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1 BPI No.: February 19, 2003 栓 體 舒 注 射 液 Actilyse Injection 栓 體 舒 注 射 液 20 公 絲 Actilyse Injection 20mg 衛 署 菌 疫 輸 字 第 號 衛 署 菌 疫 輸 字 第 號 成 分 每 一 小 瓶 冷 凍 乾 粉 製 劑 含 : alteplase = recombinant human tissue-type plasminogen activator 50 公 絲 或 20 公 絲 每 一 小 瓶 溶 劑 含 : 滅 菌 注 射 用 水 50 公 撮 或 20 公 撮 調 配 妥 的 溶 液 每 公 撮 含 alteplase 1 公 絲 性 質 ACTILYSE 的 主 成 分 alteplase 是 以 基 因 重 組 技 術 製 成 的 人 類 組 織 型 胞 漿 素 原 活 化 酶, 它 是 一 種 可 直 接 將 胞 漿 素 原 活 化 成 胞 漿 素 的 醣 蛋 白 質 當 靜 脈 給 藥 時,ACTILYSE 在 循 環 系 統 中 並 不 具 活 性, 一 旦 與 纖 維 蛋 白 結 合 時 才 被 活 化, 促 使 胞 漿 素 原 轉 化 成 胞 漿 素, 而 將 纖 維 蛋 白 之 血 塊 溶 解 在 一 項 包 括 40,000 多 位 罹 患 急 性 心 肌 梗 塞 病 人 的 研 究 中 ( 名 為 GUSTO 研 究 ), 給 予 病 人 ACTILYSE 100 公 絲 輸 注 90 分 鐘, 且 合 併 靜 脈 輸 注 heparin, 單 次 使 用 30 天 後 的 死 亡 率 比 另 外 一 組 給 予 streptokinase 150 萬 個 單 位 輸 注 60 分 鐘 且 合 併 皮 下 注 射 或 靜 脈 注 射 heparin 低 (6.3% vs 7.3%) 以 ACTILYSE 治 療 的 病 人, 在 血 栓 溶 解 治 療 後 的 60 和 90 分 鐘 顯 示 比 以 streptokinase 治 療 的 病 人 有 較 高 的 梗 塞 血 管 疏 通 率 但 在 180 分 鐘 或 之 後, 其 疏 通 率 則 沒 有 差 異 與 未 經 血 栓 溶 解 治 療 的 病 人 相 比, 單 次 治 療 後 30 天 的 死 亡 率 確 實 減 少 因 ACTILYSE 使 alpha-hydroxybutyrate-dehydrogenase (HBDH) 釋 出 減 少, 病 人 心 室 功 能 和 區 域 性 臟 壁 運 動 受 損 程 度 較 未 經 血 栓 溶 解 劑 治 療 的 病 人 低 在 含 安 慰 劑 為 對 照 組 的 試 驗 中 ( 名 為 LATE 試 驗 ), 在 症 狀 出 現 6-12 小 時 內, 單 次 使 用 ACTILYSE100 公 絲 輸 注 3 小 時 後, 其 30 天 的 死 亡 率 比 安 慰 劑 低 對 於 那 些 出 現 明 顯 的 心 肌 梗 塞 徵 兆 之 病 例, 在 症 狀 出 現 24 小 時 後 開 始 治 療 仍 是 有 效 的 罹 患 急 性 大 片 肺 栓 塞 伴 隨 血 液 動 力 不 穩 定 的 病 人, 以 ACTILYSE 作 血 栓 溶 解 治 療, 可 使 血 栓 大 小 迅 速 減 小 及 肺 動 脈 壓 力 降 低 但 尚 未 有 死 亡 率 資 料 在 美 國 曾 對 急 性 缺 血 性 中 風 的 病 人 進 行 以 安 慰 劑 為 對 照 組 的 兩 個 雙 盲 性 研 究 (The NINDS t-pa Stroke Trial, Part 1 and Part 2), 此 二 研 究 之 病 人 皆 經 過 完 整 的 篩 選 過 程 判 定 具 可 評 量 之 神 經 機 能 缺 損 (neurological deficit) 而 且 在 症 狀 發 作 的 3 小 時 內 開 始 本 研 究 的 治 療 病 人 在 治 療 前 需 進 行 顱 部 電 腦 斷 層 掃 描 以 確 定 沒 有 顱 內 出 血 具 出 血 之 危 險 性 ( 如 禁 忌 症 欄 所 載 ) 輕 度 神 經 機 能 缺 損 在 開 始 治 療 前 症 狀 已 迅 速 改 善 血 糖 濃 度 介 於 50 至 400 mg/dl 等 病 人 都 被 排 除 在 本 研 究 之 外 病 人 依 隨 機 方 式 分 別 接 受 每 公 斤 體 重 0.9 公 絲 之 alteplase( 最 大 劑 量 為 90 公 絲 ) 或 安 慰 劑 先 將 10% 的 alteplase 以 靜 脈 注 射 方 式 在 1 分 鐘 內 注 射 完 畢, 接 著, 以 持 續 靜 脈 輸 注 將 剩 餘 的 藥 量 於 60 分 鐘 輸 注 完 畢 ( 參 閱 用 法 與 用 量 ) 對 於 最 近 未 使 用 口 服 抗 凝 血 劑 或 heparin 的 病 人, 在 尚 未 獲 得 凝 血 參 數 前 即 開 始 以 ACTILYSE 治 療, 然 而, 如 治 療 前 之 prothrombin time (PT) >15 秒 或 活 化 部 分 凝 血 酶 原 時 間 (aptt) 增 加, 則 停 止 輸 注 本 藥 雖 然 病 人 在 此 二 研 究 前 不 論 1

