新 ㄧ 代 治 療 慢 性 B 型 肝 炎 藥 物 ~Entecavir 奇 美 總 院 徐 秉 裕 藥 師 壹 前 言 B 型 肝 炎 在 台 灣 是 一 個 耳 熟 能 詳 的 疾 病, 大 約 有 三 百 萬 以 上 的 國 人 身 上 帶 有 B 型 肝 炎 病 毒, 由 B 型 肝 炎 引
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1 奇 美 藥 訊 一 百 零 一 年 五 月 三 日 第 壹 佰 零 陸 期 奇 美 藥 訊 Chi Mei Medical Center Drug Bulletin 發 行 人 : 邱 仲 慶 主 編 : 藥 劑 部 地 址 : 台 南 市 永 康 區 中 華 路 901 號 ( 奇 美 總 院 ) 總 編 輯 : 奇 美 醫 院 藥 物 諮 詢 室 ( 奇 美 總 院 / 柳 營 奇 美 ) 台 南 市 柳 營 區 太 康 里 201 號 ( 柳 營 奇 美 ) 電 話 : 轉 53102( 總 院 ) 73101( 柳 營 ) [email protected] 網 址 : 本 期 目 錄 藥 物 治 療 新 ㄧ 代 治 療 慢 性 B 型 肝 炎 藥 物 ~Entecavir 認 識 輪 狀 病 毒 疫 苗 藥 物 諮 詢 -Levofloxacin 短 期 使 用 過 量 之 風 險 為 何? 100 年 7-12 月 奇 美 總 院 一 級 交 互 作 用 案 例 統 計 奇 美 總 院 徐 秉 裕 藥 師 柳 營 奇 美 林 幸 佳 藥 師 佳 里 奇 美 黃 淑 芬 藥 師 1
2 新 ㄧ 代 治 療 慢 性 B 型 肝 炎 藥 物 ~Entecavir 奇 美 總 院 徐 秉 裕 藥 師 壹 前 言 B 型 肝 炎 在 台 灣 是 一 個 耳 熟 能 詳 的 疾 病, 大 約 有 三 百 萬 以 上 的 國 人 身 上 帶 有 B 型 肝 炎 病 毒, 由 B 型 肝 炎 引 發 的 慢 性 肝 病 肝 硬 化 和 肝 癌 更 是 國 人 十 大 死 因 的 榜 首 民 國 七 十 三 年 開 始, 台 灣 是 全 世 界 第 一 個 對 新 生 兒 注 射 B 型 肝 炎 疫 苗 的 國 家, 也 由 於 疫 苗 的 普 遍 施 打, 確 實 降 低 了 嬰 幼 兒 感 染 B 型 肝 炎 的 比 率 貳 B 型 肝 炎 簡 介 一 B 型 肝 炎 病 毒 B 型 肝 炎 病 毒 為 42nm 大 之 雙 股 去 氧 核 醣 核 酸 (DNA) 病 毒 ; 由 27 nm 大 小 之 核 心 (HBcAg), 以 一 層 脂 蛋 白 外 套 包 覆, 此 外 套 包 含 B 型 肝 炎 表 面 抗 原 (HBsAg) 以 免 疫 反 應 來 分,B 型 肝 炎 病 毒 可 分 為 四 種 亞 型, 即 adr adw ayr ayw B 型 肝 炎 病 毒 的 亞 型 與 地 理 分 布 有 關, 例 如, 中 國 人 所 感 染 的 多 半 是 ad 型, 而 ay 型 則 約 在 5% 左 右 ; 南 方 人 主 要 是 adw 型, 北 方 人 則 有 不 少 是 adr 型, 臺 灣 則 以 adw 為 主 此 外,B 型 肝 炎 病 毒 也 是 一 個 專 門 侵 害 人 體 肝 臟 細 胞 的 病 毒, 當 它 進 入 人 體 之 後, 很 快 的 表 面 抗 原 (HbsAg) 就 與 肝 細 胞 結 合, 並 將 核 甘 酸 注 入 肝 細 胞 內, 在 肝 細 胞 核 內 進 行 繁 殖 複 製, 於 是 一 旦 被 感 染 B 型 肝 炎 之 後, 其 血 液 中 可 以 被 檢 測 出 有 表 面 抗 原 (HbsAg), 即 俗 稱 B 型 肝 炎 帶 原 者 當 病 毒 於 肝 細 胞 內 繁 殖 時, 會 製 造 出 一 些 蛋 白 質, 其 中 有 一 種 叫 e 抗 原 (HbeAg), 可 以 在 血 液 中 被 檢 測 出 來, 因 此 也 被 當 成 是 病 毒 正 在 繁 殖 之 指 標 1,2 二 傳 染 途 徑 B 型 肝 炎 病 毒 的 感 染 方 式 有 兩 種, 一 種 是 水 平 感 染, 即 血 液 或 體 液 經 由 皮 膚 或 黏 膜 進 入 人 體 內 感 染 但 飲 食 是 不 會 傳 染 B 型 肝 炎 的, 所 以 打 針 刺 青 或 共 用 牙 刷 刮 鬍 刀 等, 都 可 能 因 為 傷 口 接 觸 到 病 毒 而 感 染 ; 此 外, 性 行 為 也 有 可 能 傳 染 B 型 肝 炎 另 一 種 則 是 垂 直 感 染, 是 指 帶 有 B 型 肝 炎 病 毒 的 母 親 在 生 產 過 程 中, 病 毒 經 由 胎 盤 或 產 道 傳 染 給 胎 兒, 因 此 又 稱 為 母 子 傳 染 2 三 診 斷 肝 炎 多 半 沒 有 症 狀, 因 此 需 要 抽 血 檢 查 做 正 確 的 診 斷 抗 原 抗 體 所 代 表 的 意 義 為 : 表 面 抗 原 (HBsAg) 為 陽 性, 則 表 示 體 內 有 B 型 肝 炎 病 毒, 是 B 型 肝 炎 帶 原 者 B 型 肝 炎 表 面 抗 體 (anti-hbs) 呈 陽 性 反 應, 則 表 示 對 B 型 肝 炎 病 毒 有 免 疫 力 注 射 B 型 肝 炎 疫 苗 或 者 是 感 染 B 型 肝 炎 後 自 然 痊 癒 者, 就 會 有 B 型 肝 炎 表 面 抗 體, 也 就 是 anti-hbs 呈 陽 性 反 應 B 型 肝 炎 核 心 抗 體 (anti-hbc) 呈 陽 性, 則 表 示 曾 經 感 染 過 B 型 肝 炎 病 毒 ; 只 接 受 過 疫 苗 注 射 者, 則 不 會 產 生 B 型 肝 炎 核 心 抗 體 e 抗 原 (HbeAg) 陽 性 表 示 病 毒 活 性 大, 傳 染 性 高, 肝 炎 發 作 及 惡 化 的 機 會 較 大 ; 陰 性 則 表 示 低 活 性, 低 傳 染 性, 維 持 穩 定 的 機 會 大 另 外,B 型 肝 炎 病 毒 脫 氧 核 糖 核 酸 檢 驗 (HBV-DNA) 可 直 接 檢 測 出 B 型 肝 炎 病 毒 的 數 量, 當 血 清 中 出 現 B 型 肝 炎 病 毒 的 DNA 表 示 病 毒 正 在 複 製, 具 有 傳 染 力 2 2
3 四 藥 物 治 療 B 型 肝 炎 目 前 有 藥 物 可 以 治 療 但 並 不 是 所 有 的 B 型 肝 炎 帶 原 者 都 需 要 做 治 療, 大 多 數 B 型 肝 炎 帶 原 者 都 是 不 活 動 型 帶 原 者, 不 活 動 型 帶 原 者 是 不 需 要 治 療 的 治 療 慢 性 B 型 肝 炎 的 抗 病 毒 藥 物 可 分 為 兩 大 類, 一 類 屬 於 細 胞 激 素 的 干 擾 素 類 藥 物 如 傳 統 干 擾 素 (interferonα, INF-α) 及 聚 乙 二 醇 化 干 擾 素 (pegylated interferonα, peg INF-α); 另 一 類 為 抑 制 HBV 複 製 的 口 服 核 苷 類 藥 物, 又 可 分 為 : L - 核 苷 類 (L-nucleosides) 如 lamivudine( 干 安 能 ) telbivudine( 喜 必 福 ) 和 去 氧 鳥 苷 類 似 物 (deoxyguanosine analogues) 如 entecavir ( 貝 樂 克 ) 以 及 開 環 磷 酸 核 苷 類 藥 物 (acyclic nucleoside phosphonate) 如 adeofovir( 干 適 能 ) 及 tenofovir( 惠 立 妥 ), 以 上 藥 物 先 後 由 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 核 準 上 市 使 用 ( 圖 1); 雖 然 目 前 lamivudine adefovir 在 臨 床 上 已 經 廣 泛 使 用, 但 根 據 統 計, 連 續 服 用 lamivudine1 年, 大 約 20%~30% 患 者 體 內 的 B 型 肝 炎 病 毒 會 對 之 產 生 抗 藥 性, 連 續 服 用 2 年 出 現 抗 藥 性 之 機 率 增 至 40% 左 右, 連 續 3 年 則 高 達 50% 左 右 ;lamivudine 和 adeofovir 的 作 用 原 理 相 似, 二 者 不 同 的 地 方 在 於,adeofovir 產 生 抗 藥 性 的 機 率 比 lamivudine 低 許 多, 即 使 連 續 服 用 3 年 也 僅 有 5%~10% 左 右 的 病 人 會 產 生 抗 藥 性 至 於 entecavir 本 身 抗 藥 性 在 初 始 治 