的 GAA 活 性 通 常 <1%, 在 出 生 後 開 始 產 生 症 狀, 且 若 無 治 療 會 危 及 生 命, 影 響 全 身 的 主 要 器 官 以 及 有 全 身 性 症 狀, 例 如 : 心 臟 肥 大 / 心 臟 衰 竭 心 律 不 整 ; 在 肌 肉 方 面 會 有 嚴 重 肌

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1 龐 貝 氏 症 簡 介 台 大 醫 院 神 經 部 楊 智 超 醫 師 龐 貝 氏 症 (Pompe Disease) 的 命 名 源 自 荷 蘭 的 J.C. Pompe 醫 師, 他 在 觀 察 患 有 嚴 重 肌 肉 無 力 和 明 顯 心 臟 肥 大 症 狀 的 嬰 兒 時, 發 現 心 肌 以 及 骨 骼 肌 肉 內 含 有 大 量 的 肝 醣, 他 首 度 在 1932 年 敘 述 此 疾 病 1 龐 貝 氏 症 又 名 為 又 稱 為 酸 性 麥 芽 糖 酵 素 缺 乏 症 ( acid maltase deficiency, AMD ), 肝 醣 儲 積 症 第 二 型 龐 貝 氏 症 患 者 為 一 種 自 體 隱 性 遺 傳 疾 病, 在 溶 小 體 中 缺 少 負 責 分 解 多 餘 肝 醣 的 酵 素 酸 性 ɑ- 葡 萄 糖 苷 酶 (acid alpha-glucosidase,gaa), 導 致 肝 醣 不 斷 堆 積 而 傷 害 肌 肉 的 功 能, 使 病 患 出 現 漸 進 性 的 肌 肉 無 力 和 呼 吸 困 難 當 肌 肉 的 功 能 受 損 後, 便 會 以 纖 維 組 織 取 代 受 損 的 肌 肉 纖 維, 也 導 致 其 他 器 官 的 病 變 與 功 能 喪 失 2 龐 貝 氏 症 除 了 是 屬 於 代 謝 性 肌 肉 疾 病 (metabolic muscle disease) 外, 亦 屬 於 溶 小 體 儲 積 症 (lysosomal storage disease,lsd) 的 一 種 龐 貝 氏 症 病 因 及 發 生 率 龐 貝 氏 症 是 因 第 17 對 染 色 體 上 GAA 基 因 缺 陷, 此 基 因 負 責 在 溶 小 體 (Lysosome) 內 製 造 酸 性 α - 葡 萄 糖 苷 酶 (acid alpha-glucosidase; GAA) 龐 貝 氏 症 患 者 的 體 內, 不 是 完 全 缺 乏 GAA 酵 素 就 是 活 性 不 足, 溶 小 體 存 在 於 每 一 個 細 胞 內, 具 有 分 解 多 餘 肝 醣 的 功 能 罹 患 龐 貝 氏 症 的 病 患 會 囤 積 過 多 的 肝 醣 在 溶 小 體, 過 多 的 肝 醣 會 滲 漏 出 溶 小 體 外, 並 開 始 對 周 圍 肌 肉 細 胞 造 成 更 大 的 損 害, 使 病 患 出 現 漸 進 性 的 肌 肉 無 力 和 呼 吸 困 難 目 前 已 發 現 有 超 過 有 250 個 基 因 變 異 點 位 於 GAA 3, 而 依 種 族 的 不 同 有 特 定 的 變 異 位 置 ; 例 如 在 西 方 人 常 見 的 變 異 位 置 為 c T>G, 非 洲 人 常 見 的 變 異 位 置 為 p. R854X, 而 台 灣 最 常 見 的 位 置 則 是 p. D645E(IOPD, Infantile onset Pompe Disease) 及 p. W746C (LOPD, late onset Pompe Disease) 而 從 體 外 細 胞 培 養 結 果 發 現 GAA 活 性 高 低 與 表 現 型 (Phenotype) 以 及 疾 病 嚴 重 度 有 關 聯 4 據 估 計, 全 球 約 有 5,000 到 10,000 人 罹 患 龐 貝 氏 症 和 其 他 許 多 罕 見 疾 病 一 樣, 目 前 仍 無 法 有 效 地 確 知 實 際 的 病 人 數 根 據 荷 蘭 以 及 紐 約 所 作 之 研 究, 估 計 全 球 每 40,000 個 新 生 兒 中 就 有 一 位 罹 患 龐 貝 氏 症 5 依 據 台 灣 新 生 兒 篩 檢 計 畫 結 果 推 測 新 生 兒 龐 貝 氏 症 發 生 率 約 1/35,000 6 龐 貝 症 的 分 類 龐 貝 氏 症 依 照 發 病 時 間 點 可 分 為 嬰 兒 型 龐 貝 症 (Infantile onset Pompe Disease; IOPD) 以 及 (Late onset Pompe Disease; LOPD) 7