2 BPI No.: February 19, 2003 是 否 接 受 aspirin 都 可 被 納 入 受 試 者, 但 在 症 狀 發 作 後 的 最 初 24 小 時 內 禁 止 給 予 抗 凝 血 劑 或 抗 血 小 板 劑 其 中 的 第 一 個 研 究 (NINDS - Part 1, 包 括 291 位 病 人 ) 評 估 病 人 在 中 風 發 作 後 24 小 時 其 神 經 方 面 的 改 善 情 形 初 級 之 評 定 終 點 (primary endpoint) 是 根 據 國 立 衛 生 研 究 院 所 訂 之 中 風 標 度 (National Institute of Health Stroke Scale, 簡 稱 NIHSS) 評 估 改 善 4 分 或 以 上 或 完 全 恢 復 (NIHSS 分 數 =0) 的 病 人 百 分 比, 結 果 顯 示 兩 組 間 並 無 統 計 意 義 之 差 異 次 級 性 之 分 析 (secondary analysis) 是 採 下 列 評 定 中 風 的 標 度 評 估 三 個 月 之 臨 床 結 果 :Barthel Index Modified Rankin Scale Glasgow Outcome Scale 和 NIHSS, 此 分 析 顯 示 以 ACTILYSE 治 療 能 使 病 人 獲 得 改 善 第 二 個 研 究 (NINDS - Part 2, 包 括 333 位 病 人 ) 以 病 人 在 第 3 個 月 之 臨 床 結 果 作 為 初 級 之 評 定 終 點 獲 得 有 利 之 結 果 的 定 義 是 指 依 下 列 四 項 中 風 的 標 度, 表 示 無 或 極 小 之 功 能 喪 失 :Barthel Index( 分 數 95) Modified Rankin Scale( 分 數 1) Glasgow Outcome Scale( 分 數 =1) 和 NIHSS( 分 數 1) ACTILYSE 組 與 安 慰 劑 組 在 這 四 項 中 風 標 度 之 總 體 結 果 (Generalized Estimating Equations) 及 各 項 結 果 之 比 較 如 表 一 所 示 根 據 這 些 評 定 標 度 顯 示, 獲 得 有 利 結 果 的 病 人 數 在 ACTILYSE 組 比 安 慰 劑 組 多 出 11% 且 此 次 級 性 之 分 析 則 顯 示 這 四 項 中 風 標 度 皆 呈 中 間 分 數 (median score), 顯 示 功 能 及 神 經 方 面 獲 得 一 致 性 的 改 善 這 些 結 果 與 第 一 個 研 究 (Part 1 study) 所 觀 察 到 的 治 療 後 3 個 月 之 結 果 具 高 度 的 一 致 性 綜 合 此 二 研 究 ( 共 624 位 病 人 ) 之 安 全 性 分 析,ACTILYSE 組 與 安 慰 劑 組 之 90 天 內 所 有 原 因 的 死 亡 率 (all-cause 90-day mortality) 顱 內 出 血 新 發 生 之 缺 血 性 中 風 等 的 發 生 率 比 較 如 表 二 所 示 這 些 數 據 顯 示 ACTILYSE 組 有 較 高 的 顱 內 出 血 比 率, 尤 其 是 36 小 時 內 的 症 狀 性 顱 內 出 血 比 率 較 高, 然 而 ACTILYSE 組 與 安 慰 劑 組 相 較,90 天 內 所 有 原 因 的 死 亡 率 或 嚴 重 失 能 的 比 率 並 未 呈 現 增 加 對 在 中 風 症 狀 發 作 前 曾 接 受 aspirin 治 療 的 病 人 次 群 組 所 作 的 分 析, 顯 示 ACTILYSE 組 的 病 人 對 有 利 的 治 療 結 果, 有 所 影 響 綜 合 此 二 研 究 ( 共 624 位 病 人 ) 做 多 變 數 之 分 析 以 探 究 顱 內 出 血 之 潛 在 預 測 因 子 和 影 響 療 效 的 因 子 ACTILYSE 組 中, 具 嚴 重 之 神 經 機 能 缺 損 (NIHSS >22) 或 年 長 (>77 歲 ) 的 病 患, 在 最 初 36 小 時 內 發 生 症 狀 性 顱 內 出 血 的 危 險 性 較 為 顯 著 這 些 病 人 在 整 體 的 顱 內 出 血 率 和 90 天 內 所 有 原 因 的 死 亡 率 也 都 呈 現 類 似 的 趨 勢 評 估 這 些 病 人 發 生 死 亡 和 嚴 重 失 能 的 危 險 性, 顯 示 ACTILYSE 組 和 安 慰 劑 組 之 間 並 無 差 異 療 效 之 分 析 顯 示 對 嚴 重 的 神 經 機 能 不 足 或 年 紀 很 大 而 接 受 ACTILYSE 治 療 的 病 人, 其 臨 床 結 果 雖 減 少 但 仍 是 有 利 的 2