療 者 2 年 3 年 及 5 年 的 累 計 抗 藥 性 發 生 率 分 別 為 0.4% 1.1% 及 1.2%, 一 旦 出 現 突 變 株 後, 可 加 上 adefovir 合 併 治 療 3,4,5 ( 圖 2) 参 Entecavir 介 紹 一 作 用 機 轉 Entecavir 為 一 種 鳥 嘌 呤 核 苷 類 似 物 (guanosine nucleoside analogue), 在 細 胞 內 會 迅 速 轉 換 成 5'-triphosphate 型, 為 選 擇 性 的 HBV DNA polymerase 抑 制 劑 (nucleoside reverse transcriptase inhibitors), 它 能 很 快 地 磷 酸 化 為 具 有 活 性 的 三 磷 酸 形 態, 經 由 與 自 然 存 在 的 飽 和 性 去 氧 鳥 糞 嘌 呤 咁 三 磷 酸 (deoxyguanosine triphosphate) 競 爭, 三 磷 酸 的 entecavir 在 功 能 上 抑 制 HBV 聚 合 的 三 種 活 性 :(1) 鹼 基 引 發,(2) 從 mrna 反 轉 錄 複 製 HBV 負 股,(3) HBV 正 股 DNA 的 合 成 二 藥 物 動 力 學 6 在 健 康 受 試 者 口 服 投 予 entecavir 之 後,entecavir 的 最 高 血 漿 濃 度 於 0.5 至 1.5 小 時 之 間 出 現 成 人 達 穩 定 血 中 濃 度 時 間 約 6-10 天, 最 高 穩 定 血 中 濃 度 (Cmax) 是 和 劑 量 約 呈 倍 數 相 關 的, 口 服 0.5mg 及 1.0mg 達 Cmax 分 別 為 4-7ng/mL 及 8-12ng/mL 在 健 康 成 人 單 一 劑 量 下,entecavir 有 大 於 50% 以 原 型 由 尿 液 排 除, 平 均 排 除 半 衰 期 為 55 小 時 ; 而 在 多 次 給 藥 模 式 下, 則 延 長 為 約 小 時 6 三 適 應 症 與 劑 量 Entecavir 在 2005 年 3 月 由 FDA 核 准 上 市 用 於 治 療 有 B 型 肝 炎 複 製 跡 象 的 成 人 慢 性 B 型 肝 炎 患 者, 對 於 初 次 接 受 治 療 的 慢 性 B 型 肝 炎 患 者, 每 日 建 議 用 量 為 一 顆 0.5 毫 克 的 錠 劑 ; 對 lamivudine 已 產 生 抗 藥 性 的 患 者, 每 日 建 議 用 量 為 一 顆 1 毫 克 的 錠 劑 6 3
4 四 療 效 方 面 根 據 2006 年 新 英 格 蘭 醫 學 期 刊 發 表 追 蹤 關 於 抗 B 型 肝 炎 病 毒 新 藥 entecavir 第 三 期 臨 床 試 驗 結 果 中 發 現, 在 B 型 肝 炎 帶 原 且 e 抗 原 呈 陽 性 組 方 面,entecavir 抑 制 病 毒 量 的 效 果 ( 血 清 中 HBV DNA 降 低 的 效 果, 定 義 為 HBV bdna 值 <0.7 meq/ml) 與 lamivudine 比 較, 為 67% 比 36%; 在 e 抗 原 陰 性 組 為 90% 比 72%; 另 外, 在 已 知 含 有 lamivudine 抗 藥 性 病 毒 株 組 為 55% vs 28%; 充 分 顯 示 entecavir 在 抑 制 B 肝 病 毒 複 製 的 能 力 上 具 有 更 佳 的 效 果 至 於 副 作 用 方 面, 兩 種 藥 物 並 沒 有 明 顯 差 異 7, 年 在 Clinical Drug Investigation 期 刊 發 表 的 第 三 期 臨 床 試 驗 指 出, 在 B 型 肝 炎 帶 原 且 e 抗 原 呈 陽 性 及 陰 性, 服 用 藥 物 12 個 月, 病 人 血 中 病 毒 偵 測 不 到 的 比 率 以 及 ALT 值 正 常 化, entecavir 均 優 於 adefovir 9 五 副 作 用 與 使 用 禁 忌 常 見 的 副 作 用 為 噁 心 嘔 吐 頭 暈 頭 痛 疲 勞, 嚴 重 時 會 產 生 肝 腫 大 或 再 發 性 肝 炎 ; 此 外, 食 物 會 降 低 entecavir 的 吸 收, 故 entecavir 需 在 餐 前 或 餐 後 兩 小 時 服 用 肆 結 論 治 療 B 肝 需 長 期 服 藥, 但 長 期 服 藥 所 產 生 的 抗 藥 性, 卻 成 為 治 療 上 的 一 大 挑 戰, 因 此, 患 者 在 第 一 次 接 受 治 療 時, 若 需 長 期 使 用, 低 抗 藥 性 的 抗 病 毒 藥 物 便 成 為 首 選, 對 於 後 續 治 療 相 對 重 要 Entecavir 的 問 世, 無 疑 是 在 B 型 肝 炎 治 療 上 的 另 一 項 新 選 擇, 目 前 已 在 美 國 歐 洲, 中 國 日 本 韓 國 台 灣, 建 議 使 用 於 成 人 慢 性 B 型 肝 炎, 其 低 抗 藥 性 表 現 與 有 效 降 低 HBV DNA 的 血 清 值 更 優 於 lamivudine 及 adefovir, 對 於 entecavir 能 否 根 除 或 是 長 效 地 抑 制 病 毒 的 複 製 還 需 要 持 續 研 究 追 蹤, 但 長 期 使 用 有 效 抗 病 毒 藥 物, 持 續 壓 抑 病 毒, 將 成 為 未 來 慢 性 B 型 肝 炎 的 主 要 治 療 方 式 圖 1 美 國 FDA 核 準 使 用 的 B 型 肝 炎 抗 病 毒 藥 物 11 4
5 圖 2 Antiviral resistance after therapy for chronic hepatitis B 10 伍 參 考 文 獻 1. Seeger C, Mason WS: Hepatitis B virus biology. Microbiol MolBiol Rev 2000; 64(1): World Health Organization: Hepatitis B. World Health Organization Fact Sheet 204 (Revised August 2008). World Health Organization Lai CL, Chien RN, Leung NW, et al: A oneyear trial of lamivudine for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1998;339: Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al: Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352: Chang T-T, Gish RG, de Man R, Gadano A, Sollano J, Chao Y-C, et al for the BEHoLD A Study Group. A randomized comparison of entecavir to lamivudine for treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B N Engl J Med 2006;354: MICROMEDEX 7. Chang TT, Gish GR, de Man R, et al: A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAgpositive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354: Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al: Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAgnegative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354: Dienstag JL, Wei LJ, Xu D, et al: Cross-study analysis of the relative efficacies of oral antiviral therapies for chronic hepatitis B infection in nucleoside-naive patients. Clin Drug Investig 2007;27: Marc G. Ghany,Edward C. Doo, et al: Antiviral Resistance and Hepatitis B Therapy. Hepatology May ; 49(5 Suppl): S174 S 臺 灣 醫 界 2011, Vol.54, No.7 5
