这个例子很好地说明了系统生物学方法的作用, 该方法能够提供一个意想不到, 可又非常重要的新发现 Pulendran 对黄热病疫苗的分析被大家普遍认为是对系统生物学方法的最佳概念验证 (proof of concept) 比如美国国立卫生研究院 (NIH) 在 2009 年时就引用过这篇文献, 用来为投资达到 1 亿美元的人类免疫学协会计划 (Human Immunology Project Consortium) 做背景支持材料 该项目的目标就是用系统生物学方法来研究更广泛的人类免疫学问题 不过 Pulendran 的分析工作在很大程度上还只能算是一个描述性的疫苗研究工作, 而且是针对已经被实际证明有效的疫苗的描述性工作 从这个角度来讲,Pulendran 的工作只不过提供了一个间接证据, 来证明系统生物学手段可以预测出某个疫苗是否具有免疫保护作用 可是广大疫苗开发人员们最需要的还是预测性的发现 Aderem 和 Pulendran 一起参加了多起 YF- 17D 疫苗研究工作, 他表示他们的研究发现让他更加坚信, 系统生物学技术是撬开免疫机制这个黑匣子的最佳武器 他指出, 在临床上评价一个人是不是疯了有一个指标, 那就是看这个人是不是不停地重复做同一件事情, 可是却偏偏希望能够出现一个不一样的结果 他们在进行疫苗开发工作时就是这么干的, 所以他们需要一种新方法 25

29 生命奥秘 找出规律 Aderem Pulendran, 以及其他一些科研人员表示, 我们已经快要进入免疫基因组学 (immunological genomics) 这个崭新的研究领域了, 这也是一个更合理 更系统 更全面的研究免疫问题, 开发疫苗的新手段 可现在全世界也只有十几家实验室在运用系统生物学手段从事疫苗的开发工作 可是该研究领域一直都找不到足够的科研经费支持, 因为有一些人对这种系统生物学方法的作用还是持怀疑态度 诺贝尔奖得主, 生物学家 Sydney Brenner 是最大的反对者之一, 他认为这一切都源自 大数据妄想 (Big Data delusion) Brenner 一再地对系统生物学家们使用的反还原论手段 (antireductionist approach) 提出批评, 因为他认为这种系统生物学研究手段只注重收集数据, 预先根本都不做什么假设, 也不提出任何的预想 Brenner 指出, 他们已经陷入了数据的海洋, 可他们渴望的是知识 当今大部分生物学研究都是低投入 (low input) 高通量(high throughput) 零产出(no output) 关键就在于, 当今有太多的生物学家们都希望从数据的海洋中淘出一个大元宝 诺贝尔奖得主, 生物化学家 Tim Hunt 也评论道 : 看起来有很多人都有这样一种观念, 只要把某个东西彻底地给测量清楚了, 真理就会自然而然地跳到你的面前 可历史经验告诉我们, 这么干不仅找不到宝贝, 还只会让情况变得更加复杂 不过黄热病疫苗的研究又清晰地向我们展示了系统生物学技术的威力, 它的确可以处理海量的数据, 因此也成为了疫苗系统生物学研究工作中的分水岭性的事件 Aderem 认为, NIH 的举措就是一个非常明确的信号, 这表明反对者正在逐渐退去 据 Aderem 介绍, 对系统生物学持反对意见的人总是刻意地忽视了系统生物学技术在没有一个预定假设的前提下, 发现规律以及细胞中相互作用网络方面的威 力 据 Aderem 介绍, 系统生物学家们并不会对某一个抗原或者蛋白质的作用机制进行检验, 他们只是会对参与免疫反应的成百上千种相互作用的蛋白质网络进行分析, 找出其中的规律, 为基础研究提供线索 美国西雅图生物医药组织的主任科学家 (principal scientist) Daniel Zak 目前正在和 Aderem 以及其他一些科学家在南非开普敦大学 (University of Cape Town, South Africa) 共同工作, 他们希望找出结核分枝杆菌是如何从潜伏期进入活动期的 Zak 认为, 系统生物学方法是能够在缺乏任何预设前提的情况下帮助我们全面认识生物系统的好方法 Zak 的研究开始于 2010 年, 他与南非卡介苗项目 (South African Tuberculosis Vaccine Initiative) 的主席 Willem Hanekom 的科研团队展开合作 该项目一共招募了 6000 名南非青少年, 其中半数都是结核杆菌潜伏感染者 他们每隔 6 个月对这些青少年采集一次血样 两年后, 这 6000 人中有 50 人患上了结核病 这个由美国和南非两地科学家组成的科研团队正在用系统生物学的方法对其中 150 人 ( 其中既包括患病的, 也包括未患病的 ) 的血样展开研究, 希望能够找出与疾病相关的基因表达, 或蛋白质活性方面的差异和改变 他们也在对血样进行筛查, 期望找出某种奇特的现象 最先被发现的一条线索可能就来自于白细胞发生的一系列事件 ; 或者是某种蛋白间相互作用, 以及基因活性上的差异等 他们最终发现, 是基因活性发生了一种特定的改变 据 Zak 介绍, 他们试图在患病人群的血液中找到有哪些基因的表达被激活了 他们看到了预期的改变 Zak 等人发现的这种改变模式能够提示我们, 人体内潜伏感染的结核杆菌正在走向活动期 这可以提供多个靶向因子, 有助于其他科研人员开发出疗效更好的抗结核药物, 以及更好的结核病疫苗 Aderem 也赞成道 : 药物开发的问题就 26

30 在于他们往往只有一个可供选择的药物作用位点 如果我们能够从整体上对整个网络, 或者其中的关键节点进行分析, 那么病原体就很难逃脱了 Pulendran 的团队也运用系统生物学技术对季节性流感病毒疫苗进行了分析, 希望找出有助于预测抗体反应的生物标志物 他们对两种疫苗进行了比较, 即三联灭活疫苗和减毒 活疫苗, 最终成功地发现了可用于预测疫苗激活人体体液免疫反应作用的生物标志物 Pulendran 认为, 系统生物学技术最终会帮助科研人员找到可用于预测抗体反应强度, 减少目前困扰流感疫苗准备工作不确定性的通用生物标志物 这将会是疫苗开发工作中的一个巨大进步 Pulendran 总结说 资讯 频道 27