3 BPI No.: February 19, 2003 表 一 The NINDS t-pa Stroke Trial, Part 2 3 個 月 之 療 效 結 果 有 利 之 結 果 的 頻 率 安 慰 劑 ACTILYSE 絕 對 差 2 相 對 頻 度 分 析 之 項 目 (n=165) (n=168) (95% CI) (95% CI) p-value 3 Generalized Estimating Equations (multivariate) (1.05, 1.72) Barthel Index 37.6% 50.0% 12.4% (3.0, 21.9) (1.04, 1.71) Modified Rankin Scale 26.1% 38.7% 12.6% (3.7, 21.6) (1.08, 2.04) Glasgow Outcome Scale 31.5% 44.0% 12.5% (3.3, 21.8) (1.05, 1.85) NIHSS 20.0% 31.0% 11.0% (2.6, 19.3) (1.06, 2.26) 1 有 利 之 結 果 的 定 義 為 恢 復 後 僅 有 輕 微 或 沒 有 失 能 2 此 值 大 於 1 表 示 ACTILYSE 的 治 療 對 恢 復 頻 度 (frequency of recovery) 為 有 利 3 相 對 頻 度 之 p-value 是 得 自 Generalized Estimating Equations 與 對 數 相 結 合 1 表 二 The NINDS t-pa Stroke Trial 安 全 性 之 結 果 綜 合 Part 1 和 Part 2 的 資 料 安 慰 劑 ACTILYSE (n=312) (n=312) p-value 2 _ 90 天 內 所 有 原 因 的 死 亡 率 64 (20.5%) 54 (17.3%) 所 有 的 顱 內 出 血 20 ( 6.4%) 48 (15.4%) <0.01 有 症 狀 的 4 (1.3%) 25 ( 8.0%) <0.01 無 症 狀 的 16 (5.1%) 23 ( 7.4%) 小 時 內 發 生 症 狀 性 顱 內 出 血 2 (0.6%) 20 ( 6.4%) <0.01 新 發 作 之 缺 血 性 中 風 (3 個 月 ) 17 (5.4%) 18 ( 5.8%) 在 研 究 之 追 蹤 期 症 狀 性 顱 內 出 血 之 定 義 為 突 然 發 生 臨 床 之 惡 化, 然 後 經 電 腦 斷 層 掃 描 確 認 為 顱 內 出 血 無 症 狀 性 顱 內 出 血 之 定 義 為 先 前 無 臨 床 之 惡 化, 經 例 行 且 重 複 的 電 腦 斷 層 掃 描 偵 查 出 顱 內 出 血 Fisher s Exact Test 美 國 的 兩 個 研 究 (NINDS A/B) 顯 示, 與 安 慰 劑 相 較, 接 受 本 藥 治 療 有 較 高 比 例 的 病 人 獲 得 令 人 滿 意 的 結 果 ( 未 喪 失 功 能 或 僅 有 極 微 的 失 能 ) 在 另 外 兩 個 歐 洲 的 研 究 及 另 一 美 國 的 研 究 未 證 實 這 些 發 現, 然 而 在 這 三 個 研 究 中, 大 部 分 的 病 人 並 未 於 中 風 發 作 的 3 小 時 內 接 受 治 療 ; 針 對 在 中 風 發 作 3 小 時 內 接 受 治 療 的 病 人 所 做 的 變 異 性 分 析 (meta-analysis) 則 證 實 alteplase 具 有 利 的 影 響 本 藥 與 安 慰 劑 相 較, 病 人 獲 得 良 好 之 復 原 的 風 險 差 異 是 14.9%(CI95 % 介 於 8.1 % 至 21.7%), 雖 然 發 生 嚴 重 及 致 死 性 顱 內 出 血 的 危 險 性 增 加 根 據 此 數 據 未 能 獲 得 治 療 對 死 亡 之 影 響 的 確 切 結 論 儘 管 如 此, 整 體 而 言, 有 關 alteplase 之 利 益 / 風 險, 如 能 先 考 量 所 載 之 注 意 事 項 而 在 中 風 發 作 的 3 小 時 內 給 予 alteplase 治 療, 被 認 為 是 有 益 的 3

4 BPI No.: February 19, 2003 對 全 部 的 臨 床 數 據 所 做 的 變 異 性 分 析 顯 示, 本 藥 對 於 症 狀 發 作 3 小 時 後 (3 至 6 小 時 ) 之 病 人 的 療 效 不 如 症 狀 發 作 3 小 時 內 之 病 人, 而 且 前 者 的 危 險 性 較 高, 因 此 在 超 過 發 作 的 0 至 3 小 時 範 圍 給 予 alteplase, 其 利 益 / 風 險 比 值 呈 現 不 利 由 於 ACTILYSE 對 纖 維 蛋 白 的 專 一 性,100 公 絲 的 ACTILYSE 在 4 小 時 可 以 適 度 降 低 循 環 中 的 fibrinogen 濃 度 至 60%, 通 常 24 小 時 後, 可 以 回 到 80% 以 上 給 藥 4 小 時 後, 胞 漿 素 原 和 alpha-2-antiplasmin 分 別 減 低 至 約 20% 和 35%, 而 24 小 時 後, 會 再 增 加 至 80% 以 上 僅 有 少 數 病 人, 循 環 中 的 纖 維 蛋 白 原 濃 度 的 減 少 會 有 顯 著 的 延 長 藥 物 動 力 學 ACTILYSE 可 迅 速 從 循 環 血 液 中 清 除, 主 要 經 肝 臟 代 謝 ( 血 漿 廓 清 率 毫 升 / 分 鐘 ), 其 血 漿 α 半 衰 期 (T 1/2 alpha) 為 4-5 分 