&10!"#$ 年 #% 月!" 日 浙 江 农 林 大 学 学 报!"#$%&'( $(& 等在内的 )*+&,# 基因都已克隆获得! 其中人类 )*+&,# 基因位于染色体 '(##)(#!" 鹅和 鲐 )*+&,# 基因都位于! 号染色体! 小鼠与大鼠 )*+&,# 基因同源率为 *$+, 小

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1 浙 江 农 林 大 学 学 报! "#$&!!""C #$ -CC D -/%!"#$%&' "( )*+,-&%. /! 0 1%-2+$3-45 胆固醇 #!!羟化酶基因研究进展 杜 雪 #!!! 李进军!! 卢立志!! 赵阿勇 # %#> 浙江农林大学 林业与生物技术学院 ' 浙江 临安 &##&%% "!> 浙江省农业科学院 畜牧兽医研究所 ' 浙 江 杭州 &#%%!# & 摘要! 胆固醇 -!! 羟化酶 %?E@5<7F<G@5 -!!EB8G@;B537<! '.H-($ & 是胆汁酸经典合成途径中的限速酶! 对维持机体胆固 醇代谢平衡起关键作用 ' 目前已知 678-9$ 基因的表达受包括该基因自身的多态性在内的多种因子调控 ' '.H-($ 代谢途径作为脂类代谢通路的重要一部分! 其活性发生改变后可能会引起与脂类代谢紊乱有关的胆结石 ( 胆囊癌 和心血管疾病等 ' 就有关 6:8-/$ 基因的最新研究进展进行了较系统的综述 ' 图 $ 参 C& ' 关键词! 动物学 ) 胆固醇 -!! 羟化酶基因 ) 基因表达调控 ) 胆汁酸代谢 ) 综述 中图分类号! ICC+J>- 文献标志码! ( 文章编号!!%,C!%-C/ "!%#& &%C!%-CC!%/ )<7<3G?E -!!EB8G@;B537< L<M< %6:8-/#& NO P:<$'!' QR S4MT:M!' QO Q4AE4!' UV(W (B@ML$ % $> Y@G<7FGB 3M8 Z4@F<?EM@5@LB ' UE<T43ML ( [ Y OM4\<G74FB ' Q4M )3M &$$&"" ' UE<T43ML ' 'E4M3 "!> (M4235 V:7]3M8GB 3M8 ^<F<G4M3GB *?4<M?< ' UE<T43ML (LG4?:5F:G35 *?4<M?<7 ' V3MLAE@: &$%%!$ ' UE<T43ML ' 'E4M3 &!"#$%&'$! (7 3 _<B G3F<!5424F4ML <MAB2< 4M?53774?35 ]4@7BMFE<747 ]45< 3?487'?E@5<7F<G@5 -!!EB! 8G@;B537< # '.H-($ & K53B7 3 \4F35 G@5< 4M _<<K4ML 2<F3]@5472> ae< 6:8-/$ 47 G<L:53F<8 ]B 23MB X3?F@G7 4M?5:84ML 4F7 74ML5< M:?5<@F48< K@5B2@GKE4727> '.H-($ 2<F3]@ K487 2<F3]@54? K3FE`3Bb 4F7 3?F4\4FB 23B 5<38 F@ 847<37< 8:< F@ 54K487 2<F3]@54? 847@G8<G ' 7:?E 37 L355!7F@M<' L355]5388<G?3M?<Gb 3ML4@?3G84@K3FEB 3M8 ae47 K3K<G G<\4<`<8 3M8 7:223G4A<8 FE< G<53F<8 G<7<3G?E 6:8-/$ L<M< 4M G<?<MF 8<?38<7> *'E ' $ X4L> C& G<X> + ()* +,%-#! A@@5@LB"?E@5<7F<G@5 -!!EB8G@;B537< L<M<" L<M< <;KG<774@M G<L:53F4@M" ]45< 3?487 2<F3]@54?" G<! \4<` 胆固醇 -!! 