2 的 GAA 活 性 通 常 <1%, 在 出 生 後 開 始 產 生 症 狀, 且 若 無 治 療 會 危 及 生 命, 影 響 全 身 的 主 要 器 官 以 及 有 全 身 性 症 狀, 例 如 : 心 臟 肥 大 / 心 臟 衰 竭 心 律 不 整 ; 在 肌 肉 方 面 會 有 嚴 重 肌 肉 萎 縮, 且 因 為 肌 肉 失 去 張 力 而 引 起 的 趴 趴 熊 症 (floppiness) 雙 腿 成 蛙 型 肌 肉 發 育 無 法 符 合 正 常 成 長 速 度 ; 呼 吸 道 部 分 會 有 呼 吸 困 難 反 覆 呼 吸 道 感 染 以 及 呼 吸 衰 竭 症 狀 ; 消 化 系 統 部 分 會 有 吸 吮 或 吞 嚥 困 難 舌 頭 肥 大 肝 臟 肥 大 等 症 狀 過 去 研 究 發 現, 當 嬰 幼 兒 被 診 斷 為 龐 貝 症 後, 約 1-2 個 月 病 情 就 急 速 惡 化 到 需 要 使 用 呼 吸 器 維 持 呼 吸, 甚 至 死 亡, 大 部 分 的 早 發 型 龐 貝 氏 症 的 嬰 幼 兒 平 均 存 活 8.7 個 月 8 因 其 保 有 部 分 GAA 活 性, 疾 病 的 惡 化 速 度 較 嬰 兒 型 緩 慢, 可 能 發 生 於 孩 童 時 期 或 成 年, 且 症 狀 與 嚴 重 程 度 也 因 人 而 異 此 型 患 者 最 主 要 的 症 狀 逐 漸 肌 肉 無 力, 特 別 是 軀 幹 和 下 肢 上 下 樓 梯 困 難 走 路 時 臀 部 歪 斜 或 是 步 態 蹣 跚 此 外 還 可 能 有 吞 嚥 困 難 脊 椎 側 彎 及 下 背 疼 痛 9 其 表 現 與 其 它 的 肌 肉 失 養 症 非 常 類 似, 但 呼 吸 機 能 低 下 的 症 狀 常 較 早 出 現, 甚 至 有 些 患 者 以 呼 吸 症 狀 為 初 始 表 現, 會 有 白 天 嗜 睡 早 晨 性 頭 痛 呼 吸 困 難 反 覆 呼 吸 道 感 染 等 情 形 台 灣 的 患 者 其 平 均 發 病 時 間 較 早 且 進 展 到 呼 吸 衰 竭 的 時 程 也 較 快 10 龐 貝 氏 症 之 診 斷 如 何 正 確 診 斷 龐 貝 氏 症 是 一 項 挑 戰, 因 為 這 個 疾 病 的 許 多 症 狀 和 其 他 疾 病 相 似, 症 狀 可 能 緩 慢 出 現 且 不 一 定 同 時 發 生 較 容 易 診 斷, 因 為 疾 病 惡 化 的 速 度 快 且 明 顯 對 於 較 年 長 的 的 病 患, 龐 貝 氏 症 的 許 多 症 狀 與 很 多 常 見 的 疾 病 相 似, 而 且 不 是 同 時 出 現, 這 些 種 種 的 挑 戰, 使 得 獲 得 正 確 診 斷 的 道 路 十 分 曲 折 此 外, 許 多 臨 床 醫 師 未 見 過 龐 貝 氏 症 的 病 患 基 於 這 些 原 因, 在 開 始 考 慮 患 者 可 能 為 龐 貝 氏 症 之 前, 常 常 需 要 先 排 除 其 他 的 病 因, 常 見 的 誤 診 包 括 有 肢 帶 型 或 是 杜 顯 氏 肌 肉 失 養 症 ( limb-girdle or Duchenne muscular dystrophy ) 與 多 發 性 肌 炎 ( 一 種 發 炎 性 肌 肉 病 變 ) 當 察 覺 臨 床 上 的 症 狀, 開 始 診 斷 的 第 一 步 常 常 是 抽 血 檢 查, 包 括 肌 酸 激 素 (creatine kinase) 的 濃 度 目 前 最 常 使 用 的 診 斷 方 法 是 酵 素 分 析 法, 這 項 生 化 試 驗 檢 驗 可 透 過 不 同 的 檢 體 執 行, 例 如 : 血 片 淋 巴 球 細 胞 ( 血 液 ) 經 培 養 之 皮 膚 纖 維 母 細 胞 以 及 肌 肉 等 檢 體 去 檢 驗 GAA 酵 素 的 活 性 若 發 現 GAA 酵 素 活 性 低 於 正 常 值 或 沒 有 活 性, 可 疑 似 為 龐 貝 氏 症, 如 有 酵 素 活 性 缺 乏 的 現 象, 需 進 一 步 做 突 變 α-glucosidase (GAA) 基 因 檢 驗 如 何 治 療 龐 貝 氏 症 以 往 只 能 以 支 持 性 治 療 來 治 療 龐 貝 氏 症, 目 前 已 有 透 過 基 因 工 程 方 式 製 造 的 GAA