鐘, 意 指 在 給 藥 20 分 鐘 後, 血 漿 濃 度 不 及 最 初 濃 度 的 10%, 對 於 留 在 深 層 部 位 之 餘 留 量, 其 β 半 衰 期 測 出 值 約 為 40 分 鐘 適 應 症 急 性 冠 狀 動 脈 栓 塞 之 血 栓 溶 解 急 性 大 片 肺 栓 塞 急 性 缺 血 性 中 風 之 血 栓 溶 解 用 法 與 用 量 本 藥 限 由 醫 師 使 用 ACTILYSE 必 須 在 症 狀 出 現 後, 儘 快 給 藥 心 肌 梗 塞 a) 症 狀 出 現 在 6 小 時 之 內 之 心 肌 梗 塞 患 者, 適 用 90 分 鐘 ( 加 速 ) 之 劑 量 療 法 : 最 初, 靜 脈 注 射 (intravenous bolus) 15 公 絲 ; 接 著,50 公 絲 靜 脈 輸 注 30 分 鐘 ; 隨 後,35 公 絲 靜 脈 輸 注 60 分 鐘, 直 到 總 劑 量 達 100 公 絲 病 人 體 重 低 於 65 公 斤 者, 總 劑 量 應 依 體 重 調 整 如 下 : 最 初, 靜 脈 注 射 15 公 絲 ; 接 著, 每 公 斤 體 重 0.75 公 絲, 靜 脈 輸 注 30 分 鐘 ( 最 高 劑 量 為 50 公 絲 ); 隨 後, 每 公 斤 體 重 0.5 公 絲, 靜 脈 輸 注 60 分 鐘 ( 最 高 劑 量 為 35 公 絲 ) b) 症 狀 出 現 在 6 至 12 小 時 之 間 之 心 肌 梗 塞 患 者, 適 用 3 小 時 之 劑 量 療 法 : 最 初, 靜 脈 注 射 10 公 絲 ; 接 著, 在 第 一 個 小 時 靜 脈 輸 注 50 公 絲 ; 隨 後, 再 以 30 分 鐘 輸 注 10 公 絲, 直 到 3 小 時 輸 注 總 劑 量 達 100 公 絲 病 人 體 重 低 於 65 公 斤 者, 總 劑 量 勿 超 過 每 公 斤 體 重 1.5 公 絲 ACTILYSE 治 療 急 性 心 肌 梗 塞 的 最 大 劑 量 為 100 公 絲 輔 助 治 療 (Adjunctive therapy): 乙 醯 水 楊 酸 (acetylsalicylic acid) 應 儘 快 在 症 狀 發 生 後 投 與, 且 在 心 肌 梗 塞 發 生 後 第 一 個 月 時 持 續 使 用 建 議 劑 量 為 每 天 公 絲 Heparin 應 合 併 給 藥 24 小 時 或 更 長 ( 若 與 加 速 劑 量 療 法 併 用 至 少 需 給 予 48 小 時 ) 一 般 建 議 在 血 栓 溶 解 治 療 之 前, 先 靜 脈 注 射 heparin 5000 單 位, 接 著 再 以 靜 脈 輸 注 方 式 每 小 時 投 與 heparin 1000 單 位 Heparin 的 劑 量 應 依 反 覆 測 量 活 化 部 份 凝 血 酶 原 時 間 (aptt) 值 而 調 整 至 此 值 為 初 始 的 1.5 至 2.5 倍 肺 栓 塞 總 劑 量 100 公 絲 投 與 2 小 時 大 多 使 用 下 列 劑 量 療 法 : 最 初, 以 1-2 分 鐘 靜 脈 注 射 10 公 絲 接 著,90 公 絲 靜 脈 輸 注 2 小 時 體 重 低 於 65 公 斤 之 患 者, 總 劑 量 不 可 超 過 每 公 斤 1.5 公 絲 4

5 BPI No.: February 19, 2003 肺 栓 塞 之 診 斷 必 須 用 客 觀 方 的 法 如 肺 血 管 顯 影 術 (pulmonary angiography) 或 非 侵 入 性 方 法 如 肺 掃 瞄 來 確 認 尚 未 有 關 於 肺 栓 塞 之 死 亡 率 及 之 後 罹 患 率 的 臨 床 研 究 輔 助 治 療 (Adjunctive therapy): 使 用 ACTILYSE 治 療 之 後,heparin 之 治 療 應 在 活 化 部 份 凝 血 酶 原 時 間 之 值 小 於 正 常 值 上 限 的 兩 倍 時 開 始 ( 或 再 繼 續 ) 而 heparin 之 輸 注 需 依 據 活 化 部 份 凝 血 酶 原 時 間 而 調 整 至 此 值 為 初 始 的 1.5 至 2.5 倍 急 性 缺 血 性 中 風 治 療 急 性 缺 血 性 中 風 的 總 劑 量 勿 超 過 90 公 絲 建 議 劑 量 為 每 公 斤 體 重 0.9 公 絲 ( 最 大 劑 量 為 90 公 絲 ) 輸 注 (infusion) 60 分 鐘 總 劑 量 的 10% 為 起 始 劑 量, 以 靜 脈 注 射 (intravenous bolus) 投 與 1 分 鐘 在 症 狀 出 現 後 的 3 小 時 內, 應 儘 速 開 始 治 療 輔 助 治 療 (Adjunctive therapy): 在 中 風 症 狀 發 作 的 24 小 時 內 併 用 heparin 及 aspirin, 這 種 療 法 的 安 全 性 及 療 效 尚 未 有 充 分 的 研 究 因 此, 在 ACTILYSE 治 療 的 最 初 24 小 時 內, 應 避 免 投 與 acetylsalicylic acid 或 heparin 靜 脈 給 藥 若 使 用 heparin 是 為 其 他 適 應 症 ( 例 如 預 防 深 部 靜 脈 血 栓 ) 時, 