31 生命奥秘 五 脊髓灰质炎 消灭脊髓灰质炎的决胜局 在阿富汗通常只有女性能够与陌生小孩的妈妈对话, 或者进入小孩的屋内, 所以女性免疫接种人员非常重要, 上图就是阿富汗正等侯在门外的女性免疫接种工作人员 科研人员正在想办法彻底消灭脊髓灰质炎 (polio) 我们都知道脊髓灰质炎是一种致残 ( 跛行 ), 甚至致死的疾病 1988 年, 全世界的科学家们启动了一项大型的消灭脊髓灰质炎的活动, 这就是全球消灭脊髓灰质炎行动 (The Global Polio Eradication Initiative, GPEI) 该活动自启动以来已经取得了非常不错的成绩, 全球每年罹患脊髓灰质炎患者的人数已经从 1988 年时的 35 万人降低到了 2013 年时的 400 人左右, 降幅高达 99% 今年 1 月在印度这个一度是脊髓灰质炎高发的国家里举行了一次盛大的庆祝典礼, 因为他们已经连续 3 年没有出现过一例脊髓灰质炎新增患者了 不过尼日利亚 阿富汗和巴基斯坦还都是脊髓灰质炎病毒肆虐的地方, 这些国家的暴力问题 政治问题和不信任问题也都是阻碍消灭脊髓灰质炎的重要障碍 实际上在 2014 年初, 阿富汗的 首都喀布尔就又出现了自 2001 年以来的首例脊髓灰质炎疾病新增患者 2012 年,GPEI 发布了一个令人非常担忧的警示 : 现在已经到了全球消灭脊髓灰质炎行动最为关键的时刻, 如果在上述这 3 个国家里没能将免疫接种水平维持在一个恰当的水平 ( 即能够阻止脊髓灰质炎病毒在人际间传播的水平 ), 那么全球消灭脊髓灰质炎行动最终将以失败告终 下象棋到了最后阶段都需要非常谨慎, 要做周密的安排, 因为任何一个微小的失误都可能让对手有机会翻盘 对于全球消灭脊髓灰质炎行动, 也是一样的 因为暴力问题, 很多地区都无法正常地开展免疫接种工作, 在那些地区连疫苗运输都成问题 此外, 担心和不信任也让很多家长拒绝给他们的孩子接种疫苗 除此之外还有另外一个很少被人提及的问题, 28

32 那就是我们现在使用的脊髓灰质炎口服减毒活疫苗 (oral polio vaccine, OPV) 有可能会突变, 导致脊髓灰质炎大爆发 2013 年 4 月,GPEI 又提出了一个新的计划, 他们不仅要消灭野生脊髓灰质炎病毒, 同时也要消灭 OPV 来源的脊髓灰质炎病毒 这一次使用的是灭活的脊髓灰质炎疫苗 (inactivated polio vaccine, IPV) GPEI 计划到 2015 年, 在全球 124 个使用 OPV 疫苗的国家引入 IPV 疫苗 将来还会使用一种更有效 的口服疫苗消灭最后的脊髓灰质炎病毒 等到全球的脊髓灰质炎病毒被彻底消灭之后, 我们也就再也不需要口服疫苗了 不过免疫工作战略咨询专家委员会 (Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) on Immunization) 里专门负责脊髓灰质炎工作的流行病学专家 Elizabeth Miller 认为, 引入 IPV 疫苗, 在很多国家都会遭遇非常大的困难 ; 不过她也表示, 另外一方面, 引入 IPV 疫苗也会给消灭脊髓灰质炎的工作带来非常大的帮助 SABIN 疫苗对 SALK 疫苗 脊髓灰质炎病毒主要在人体的肠道里进行复制, 然后通过打喷嚏或咳嗽, 以及感染者的粪便传播 很多人感染脊髓灰质炎病毒之后只表现出轻微的症状, 或者没有任何症状 但是平均每 200 个被感染者中会有 1 人成为那个 倒霉蛋, 病毒会侵入他的神经系统, 让他彻底瘫痪 如果呼吸肌也瘫痪了, 那患者就会窒息而死 我们消灭脊髓灰质炎的行动主要依靠的就是两种疫苗,IPV 疫苗和 OPV 疫苗 IPV 疫苗是 Jonas Salk 发明的一种注射用疫苗, 于 1955 年上市, 疫苗里含有浸泡在甲醛溶液里的灭活脊髓灰质炎病毒 因为这是一种灭活疫苗, 所以不可能让接种者瘫痪 OPV 疫苗则是由 Albert Sabin 发明的, 它于 1961 年上市, 主要成分是在猴肾细胞里培养的 减毒的脊髓灰质炎活病毒 这种口服的减毒病毒可以在人体的肠道中复制数周之久 ( 还是维持减毒状态 ), 然后经由被接种者的大便继续传播 通过这种方式可以让整个社区的孩子都被接种上 由于 OPV 疫苗价格便宜, 而且易于使用, 所以出现之后就立即被广泛接受, 尤其受到发展中国家的欢迎 但是 OPV 疫苗有一个非常大的问题, 因为它使用的是活病毒, 所以存在突变的风险, 一旦病毒突变, 就有可能恢复毒力 平均每 270 万名接种 OPV 疫苗的儿童中会有 1 例儿童瘫痪 在免疫接种比例很低的地区, 这些 OPV 病毒还能够在人群间不断传播, 甚至造成脊髓灰质炎大爆发 据英国帝国理工学院 (Imperial College London) 领导一个疫苗流行病学研究项目的 Nicholas Grassly 介绍, 近几年就发生了好几次由疫苗病毒导致的脊髓灰质炎大爆发 据最近的一项研究估计, 在 2005 年至 2011 年间, 这些疫苗病毒导致了 70 万人感染, 虽然其中只有很少人会最终致病 致残 而且这些病毒还会持续在人际间传播 2013 年, 大约有 60 人因为这些疫苗病毒瘫痪, 这些人主要集中在巴基斯坦的偏远地区 要彻底清除这些病毒, 就必须停止使用 OPV 疫苗 GPEI 建议不要突然停用 OPV 疫苗, 应该逐渐减少 Sabin 疫苗的使用 脊髓灰质炎病毒一共只有 3 种血清型, 标准的 OPV 疫苗里含有所有 3 种减毒病毒 其中 1 型和 3 型病毒还在世间流行,2 型病毒自 1999 年以来就再也没有检出过了, 而 2 型 Sabin 疫苗病毒就是导致最近爆发的这几次疫苗病毒疫情的罪魁祸首 所以 2 型病毒是最应该从疫苗中剔除的成分 Miller 表示, 在疫苗中继续使用 2 型病毒带来的危害要远远大于获得的收益 不过剔除 2 型病毒也会让接种过的儿童对 29