羟化 酶又称胆固 醇 -!! 单氧酶或 细胞色素 H+C" -($ 酶 ' 属肝脏特异 性微粒体 细胞色素 H+C" 酶系' 该酶催化胆固醇在肝脏分解为胆汁酸' 是该反应的限速酶, 大量研究证明' 胆固醇!胆汁酸 平衡对机体健康具有重要作用' 血液胆固醇水平过高会引起高胆固醇血症- 动脉硬化- 胆结石等疾病' 而胆汁酸水平过低则可能会导致胆囊癌- 结直肠癌的发生, 6:8-/$ 基因自身多态性- 多种核受体- 细 胞因子- 激素共同组成了 6:8-/$ 表达的转录激活 c 抑制级联网络' 维持体内胆汁酸! 胆固醇平衡及脂质 动态平衡, 下面对 6:8-/# 基因的结构- 表达- 调控以及与脂类代谢疾病相关的研究进行综述, # 6:8-/# 基因的结构特点 d@7e4g@ 等利用特殊的抗体' 首次从鼠肝细胞微粒体中获得了 6:8-/# 基因的?Nd( 片段, 目前' 包 括 人 类 ;"<" 3&=-+%3 及 大 鼠 >&44#3 %"$2+.-?#3 ' 小 <#3?#'#3 ' 牛 A"3 4&#$#3 ' 鹅 /%3+$ &%3+$' 鲐 收稿日期!!"#!!$%!&% " 修回日期!!%$&!%!!$$ 基金项目! 国家现代 农 业 产 业 技 术 体 系 建 设 专 项 资 金 资 助 项 目 # '()*! +&! "! $ " 浙江省重大科技攻关项目 %!"",'$!"-, &" 浙江省自然科学基金资助项目 %.&$$%!/0 & 作者 简 介! 杜 雪 ' 从 事 动 物 遗传 育 种 研 究 ( 1! :;:<=$!/>?@2 ( 通 信 作 者! 赵 阿 勇 ' 副 教 授 ' 博 士 ' 从事家禽功能基因组学与育种研究 ( 1!23456 A3BC"&=$/&>?@2

2 &10!"#$ 年 #% 月!" 日 浙 江 农 林 大 学 学 报!"#$%&'( $(& 等在内的 )*+&,# 基因都已克隆获得! 其中人类 )*+&,# 基因位于染色体 '(##)(#!" 鹅和 鲐 )*+&,# 基因都位于! 号染色体! 小鼠与大鼠 )*+&,# 基因同源率为 *$+, 小鼠与人 )*+&,- 基因同源 率为 '!+" 其中外显子和内含子相交处的序列完全一致! )*+&,- 基因全长约 -%./" 含 0 个外显子和 1 个内含子" 开放阅读框长 # 1%* /2" 编码 1"$ 个氨 基酸! 在 1! 非翻译区侧翼区除有高度保守的调控元件 和 外" 还有一些能与肝脏特异转 录因子结合的位点 #-$" 其中的 6789!位点就是 :;<""<;< 复合物结合位点 #!$! 在 $! 非翻译区中含 * 个 4= 富集因子%4<>6 &" 这被认为是胆汁酸对 )*+&,# 基因表达进行负调控的靶位点 #$$!! )*+&,# 基因的表达和调控!"#!"#$$# 基因的表达 46?@7A? 等 #B$研究发现" 5CD&4# 在胚胎阶段就已经开始在肝脏中特异表达! )*+&,# 表达呈带状分 布模式" 且在肝脏中央静脉血管外 #)! 层肝脏细胞中的表达量 最 大 # 1 $! EF 等 # 0 $ 发 现 雌 性 小鼠体内的 5CD&4- 在 $)* 个月内随年龄的增长而增加" * 个月后维持高水平" 而雄性小鼠的 5CD&4- 则不随年龄 而改变" 表 明 )*+&,- 基因表达 具有性别差 异! )*+&,- 的表达还 具有昼夜调 节规律" 正 常饲喂小 鼠 5CD&4- 在 G<H4 和蛋白质水平在下午 -" I "" 时 表达量最高" 在上午 -" I "" 时 表达量最低! 饲喂高 胆固醇食物的小鼠在下午 -" I "" 时表达量不变" 但在上午 -" I "" 时的表达量增加" 并且表达量与下午 -" I "" 时几乎相同 #&#--$,!