皮 下 投 與 劑 量 不 可 超 過 每 天 10,000 單 位 急 性 缺 血 性 中 風 之 血 栓 溶 解 治 療, 應 於 中 風 發 作 3 小 時 內, 開 始 使 用 ACTILYSE, 病 人 應 以 適 當 之 顯 影 技 術 如 腦 部 電 腦 斷 層 攝 影 (Brain CT) 排 除 顱 內 出 血 患 者 使 用 及 配 製 溶 液 應 注 意 之 事 項 必 須 在 無 菌 狀 況 下 調 配 ACTILYSE 溶 液 依 照 下 列 方 式 將 含 有 ACTILYSE(20 50 公 絲 ) 乾 粉 的 小 瓶 溶 解 於 注 射 用 水, 調 配 成 每 公 撮 含 alteplase 1 公 絲 的 濃 度 ACTILYSE 小 瓶 20 公 絲 50 公 絲 須 加 至 乾 粉 的 注 射 用 水 量 調 配 成 溶 液 的 濃 度 : alteplase 1 公 絲 / 公 撮 20 公 撮 50 公 撮 為 調 配 成 每 公 撮 含 alteplase 1 公 絲 的 濃 度, 必 須 將 盒 內 所 附 的 溶 劑 全 部 注 入 含 ACTILYSE 乾 粉 的 小 瓶 內 為 達 此 目 的, 本 品 20 公 絲 50 公 絲 的 盒 內 各 附 有 1 隻 套 管 (cannula) 調 配 妥 之 溶 液 須 依 照 前 述 用 法 用 量 經 靜 脈 給 藥 前 述 調 配 妥 之 溶 液 可 用 滅 菌 之 生 理 食 鹽 水 (0.9%) 再 稀 釋 成 濃 度 為 每 公 撮 含 alteplase 0.2 公 絲 之 濃 度 但 是 此 步 驟 絕 對 不 可 使 用 注 射 用 水 或 含 碳 水 化 合 物 之 輸 注 液 如 dextrose ACTILYSE 不 可 和 其 他 藥 物 混 合, 勿 和 其 他 藥 物 置 於 同 一 輸 注 液 瓶 中 或 使 用 相 同 之 靜 脈 輸 注 管 子 ( 即 使 是 heparin 也 不 可 以 ) a) 可 依 下 列 方 式 之 一, 準 備 靜 脈 注 射 ACTILYSE 之 劑 量 (bolus dose): 1) 用 注 射 針 筒 從 已 調 配 好 之 ACTILYSE 溶 液 ( 每 公 撮 含 alteplase 1 公 絲 ) 抽 取 適 量 的 調 配 溶 液 如 果 使 用 每 小 瓶 含 50 公 絲 之 本 品, 則 應 先 將 針 筒 內 的 空 氣 排 掉, 再 將 注 射 針 插 進 ACTILYSE 小 瓶 之 橡 皮 蓋 2) 在 裝 好 藥 的 靜 脈 輸 注 裝 置 中, 從 裝 置 口 (port) 注 入 所 需 的 量 3) 在 開 始 輸 注 前, 先 設 定 好 輸 注 幫 浦, 然 後 給 與 靜 脈 注 射 所 需 的 量 b) 剩 餘 之 ACTILYSE 劑 量 可 依 下 列 方 式 給 藥 : 每 小 瓶 50 公 絲 之 包 裝 : 使 用 聚 氯 乙 烯 (polyvinyl chloride) 材 質 的 袋 子 或 玻 璃 材 質 的 小 瓶 (vial) 和 輸 注 裝 置 來 給 藥 5

6 BPI No.: February 19, 2003 禁 忌 症 一 般 性 禁 忌 症 如 下 列 : 如 同 所 有 的 血 栓 溶 解 劑,ACTILYSE 不 可 使 用 於 易 發 生 出 血 之 高 危 險 患 者, 如 : - 目 前 或 過 去 六 個 月 內 有 顯 著 的 出 血 障 礙 易 出 血 體 質 - 病 人 正 接 受 口 服 抗 凝 血 劑, 如 warfarin sodium (INR>1.3) - 中 樞 神 經 系 統 損 害 之 病 史 ( 腫 瘤 血 管 瘤 顱 內 或 脊 柱 的 手 術 ) - 懷 疑 或 經 證 實 包 括 蜘 蛛 膜 下 腔 出 血 之 顱 內 出 血 或 其 病 史 - 嚴 重 且 未 被 控 制 的 動 脈 高 血 壓 - 過 去 10 天 內 曾 動 過 大 手 術 或 有 嚴 重 創 傷 ( 包 括 最 近 之 急 性 心 肌 梗 塞 所 伴 隨 的 任 何 創 傷 ) 最 近 頭 部 或 顱 部 曾 發 生 創 傷 - 過 久 的 或 創 傷 性 的 心 肺 復 甦 術 ( 超 過 2 分 鐘 ) 分 娩 過 去 10 天 內 曾 對 無 法 壓 制 之 部 位 施 行 血 管 穿 刺 ( 如 鎖 骨 下 靜 脈 或 頸 靜 脈 穿 刺 ) - 嚴 重 肝 病, 包 括 肝 衰 竭 肝 硬 化 肝 門 脈 高 壓 ( 食 道 靜 脈 曲 張 ) 及 急 性 肝 炎 - 出 血 性 視 網 膜 病 變, 如 糖 尿 病 性 ( 視 覺 障 礙 可 能 為 出 血 性 視 網 膜 病 變 的 指 標 ) 或 其 他 出 血 性 眼 疾 - 細 菌 性 心 內 膜 炎, 心 包 炎 - 急 性 胰 臟 炎 - 最 近 三 個 月 內 曾 患 胃 腸 道 潰 瘍 - 動 脈 瘤, 靜 / 動 脈 畸 形 - 易 出 血 之 腫 瘤 - 對 本 藥 之 主 成 份 alteplase 或 賦 型 劑 過 敏 者 急 性 心 肌 梗 塞 和 肺 栓 塞 另 有 如 下 之 禁 忌 症 : - 中 風 之 病 史 急 性 缺 血 性 中 風 另 有 下 列 之 禁 忌 