3 酵 素 Myozyme(Alglucosidase alfa), 每 月 2 次 定 期 注 射 酵 素 (20mg/kg IV Q2W), 台 灣 已 在 2005 年 核 可 列 為 罕 見 疾 病 用 藥 並 獲 得 健 保 給 付, 歐 盟 醫 藥 品 管 理 局 (EMEA) 以 及 美 國 食 品 藥 物 檢 驗 局 (FDA) 也 於 2006 年 核 准 此 藥 上 市 在 一 為 期 一 年, 納 入 18 位 至 少 六 個 月 大 的 嬰 兒 使 用 Alglucosidase alfa 的 第 II/III 期 臨 床 試 驗 中, 發 現 患 者 經 由 酵 素 補 充 療 法, 可 有 效 延 長 性 命, 其 中 6 位 嬰 兒 參 加 延 續 性 試 驗 持 續 追 蹤 至 3 年, 皆 存 活 超 過 36 個 月, 但 是 大 部 分 嬰 兒 的 運 動 及 呼 吸 功 能 無 法 恢 復 正 常 11 另 一 個 臨 床 試 驗 納 入 21 位 年 齡 3-43 個 月 嬰 幼 兒 且 有 心 臟 肥 大 的 族 群 (abnormal left ventricular mass index), 研 究 發 現 15 位 嬰 幼 兒 存 活 兩 年, 其 中 7 位 可 不 使 用 呼 吸 器 維 持 呼 吸, 上 述 研 究 結 果 建 議 若 可 在 肌 肉 損 害 之 前, 早 期 診 斷 治 療, 將 可 能 會 有 更 佳 的 療 效 12 台 灣 新 生 兒 篩 檢 計 畫 在 過 去 研 究 中 已 有 許 多 文 獻 證 實 早 期 治 療 的 好 處, 但 較 少 研 究 於 新 生 兒 發 生 嚴 重 症 狀 開 始 之 前 的 診 斷 篩 檢 臺 大 醫 院 於 2005 年 至 2007 年 執 行 一 項 龐 貝 氏 症 新 生 兒 篩 檢 計 畫, 篩 檢 20 萬 6 千 位 新 生 兒, 透 過 血 液 檢 測 GAA 活 性, 共 篩 檢 出 6 名 新 生 兒 為 龐 貝 氏 症 陽 性 但 尚 無 觀 察 到 臨 床 症 狀 ; 其 中 5 名 為 典 型 患 者 ( 心 室 肥 大 症 狀 ), 這 6 位 新 生 兒 於 出 生 後 7~33 天 確 定 診 斷, 並 於 診 斷 後 1 天 -7 天 內 開 始 給 予 Alglucosidase alfa 治 療, 這 些 患 者 在 治 療 前 皆 有 心 臟 肥 大 的 現 象, 治 療 後 約 4-6 個 月 心 臟 即 有 顯 著 變 小 治 療 的 新 生 兒 在 觀 察 期 間 ( 個 月 ) 皆 存 活 且 不 需 使 用 呼 吸 器 維 持 呼 吸, 並 且 能 維 持 正 常 的 生 長 曲 線 此 計 畫 發 表 之 結 論 也 認 為 龐 貝 症 早 期 診 斷 治 療 之 重 要 性, 並 證 實 可 透 過 新 生 兒 篩 檢 早 期 診 斷 出 6, 台 灣 自 2005 年 開 始 執 行 新 生 兒 篩 檢 計 畫, 統 計 至 2011 年 底 已 篩 檢 超 過 470,000 新 生 兒, 有 9 位 新 生 兒 在 出 生 一 個 月 內 即 開 始 使 用 酵 素 補 充 療 法 (ERT) 4 LOTS 研 究 (The Late-Onset Treatment Study) 為 一 個 隨 機 分 配 雙 盲 安 慰 劑 控 制 組 多 中 心 研 究 Myozyme (alglucosidase alfa) 於 之 臨 床 試 驗,90 位 8 歲 以 上 兒 童 以 及 成 年 人 參 與 為 期 78 周 之 研 究 與 安 慰 劑 組 相 較, 使 用 alglucosidase alfa 組 的 受 試 者 可 顯 著 改 善 6 分 鐘 走 路 測 試 之 距 離 以 及 改 善 肺 功 能 (forced vital capacity,fvc) 13 其 他 支 持 性 療 法 飲 食 療 法 由 於 進 食 困 難, 許 多 病 患 不 容 易 維 持 正 常 的 體 重, 飲 食 中 需 補 充 高 蛋 白 低 碳 水