6 認 識 輪 狀 病 毒 疫 苗 柳 營 奇 美 林 幸 佳 藥 師 壹 前 言 病 毒 性 腸 胃 炎 常 見 於 已 開 發 國 家 和 開 發 中 國 家, 可 能 引 起 腸 胃 炎 的 致 病 原 包 括 細 菌 病 毒 和 寄 生 蟲 等, 最 常 引 起 病 毒 性 腸 胃 炎 的 病 毒 為 諾 羅 病 毒 (Norovirus ) 及 輪 狀 病 毒 (Rotavirus) 在 台 灣, 諾 羅 病 毒 好 發 於 人 口 密 集 的 長 期 養 護 機 構, 而 輪 狀 病 毒 是 導 致 嬰 幼 兒 嚴 重 急 性 腸 胃 炎 的 主 因, 依 據 美 國 疾 病 管 制 局 2003 年 的 全 球 統 計, 顯 示 已 開 發 國 家 中 小 於 五 歲 的 孩 童 大 多 已 經 感 染 過 輪 狀 病 毒, [1] 我 國 之 流 病 年 齡 層 分 布 亦 相 同, 以 下 將 說 明 輪 狀 病 毒 引 起 的 腸 胃 炎 以 及 輪 狀 病 毒 疫 苗 的 介 紹 貳 輪 狀 病 毒 簡 介 一 病 原 學 1973 年 澳 洲 微 生 物 學 者 Ruth Bishop 的 團 隊 從 急 性 腹 瀉 病 童 的 十 二 指 腸 取 出 切 片 組 織 檢 查, 在 電 子 顯 微 鏡 下 的 影 像, 小 腸 黏 膜 的 上 皮 細 胞 充 滿 了 車 輪 狀 的 病 毒 ( 如 圖 一 ), 因 此 特 徵 來 將 它 命 名 為 輪 狀 病 毒, 這 是 輪 狀 病 毒 首 度 被 鑑 定 出 造 成 嬰 幼 兒 腹 瀉 的 病 原 [2] 輪 狀 病 毒 是 一 種 RNA 雙 鏈 病 毒, 顆 粒 直 徑 約 70nm, 病 毒 分 類 屬 於 Reoviridae 家 族, 目 前 發 現 輪 狀 病 毒 分 為 A~G 七 群 會 對 人 類 以 及 動 物 造 成 感 染, 其 中 A B C 群 對 人 類 有 致 病 性,A 群 是 人 類 的 主 要 感 染 源 [3], 為 了 分 辨 不 同 的 輪 狀 病 毒 可 根 據 圖 一 病 毒 表 面 外 膜 蛋 白 的 VP7(G 血 清 型 ) 及 VP4(P 血 清 型 ) 差 異 性 做 進 一 步 的 分 類, 目 前 發 現 病 G 血 清 型 有 14 種, P 血 清 型 有 20 種, 分 別 用 數 字 加 以 編 號 全 球 大 部 分 的 輪 狀 病 毒 腸 胃 炎 是 由 PG1,PG2,PG3 和 PG4 所 感 染 [7], 近 年 來 不 同 血 清 型 的 輪 狀 病 毒 逐 漸 被 發 現 二 流 行 病 學 根 據 研 究 報 告 指 出, 每 年 輪 狀 病 毒 感 染 造 成 的 腸 胃 炎 當 中, 約 一 億 一 千 一 百 萬 位 病 例 僅 需 在 家 中 照 顧 即 可, 二 千 五 百 萬 位 病 例 必 須 就 醫, 二 百 萬 位 病 例 需 要 住 院, 且 在 5 歲 以 下 幼 童 造 成 平 均 每 年 44 萬 位 病 童 死 亡 每 位 幼 童 成 長 至 5 歲 之 前, 幾 乎 6
7 都 曾 經 感 染 過 輪 狀 病 毒 腸 胃 炎, 且 每 5 位 就 有 1 位 需 要 就 醫, 每 65 位 就 有 1 位 需 要 住 院, 大 約 每 293 位 中 會 有 1 [4] 位 死 亡 ( 如 圖 二 ) 輪 狀 病 毒 感 染 的 主 要 對 象 為 是 五 歲 以 下 的 孩 童, 六 個 月 大 到 兩 歲 的 嬰 幼 兒 是 最 容 易 被 感 染 的 年 齡 [5] 輪 狀 病 毒 感 染 之 季 節 性, 在 溫 帶 氣 候 的 國 家 中, 輪 狀 病 毒 感 染 情 形 具 有 季 節 性 差 異, 主 要 是 發 生 在 冬 季, 而 台 灣 是 屬 於 熱 帶 國 家, 輪 狀 病 毒 感 染 則 是 全 年 皆 有 可 能 發 生 [6] 輪 狀 病 毒 的 傳 染 途 徑 主 要 是 經 由 糞 口 傳 染, 如 經 由 與 病 人 的 密 切 接 觸 ( 例 如 : 透 過 與 病 人 分 享 食 物 水 器 皿 接 觸 到 病 人 的 嘔 吐 物 排 泄 物 或 病 人 曾 接 觸 的 物 體 表 面 ) 吃 到 或 喝 到 汙 染 的 食 物 或 飲 料, 在 某 些 情 形 也 可 能 藉 由 飛 沫 傳 染 [1] 圖 二 全 球 輪 狀 病 毒 感 染 盛 行 率 三 致 病 機 轉 輪 狀 病 毒 進 入 人 體 時, 會 感 染 小 腸 絨 毛 頂 端, 在 小 腸 絨 毛 細 胞 內 進 行 複 製, 造 成 絨 毛 萎 縮, 此 時 未 成 熟 腺 窩 細 胞 (crypt cell) 會 增 生 重 建 絨 毛 頂 端, 破 壞 腸 細 胞 正 常 功 能 的 運 作, 使 雙 醣 活 性 降 低 以 及 減 少 水 分 和 電 解 質 的 吸 收, 導 致 水 份 流 失 及 碳 水 化 合 物 吸 收 功 能 下 降, 因 此 輪 狀 病 毒 的 感 染 會 造 成 滲 透 性 腹 瀉 四 臨 床 症 狀 輪 狀 病 毒 感 染 的 表 現 從 無 臨 床 症 狀, 輕 微 到 嚴 重 腹 瀉, 嚴 重 時 若 沒 有 及 時 治 療 可 能 會 有 致 命 性 的 脫 水 輪 狀 病 毒 感 染 的 症 狀 通 常 是 從 嘔 吐 開 始, 接 著 伴 隨 頻 繁 的 水 瀉, 如 果 沒 有 適 時 補 充 體 液, 則 可 能 會 發 生 脫 水 或 電 解 質 不 平 衡 的 情 形, 嚴 重 脫 水 是 輪 狀 病 毒 感 染 最 常 見 的 死 因 [9], 其 他 症 狀 包 括 腹 痛 發 燒 咳 嗽 流 鼻 涕 等 類 似 感 冒 的 症 狀 症 狀 發 生 之 前 大 約 會 有 兩 天 的 潛 伏 期, 通 常 第 一 次 感 染 輪 狀 病 毒 是 最 嚴 重 的, 之 後 感 染 的 症 狀 則 會 漸 漸 輕 微 [8], 病 程 大 約 3~9 天, 營 養 不 良 或 免 疫 功 能 不 足 及 持 續 性 乳 糖 不 耐 症 的 病 童 會 延 長 症 狀 時 間 7
8 五 治 療 目 前 針 對 輪 狀 病 毒 感 染 之 治 療 方 針, 大 多 是 給 予 支 持 性 治 療, 其 中 主 要 是 補 充 水 分 和 維 持 電 解 質 平 衡, 口 服 電 解 質 液 可 用 來 來 預 防 及 治 療 脫 水, 藥 物 治 療 則 是 緩 解 症 狀 目 前, 給 予 輪 狀 病 毒 疫 苗 是 防 止 輪 狀 病 毒 感 染 最 好 的 方 式, 以 下 將 介 紹 國 內 目 前 用 來 預 防 輪 狀 病 毒 感 染 的 兩 種 口 服 疫 苗 參 輪 狀 病 毒 疫 苗 介 紹 一 Rotarix ( 羅 特 律 ) 適 應 症 為 預 防 輪 狀 病 毒 所 引 起 的 腸 胃 炎 (G1 與 非 G1 血 清 型 如 G2 G3 G4 和 G9), 是 由 葛 蘭 素 藥 廠 研 發 的 人 類 減 毒 型 單 價 輪 狀 病 毒 疫 苗, 泡 製 後 每 劑 (1 毫 升 ) 含 有 活 性 減 毒 人 類 輪 狀 病 毒 RIX4414 病 毒 株 至 少 CCID50, 完 整 疫 苗 接 種 程 序 共 須 接 種 兩 劑, 最 好 在 出 生 後 六 至 十 六 週 接 種, 並 且 必 須 在 出 生 後 二 十 四 週 內 完 成 兩 劑 間 隔 不 得 少 於 四 週 [10] 二 RotaTeq ( 輪 達 停 ) 適 應 症 為 預 防 輪 狀 病 毒 所 引 起 的 腸 胃 炎 (G1 G2 G3 G4 以 及 含 有 P1 之 G 血 清 型 如 G9) 為 一 內 含 5 種 活 性 基 因 重 置 (reassortant) 輪 狀 病 毒 的 活 性 口 服 五 價 疫 苗 這 些 基 因 重 置 株 的 母 株 係 由 人 類 宿 主 及 牛 宿 主 身 上 分 離 而 得 其 中 四 種 基 因 重 置 株 各 表 現 一 種 源 自 人 類 輪 狀 病 毒 母 株 的 外 鞘 蛋 白 (G1 G2 G3 或 G4), 以 及 源 自 牛 輪 狀 病 毒 母 株 的 吸 附 蛋 白 (P7) 第 五 種 基 因 重 置 株 則 表 現 源 自 人 類 輪 狀 病 毒 母 株 的 吸 附 蛋 白 P1A ( 基 因 型 P [8] ), 以 及 源 自 牛 輪 狀 病 毒 母 株 的 外 鞘 蛋 白 G6 [11] 三 疫 苗 重 大 安 全 事 件 美 國 的 食 品 藥 物 管 理 局 (FDA) 曾 經 於 2010 年 3 月 發 表 一 份 Early Communication on Rotarix Vaccine, 發 現 GSK 藥 廠 製 造 的 輪 狀 病 毒 疫 苗 羅 特 律 (Rotarix ) 遭 到 第 一 型 豬 環 狀 病 毒 (Porcine circovirus 1, PCV1) 的 汙 染 同 年 5 月,MSD 藥 廠 製 造 之 同 型 疫 苗 RotaTeq 中, 也 經 精 密 方 法 檢 測 出 含 有 第 一 及 第 二 型 豬 環 狀 病 毒 (PCV1 及 PCV2) 經 過 研 究 與 深 入 探 討 之 後, 得 到 以 下 共 識 [12] :1. 