症 : - 輸 注 本 藥 前, 缺 血 性 發 作 的 時 間 已 超 過 3 小 時 或 症 狀 發 作 時 間 不 明 - 輸 注 本 藥 前, 急 性 缺 血 性 中 風 的 症 狀 已 迅 速 改 善 或 症 狀 輕 微 - 臨 床 ( 例 如 NIHSS>25) 及 或 適 當 之 影 像 術 評 估 為 嚴 重 之 中 風 - 中 風 發 作 時 併 發 癲 癇 - 最 近 三 個 月 內 有 中 風 病 史 或 有 嚴 重 性 頭 部 創 傷 - 過 去 曾 中 風 及 合 併 糖 尿 病 - 中 風 發 作 前 48 小 時 內 使 用 heparin, 目 前 病 人 活 化 部 份 凝 血 酶 原 時 間 (aptt) 之 值 過 高 - 血 小 板 少 於 100,000/mm 3 - 活 動 性 內 出 血 - 顱 內 腫 瘤 動 靜 脈 畸 形 或 血 管 瘤 - 收 縮 壓 >185mmHg 或 舒 張 壓 >110mmHg, 或 需 要 積 極 的 治 療 ( 靜 脈 給 藥 ) 以 降 低 血 壓 至 前 述 界 限 以 下 - 血 糖 <50mg/dL 或 >400mg/dL ACTILYSE 不 適 用 於 治 療 孩 童 及 未 滿 十 八 歲 之 青 少 年 或 超 過 八 十 歲 之 老 人 的 急 性 中 風 特 別 注 意 ACTILYSE 應 在 具 監 視 其 使 用 之 設 備 下, 由 具 使 用 血 栓 溶 解 劑 經 驗 的 醫 師 使 用 之 如 同 其 他 的 血 栓 溶 解 劑, 建 議 應 在 具 備 標 準 心 肺 復 甦 設 備 及 藥 物 的 情 形 下, 投 與 ACTILYSE 一 般 性 特 別 注 意 如 下 : 出 血 以 ACTILYSE 治 療 時, 最 常 見 的 合 併 症 是 出 血 併 用 heparin 抗 凝 血 劑 可 能 導 致 出 血 由 於 6

7 BPI No.: February 19, 2003 在 ACTILYSE 治 療 時, 纖 維 蛋 白 被 溶 解, 故 可 能 會 自 最 近 穿 刺 的 部 位 出 血, 所 以, 在 採 用 血 栓 溶 解 劑 時, 對 於 所 有 可 能 出 血 的 部 位 ( 包 括 插 入 導 管 之 部 位 動 脈 靜 脈 穿 刺 之 切 口 及 針 刺 之 部 位 ) 需 特 別 注 意 在 ACTILYSE 治 療 時, 應 避 免 使 用 硬 式 導 管 肌 內 注 射 及 對 病 人 做 非 必 要 之 處 置 如 發 生 嚴 重 出 血, 尤 其 是 腦 部 出 血 時, 必 須 停 止 纖 維 蛋 白 溶 解 劑 和 heparin 如 出 血 前 4 小 時 內 曾 併 用 heparin, 則 應 考 慮 投 與 protamine 少 數 病 人 對 這 些 保 守 方 法 的 反 應 無 效, 輸 血 可 能 是 明 智 之 舉 可 考 慮 以 冷 沉 澱 之 血 漿 新 鮮 冷 凍 血 漿 血 小 板 來 輸 血, 並 在 每 次 輸 血 後 進 行 臨 床 和 檢 驗 的 評 估 採 冷 沉 澱 之 血 漿 輸 注 時, 纖 維 蛋 白 原 之 理 想 濃 度 目 標 為 1 公 克 公 升 抗 纖 維 蛋 白 溶 解 劑 也 應 被 考 慮 投 與 治 療 急 性 心 肌 梗 塞 或 肺 栓 塞 時,ACTILYSE 的 劑 量 勿 超 過 100 公 絲, 治 療 急 性 缺 血 性 中 風 的 劑 量 勿 超 過 90 公 絲, 因 為 超 過 前 述 劑 量 曾 發 生 增 加 顱 內 出 血 的 危 險 性 對 於 年 長 者 會 增 加 其 顱 內 出 血 的 危 險 性, 所 以 使 用 於 年 長 者 必 須 小 心 地 評 估 其 效 益 性 是 否 優 於 危 險 性 至 今,ACTILYSE 使 用 於 兒 童 的 經 驗 相 當 有 限 給 予 本 藥 治 療 後, 未 發 現 對 人 類 組 織 型 胞 漿 素 原 活 化 酶 分 子 持 續 產 生 抗 體 目 前 追 加 投 與 ACTILYSE 之 經 驗 有 限 如 果 發 生 過 敏 性 反 應, 應 停 藥 並 給 予 適 當 的 治 療 特 別 建 議 對 併 用 ACE 抑 制 劑 的 病 人 應 給 予 監 視 ( 參 閱 副 作 用 ) ACTILYSE 與 所 有 血 栓 溶 解 劑 相 同, 使 用 於 任 何 會 增 加 出 血 狀 況 時, 必 須 謹 慎 衡 量 其 治 療 效 益 勝 於 危 險 時, 才 可 使 用, 尤 指 下 列 狀 況 : - 最 近 曾 肌 內 注 射 或 最 近 有 小 外 傷, 例 如 切 片 檢 查 主 要 血 管 穿 刺 心 臟 復 甦 按 摩 - 在 禁 忌 症 未 提 到 但 會 增 加 出 血 危 險 的 狀 況 治 療 急 性 心 肌 梗 塞 及 肺 栓 塞 時, 還 需 特 別 注 意 下 列 的 警 告 及 注 意 事 項 : - 收 縮 壓 >160mmHg - 年 長 患 者, 因 可 能 增 加 顱 內 出 血 的 危 險 性 由 於 對 年 長 患 者 的 治 療 效 益 也 較 高, 故 應 謹 慎 評 估 治 療 的 風 險 與 利 益 - 以 ACTILYSE 治 療 肺 栓 塞 病 人, 