%!!"%$$& 基因的调控!,!,- )*+&,- 基因的正调控 肝 ; 受体 "%J7K9L ; L9M928NL"" :;<"&和维甲酸 ; 受体 " %L987A?JO9@PO9 ; L9M928NL"" <;<"&结合后形成 :;<""<;<"" :;<""<;<" 通过与 )*+&,- 基因启动子区的 6789! 位点结 合" 以配体依赖方式激活转录! 肝同系物受体! %J7K9L " :<RS! &以单体形式结合到 )*+&,- 基因上" 是 5CD&4- 表达的基本调节因子" 它作为一个活性因子允许 :;< 激活 )*+&,- 转录 #-!$! 在给小鼠的食物中添加 DD4<" 配 体 后 " RFA8 等 # -$ $ 发 现 )*+&,- 基 因 的表达量是对照组的!)$ 倍' 另 外" 野生小鼠和 DD4<" 基因敲除小鼠分别经过一段饥饿期后" 前者 5CD&4- 表达增加" 后者不增加" 这说明 DD4<" 调控 )*+&,- 基因转录! 后来 研究证明" DD4<" 被 激活后和 <;< 形成 DD4<""<;< 复 合物" 与 )*+&,- 基因启动子区域的调节元件%DD4< L962NA69 9J9G9A8" DD<>&结合" 调节 )*+&,- 转录#-B$-1$' 动物试验证明增加动物胆固醇的摄入量后可促进 )*+&,- 基因转录 #-0$" 这是因为胆固醇代谢的中间产物 是 :;<" 的配体" 可以激活 :;<"" 从而促进 )*+&,- 表达 #-&$!!,!,! )*+&,- 基因的负调控 2?L8A9L" TRD&对 )*+&,- 基因 有抑制作用" TRD 特异性作用于!-."- 基因 4E! 激活区" 阻止 :;< 激活 )*+&,- 转录" 但 4E! 激活 区也是其他复合激活因子的作用部位" 所以 TRD 与其他复合激活因子争夺和!-."- 结合的机会 #-!$! 在 正常和受压状态下" 抑癌因子 D1$ 都能通过增加 TRD 量来降低 5CD&4- 水平 #-'$! 动物胆汁酸池过大时 会反馈抑制 5CD&4- 酶" 降低胆汁酸水平 #-0$" 这是因为胆汁酸能够引起肝脏 UF2VV9L 细胞释放白介素 %A89LJ9F.7A"-" W:"-&和肿瘤坏死因子 " %8FGNL A9MLN676 V?M8NL"" 3HE"&" 该! 种因子能够通过各自的途径 对 5CD&4- 的表达进行调控 #-&$' 法尼酯衍生物 ; 受体%V?LA96N7O ; L9M928NL " E;< &也必须与 <;< 结合才 能发挥作用" 它被胆汁酸激活后" 通过诱导 TRD 表达来抑制!-."!基因" 从而抑制 )*+&,- 基因表达 #-*$! 胆汁酸除与 E;< 配合起作用外" 还能直接激活 M"XFA 氨基末端激酶%XHU &通路" XHU 通过抑制肝核因子 B"" %RHEB""&和 DD4<" 的协同作用来抑制 )*+&,- 基因表达 #!%$! 小鼠 E;< 能激活纤维母细胞生长因子 %V7/LN/J?68 QLNY8@ V?M8NL -1 " EZE-1 " 人体的类似物是 EZE-*&" 后者能通过肝脏纤维母细胞生长因子受 体 B %V7/LN/J?68 QLNY8@ V?M8NL L9M928NL B " EZE<B & 来 抑 制 )*+&,- 基 因 的 表 达 #!- $ " /0/-1 基因 缺陷小鼠 #!!$ )*+&,-G <H4 含量比正常小鼠上升$,1 倍 ' 纤维母细胞生长因子 & %V7/LN/J?68 QLNY8@ V?M8NL" EZE&&是 肝 脏 )*+&,- 基因表达的特异调控因子" 当肝脏受伤时可以通过降低 )*+&,- 基因转录来减少胆汁酸累积#!$$! 胰岛素 # 细胞转录因子 E[;- 在胰岛素信号级联通路中发挥重要作用" 敲除该基因后" 人原代肝细胞 )*+&,- 表达提高 0 倍" 这说明胰岛素对 )*+&,- 基因表达具有抑制作用 #!B$! 虽然在小鼠中三碘甲腺原 氨酸%3$&对 5CD&4- 有诱导作用" 但是在人 R92Z! 细胞中的研究提示 3$ 对 )*+&,- 表达有抑制作用#!1$!0$! 图