4 化 合 飲 食 然 而 飲 食 療 法 並 不 會 產 生 一 致 的 結 果,1997 年 的 研 究 發 現, 使 用 高 蛋 白 飲 食, 只 有 25% 的 龐 貝 氏 症 病 患 其 呼 吸 或 骨 骼 肌 肉 功 能 有 改 善 無 法 維 持 正 常 體 重 的 病 患 可 能 還 需 要 以 餵 食 管 餵 食, 以 確 認 有 吸 收 到 每 日 所 需 之 熱 量 ; 同 時 也 適 用 於 呼 吸 困 難 無 法 正 常 吞 嚥 或 是 使 用 呼 吸 器 之 病 患 呼 吸 療 法 許 多 龐 貝 氏 症 會 有 呼 吸 困 難 呼 吸 衰 竭 的 症 狀, 呼 吸 療 法 為 治 療 中 重 要 的 一 環 龐 貝 氏 症 的 病 患 為 了 減 輕 呼 吸 的 工 作 量, 或 在 呼 吸 衰 竭 的 緊 急 狀 況 下, 需 使 用 呼 吸 器 而 依 照 病 患 症 狀 的 不 同, 可 選 擇 不 同 功 能 之 呼 吸 器 治 療, 例 如 : 非 侵 入 性 呼 吸 器 --- 持 續 正 壓 呼 吸 器 [Continuous Positive Airway Pressure (CPAP)] 雙 正 壓 呼 吸 器 [Bi-level Positive Airway Pressure (Bi-PAP)] 以 及 侵 入 性 呼 吸 器 物 理 治 療 / 職 能 治 療 物 理 治 療 可 改 善 平 衡 姿 勢 及 肌 肉 張 力, 而 治 療 的 方 式 包 括 運 動 按 摩 健 身 器 材 或 輔 助 器 材 的 使 用, 例 如 : 足 部 固 定 器 或 是 輪 椅 等 職 能 治 療 可 幫 助 肌 肉 萎 縮 之 病 患 學 習 完 成 每 日 例 行 工 作 之 新 技 巧, 透 過 一 些 特 定 運 動 已 達 到 維 持 力 量 和 靈 活 度, 並 利 用 輔 助 器 材 將 每 日 例 行 工 作 變 得 更 容 易 達 成 預 防 感 染 預 防 感 染 是 照 護 龐 貝 氏 症 患 者 很 重 要 的 一 部 份 大 部 分 的 病 患 都 有 某 種 程 度 的 呼 吸 機 能 不 足, 患 者 也 較 容 易 肺 部 感 染 因 此, 任 何 感 染 都 必 須 在 它 惡 化 到 危 急 程 度 前, 即 刻 接 受 治 療 一 旦 感 染 開 始 惡 化, 除 了 控 制 症 狀 外, 常 常 需 要 呼 吸 輔 助, 以 協 助 病 患 減 緩 在 此 期 間 可 能 造 成 的 肺 功 能 傷 害 龐 貝 氏 症 雖 為 罕 見 疾 病, 其 症 狀 相 當 常 見 且 容 易 與 其 他 肌 肉 疾 病 混 淆, 特 別 是 晚 發 型 龐 貝 氏 症, 其 發 作 時 間 以 及 症 狀 更 是 因 人 而 異 但 若 能 早 期 正 確 診 斷, 接 受 酵 素 補 充 療 法 以 及 支 持 性 治 療, 龐 貝 氏 症 並 非 無 藥 可 治 的 疾 病! 因 此, 未 來 如 何 提 升 早 期 診 斷 率, 將 為 治 療 龐 貝 氏 症 最 重 要 的 課 題 Reference 1. Pompe J-C. Over idiopatische hypertrophie van het hart. Ned Tijdshr Geneeskd 1932;76:304. (In Dutch). 2. Hirschhorn R, Reuser A. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, Valle D, editors. The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill; p. 3389e Kroos M, Hoogeveen-Westerveld M, Michelakakis H, Pomponio R, Van der Ploeg A, Halley D, et al. Update of the Pompe disease mutation database with 60 novel

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