應 了 解 對 於 深 部 靜 脈 栓 塞, 尚 未 被 顯 示 為 適 當 的 臨 床 治 療, 且 應 考 慮 深 部 靜 脈 血 栓 溶 解 可 能 造 成 再 栓 塞 的 危 險 性 治 療 急 性 心 肌 梗 塞 時, 還 需 特 別 注 意 下 列 的 警 告 及 注 意 事 項 : 心 律 不 整 冠 狀 動 脈 血 栓 溶 解, 在 血 流 再 灌 注 時, 會 伴 隨 心 律 不 整 醣 蛋 白 (Glyco-protein) IIa/IIIb 之 拮 抗 劑 目 前 缺 乏 在 開 始 本 藥 治 療 的 最 初 24 小 時 內 使 用 GPIIb/IIIA 拮 抗 劑 的 經 驗 血 栓 栓 塞 症 對 左 心 血 栓 的 病 人 使 用 血 栓 溶 解 劑 可 能 會 增 加 血 栓 栓 塞 的 事 件, 例 如 僧 帽 瓣 狹 窄 或 心 室 纖 維 性 顫 動 治 療 急 性 缺 血 性 中 風 時 還 需 特 別 注 意 下 列 的 警 告 及 注 意 事 項 : 必 須 由 受 過 神 經 科 訓 練 且 有 經 驗 的 醫 師 治 療 本 藥 只 限 於 具 適 當 評 估 及 處 理 顱 內 出 血 設 施 的 場 所 使 用 除 了 前 述 之 禁 忌 症 外, 在 下 列 情 況 使 用 ACTILYSE 治 療 急 性 缺 血 性 中 風 可 能 會 增 加 危 險 性, 故 應 權 衡 治 療 之 預 期 利 益 和 危 險 性 - 嚴 重 神 經 機 能 缺 損 的 病 人 ( 例 如 NIHSS>22) 這 類 病 人 有 較 高 之 顱 內 出 血 危 險 性 - 電 腦 斷 層 掃 描 顯 示 病 人 早 期 有 重 大 梗 塞 的 徴 兆 [ 例 如 NIHSS>22 大 量 水 腫 腫 塊 效 應 或 中 線 偏 移 (midline shift)] 對 最 近 未 曾 使 用 抗 凝 血 劑 或 heparin 治 療 的 病 人, 可 在 未 獲 得 凝 血 參 數 前 先 開 始 ACTILYSE 的 治 療, 然 而 如 治 療 前 之 International Normalized Ratio (INR)>1.7 或 prothrombin time (PT)>15 秒 或 aptt 過 高, 應 立 即 停 止 ACTILYSE 之 輸 注 7

8 BPI No.: February 19, 2003 接 受 ACTILYSE 治 療 的 急 性 缺 血 性 中 風 病 人 發 生 顱 內 出 血 的 危 險 性, 比 其 他 適 應 症 者 明 顯 增 加, 此 係 因 其 出 血 主 要 發 生 於 梗 塞 之 部 位 下 列 情 況 尤 然 : - 禁 忌 症 所 列 出 的 所 有 情 況 和 涉 及 一 般 出 血 高 危 險 性 的 所 有 情 況 - 腦 血 管 無 症 狀 的 小 血 管 瘤 - 先 接 受 acetyl salicylic acid (ASA) 治 療 的 病 人 可 能 有 較 高 的 顱 內 出 血 危 險 性, 尤 其 是 當 ACTILYSE 的 治 療 被 延 遲 時 由 於 腦 部 出 血 的 危 險 性 增 加,alteplase 的 劑 量 勿 超 過 每 公 斤 體 重 0.9 公 絲 ( 最 大 劑 量 90 公 絲 ) 在 急 性 缺 血 性 中 風 症 狀 發 作 超 過 3 小 時 的 病 人, 顱 內 出 血 之 發 生 率 和 治 療 效 益 皆 未 知 故 勿 在 急 性 缺 血 性 中 風 症 狀 發 作 超 過 3 小 時 才 給 予 ACTILYSE 治 療 基 於 下 列 因 素 有 不 利 的 利 益 / 危 險 比 值, 所 以, 勿 在 症 狀 發 作 超 過 3 小 時 才 開 始 給 予 本 藥 治 療 : - 治 療 效 益 隨 時 間 增 加 而 減 少 - 特 別 是 對 先 前 接 受 ASA 治 療 的 病 人, 死 亡 率 會 增 加 - 增 加 症 狀 性 出 血 之 危 險 性 在 給 予 治 療 時 應 監 視 病 人 的 血 壓 達 24 小 時 如 收 縮 壓 >180 mmhg 或 舒 張 壓 >105mmHg, 建 議 應 給 予 抗 高 血 壓 的 治 療 本 藥 對 曾 發 生 中 風 或 未 被 控 制 的 糖 尿 病 人 其 治 療 效 益 會 降 低, 其 利 益 / 危 險 比 值 被 認 為 較 差, 然 而 本 藥 對 這 些 病 人 仍 具 正 面 價 值 對 極 輕 微 中 風 的 病 人, 本 藥 之 危 險 性 超 過 預 期 的 利 益, 所 以 這 類 病 人 不 應 給 予 ACTILYSE 治 療 中 風 極 嚴 重 的 病 人 是 處 於 顱 內 出 血 和 死 亡 的 高 危 險 性, 所 以 不 應 給 予 ACTILYSE 治 療 廣 泛 性 梗 塞 的 病 人 其 預 後 差 ( 包 括 嚴 重 性 出 血 和 死 亡 ) 危 險 性 較 高, 所 以 對 這 類 病 人 應 謹 慎 評 估 治 療 的 利 益 / 危 險 比 值 由 於 急 性 缺 血 性 中 風 被 誤 診 之 危 險 性 增 加, 對 血 糖 濃 度 <50 mg/dl 或 >400 mg/dl 的 病 人, 尤 應 謹 慎 診 斷 