33 生命奥秘 环境中的 2 型疫苗病毒易感 所以在转换成只含有 1 型和 3 型病毒的 2 价 OPV 疫苗之前, 建议接种三价 IPV 疫苗 Miller 认为这种联合免疫方案能够解决环境 2 型疫苗病毒带来的潜在危 害 过去 15 年来一直在 WHO 负责消灭脊髓灰质炎项目的 Bruce Aylward 认为, 这是一个非常漂亮的方案 核心任务 但是再漂亮的计划也不能解决经费问题和实际操作上的障碍 OPV 疫苗一支的价格在 0.14 美元左右 但是生产 IPV 疫苗需要更多的病毒, 而且是毒力很强的野生型病毒, 所以需要完备的生物安全保护, 这也意味着设备上的投入会更高 据美国疾病防控中心全球免疫部门 (US Centers for Disease Control and Prevention s Global Immunization Division in Atlanta, Georgia) 的高级顾问 Stephen Cochi 介绍,IPV 疫苗最便宜也要 2~3 美元一支 不过随着销量的增加,IPV 疫苗的成本也可以下降一些 Miller 和 Aylward 希望最不发达国家能够拿到 1 美元一支的 IPV 疫苗, 但这和 OPV 疫苗相比还是太贵了 而用于购买 IPV 疫苗的资金也不能够用来购买其它疫苗, 哪怕这些疫苗所预防的疾病要比脊髓灰质炎更常见 据美国华盛顿特区 Sabin 疫苗研究院 (Sabin Vaccine Institute in Washington, DC) 的执行总裁 Ciro de Quadros 介绍, 像乌拉圭这样的国家每年都有大量的肺炎患者 脑膜炎患者和肝炎患者, 但是二三十年来都没有出现过一例与疫苗相关的脊髓灰质炎患者 这种一边倒式的数据也会影响政府的采购决策 而且接种 IPV 疫苗也更麻烦 和口服糖丸接种不同, 注射疫苗需要专业人员来操作, 还需要无菌的注射器 针头等器械 此外, 还存在让人头痛的接受问题 在巴基斯坦和尼日利亚, 很多人都对疫苗持怀疑态度 现在公共卫生从业人员还需要说服这些家长, 让他们的孩子接种 2 种脊髓灰质炎疫苗, 而不是过去的 1 种, 这也会大大增加工作的难度 科研人员们也正在想办法解决这些问题 Aylward 等人就正在尝试一种降低成本的新方案, 比如使用佐剂来减少疫苗中的病毒使用量 他们还发现, 如果将疫苗接种在皮下, 而不是肌内, 也可以减少接种量 美国乔治亚理工学院 (Georgia Institute of Technology in Atlanta) 的化学工程师 Mark Prausnitz 就正在开发一种 邦迪 式 IPV 疫苗, 这样一来就不再需要专业的医护人员进行接种, 也不需要注射器 针头等耗材了 这块创可贴疫苗上含有 100 个小针头, 每一个针头的长度还不到 1 毫米, 这些针头全都贴在一块比邮票还小的柔软贴布上 这块邦迪贴到皮肤上以后, 这些小针头就会刺破皮肤, 并且在 5~10 分钟内溶解, 释放出灭活病毒 Prausnitz 最近用猕猴进行了动物试验, 检验了这种邦迪式疫苗的效果, 结果证明这种新式疫苗与传统疫苗的效果一样好 他们正在寻求资金, 准备开展人体临床试验 这就是邦迪式疫苗, 上面的针头正在融化 30

34 静悄悄的传播 IPV 疫苗面临的挑战已经超出了经济学和后勤保障学的范畴 IPV 疫苗的防病效果没问题, 但是不能够在肠道内引起足够强的免疫反应, 可肠道恰恰是脊髓灰质炎病毒复制的地方, 所以接种了 IPV 疫苗的人还是能够继续传播脊髓灰质炎病毒 以色列早在 2005 年就已经开始用 IPV 疫苗替代 OPV 疫苗了 自 1988 年以来, 以色列就再也没有出现过一例致残的脊髓灰质炎患者, 但是以色列政府还是没有放松对脊髓灰质炎病毒的监测工作 ( 主要监测生活污水 ) 终于在 2013 年春, 他们在以色列南部的拉哈特地区 (Rahat in southern Israel) 的下水道里发现了病毒 到了同年 8 月, 在以色列中部和南部的 27 个城市的 91 个下水道取样点都检出了脊髓灰质炎病毒, 从这些地区 42 人的粪便里也检出了病毒 据 Cochi 介绍, 病毒已经传遍了以色列, 并且波及到了约旦河西岸和加沙地带 因为在以色列大约有 94% 的儿童都接种了脊髓灰质炎疫苗, 所以还没有发现脊髓灰质炎患者 但是这种流行趋势会让其他接种率较低的国家承受极大的风险 从理论上来说, 一旦我们开始使用 2 价 OPV 疫苗, 那么之前流行的疫苗 2 型病毒就有可能大爆发, 也可能毫无声息地继续在人群间传播, 因为接种了 IPV 疫苗的孩子们不会因为感染了这些 2 型病毒而发病 Cochi 指出, 在以色列, 他们有全世界最密集的采样点, 一直在监测脊髓灰质炎病毒和其他病原体 但是在其他监测网络没有这么发达的地方, 病毒可能 会一直潜伏在我们的眼皮底下 但是 Aylward 却不这么认为 他和 Grassly 最近开发了一套模型来预测这种风险, 结果他们发现, 在绝大多数情况下,IPV 疫苗都能够加速病毒的灭亡 但是当免疫接种率足够高, 同时病毒的复制速度也非常快时, 你就能够看到在以色列出现的情况了, 即病毒会在人群中持续传播 不过 Aylward 也补充道 : 幸运的是, 这种情况非常罕见 另外,GPEI 也在推广 IPV 疫苗单独接种方案, 这样孩子们既能够获得足够的免疫保护力, 但是又不会获得完全的保护, 即使出现了疫情大爆发的问题, 我们也能够及时发现, 不至于毫无知觉 Aylward 也承认这种方案存在一定的风险, 不过他更看重继续使用三价 OPV 疫苗所带来的危害 他说道 : 最大的错误就是认为我们目前使用的免疫接种方案是最安全的 GPEI 比较乐观地估计, 到 2018 年时我们能够彻底消灭脊髓灰质炎疾病, 到时就可以彻底放弃 OPV 疫苗了 但是即便 IPV 疫苗面临的各种问题都能够被解决和克服, 到 2015 年时也很难让足够多的国家全都用上 IPV 疫苗, 并为 2016 年使用 2 价疫苗做好准备 正如 de Quadro 指出的那样, 这种快速撤退是史无前例的 他表示, 他们的计划非常大胆 他很想知道将来会演变成什么样 这就是终局阶段的问题 即便棋盘上剩下的对手不多了, 我们还是不清楚该如何赢得最终的胜利 31