兩 廠 牌 輪 狀 病 毒 疫 苗 自 2006 年 上 市 至 今, 全 世 界 已 使 用 超 過 一 億 劑, 臨 床 試 驗 及 上 市 後 監 測 資 料 亦 未 發 現 有 重 大 安 全 疑 慮 2. 目 前 並 無 證 據 顯 示 兩 型 豬 環 狀 病 毒 PCV1 及 PCV2 對 人 類 有 致 病 性 3. 現 階 段 使 用 此 疫 苗 之 臨 床 效 益 仍 高 於 可 能 存 在 風 險 FDA 於 2010 年 5 月 14 日 作 出 進 一 步 的 決 定, 認 定 Rotarix 與 RotaTeq 疫 苗 還 是 安 全 的, 可 以 繼 續 使 用, 未 來 將 持 續 監 測 其 安 全 性 [12] 8
9 Rotarix [10,11] 表 二 兩 疫 苗 比 較 表 RotaTeq 製 造 藥 廠 GSK MSD 適 應 症 預 防 輪 狀 病 毒 引 起 的 腸 胃 炎 預 防 輪 狀 病 毒 引 起 的 腸 胃 炎 疫 苗 病 毒 株 的 來 源 人 類 單 價 輪 狀 病 毒 人 牛 重 組 五 價 輪 狀 病 毒 疫 苗 型 態 晶 凍 乾 燥, 使 用 前 泡 製 液 體 保 存 方 法 2~8 2~8 使 用 方 式 與 劑 數 口 服, 共 2 劑 口 服, 共 3 劑 劑 量 每 劑 共 1ml 每 1ml 含 有 : 每 劑 共 2ml 每 2ml 含 有 : G1P[8] 10 6 CCID 50 G1 2.2 x 10 6 infectious units 使 用 時 間 第 一 劑 :6 至 16 週 兩 劑 間 隔 時 間 不 得 少 於 四 週 建 議 24 週 內 兩 劑 使 用 完 畢 G2 2.8 x 10 6 infectious units G3 2.2 x 10 6 infectious units G4 2.0 x 10 6 infectious units P1A [8] 2.3 x 10 6 infectious units 第 一 劑 :6 至 12 週 4 至 10 週 的 間 隔 時 間 投 予 後 續 的 劑 次 建 議 32 週 內 三 劑 使 用 完 畢 建 議 接 種 時 程 出 生 2 4 個 月 出 生 個 月 餵 乳 餵 哺 母 乳 對 於 疫 苗 效 果 有 輕 微 而 可 忽 略 的 影 響, 在 接 種 疫 接 種 前 後 對 嬰 兒 的 飲 食 攝 取 ( 包 括 母 乳 ) 均 無 任 何 限 制 苗 之 前 或 之 後, 嬰 兒 的 飲 食 ( 包 括 母 乳 ) 均 無 任 何 限 制 不 良 反 應 煩 躁 喪 失 食 慾 發 燒 嘔 吐 發 燒 嘔 吐 腹 瀉 易 怒 禁 忌 症 1. 已 知 對 此 疫 苗 之 任 何 成 分 有 過 敏 病 史 者 2. 胃 腸 道 畸 形 (Meckel s diverticulum) 3. 免 疫 功 能 缺 陷 (immunodeficiency) 1. 已 知 對 此 疫 苗 之 任 何 成 分 有 過 敏 病 史 者 2. 胃 腸 疾 患 3. 免 疫 功 能 低 弱 族 群 注 意 事 項 1. 急 性 嚴 重 發 燒 性 疾 病 及 腹 瀉 或 嘔 吐 症 狀 患 者 應 延 後 接 種 2. 切 勿 採 用 注 射 方 式 投 藥 1. 發 燒 性 疾 病, 可 能 必 須 延 後 接 種 2. 勿 將 此 疫 苗 和 任 何 其 他 疫 苗 或 溶 液 混 合 使 用 3. 切 勿 泡 製 或 稀 釋 價 格 市 價 約 2000~2500 元 市 價 約 1800~2000 元 9
10 肆 結 語 輪 狀 病 毒 感 染 所 引 起 的 急 性 腸 胃 炎 是 一 種 盛 行 率 極 高 的 傳 染 性 疾 病, 是 造 成 兒 童 嚴 重 腹 瀉 常 見 的 致 病 原 因 之 ㄧ, 每 個 幼 童 成 長 至 5 歲 之 前, 幾 乎 都 曾 經 感 染 過 輪 狀 病 毒 腸 胃 炎, 而 輪 狀 病 毒 感 染 所 造 成 疾 病 的 後 果, 雖 然 大 多 不 會 立 即 對 生 命 產 生 威 脅, 但 對 幼 兒 健 康 的 傷 害 社 會 醫 療 成 本 照 料 者 心 理 及 經 濟 層 面 的 負 擔 是 難 以 估 計 的 為 了 不 讓 幼 兒 免 受 輪 狀 病 毒 的 感 染, 衛 生 習 慣 的 保 持 對 於 傳 染 病 的 預 防 是 有 絕 對 必 要, 但 若 希 望 藉 由 一 般 消 毒 劑 的 清 潔 方 式 來 有 效 預 防 輪 狀 病 毒 的 傳 染, 成 效 是 有 限 的 因 此, 預 防 輪 狀 病 毒 感 染 具 有 其 必 要 性, 而 藉 輪 狀 病 毒 疫 苗 使 人 體 產 生 免 疫 力, 減 少 感 染 的 機 會, 降 低 感 染 的 嚴 重 度 是 目 前 最 有 效 的 方 式 伍 參 考 文 獻 1. 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局 2. Bishop RF, et al. Virus particles in epithelial cells of duodenal mucosa from children with acute non-bacterial gastroenteritis. Lancet 1973, 2(7841): Estes MK. Rotaviruses and their replication. In:Knipe DM, Howley PM, eds. Fields virology,4th edn. Philadephia: Lippincott Williams and Wilkins 2001: Parashar, et al. Emerg Infect Dis 2003, 9: Huang LY, et al. Characteristics of gastroenteritis and rotavirus infection in young children. 台 灣 衛 誌 2005, 24: Cook SM, et al. Global seasonality of rotavirus infections. World Health Organ 1990, 68 (2): Santos N, et al. Global distribution of rotavirus serotypes/genotypes and its implication for the development and implementation of an effective rotavirus vaccine. Rev Med Virol 2005, 15: Velazquez FR, et al. Rotavirus infections in infants as protection against subsequent infections. N Engl J Med 1996, 335: Maldonado YA, et al. Rotavirus. Baillieres Clin Gastroenterol 1990, 4 (3): Rotarix 藥 品 仿 單 11. RotaTeq 藥 品 仿 單 12. FDA Revises Recommendation for Rotavirus vaccines. May 14,