3 第!" 卷第 # 期 杜 雪等" 胆固醇 %!R 羟化酶基因研究进展 %#% 1 是!"%%$1 基因调控通路简况!!!"%%$1 基因与代谢疾病的相关研究 胆汁酸有 9 种合成途径" 经典途径和替代途 径# 其中经典途径是主要途径$ 其合成的胆汁酸占 总合成量的 %:; % <=>%?1 作为限速酶催化胆汁酸 经典合成途径的第一步反应$ 其作用是将胆固醇转 化成 %!! 羟化胆固醇! 人类的 <=>%?1 活性是哺乳 动物中最高 的&#@A B"$' (9%)$ 为人体排除多余胆固醇 C::DE::.( *F"1(9A"9G)+ 此外$ 胆汁酸合成经典途径 的中间产物固醇和终产物胆汁酸能作为核受体的 配体参与调控胆固醇代谢相关的重要基因的表达 (!")% 胆固醇! 胆汁酸 平 衡 依 托 <=>%?1 的 表 达 和 活 性 正 常$!"%%$1 基因发生改变后很有可能会使人体患 图$ 上一些疾病$ 比如胆结石, 胆囊癌和心血管疾病 等H 相应的$!"%%$$ 基因也成为治疗这类疾病的有!"#%$$ 基因调控通路简述 &'()*+ $,'-(*-. /0!"%%$1 (+2+ *+()3-4'/ 效靶位点+!"#!"#$$#基因的多态性与代谢疾病的相关研究 陈玉娟 等 (!$ ) 研 究 发 现 了 人 类!"%%$$ 基 因 启 动 子区!9:C 位点处存在?I< 突变$ 并认为含有? 等位 基因的启动子比含有 < 基因的启动子活性低 1I!+ J*'K-B4-K- 等 (!9) 发现 9 处!"%%$1 基因启动子多态位 点$ "9:C? < 和 "CEG L!< $ 研究结果显示前者对印度北部人群胆囊癌发生率有影响$ 而后者则没明 显影响- 李贵星等 (!!)的研究提示"9:C? < 多态基因座与冠状动脉硬化性心脏病无相关性$ 但与总胆固 醇存在较密切的关联+ 王程强等 (!C)对该基因多态位点的研究提示 "9:C? < 多态性与儿童血脂水平存在 密切关系- M'. 等 (!#)认为 "9:C? < 处并认为 << 基因型人比?< 基因型人患神经炎的可能性小+ 在研 究高甘油三酯血症患者时$ N/*0.-2 等 (!E)发现$ 在!"%%$$O9%A 处为?? 纯合子者比?< 杂合子和 << 杂 合子患者具有较高的胆 固 醇 水 平 + P)Q8QQ82 等 (!% ) 通 过 分 析 症 状 性 胆石症患者基因发现与之前研究认为 <=>%?1R9%A? < 多态性与汉族人胆石症相关这一观点不同的是$ 在波兰白种人中该位点与胆石症无 关- J6+2 等 (!A ) 发 现!"%%$1 基 因 的 多 态 性 与 非 诺 贝 特降低甘油三酯, 增加高密度脂蛋白胆固醇的程度 有关- S) 等 (!G)研究发现!"%%$1 基因的某些多态位点与血液脂类成分不同有关+ 另外$!"%%$1 基因的 JT>B 决定机体排泄多少胆汁酸$ 而过多的胆 汁 酸 积 累 可 能 会 导 致 结 直 肠 癌 & <U?'发生$ 而且熊脱氧胆 酸&V,<? '防止 <U? 的能力受!"%%$1 基因多态性的影响 (C:)+!%& '()$*+ 的表达与脂类代谢疾病相关的研究 研究认为成药胆宁片治疗大鼠高脂饮食性脂肪肝的机制与其诱导 <=>%?1 表达有关 (#$)+ 梁晓强等 (C9) 研究发现养肝利胆颗粒是通过增强 <=>%?1 和 >>?U" 的表达而发挥防 治 胆 石 病 的 作 用 的 + S' 等 (C! ) 通 过 对转基因小鼠!"