35 生命奥秘 六 观点集萃 在全球范围内消灭传染病 Andrew Artenstein 和 Gregory Poland 认为, 为了我们每一个人的利益, 我们必须更努力地消灭疾病 流行性传染病 (epidemic infectious diseases) 每年会造成全球数百万人死亡, 给发展中国家的病死率 (morbidity) 造成了极大的负担 这些疾病甚至还会造成社会变动, 政治骚乱, 乃至经济危机, 威胁到某个国家 地区, 乃至全球的安全 不过在这些疾病当中有很多都是可以被预防的 比如脊髓灰质炎 (polio) 麻疹 (measles) 和风疹 (rubella) 都是可以借助疫苗接种得到预防, 所以针对这类疾病也应该采取更加积极的预防措施, 比如全球消灭脊髓灰质炎行动就是很好的举措 在发达国家, 由于积极 持续地开展计划免疫工作, 已经彻底消灭了好几种传染性疾病 在某个国家 地区, 或者全世界消灭某种疾病, 这需要全球范围内的通力合作, 以及大量的资源投入, 然而多数发展中国家都不可能负担这样的工作, 少数几个富裕的发达国家也不可能提供这样的资源 可是开展这样的工作, 回报是非常实在的, 不仅仅能够挽救很多人的生命, 而且可以还公众一个健康的体魄, 创造出一个更加安全 稳定的世界环境 在某个国家和地区消灭了脊髓灰质炎的实际行动已经向我们展示出全球合作的重要性, 同时也展现出放松警惕的危险性 根据世界卫生组织 (WHO) 的资料, 消灭了脊髓灰质炎这个行动起始于 1988 年, 到目前为止, 全球 125 个国家里一共有 2000 多万志愿者参与了这项行动, 为 25 亿儿童接种了脊髓灰质炎疫苗, 共计投入 95 亿美元, 现在这个项目还在进行之中 目前全世界的脊髓灰质炎发病率已经下降了 99%, 除了 3 个国家之外, 其他国家都已经彻底杜绝了脊髓灰质炎的地方性传播 (endemic transmission) 但是最近在中国爆发的野生型脊髓灰质炎病毒毒株爆发感染现象也凸显出这项工作的难度 中国在此之前曾经宣布彻底消灭了脊髓灰质炎, 不过这个毒株又在十几年前传入了中国 在最近的存留地消灭脊髓灰质炎病毒非常困难, 这需要全世界保持持续不断的警惕性 不论是发展中国家还是发达国家, 都需要政府加强警惕, 继续加大投入, 因为只要脊髓灰质炎病毒还在世界上传播, 这种疾病就会有卷土重来的那一天 32

36 新型模式 最近, 在撒哈拉以南非洲地区又开始了一场新的公共卫生运动 消灭甲型脑膜炎球菌 (group A meningococcal meningitis), 这也是一种非常重要的传染性疾病病原体 这种细菌能够感染人体的中枢神经系统, 在撒哈拉以南非洲地区呈季节性 周期性传播态势, 危及数十万人民的生命安全, 主要侵犯儿童和青壮年, 病死率高达 1/10, 给当地带来了极大的危害 因此, 由 WHO 和 PATH 这个由比尔及梅林达 盖茨基金会 (Bill & Melinda Gates Foundation) 支持建立的非营利组织联合成立的脑膜炎免疫计划 (Meningitis Vaccine Project, MVP) 组织将消灭流行性甲型脑膜炎 (Epidemic meningococcal A) 作为他们的首要目标 MVP 组织从两个方面入手建立了一套消灭地区传染性疾病的新模式 从一开始, 该组织的领导就听取了非洲国家的意见, 决定在 15 年时间内, 为该地区 3 亿多人进行疫苗接种, 他们不仅需要一款安全 有效的疫苗, 而且还需要一款便宜的疫苗 由于各大制药公司对撒哈拉以南非洲地区都没有太大的兴趣, 所以 MVP 组织和疫苗生产商 ( 非各大制药商 ) 联手创立了一个创新性的联盟, 他们既认同人道主义获益, 也重视在公众视野中的正面曝光率所带来的回报 于是就催生出了 MenAfriVac 这款专门针对非洲人群的 安全 有效 又便宜的新型脑膜炎球菌疫苗 但是开发出疫苗这还只是第一步, 接下来的工作才是 MVP 需要投入大量精力, 进行广泛协调的工作, 这就是对当地进行教育和沟通, 以便获得当地人民的认可和支持 在 2010 至 2012 年间,MVP 组织在该地区的 10 个国家里对 1 亿人进行了免疫接种 当地在 2013 年的脑膜炎发病率也由此降到了近 10 年来的最低水平 加速冲向终点 MVP 组织的工作已经向我们证明, 他们有能力在撒哈拉以南非洲地区彻底消灭脑膜炎这种疾病 他们这项纪念碑式的工作将在 15 年的时间内, 联合来自国际社会和非洲当地的力量, 投入数万人和数百万美元的经费, 完成这一壮举 据 WHO 估计, 所需的资源可能会更多, 如果要覆盖整个地区, 可能还需要 4.75 亿美元用于购买 MenAfriVac 疫苗, 同时还需要为疫情监控和疫苗接种工作加大投入 这种可通过接种疫苗方式预防的传染性疾病主要见于发展中国家, 这主要是因为这些国家里战乱频发, 政治局势不稳, 经济不景气, 又缺乏相应的卫生基础设施和人员 对相应的人员 设施 疫苗以及诊断手段的投入的确不是一笔小数目, 但也不会让所有人都望而却步 像 MVP 这样的国际组织已经给我们做出了一个很好的榜样 发达国家们是时候伸出援手, 帮助贫困国家解决传染病问题了 这不仅能够解决贫困国家当地的问题, 也会给全球带来收益, 而且这种收益在未来几年就能够看到 Andrew W. Artenstein, 美国马萨诸塞州 Tufts 大学医学院医学卫生系的主任 Gregory A. Poland, 美国明尼苏达州梅奥医学中心疫苗研发部门的负责人 33