11 藥 物 諮 詢 -Levofloxacin 短 期 使 用 過 量 之 風 險 為 何? 佳 里 奇 美 黃 淑 芬 藥 師 Q: 某 主 治 醫 師 致 電 藥 局 藥 師, 某 病 人 抱 怨 於 本 次 急 診 轉 住 院 時, 一 天 之 內 給 了 levofloxacin1250 mg, 導 致 腹 瀉, 是 否 為 levofloxacin 過 量 造 成? 壹 問 題 整 理 : 一 Levofloxacin 一 般 建 議 的 劑 量 為 何? 過 量 之 副 作 用 有 哪 些? 二 為 何 於 一 天 之 內 給 了 1250mg levofloxacin? 可 以 電 腦 輔 助 管 控 嗎? 貳 病 人 當 日 就 醫 資 料 簡 述 : 70 歲 男 性, 有 高 血 壓 糖 尿 病 慢 性 肺 部 阻 塞 性 疾 病 及 心 房 顫 動 等 病 史, 因 感 冒 呼 吸 急 促 已 數 日, 故 於 101 年 3 月 1 日 至 本 院 急 診 求 診 雖 病 人 經 治 療 後, 呼 吸 情 況 得 到 緩 解, 但 胸 部 X 光 片 顯 示 有 肺 炎 跡 象, 另 血 液 及 生 化 等 檢 驗 報 告 結 果 如 下 : WBC 7.83 x 103/ul Hb 12.3 g/dl Segment 86.5 % CRP>200 mg/l BUN 27 mg/dl Creatinine 1.7 mg/dl 醫 師 初 步 診 斷 為 肺 炎, 給 予 Levofloxacin 500mg stat(am 5:00) 及 其 它 相 關 藥 物 後, 轉 住 院 治 療 轉 病 房 後, 病 房 主 治 醫 師 開 立 levofloxacin 750mg qd, 護 理 人 員 依 照 醫 囑 於 當 日 早 上 9 點 給 予 750 mg 參 問 題 回 覆 : 一 Levofloxacin 建 議 劑 量 : (1) 根 據 電 子 資 料 庫 -UpToDate,Levofloxacin 用 在 成 人 方 面 ( 已 核 准 ) 的 建 議 劑 量 如 下 : 感 染 症 Anthrax(inhalational) Chronic bronchitis(acute bacterial exacerbation) Pneumonia Prostatitis Sinusitis(acute bacterial) Skin and skin structure infections 500mg qd for 60 days 建 議 劑 量 Oral,IV 500mg qd for at least 7 days Oral,IV 500mg qd for at 7-14 days or 750mg qd for 5 days Oral,IV 500mg qd for 28 days Oral,IV 500mg qd for at days or 750mg qd for 5 days Oral,IV Uncomplicated 250mg qd for 3 day Complicated 250mg qd for 10 days or 750mg qd for 5 days 11
12 給 藥 速 率 避 免 太 快,500mg 的 輸 注 時 間 應 超 過 60 分 鐘,750mg 的 輸 注 時 間 應 超 過 90 分 鐘 ; 否 則 易 導 致 病 人 低 血 壓 (2) 發 生 率 1~10% 的 副 作 用 摘 要 如 下 : Cardiovascular chest pain (1%) edema(1%) Central nervous headache(6%) insomnia(4%) dizziness(3%) system fatigue(1%) pain(1%) Dermatologic rash(2%) pruritus(1%) nausea(7%) diarrhea(5%) Gastrointestinal constipation(3% )abdominal pain(2%) dyspepsia(2%) vomiting(2%) (3) 文 獻 探 討 Levofloxacin 若 服 用 過 量, 並 不 會 輕 易 對 人 體 產 生 重 大 危 害 ; 在 動 物 試 驗 中, 觀 察 到 的 過 量 症 狀 有 : 身 體 協 調 問 題 眼 皮 下 垂 身 體 活 動 力 減 少 呼 吸 短 促 震 顫 癲 癇 等 ; 超 高 劑 量 (extremely high dose) 則 會 導 致 大 白 鼠 死 亡 在 人 類 的 反 應 又 是 如 何? 查 詢 micormedex 電 子 資 料 庫, 服 用 levofloxacin 過 量 可 能 引 致 暈 眩 方 向 感 喪 失 口 齒 不 清 噁 心 嘔 吐 震 顫 等, 多 為 中 樞 神 經 系 統 方 面 的 反 應 目 前 無 資 料 顯 示, 要 服 用 到 多 高 的 劑 量, 才 會 產 生 毒 性 反 應 以 levofloxacin overdose 關 鍵 字 至 Pubmed 醫 學 期 刊 文 獻 資 料 庫 進 行 檢 索 ; 僅 找 到 4 篇, 但 均 非 levofloxacin; 有 3 篇 是 1999 至 2000 年 間 發 表,ofloxacin 過 量 的 案 例 報 告 茲 將 其 中 一 篇 內 容 摘 述 如 下 : 一 名 26 歲 女 性 因 左 上 葉 肺 炎 入 院 治 療, 醫 師 處 方 ofloxacin(iv) 400mg q12h, 其 他 併 用 藥 物 有 albuterol( 吸 入 劑 ) beclomethasone( 吸 入 劑 ) terbutaline( 口 服 藥 ) theophylline( 口 服 藥 ) 等 於 前 3 天 的 治 療 中, 病 人 對 藥 物 的 耐 受 良 好 ; 第 4 天 早 上,400mg 誤 給 成 4000mg, 於 給 藥 開 始 後 45 分 鐘 ( 進 入 病 人 體 內 的 藥 量 已 有 3000mg), 病 人 開 始 出 現 噁 心 思 睡 口 齒 不 清 輕 微 至 中 度 的 方 向 感 喪 失 等 症 狀 ; 在 病 人 出 現 異 狀 後, 藥 品 輸 注 隨 即 被 停 止, 於 停 藥 後 1 小 時, 病 人 除 仍 有 暈 眩 噁 心 感 外, 其 他 症 狀 均 消 失 ;9 小 時 後 暈 眩 感 亦 獲 緩 解, 病 人 在 第 5 天 早 上 即 恢 復 正 常 本 案 例 在 5 小 時 內 給 了 1250mg( 日 建 議 劑 量 可 至 1000mg), 與 案 例 報 告 中 的 過 藥 量 尚 有 一 段 距 離 ; 且 其 發 生 的 腹 瀉 反 應 亦 是 在 建 議 劑 量 下 就 可 能 發 生, 如 前 段 所 述 艱 難 梭 菌 引 致 腹 瀉 (Clostridium difficile-associated diarrhea, 以 下 簡 稱 CDAD) 的 發 生 機 率, 則 與 使 用 時 間 有 關, 使 用 的 時 間 越 就 長 越 容 易 發 生, 因 此 應 非 本 案 腹 瀉 之 原 因 12
13 肆 結 論 本 案 例 於 3 月 1 日 先 在 急 診 使 用 levofloxacin 500mg stat, 數 小 時 後 於 病 房 處 方 levofloxacin 750mg qd, 可 提 出 討 論 的 是 病 房 的 處 方 醫 師 是 否 有 注 意 到 病 人 在 數 小 時 前 才 給 了 相 同 的 藥 物? 是 否 需 電 腦 輔 助 管 控? 經 與 本 院 感 染 科 醫 師 討 論, 其 意 見 為 不 建 議 電 腦 鎖 檔, 因 病 房 醫 師 若 認 為 急 診 給 予 劑 量 不 足, 上 病 房 後 可 能 需 要 給 loading 劑 量 ; 若 強 制 鎖 檔, 可 能 會 造 成 臨 床 治 療 的 困 擾 若 有 要 避 免 類 似 狀 況 發 生 的 共 識, 可 考 慮 增 加 電 腦 提 示 : 病 患 於 24 小 時 內 曾 使 用 levofloxacin, 以 維 護 病 人 用 藥 安 全 伍 參 考 資 料 1. Liu et al. Safety profile of the fluoroquinolones. Drug safety (5): Nathan et al. Infectious diseases in clinical practice (4): Heemslerk et al. Intensified treatment with high dose rifampicin and levofloxacin compared to standard treatment for adult patients with tuberculous meningitis (TBM-IT): protocol for a randomized controlled trial. Trials 2011, 12: Kohler et al. Accidental overdose of intravenous ofloxacin with benign Outcome. Antimicrobiak agents and chemotherapy (6):