%%$1!4( 的研究发现$ 通过增大疏水性胆汁酸池而促进 <=>%?1 表达可能会是一种治疗 代谢紊乱疾病$ 比如脂肪肝, 肥胖, 糖尿病的有效方法+ &+'2(/3F 等 (CC)提出了人在炎症状态下血清胆固 醇水平升高的原因+ 他们认为内毒素和肿瘤坏死因子! $ 白介素!1 在仓鼠体内可降低 <=>%?1.UT? 水 平$ 使肝脏处理胆固醇的能力下降+ <-/ 等 (C#)研究发现黄连生物碱之所以能治疗高血胆脂醇症是因为它 能上调 <=>%?1 和 >>?U! &过氧化物酶体增殖物激活受体! '的表达$ 降低 &WU &法尼酯 W 受体'的表达+ 在研究糖尿病的机制时$ S' 等 (CE)发现患糖尿病的小鼠体内!"%%$1 基因的染色质是高度乙酰化的+ 近年 来科学家还发现$ 胡椒碱提取物 XY!T 可以降低小鼠血脂$ 其机制之一是 XY!T 能显著提高!"%%$1 的 表达量 (C%)+ 牛磺酸通过! 个途径来降低胆固醇含量$ 其中之一就是提高肝脏中 <=>%?1 表达量从而促进 胆固醇合成胆汁酸 (CA)+ 通过对实验小鼠饲喂花青素!!!Z!#! 葡糖苷$ [-2( 等 (CG)发现花青素!!!Z!$! 葡糖苷 能治疗高血胆脂症的机制在于它能激活 SWU%!<=>%?1! 胆汁酸分泌途径+ 而,+3 等 (#:)的研究发现实验动 物摄入葡萄籽原花青 素 & XJ>\ ' 后 $ 引 起 <=>%?1 $ N]X!</? 还 原 酶 & 合 成 < =>%?1 的 限 速 酶 ',

4 # 浙江农林大学学报 年 月 日 合成酶同时增加 期间增加的胆固醇全被转化成胆汁酸 所以 并不会引起肝脏 血液 胆固醇含量的变化 在对小鼠饲喂不同剂量的寡糖后 等发现 寡糖能降低血液总胆固醇和!"! 含量 增加肝脏腹膜巨噬细胞 胆固醇和排泄物中胆汁酸的含量 这些结果证明寡糖的作用是 促进 # 基因表达 $ %& 等在对小鼠饲喂鱼蛋白胨后发现鱼蛋白胨能促进 ' # 表达 从 而能预防动脉硬化 王先科等研究发现苜蓿皂苷通过促进 ' # 和!"! 表达发挥其对高脂血症的预防好治疗作用 展望 人们对 # 基因的研究已历经 多年 随着研究的深入 人们对它的结构 表达 调控 功能已经有了初步认识 # 基因及其转录激活 抑制级联网络在机体胆汁酸合成 脂类代谢平衡中的作用以及与疾病相关性及机体对药物敏感性日益受到人们关注 随着新效应和机制的进一步阐明 该基因完全可以作为药物治疗高血脂醇症 动脉粥样硬化 胆结石等疾病的靶位点 应用到病理研究中 随着农业生物技术的发展和推广 相信 # 基因可以在家禽 家畜瘦肉率的改造中发挥重要作用 参考文献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

5 第 卷第 期 杜雪等 胆固醇 C 羟化酶基因研究进展 马颖 姜玲玲 石如玲 等 同时激活肝 受体和过氧化物酶体增殖剂激活受体 对大鼠胆汁酸合成的影响 中国医学科学院学报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周斌 张思仲 肖翠英 等 胆固醇 羟化酶基因!5 单核苷酸多态性及其与血浆血脂的关联 遗 传 =9 #;3/$% &!= (#2#$%!../,#0-#/$ /* 32 / %+$+ / 2 / 3#. <# /* 0. 0 # #..* 55 王程强 王春红 张妍 胆固醇 羟化酶基因多态性与小儿血脂的关系 海南医学院学报 55 :!' 3+$%A#0$% :!' "0$ + 0-#/$.3#. +-<++$ / 2 / 3#. /* (% ' %+$+ 0$.+ ( # # +1+. #$,3# +$!. # 55