37 生命奥秘 应对全球疫情, 你准备好了吗? Klaus Stöhr 向公共卫生官员们提出了这样一个问题, 他们是否会抓住新机遇, 确保一切准备就绪 ( 主要指疫苗 ), 能够应对突发的大流行流感疫情 近 500 年来, 平均每 100 年就会发生 3 次非常严重的流感大流行疫情 离我们最近的一次就是 2009 年那次甲流大流行了 虽然各国都加大了对公共卫生工作的投入, 而且流感疫苗的生产技术也有了进一步的提升, 但是从那次流感疫情中我们还是可以看出, 疫苗的准备工作是远远不够的 在那次历时 6 个月的大流感期间, 一共有 5.34 亿支流感疫苗可供使用, 仅仅 1 年之后, 这个数字就猛增到 13 亿支, 可是这两个数字也分别只能够满足全球人口 8% 和 25% 的需求 幸运的是,2009 年那次流感疫情最终得到了控制, 而且我们只需要接种一次疫苗就能够预防那次爆发的流感 但是我们不可能永远都有这么好的运气 除非在流感疫苗的制造, 和全球流感疫情的防控措施上都作出根本性的改变, 否则再来一次大流感时我们还是会面临疫苗供应不上的困境, 到那时全球也就只有那几个发达国家的人能够打上疫苗了 生产能力的限制 目前虽然只有几大因素限制了流感疫苗的及时供应, 可惜的是这几大因素全都是最根本性的因素 第一个因素就是季节性流感疫苗和大流感疫苗的制备工艺几乎是一样的, 都是由同一个厂家使用相同的技术 ( 主要是鸡胚培养技术 ) 生产出来的 目前季节性流感疫苗的生 产能力进一步提升的空间非常有限, 而新设备投入生产还需好几年 所以面对在发现之后几天, 或者数周就能够席卷全球的大流感疫情, 目前的疫苗生产能力还是远远不够的 即便生产能力能够应付, 但是等到全球大流感疫苗被研制出来也需要 3 至 4 个月的时间, 一次流感疫情在这么长的时间过去之后说不定自己就已经渐渐平息了 之所以需要这么长的时间才能够开发出流感疫苗主要是因为这需要分离 鉴别致病病毒, 还需要制备出原形疫苗 调整生产流程及准备相关的试剂 材料等, 完成这些工作都需要时间 目前全球季节性流感疫苗的生产能力恰好能够满足每年的免疫需要, 维持富余的生产能力也是不太现实的 近 10 年来, 季节性流感疫苗的生产能力已经翻了一翻, 达到了每年大约 4.5 亿支的产能, 如果遭遇全球性的大流感疫情, 全部工厂都开足马力, 大约可以达到 8.5 亿支产能 可是面对像 2009 年那次的疫情, 需要 10 亿支疫苗, 目前的这种产能水平还是存在很大的缺口 不过也有好消息, 比如最近在流感疫苗的研发工作中就取得了不少的进展, 有望部分解决这种供应短缺的局面 可是目前还没有任何一项进展进入后期临床实验阶段 未来几年, 我们会再次遭遇大流感疫情吗? 到时候疫苗供应情况很有可能还是和 2009 年时差不多 只有一点不同, 世界上有好几个国家在近几年来已经做了提前准备, 预备了一部分疫苗生产能力 这样就能够在疫情最开始的 6 至 8 个月的时间内获得宝贵的疫苗供应 5 年展望 各个国家都在预定疫苗生产能力, 所以我们可以预见, 一旦疫情爆发, 全世界的疫苗肯定会在第一时间内被销售一空 有些公司需 34

38 滞后的反应 在 2009 年那次全球性的流感疫情爆发之后, 流感疫苗才开始充分供应了 下图展示的是北半球的数据, 北半球也是疫苗准备工作做得比较好的区域 疫苗开发期从报告发现疫情到疫苗开始生产一共用了 19 周的时间 每周的感染人数 ( 单位 : 千人 ) 2009 年全球大流感疫情爆发时间 (2009 年 1 月 ) 绝大部分病例都出现在疫苗还没有生产出来之前 6 月 7 月 8 月 9 月 10 月 11 月 12 月 1 月 要解决生产和疫苗配方方面的任何不确定因素 有些公司可能会根据流感疫情应对框架协议 (Pandemic Preparedness Framework Agreement) 的要求, 将 10% 的产品提供给世界卫生组织 (WHO), 作为回报, 这些疫苗生产公司也将在第一时间获得流感毒株用于制备流感疫苗 但是这些疫苗储备远远不够用来对发展中国家的庞大人口进行免疫 从公司的生产能力角度来说, 在未来的几年之内是不太可能发生太大改善的 的确, 最近出现了利用细胞培养技术和重组技术制备的疫苗 但是绝大部分产能还是依靠传统的鸡胚培养技术, 所以在可预见的未来, 这些新兴技术对全球疫苗的产能是不会起到非常明显的促进作用的 同时, 疫苗制备的速度也不会有太大的提升 疫苗的生产能力还受市场需求的影响, 我们在前文中提到的疫苗生产能力的增长主要就是由发达国家全民免疫工作的大力开展所推动的 每年全世界生产的季节性流感疫苗有超过 3/4 都供应给了北美和欧洲的那 12 个发达国家, 剩下的几乎也全都被日本和澳大利亚拿走了 不过这些国家的需求已经进入了平台期 相比之下, 发展中国家在未来几年内对季节性流感疫苗的需求会出现快速的增长 在这些国家里, 大部分免疫工作都会针对 WHO 的拓展免疫计划项目 (Extended Programme on Immunization), 以及轮状病毒 (rotavirus) 肺炎球菌(pneumococcus) 和 HPV 病毒等致病病原体 在 WHO 这种组织的帮助下, 几个大型疫苗生产企业也会在亚洲建厂, 但是如果不能提供足够的市场需求, 这些发展中国家的疫苗生产企业是不能够长期维持下去的 流感疫情应对框架协议组织估计, 基于以上因素, 全球季节性流感疫苗的产能到 2015 年时很有可能会达到 17.5 亿支 而且根据 2014 年全球季节性流感疫苗的需求数据 (5.5 亿支 ), 今后的年均最大产能也有望保持在 4 亿支左右 这样, 不仅现有厂家的产能有望得到提升, 还有可能促进新工厂的建立 在面临全球性流感疫情的时候, 解决季节性流感疫苗产能瓶颈的方法之一就是添加经过验证的 安全的 能够节省抗原的佐剂 (antigen-sparing adjuvant), 使用这种方法有望将现有疫苗产能提升 12 倍 一种安全的佐剂还可以延长疫苗的保护时间, 对后续的变异毒株也能够起到免疫保护作用 流感疫苗生产厂家很有可能会要求获得许可, 生产由其他公司开发的这种佐剂, 或者大量购买 储存这种佐剂 ( 但这需要花费大量的金钱和时间 ), 或者自己单独开发 其他的科学进展也有望提升疫苗生产的速度 比如合成生物学 (synthetic biology) 技术就非常有可能将用来筛选疫苗制备毒株的时间缩短至不到 1 周, 而使用传统方法时至少需 35