14 100 年 7 ~ 12 月 奇 美 總 院 一 級 藥 物 交 互 作 用 案 例 統 計 100 年 7 月 ~12 月 奇 美 總 院 電 腦 搜 尋 住 院 病 患 一 級 藥 物 交 互 作 用 案 例 數 共 計 1539 件 ; 未 有 發 生 不 良 反 應 症 狀 之 案 例 案 例 數 百 分 比 5% 之 一 級 藥 物 交 互 作 用 資 料 表 列 如 下 : 一 級 交 互 作 用 藥 物 品 項 ( 總 案 例 數 1165) A 藥 spironolactone 給 藥 途 徑 口 服 B 藥 potassium chloride 給 藥 途 徑 案 例 數 ( 百 分 比 ) digoxin 口 服 furosemide 口 服 / 注 射 152(9.9%) 可 能 發 生 之 不 良 反 應 發 生 不 良 反 應 案 例 數 目 注 射 218(14.2%) 心 跳 異 常 0 噁 心 嘔 吐 心 律 不 整 spironolactone 口 服 captopril 口 服 84(5.5%) 心 跳 異 常 0 spironolactone 口 服 perindopril 口 服 80(5.2%) 心 跳 異 常 0 spironolactone 口 服 valsartan 口 服 81(5.2%) 心 跳 異 常
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所 3 學 分 課 程, 及 兩 門 跨 領 域 課 程 共 6 學 分 以 上 課 程 學 生 在 修 課 前, 必 須 填 寫 課 程 修 課 認 定 表, 經 班 主 任 或 指 導 教 授 簽 名 後 始 認 定 此 課 程 學 分 ) 10. 本 規 章 未 盡 事 宜, 悉 依 學 位
95 年 訂 定 96 年 11 月 修 正 97 年 10 月 修 正 100 年 2 月 修 正 101 年 4 月 修 正 102 年 1 月 修 正 103 年 4 月 修 正 103 學 年 度 入 學 新 生 適 用, 舊 生 可 比 照 適 用 1. 研 究 生 須 於 入 學 後 第 二 學 期 開 學 前 選 定 指 導 教 授, 經 課 程 委 員 會 認 定 後 方 得 繼 續
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檔 號 : (20) in EDB(SCR) 25/58/11 Pt.4 教 育 局 通 告 第 3/2012 號 2012 年 教 育 ( 修 訂 ) 規 例 2012 年 教 育 ( 豁 免 )( 提 供 非 正 規 課 程 的 私 立 學 校 )( 修 訂 ) 令 2012 年 香 港 考 試 及 評 核 局 條 例 ( 修 訂 附 表 1) 令 [ 注 意 : 本 通 告 應 交 ( a )
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四 修 正 幼 兒 園 師 資 類 科 應 修 學 分 數 為 四 十 八 學 分, 並 明 定 學 分 數 抵 免 之 相 關 規 定 及 規 範 修 習 幼 兒 園 教 育 專 業 課 程 之 最 低 年 限 ( 修 正 條 文 第 五 條 ) 五 發 給 修 畢 師 資 職 前 教 育 證 明
公 告 及 送 達 教 育 部 公 告 中 華 民 國 103 年 11 月 21 日 臺 教 師 ( 二 ) 字 第 1030167058A 號 主 旨 : 預 告 修 正 幼 稚 園 及 托 兒 所 在 職 人 員 修 習 幼 稚 園 教 師 師 資 職 前 教 育 課 程 辦 法 草 案 依 據 : 行 政 程 序 法 第 一 百 五 十 一 條 第 二 項 準 用 第 一 百 五 十 四 條
「家加關愛在長青」計劃完成表現及評估報告
- 1 - - 2 - - 3 - - 4 - 註 一 一 般 義 工 : 任 何 人 志 願 貢 獻 個 人 時 間 及 精 神, 在 不 為 任 何 物 質 報 酬 的 情 況 下, 為 改 進 社 會 而 提 供 服 務, 時 數 不 限 ( 參 考 香 港 義 務 工 作 發 展 局 之 定 義 ) 註 二 核 心 義 工 : 由 於 建 立 社 會 資 本 所 重 視 的 是 網 絡 的
長跨距暨挑高建築特殊結構系統之調查分析
第 一 章 1 2 3 4 第 二 章 5 6 7 8 1. 2. 9 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 10 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 11 第 三 章 p 12 b / B 0.75 13 p 14 15 D = l 20 +10 16 17 p l D l D l D 3 p 4 3 18 19 20 21 22 23 24 25
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附 件 一 公 務 員 資 歷 組 別 I. 資 歷 組 別 及 名 稱 資 歷 組 別 名 稱 1 無 需 中 學 會 考 五 科 及 格 2 中 學 會 考 證 書 第 一 組 : 需 要 香 港 中 學 會 考 五 科 及 格 的 第 二 組 : 需 要 香 港 中 學 會 考 五 科 及 格 並 具 相 當 經 驗 的 3 高 級 文 憑 及 文 憑 第 一 組 : 高 級 文 憑 第 二
第 6. 節 不 定 積 分 的 基 本 公 式 我 們 可 以 把 已 經 知 道 反 導 函 數 之 所 有 函 數 都 視 為 不 定 積 分 的 基 本 公 式 基 本 公 式 涵 蓋 的 範 圍 愈 大, 我 們 求 解 積 分 就 愈 容 易, 但 有 記 憶 不 易 的 情 事 研 讀
第 6. 節 反 導 函 數 與 不 定 積 分 定 義 6.. 反 導 函 數 說 明 : 第 六 章 求 積 分 的 方 法 若 F( ) f ( ), Df, 則 F ( ) 為 f( ) 之 反 導 函 數 (antierivative) () 當 F ( ) 為 f( ) 之 反 導 函 數 時, 則 F( ) C,C 為 常 數, 亦 為 f( ) 之 反 導 函 數 故 若 反 導 函
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第 二 章 : 至 今 的 進 展 高 水 平 的 系 統 可 使 用 性.. 建 立 高 水 平 的 系 統 可 使 用 性, 以 確 保 系 統 有 能 力 支 援 醫 療 服 務 需 每 星 期 七 天 每 天 24 小 時 運 作 的 需 要 2.13 我 們 會 為 電 子 健 康 記 錄 互 通 資 料 建 立 中 央 資 料 儲 存 庫, 所 有 由 參 與 計 劃 的 醫 療 服 務
業 是 國 家 的 根 本, 隨 著 科 技 的 進 步 與 社 會 的 富 裕, 增 加 肥 料 的 施 用 量 與 農 病 蟲 害 防 治 方 法 的 提 升, 使 得 糧 食 產 量 有 大 幅 的 增 長, 但 不 當 的 農 業 操 作, 如 過 量 的 肥 料 農 藥 施 用 等, 對
業 是 國 家 的 根 本, 隨 著 科 技 的 進 步 與 社 會 的 富 裕, 增 加 肥 料 的 施 用 量 與 農 病 蟲 害 防 治 方 法 的 提 升, 使 得 糧 食 產 量 有 大 幅 的 增 長, 但 不 當 的 農 業 操 作, 如 過 量 的 肥 料 農 藥 施 用 等, 對 生 態 環 境 產 生 很 嚴 重 的 傷 害, 為 確 保 農 業 的 永 續 發 展 與 安 全
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8 第 章 機 率 - 樣 本 空 間 與 事 件 列 出 擲 一 粒 骰 子 所 出 現 點 數 的 樣 本 空 間, 並 以 集 合 表 示 下 列 各 事 件 : A 是 出 現 點 數 為 偶 數 的 事 件, B 是 出 現 點 數 為 奇 數 的 事 件, C 是 出 現 點 數 大 於 的 事 件 骰 子 出 現 的 點 數 可 能 是,,, 4,5, 6, 因 此 出 現 點 數 的
簽 呈