6 $ 浙江农林大学学报 年 月 日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杨英昕 朱培庭 张静? 等 胆宁片对高脂模型大鼠脂肪肝及 $ 表达的影响 中国新药与临床杂志 $ $ $ #57 # 93 ' #5 9 #5 -- )'!- *(## #5 '(/ '!# 7%&!#!- (#* $ # &(' + ' #!&( )!! -('' 8 & * ( &" " ' $ 梁晓强 顾宏刚 章学林 等 养肝利胆颗粒对胆固醇结石小鼠肝脏中 及 $ 表达的影响 辽宁中医杂志 $ $ 4 (!< (#5 3!#55(#5 9. # -- )'!- (#5 (#4 0(# 5&(#.!# (#* $!- 8 & # " ) + ' )! ' &! 5( '!# ("# "! &" )! 1 $ $ 4 (#5(#5 ;:4 94 &(# 5 # ) 7%&!#!- )! ' &! $ *&!7 ( # ' 8 & %& 8 #' 5 -(' * ' #*.) *!/ ' (#* #. # & '(#) # " ) *## + 1 $6 40 : : #*!'!7 # (#* 4 * )& ( )! ' &! $ *&!7 ( " 8 (#* ()' 8 ' ("*"! 1 6 (#5 ; = (# 3 #" #5 %!)! ' &! " (!- &!"( )!%' * (,(! * & (' * '! ' / () * /.%& 5. (' * $ # % & % * " ) &(',&+#'!"%" 6> (#5(#5 4 :.)! (#* #. # #*.)'!#!- / () * #' 1 " ) (# " (#* "% )('!# # * (/ ' (#*!/ ' -"# &'? 1?6??6$ $ 4 *(! : " # %! % * " ) -- )'!- ( # + % % & # * & 8(' 8 -&!" % &!#5." # 5 -(' * '- * &(',& '."#@? 61 $ 6 ; # 3.#7 ( #5 -- )'!- '(.& #!# )! ' &! " '(/! " )# / 0##!? 1 6? ; 0!#5 (#5 # :!#5 (# * # 5.)! *.%& 5. (' %(' ) )! ' &! $ *&!7 ( 7%&!# (#* & *.) % &)! ' &! " ( # " ) )# / 0##!? 1?? 04 : &(% * %&!) (# * # "%&!8 (' &! ) &!' ) &, #* 7 (#* #*.) 8 & $? (#* : 7%&!# # ( ' &(' $ 6?? 9.(#!#5 3 (#5 :.!.( '! (#! 5! ()) (& * %&!"!' & 8 & )! ' &! '&(# %!&' (#* 7%&!#!- )(8 #5 & & ) %'!& (#*,$? # " ) *."# )!? 1? : 33 %&!' # *&! (' (-- )' )! ' &! " '(/! " # &(' - * #!#)! ' &! (#* 5 )! ' &! * ' )! 0##*? 1 张先科 史莹华 王成章 等 苜蓿皂苷对高脂血症大鼠胆固醇代谢及其相关基因表达的影响 动物营养学报? 6 (#, : #5.( ; #5 (#5 -- )'!- ( -( -( (%!# #!# )! ' &! " '(/! " (#* ' & (' * 5 # 7%&!# # % & % * " ) &(' &" "' /? 1 6

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