39 生命奥秘 要 4 至 6 周的时间 2013 年,H7N9 流感病毒爆发时, 科学家们就使用合成生物学的方法在第一时间迅速准备好了用于疫苗制备的毒株 科研人员们也开发出了新的检测流程, 能够加快疫苗的检测速度, 比以往整整缩短了 1 个月 这些检测流程已经被纳入管理规范当中, 用于替换现有的检测技术 综上所述, 这些进展意味着我们能够比使用传统方法缩短 1 至 2 个月的时间拿到新疫苗 长期的规划 即使疫苗产能有一定的提升, 疫苗检测和出厂时间也能够缩短一定的时间, 但是全世界人民, 尤其是生活在发展中国家的人民在未来几年内还是会随时受到全球性大流感疫情的威胁 所以目前最好的办法就是在现有生产基础之上引入最新的 革命性的流感疫苗生产技术 最理想的状态是, 让这些技术以最大产能之下的某个产能维持日常的运作, 但是一旦有需要, 就可以立即开足马力, 全力投入疫苗生产 这些技术如果也能降低成本, 那么也非常有助于在发展中国家扩大季节性流感疫苗的接种范围, 这样反过来又能够刺激市场需求, 维持更高的产能 不过目前全世界的公共卫生管理部门似乎都还没有意识到这一点 目前看来, 能够自我扩增的 RNA 疫苗 (self-amplifying RNA vaccines) 应该算是潜力最大的新技术之一了, 植物来源的疫苗 (plant-derived vaccines) 生产技术和基于血凝素的细菌表达系统 (haemagglutininbased bacterial expression systems) 技术也是非常有希望的两大新技术 已经有好几家公司对 RNA 疫苗进行了投入, 如果 RNA 疫苗及其产能都能够稳定下来, 再加上临床前的实验结果也非常不错, 那么这种 RNA 疫苗技术几乎就可以立即投入使用, 帮助我们应对全球性大流感 不过这一产能需要提前做一个限定 另外一个比较有希望的解决办法就是开发一种通用的流感疫苗 (universal influenza Vaccine), 这种疫苗既可以用做疫情爆发前的免疫工作, 也可以在大流感爆发时立即投入使用 任何一种办法都能够迅速扩充我们的疫苗储备, 而且相关的研究工作对于季节性流感疫苗也是同样有帮助的 但是开发这种通用流感疫苗似乎还需好几十年的时间 如果生产流感疫苗的速度能够得到大幅度的提升, 那么就需要全球对流感疫苗的市场需求也能够有相应规模的增加, 包括发展中国家 季节性流感疫苗对各个气候带国家人民的身体健康都是有益的 随着经济的发展, 我们相信会有越来越多的国家加入到流感疫苗常规接种的队伍中来 这种市场需求如果一直维持下去, 必将会刺激发展中国家兴建新的产能, 从而提升全球的疫苗生产能力 新的方案 现有流感疫苗生产技术方面的限制是制约我们应对全球性大流感的主要瓶颈, 而且似乎是一道不可逾越的瓶颈 解决这个问题就能够保证疫苗的供应, 而且有助于发展中国家接受这些流感疫苗 最近出现的一些疫苗生产新技术都有望解决这个难题, 而且还有望解决其它传染性疾病疫苗生产方面存在的困难 可惜的是, 全球公共卫生官员们还没有在政策上做出相应的调整 目前看来还是要继续延续当前的状况, 尽管通过 2009 年的事件我们已经意识到, 当前的状况是远远不够的 各国乃至全球的公共卫生官员们需要以一种开放的心态接受最新的科技进步 这样才能够开创一个新的时代, 迎接随时有可能爆发的全球性大流感 Klaus Stöhr, 世界卫生组织 (WHO) 全球流感项目组的前任负责人, 现任诺华疫苗和诊断部的副总裁及策略主管 36

40 开发更好的卡介苗 : 一项艰巨的任务 尽管我们已经有了卡介苗 ( Bacille Calmette Guerin, BCG), 但是结核病 (tuberculosis) 依旧是困扰着我们的一大世界性卫生难题 卡介苗的问题之一就在于, 虽然它能够有效地避免结核病在幼儿群体中传播, 但是对预防肺结核 (pulmonary tuberculosis) 却没有一个十分稳定的效果 因此, 大家一直都希望能够开发出效果更好的结核疫苗 MVA85A 疫苗就是候补之一 MVA85A 疫苗是一种经过人工改造的 Ankara 病毒 (Ankara virus), 可以表达具备免疫原性的结核分枝杆菌 (Mycobacterium tuberculosis) 蛋白 该疫苗目前已经在南非完成了 2b 期临床试验, 试验的对象是已经接种过卡介苗的婴儿 虽然该临床试验的主要目的是验证 MVA85A 疫苗的安全性, 但是试验也发现, 该疫苗对结核病的保护率只有 17.3%, 而且没有证据能够证明该疫苗可以为人体提供免疫保护力, 让我们免受结核分枝杆菌的感染 自然医学 (Nature Medicine) 杂志也为此专门采访了几位专家, 希望他们能够就 MVA85A 疫苗的临床试验发表一些看法, 为我们介绍该疫苗的作用机制, 以及我们能够从中得到哪些经验和教训, 为将来开发结核疫苗提供参考和借鉴 William Bishai 及 Zuri Sullivan 细胞免疫反应, 故被认为具有免疫保护功效 但是试验发现, 这些免疫反应都不足以有效阻止结核分枝杆菌感染 因此, 发现能够预示对结核分枝杆菌具备保护性免疫作用的早期生物标志物 (biomarkers) 将是一个重要的研究目标 对接种过 MVA85A 疫苗个体的白细胞 mrna 及血浆中的可溶性免疫调控因子进行高通量筛选有望帮助我们发现这种具备保护作用的标志物 这些接种过 MVA85A 疫苗的志愿者也会给我们提供非常有价值的信息, 给未来的结核疫苗开发工作提供帮助 对长期暴露在结核杆菌环境下但是不会被感染的结核病天然免疫者 (tuberculosis resisters) 进行研究也可以发现很多有价值的信息 在被结核杆菌传染风险极高的结核病疫区比较容易发现这种个体 比如南非开普敦大学 (University of Cape Town) 开展的一项工作就是通过监测大家所呼出的 CO 2 气体的浓度来代替气体交换量 (air exchange), 以此来判断公共交通工具里是否存在结核分枝杆菌传播风险上升的区域 在结核病流行 (tuberculosis-endemic) 研究领域里, 转化科学研究与基础科学研究的不断融合催生出的融合技术 (synergistic approach) 也在不断地加深我们对结核病的认识和了解 这种结合对于结核疫苗开发工作的重要性也在不断地凸显 虽然 MVA85A 疫苗不能让接种者免受结核分枝杆菌的感染, 但是该临床试验对于南非的临床研究工作, 以及全世界的结核疫苗开发工作也算得上是一个里程碑式的事件 该疫苗虽然具备免疫原性, 但是在免疫保护作用方面的失败表明, 我们还需要对结核杆菌的免疫性进行更加深入的研究和探索 MVA85A 疫苗能够刺激接种者机体产生抗原特异性的 T H 1 细胞免疫反应和 T H 17 CD4 + T 结核分枝杆菌, 本图片由 3 D 4 Medical / Science Source 提供 37