台 新 證 券 投 資 信 託 股 份 有 限 公 司 公 告 中 華 民 國 105 年 5 月 4 日 台 新 投 (105) 總 發 文 字 第 00116 號 主 旨 : 本 公 司 經 理 之 台 新 亞 美 短 期 債 券 證 券 投 資 信 託 基 金 等 3 檔 基 金 ( 以 下 合 稱 本 基 金 ), 修 正 證 券 投 資 信 託 契 約 暨 配 合 修 正 公 開 說 明
2.報考人數暨錄取或及格率按類科分_1試
103 年 公 務 人 員 高 等 考 試 三 級 考 試 暨 普 通 考 試 ( 含 公 職 類 科 第 一 試 ) 報 考 人 數 暨 錄 取 或 及 格 率 按 類 科 分 報 考 人 數 到 考 人 數 類 科 別 需 用 人 數 錄 取 標 準 % % % % 錄 取 或 及 格 人 數 到 考 率 (%) 錄 取 或 及 格 率 (%) % % 總 到 考 率 總 及 格 率 119,959
實德證券網上交易系統示範
實 德 證 券 網 上 交 易 系 統 示 範 實 德 證 券 網 上 交 易 系 統 分 別 提 供 增 強 版 及 標 準 版, 使 用 標 準 版 必 須 安 裝 JAVA, 標 準 版 自 動 更 新 戶 口 資 料, 而 使 用 增 強 版 則 不 必 安 裝 JAVA, 但 必 須 按 更 新 鍵 才 能 更 新 戶 口 資 料, 請 用 戶 根 據 實 際 需 要 選 擇 使 用 標
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浮 潛 Skin Diving 基 本 浮 潛 裝 備 基 本 裝 備 Mask 面 鏡 Snorkel 呼 吸 管 Fins 蛙 鞋 Belt 配 重 帶 Weight 配 重 Suit 潛 水 衣 Gloves 手 套 Boots/Socks 潛 水 靴 / 襪 基 本 裝 備 面 鏡 呼 吸 管 蛙 鞋 配 重 帶 配 重 潛 水 衣 手 套 潛 水 靴 / 襪 使 用 選 擇 型 式 材 質
前 項 第 三 款 所 定 有 機 農 產 品 及 有 機 農 產 加 工 品 驗 證 基 準, 如 附 件 一 第 七 條 驗 證 機 構 受 理 有 機 農 產 品 及 有 機 農 產 加 工 品 之 驗 證, 應 辦 理 書 面 審 查 實 地 查 驗 產 品 檢 驗 及 驗 證 決 定 之
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資 訊 王 資 料 可 於 相 關 網 站 查 詢 對 應 表 系 統 選 項 資 料 選 項 對 應 相 關 網 址 上 櫃 公 司 現 金 增 資 資 料 現 金 增 資 與 股 上 市 股 票 公 開 申 購 資 訊 票 申 購 上 櫃 股 票 公 開 申 購 資 訊 http://www.twse.com.tw/ch/announcement/public.php 合 併 / 個 別 財 務
PROSPECT EXPLORATION 壹 前 言 20 90 066 第 9 卷 第 2 期 中 華 民 國 100 年 2 月
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二零零六至零七年施政報告
1 3 4 13 14 34 17 19 20 24 2 5 26 27 28 29 3 0 31 32 3 3 3 4 35 50 36 42 43 45 46 48 49 50 51 66 52 57 58 60 61 65 6 6 67 76 1. 2. 3. 1 4. 5. 6. CEPA 7. 8. 9. 2 10. 11. 12. 13. 3 14. 15. 16. 17. 4 18.
修 課 特 殊 規 定 : 一 法 律 系 學 生 最 低 畢 業 學 分 128;101 學 年 度 修 讀 法 律 系 雙 主 修 學 生 應 修 畢 法 律 專 業 目 64 學 分 ( 限 修 習 本 校 法 律 系 開 設 課 程, 不 得 以 原 學 系 或 外 校 課 程 抵 免 -
法 律 學 系 學 士 班 基 礎 科 目 一 覽 表 101 學 年 度 入 學 學 生 適 用 科 目 名 稱 必 規 定 第 一 學 年 第 二 學 年 第 三 學 年 第 四 學 年 群 學 分 上 下 上 下 上 下 上 下 備 註 ( 先 修 科 目 ) 刑 法 ( 一 ) 群 3 3 基 礎 科 目 刑 法 ( 二 ) 群 3 3 基 礎 科 目 / 先 修 刑 法 ( 一 ) 刑 事
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研究一:n人以『剪刀、石頭、布』猜拳法猜拳一次,決定一人勝
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(2011.08.04 修 訂 ) 目 錄 壹 舊 課 程 複 製 到 新 課 程 的 方 法... 1 一 將 舊 課 程 的 課 程 文 件 匯 入 新 課 程... 1 二 編 輯 新 課 程... 5 三 備 份 舊 課 程 資 料 還 原 至 新 課 程... 6 貳 元 課 程 (META COURSE) 說 明 與 應 用... 12 一 元 課 程 說 明... 12 二 利 用 元
2 工 礦 衛 生 技 師 證 明 文 件 者 火 災 學 消 防 法 規 警 報 系 統 消 防 安 全 設 備 專 技 人 員 專 門 職 業 及 技 術 人 員 高 等 考 試 技 師 考 試 高 考 ( 專 技 ) 專 科 三 高 等 檢 定 相 當 類 科 及 格 者 四 消 防 設 備
公 共 衛 生 學 系 相 關 公 職 報 考 資 格 以 下 資 料 係 作 為 報 名 之 參 考, 最 終 仍 須 經 考 選 部 應 考 資 格 審 查 通 過 為 準 類 科 別 種 類 名 稱 等 級 學 歷 資 格 應 考 資 格 特 殊 限 制 條 件 專 技 人 員 專 門 職 業 及 技 術 人 員 高 等 暨 普 通 消 防 設 備 人 員 高 考 ( 專 技 ) 專 科 一
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家 長 對 澳 門 中 小 學 教 育 現 狀 的 意 見 調 查 報 告 主 辦 機 構 : 澳 門 中 華 學 生 聯 合 總 會 澳 門 青 年 研 究 協 會 2009.3 支 持 機 構 : 社 會 文 化 司 主 辦 機 構 : 澳 門 學 聯 澳 門 青 年 研 究 協 會 電 話 : 00853-28365314 28526255 傳 真 : 00853-28526937 網 址 :
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之 二 資 產 負 債 權 益 展 開 表 102 年 6 月 30 日 單 位 : 新 臺 幣 千 元 資 產 會 計 項 目 展 開 項 目 現 金 及 約 當 現 金 75,497 75,497 存 放 央 行 及 拆 借 銀 178 178 同 業 透 過 損 益 按 公 允 價 值 衡 量 之 金 融 資 產 139,578 139,578 對 金 融 相 關 事 業 之 資 本 投 資
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劉 再 復 著 與 李 澤 厚 李 歐 梵 等 共 論 五 四 共 鑒 五 四 五 四 五 說 ( 代 序 ) 李 澤 厚 劉 再 復 I I II IV V VII 第 一 篇 五 四 新 文 化 運 動 批 評 提 綱 001 003 006 009 011 014 019 附 論 一 中 國 貴 族 精 神 的 命 運 ( 提 綱 ) 021 021 022 026 028 附 論 二 誰 是
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嶺 東 科 技 大 學 財 務 金 融 系 日 四 技 學 生 專 業 學 習 地 圖 02 年 6 月 28 日 0 學 年 度 第 二 學 期 財 務 金 融 系 課 程 委 會 議 通 過 名 稱 微 積 分 ( 一 ) 微 積 分 ( 二 ) 個 體 經 濟 學 商 業 套 裝 軟 體 ( 二 ) 應 用 統 計 學 ( 一 ) 期 貨 與 選 擇 權 國 際 - 管 理 學 保 險 學 商
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六 條 附 表 公 特 種 應 目 表 壹 本 表 每 年 所 設 類, 仍 需 配 合 當 年 任 用 需 求 予 以 設 置 貳 類 普 通 目 為 : 及 四 國 文 ( 作 文 公 文 與 測 驗 ) 其 占 分 比 重, 分 為 作 文 占 百 分 之 六 十, 公 文 測 驗 占 百 分 之 十, 時 間 小 時 五 國 文 ( 包 括 公 文 格 式 用 語 ) 採 測 驗 式 題,
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國立屏東師範學院教育心理與輔導研究所
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新 北 市 政 府 衛 生 局 104 年 至 105 年 3 月 辦 理 性 別 平 等 宣 導 情 形 宣 導 方 式 ( 含 平 面 網 頁 廣 播 影 音 座 談 會 說 明 會 性 別 平 等 宣 導 文 宣 製 作 情 形 CEDAW 宣 導 情 形 宣 導 成 效 記 者 會 及 活 動 等 ) 時 間 :104 年 1 月 10 日 內 容 : 溫 柔 生 產 分 享 及 母 乳 支
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桃園市104年國民中學新進教師甄選各校複試方式及需求表
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篇 考 績 察 事 條 例 有 關 額 外 給 與 考 績 獎 金 之 規 定 待 遇 俸 給 現 行 俸 給 及 各 項 加 給 危 勞 降 齡 退 休 具 有 危 險 及 勞 力 等 特 殊 性 質 職 務 降 低 退 休 年 齡 規 定 察 陞 遷 資 積 計 分 察 局 內 部 請 調 或 陞 職, 資 積 計 分 作 業 察 定 期 請 調 作 業 基 層 定 期 請 調 及 特 殊 困
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( ) 1 5 ( ) 6 37 8 11 12 16 17 20 21 22 23 25 26 27 28 29 30 32 33 37 ( ) 38 66 42 48 49 51 52 56 57 59 60 65 66 ( ) 67 89 75 76 79 80 83 84 86 87 88
二 零 一 六 年 施 政 報 告 創 新 經 濟 促 進 和 諧 改 善 民 生 繁 榮 共 享 ( ) 1 5 ( ) 6 37 8 11 12 16 17 20 21 22 23 25 26 27 28 29 30 32 33 37 ( ) 38 66 42 48 49 51 52 56 57 59 60 65 66 ( ) 67 89 75 76 79 80 83 84 86 87 88 89
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2016 年 4 月 18 日 會 議 討 論 文 件 立 法 會 CB(4)844/15-16(03) 號 文 件 立 法 會 公 務 員 及 資 助 機 構 員 工 事 務 委 員 會 公 務 員 編 制 實 際 員 額 退 休 辭 職 和 年 齡 分 布 概 況 目 的 本 文 件 就 公 務 員 的 整 體 編 制 實 際 員 額 人 手 流 失 和 年 齡 分 布 情 況 提 供 最 新
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類 別 三 方 法 四 材 法 與 實 習 原 理 必 修 2 2 發 展 與 設 計 必 修 2 2 習 評 量 必 修 2 2 輔 導 原 理 與 實 務 2 2 班 級 經 營 必 修 2 2 媒 體 與 運 用 2 2 實 習 必 修 2 2 國 民 小 語 文 材 法 國 民 小 國 語
國 立 屏 東 大 國 民 小 師 師 資 職 前 專 業 科 目 及 一 覽 表 部 103 年 1 月 24 日 臺 師 二 字 第 1030010873 號 函 同 意 核 定 本 校 103 年 11 月 12 日 103 年 度 第 1 期 第 1 次 委 員 會 議 修 正 通 過 原 名 稱 : 國 立 屏 東 大 國 民 小 師 師 資 職 前 專 業 科 目 及 一 覽 表 本 校
期交所規則、規例及程序
黃 金 期 貨 合 約 細 則 下 述 合 約 細 則 適 用 於 黃 金 期 貨 合 約 : 相 關 資 產 合 約 單 位 交 易 貨 幣 合 約 月 份 報 價 最 低 價 格 波 幅 立 約 成 價 立 約 價 值 持 倉 限 額 成 色 不 少 於 995 的 黃 金 100 金 衡 安 士 美 元 現 貨 月 及 下 兩 個 曆 月 集 團 行 政 總 裁 與 證 監 會 會 商 後 可
名 師 峻 堯 老 師 地 理 考 科 壹 前 言 ( 筆 者 對 於 指 定 考 科 的 界 定 ) 105 103~104 20 107 2
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肆 研 究 方 法 進 行 本 研 究 前, 我 們 首 先 對 研 究 中 所 用 到 名 詞 作 定 義 定 義 : 牌 數 : 玩 牌 時 所 使 用 到 撲 克 牌 數 次 數 : 進 行 猜 心 術 遊 戲 時, 重 複 分 牌 次 數 數 : 進 行 猜 心 術 遊 戲 時, 每 次 分
摘 要 魔 術 師 讀 心 術 背 後 到 底 藏 了 多 少 祕 密? 一 般 觀 眾 心 裡 常 有 著 這 句 話 本 研 究 我 們 破 解 了 魔 術 師 透 過 數 學 規 律 加 上 置 中 手 法 完 成 一 連 串 騙 人 撲 克 牌 遊 戲, 也 學 會 了 如 何 透 過 整 理 表 格 方 式, 來 找 出 數 學 規 律, 也 更 懂 得 如 何 把 簡 單 數 學 技 巧
教 師 相 關 ( 升 等, 依 業 務 需 002 交 通 管 科 評 鑑, 評 量, 徵,C031, 聘, 各 項 考 試 委 C051,C054, 員, 通 訊 錄 等 ),C057, C058,C063 各 項 會 議 紀 錄 依 業 務 需 C001,, 002,130 交 通 管 科 (
個 資 檔 案 名 稱 保 有 依 據 個 資 類 別 特 定 目 的 保 有 單 位 教 職 員 業 務 聯 絡 資 料 ( 含 教 職 員 工 通 訊 錄 校 安 中 心 通 訊 錄 文 康 活 動 名 冊 ) 電 子 郵 件 管 業 務 需 C001 002 工 業 與 資 訊 管 各 類 申 請 表 相 關 資 料 ( 含 門 禁 磁 卡 申 請 表 汽 機 車 通 行 證 申 請 資 料
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主 任 導 師 一 年 級 導 師 系 學 會 導 師 二 年 級 導 師 教 育 專 業 課 26 學 分 教 師 資 格 檢 定 考 試 ( 每 年 3 月 ) 中 等 學 校 教 師 證 書 學 習 護 照 ( 實 地 實 習 研 習 服 務 時 數 心 霊 美 學 與 藝 術 人 文 活 動 ) 修 畢 師 資 職 前 教 育 證 明 書 教 師 甄 試 專 門 課 程 ( 任 教 類
0042 國 立 臺 灣 大 學 工 程 科 學 及 海 洋 工 程 學 系 國 文 x1.00 英 文 x1.00 數 學 甲 x1.00 物 理 x1.00 化 學 x1.00 14 390.90 ***** ----- ----- ----- 0043 國 立 臺 灣 大 學 材 料 科 學
104 學 年 度 大 學 考 試 入 學 分 發 各 系 組 最 低 及 錄 取 人 數 一 覽 表 0001 國 立 臺 灣 大 學 中 國 文 學 系 國 文 x1.50 英 文 x1.25 數 學 乙 x1.00 歷 史 x1.25 地 理 x1.00 32 464.48 ***** 497.24 ----- ----- 0002 國 立 臺 灣 大 學 外 國 語 文 學 系 國 文 x1.25
目 錄 一 系 統 登 入... 2 ( 一 ) 系 統 登 入 畫 面... 2 ( 二 ) 首 次 登 入 請 先 註 冊... 3 ( 三 ) 忘 記 單 位 帳 號... 8 ( 四 ) 忘 記 密 碼... 10 ( 五 ) 健 保 卡 更 換... 12 ( 六 ) 重 寄 確 認 信.
補 充 保 險 費 網 路 明 細 申 報 及 列 印 繳 款 書 系 統 操 作 手 冊 衛 生 福 利 部 中 央 健 康 保 險 署 中 華 民 國 104 年 04 月 目 錄 一 系 統 登 入... 2 ( 一 ) 系 統 登 入 畫 面... 2 ( 二 ) 首 次 登 入 請 先 註 冊... 3 ( 三 ) 忘 記 單 位 帳 號... 8 ( 四 ) 忘 記 密 碼... 10