41 生命奥秘 MVA85A 疫苗临床试验在南非得以成功实施也是当地与国际社会紧密合作的结果, 这也是全球抗击结核病工作所取得的重大成就之一 在结核病流行的中心进行这种高质量的研究也反映出结核病研究领域的发展趋势, 即将这种主要影响发展中国家的疾病也列为了全世界关注的头等大事 William Bishai, 南非德班 KwaZulu-Natal 结核病及 HIV 研究所 (KwaZulu-Natal Research Institute for Tuberculosis and HIV, K-RITH) 所长 ; Zuri Sullivan, 美国约翰霍普金斯大学医学院教授,Fulbright 学者 Barry R Bloom 世界卫生组织 (WHO) 估计, 全世界每年大约有 870 万名新发结核病患者, 以及 140 万名因为结核病死亡的患者 多重耐药结核杆菌 (multidrug-resistant forms of tuberculosis) 是所有结核病患者以及医疗护理人员的梦魇, 尤其对于 HIV 病毒阳性的患者更是如此 目前世界上唯一一款结核病疫苗 卡介苗诞生于 1908 年, 每年全世界大约有 1 亿名新生儿会接种卡介苗, 这给婴幼儿提供了很好的免疫保护, 杜绝了绝大部分严重的儿童结核病, 但是卡介苗对于成年人的保护效果却非常差, 有效率在 0~77% 之间 因此全世界都迫切需要一种新的结核病疫苗, 以弥补卡介苗留下的免疫保护空白 在小鼠动物实验中发现,MVA85A 疫苗能够针对结核杆菌产生一定的免疫保护力 不过最近在南非 2800 多名接种过卡介苗的儿童中进行的临床试验发现, 虽然 MVA85A 疫苗能够促进 γ 干扰素 (interferon-γ, IFN-γ) 分泌以及多功能 T 细胞增殖, 但是既不能预防结核杆菌感染, 也不能预防结核病, 这一结果让很多人倍 感失望 但是所有的疫苗都经历过多次的失败 所以我认为, 只要能够从临床实验中吸取到经验和教训, 那它就不是一个失败的临床试验 从 MVA85A 疫苗小鼠动物实验中我们认识到,γ 干扰素是免疫保护反应必需的因子, 但仅仅依靠 γ 干扰素还远远不够 我们还意识到病毒载体系统应该能够充分激活辅助性 T 淋巴细胞和细胞毒性 T 淋巴细胞 (cytotoxic T lymphocytes, CTL) 可是在这次临床实验中,MVA85A 疫苗并没有刺激机体产生足够的 CD4 + T 细胞免疫反应或 CD8 + T 细胞免疫反应, 这提示我们, 也许婴幼儿并不是检验疫苗免疫保护效果的合适人选 通过这次临床研究我们还认识到, 如果没有明确的免疫保护作用, 我们几乎不可能找到能够预示免疫保护作用的生物标志物 这是我们目前知识体系中还非常欠缺的一个部分, 而且只能通过人体保护试验 (human protection trials) 才能掌握这方面的信息 我们可能还需要重新评估小鼠动物模型, 也许小鼠动物试验并不是评估疫苗对人体免疫保护作用的最佳途径 人体感染结核杆菌之后的病理过程与小鼠有很大的差异, 人体的巨噬细胞 (macrophages) 会借助依赖维生素 D 的机制生成抗微生物多肽 (antimicrobial peptides), 可是在小鼠体内却找不到这种多肽 最近的研究数据显示,β 干扰素信号通路与结核病活动有关, 而且在体外实验中发现,β 干扰素能够抑制 γ 干扰素诱导的人巨噬细胞抗微生物作用 这也引发了另外一个问题, 病毒载体是否适合用来刺激人体产生抗结核免疫保护力 这次 MVA85A 疫苗试验给我们最有价值的经验应该就是, 我们可以在南非这种结核病高发地区开展有关结核病的科学研究和临床试验 Barry R Bloom, 美国哈佛大学公共卫生学院前任院长 获哈佛杰出贡献教授称号 38

42 Peter Andersen 全世界都迫切需要一种更加有效的结核病疫苗 因此, 最近报道的, 不那么令人满意的 MVA85A 疫苗 2b 期临床实验结果让很多人都失望了, 也在结核病疫苗开发领域激起了不小的反响, 让大家思考这样一个问题, 从现在起, 我们该做出哪些调整和改变 在我们讨论从这次临床实验中可以总结出哪些经验和教训时, 应该时刻牢记一点, 我们的目标是开发出效果更好的结核病疫苗 传统的卡介苗只能够让儿童免受结核病的侵扰, 这也是卡介苗最没有争议的用途 因此, 在对抗结核病的战役中, 像 MVA85A 疫苗临床试验那样针对接种过卡介苗的儿童进行补种, 是最没有必要, 也最不容易看到成效的一项工作 对动物模型的观察发现, 如果卡介苗已经达到了很好的保护效果, 那么加强免疫的补充效果是非常有限的 由此看来, 卡介苗的最大问题应该就是它的保护期只有 10~15 年, 从而形成肺结核主要侵犯成年人的临床特点 那么为什么在南非开展临床试验的科研人员会在卡介苗已 经进入南非 80 年之后还选择儿童作为试验对象给予接种呢? 这可能是因为在南非, 结核分枝杆菌潜伏感染和慢性感染非常普遍, 如果选择成年人作为试验对象, 光临床检测 ( 筛选出未被感染者 ) 这一项工作就会耗费大量的时间和金钱, 成本非常高 目前还有好几款非常有潜力的结核疫苗在进行临床试验 这些疫苗能够以不同于 MVA85A 疫苗的方式 ( 在特异性和质量方面 ) 激活人体的免疫反应, 有可能在婴幼儿人群中展现出免疫保护力 不过鉴于 MVA85A 疫苗失败的经验, 我们现在需要重点关注成年人或青少年加强免疫的问题, 而且要考虑到这个群体中的大部分人可能都存在结核分枝杆菌潜伏感染的问题 该款疫苗研究还有进一步提升的空间, 相信在未来的几年之内, 有关其他年龄段人群, 以及其他强化免疫方案在动物模型 ( 伴或不伴结核分枝杆菌潜伏感染 ) 中进行试验的数据会越来越多 Peter Andersen, 丹麦哥本哈根大学教授, 丹麦哥本哈根 Statens Serum 研究院疫苗研发部副主席 39

43 七 相关阅读 21 世纪需要什么样的疫苗? 疫苗完全有资格称得上是人类历史上最伟大的发明之一 20 世纪, 因为疫苗的广泛应用, 消灭了大部分婴幼儿疾病, 挽救了数百万人的生命 到了 21 世纪, 疫苗还将在保卫人民生命健康的工作中占据非常重要的一席之地 基于其他领域的科研进展, 疫苗还会为我们带来新的惊喜, 帮助我们解决 21 世纪出现的新问题 ( 主要针对的是社会问题 ), 比如预期寿命延长 新发的传染病以及低收入国家的贫困等问题 身体健康应该是这个社会最看重的一个价值, 对于高收入国家的国民而言, 身体健康意味着能够享受高质量的生活 ; 而对于中低收入国家的国民而言, 身体健康则意味着能够改善生活条件 我们迄今为止在改善人口健康方面取得的绝大多数成果都是针对传染性疾病 (infectious diseases) 的, 这也是疫苗一直在大显身手的一个领域 近 30 年来, 疫苗一直受到各种最新技术的 改造, 免疫接种在将来也会继续发挥非常重要的作用 疫苗在过去已经给我们带来了很多的惊喜, 未来也一定会继续给我们带来帮助 有好几个正 在开展的社会项目也都将最大限度地激发疫苗的潜能 其中最重要的项目就包括比尔和梅林达盖茨基金会 (Bill and Melinda Gates Foundation) 启动的 疫苗十年 (Decade of Vaccines) 项目 联合国启动的千年发展目标项目 (Millennium Development Goals of the United Nations) 和美国医学院正在开展的新型预防性疫苗发掘并优先支持项目 ( 背景知识 1) 本文将向读者详细介绍疫苗将如何解决 21 世纪出现的各种新问题, 比如社会老龄化带来的新问题 新发传染病, 以及低收入国家的贫穷现状所带来的新问题 背景知识 1 最近启动的几个免疫项目简介 疫苗十年项目 (Decade of Vaccines) 这是由比尔和梅林达盖茨基金会于 2010 年 1 月在瑞士达沃斯世界经济论坛上启动的一个免疫项目 该基金会捐出 100 亿美元用于在世界最贫穷国家开展疫苗的研究 开发和免疫接种工作, 希望在 2020 年时挽救 800 万至 1000 万人的生命 40

44 生命奥秘 该项目旨在促进国际社会合作, 致力于全球免疫接种工作 该项目由四个工作组负责筹划, 希望解决全球疫苗的研发和接种问题, 同时也希望能够获得公众和政府的支持 比尔 盖茨在世界卫生大会上着重指出, 疫苗是我们将来能够做的最好的投资之一, 因为只有身体健康的人才能够促进经济的发展和繁荣 该计划包括在近十年内尽快消灭脊髓灰质炎, 以及到十年后开发出 5 至 6 款能够让全世界所有儿童都能用上的新型疫苗等 千年发展计划 (Millennium Development Goals) 这是一项在 2000 年左右启动的计划 当时世界上多个国家的领导人齐聚联合国美国纽约总部, 共同设定了 8 个千年发展目标, 包括让极度贫困人口数量减半, 阻止艾滋病的进一步传播, 到 2015 年提供全面的初级教育等 这次会议还提出, 免疫是达成这些目标的重要手段之一, 尤其适合改善贫困 ( 第一个目标 ) 和降低儿童死亡率 ( 第四个目标 ) 这两个目标, 以及促进母亲身体健康 ( 第五个目标 ) 美国医学院开展的新型预防性疫苗发掘并优先支持项目这是一个由美国医学院 (US Institute of Medicine) 于 2010 年 9 月启动的新项目, 旨在开发有证据和方法学理论支持的新方法, 用来发掘对美国, 乃至全世界都有重要意义的预防型疫苗研发新项目, 并且给予重点支持 美国医学院为此专门设立了一个特别委员会, 对美国乃至全世界的疫苗研发项目进行筛选和评审 他们的目的就是发现新的预防性疫苗, 并且建立起一套分析框架和模型, 为这些项目提供支持, 让他们更好 更快地发展起来 该委员会计划在 2012 年的 3 月提交一份详细的工作报告 全年龄段疫苗 高收入国家现代社会的最大成就之一就是该国人口的预期寿命得到了大幅度的提升, 如图 1 所示 在全世界人口预期寿命最长的那几个国家, 当地人口的预期寿命已经从 1750 年时的 35 岁,1840 年时的 45 岁一直以每十年增加 2.5 岁的速度增加到了 1900 年时的 55 岁, 到 1950 年时已经达到了 65 岁 现如今, 这些国家居民的预期寿命已经超过了 80 岁, 这已经推翻了预期寿命存在上限的说法 按照现在的速度, 到 60 年之后, 这些国家的人口预期寿命将突破 100 岁 这些国家的预期寿命能够一直稳步增长的一个最主要的原因就是对感染性 疾病进行了非常好的控制, 这使得早期死亡率 (early mortality) 有了大幅度的降低 ( 过去在 4 个孩子中只有 1 个能够活到 20 岁 ), 而且成年人因为患上各种急性或慢性炎症疾病的几率有了大幅度的降低, 所以寿命也变得更长 免疫接种工作 (Vaccination) 尤其适合 21 世纪的需求, 因为现在全世界绝大部分人的预期寿命都已经达到了 55~65 岁 免疫接种能够彻底消灭在过去能够导致数百万人死亡的感染性疾病, 所以极大地提高了我们的预期寿命 ( 图 1) 免疫接种工作的重要贡献包括以下几点, 彻底消灭了天花 (smallpox); 几 41