在 中 風 的 病 人, 隨 著 年 齡 之 增 加 中 風 嚴 重 性 之 增 加 及 入 院 時 血 糖 濃 度 愈 高, 其 預 後 的 有 利 性 可 能 會 隨 之 降 低, 雖 然 其 導 致 功 能 嚴 重 喪 失 死 亡 或 相 關 之 顱 內 出 血 的 可 能 性 增 加, 但 皆 與 治 療 無 關 年 齡 超 過 八 十 歲 經 臨 床 及 / 或 適 當 之 影 像 技 術 評 估 為 嚴 重 中 風 的 病 人 治 療 前 血 糖 濃 度 低 於 50mg/dl 或 超 過 400mg/dl 的 病 人, 都 不 應 給 予 ACTILYSE 治 療 缺 血 性 區 域 之 再 灌 流 (reperfusion) 可 能 誘 發 梗 塞 區 域 之 腦 水 腫 由 於 出 血 的 危 險 性 增 加, 故 在 給 予 血 栓 溶 解 劑 alteplase 的 最 初 24 小 時 內, 勿 給 予 血 小 板 凝 集 抑 制 劑 尚 未 對 具 輕 微 之 神 經 機 能 缺 損 或 在 給 予 ACTILYSE 治 療 前 症 狀 已 迅 速 改 善 的 病 人, 評 估 使 用 ACTILYSE 之 安 全 性 和 療 效 因 此, 對 具 輕 微 之 神 經 機 能 缺 損 或 在 給 予 ACTILYSE 治 療 前 症 狀 已 迅 速 改 善 的 病 人, 不 建 議 使 用 ACTILYSE 治 療 藥 物 交 互 作 用 尚 未 有 ACTILYSE 與 常 使 用 於 急 性 心 肌 梗 塞 病 人 藥 物 間 之 交 互 作 用 的 研 究 會 影 響 血 液 凝 固 或 改 變 血 小 板 功 能 之 藥 物, 可 能 會 增 加 ACTILYSE 使 用 前 使 用 中 或 使 用 後 出 血 的 危 險 性 併 用 ACE 抑 制 劑 可 能 會 增 加 發 生 急 性 過 敏 反 應 的 危 險 性, 因 發 生 急 性 過 敏 反 應 的 病 人 中, 有 相 當 大 部 分 的 人 是 併 用 ACE 抑 制 劑 懷 孕 與 哺 乳 本 藥 之 懷 孕 類 別 為 C 幾 乎 無 懷 孕 與 哺 乳 期 使 用 ACTILYSE 的 經 驗, 若 發 生 緊 急 生 命 受 威 脅 的 疾 病 時, 必 須 評 估 過, 其 效 益 性 優 於 其 潛 在 危 險 性, 始 可 使 用 8

9 BPI No.: February 19, 2003 目 前 仍 未 知 alteplase 是 否 會 從 乳 汁 分 泌 副 作 用 曾 被 報 告 可 能 與 ACTILYSE 之 使 用 有 因 果 關 連 之 副 作 用 如 下 : 使 用 ACTILYSE 最 常 發 生 的 不 良 反 應 是 因 出 血 造 成 全 身 血 球 容 積 和 或 血 紅 素 降 低 使 用 血 栓 溶 解 劑 治 療 所 引 起 之 出 血 分 為 以 下 兩 大 類 : - 表 面 出 血, 通 常 發 生 在 血 管 穿 刺 或 損 傷 部 位 - 內 出 血, 包 括 胃 腸 道 或 生 殖 泌 尿 道 後 腹 腔 或 中 樞 神 經 系 統 實 質 器 官 出 血 死 亡 及 永 久 性 殘 疾 曾 發 生 於 有 中 風 ( 包 括 顱 內 出 血 ) 及 其 他 嚴 重 出 血 疾 病 病 史 的 患 者 以 下 所 列 之 發 生 率 係 根 據 一 項 包 括 8,299 位 心 肌 梗 塞 病 人 以 ACTILYSE 治 療 的 臨 床 試 驗 膽 固 醇 結 晶 性 栓 塞 之 分 類 是 根 據 自 發 性 報 告, 並 未 在 本 臨 床 試 驗 的 病 人 觀 察 到 與 本 試 驗 之 心 肌 梗 塞 病 人 數 相 較, 在 臨 床 試 驗 中 因 肺 栓 塞 及 中 風 ( 在 發 作 後 的 0 至 3 小 時 內 ) 而 接 受 治 療 的 病 人 數 是 非 常 少, 所 以 其 與 心 肌 梗 塞 所 觀 察 到 數 字 的 小 差 異 可 能 係 因 樣 本 數 目 太 小 所 致 除 了 在 適 應 症 為 中 風 的 顱 內 出 血 副 作 用 及 適 應 症 為 心 肌 梗 塞 的 再 灌 流 性 心 律 不 整 副 作 用 外, 以 肺 栓 塞 和 急 性 缺 血 性 中 風 為 適 應 症 時, 並 無 醫 學 上 的 理 由 可 假 設 ACTILYSE 之 副 作 用 性 質 及 數 量 與 使 用 於 心 肌 梗 塞 時 不 同 適 應 症 為 心 肌 梗 塞 時 之 副 作 用 : 心 臟 之 障 礙 極 常 見 : 再 灌 流 性 心 律 不 整, 此 可 能 威 脅 性 命, 故 可 能 需 要 使 用 傳 統 的 抗 心 率 不 整 療 法 適 應 症 為 心 肌 梗 塞 及 肺 栓 塞 時 之 副 作 用 : 神 經 系 統 之 障 礙 罕 見 : 顱 內 出 血 適 應 症 為 急 性 缺 血 性 中 風 時 之 副 作 用 : 神 經 系 統 之 障 礙 : 常 見 : 顱 內 出 血 症 狀 性 顱 內 出 血 為 主 要 的 副 作 用 ( 達 10% 的 病 人 ) 然 而, 並 未 顯 示 此 副 作 用 會 增 加 整 體 的 罹 病 率 或 死 亡 率 適 應 症 為 心 肌 梗 塞 肺 栓 塞 和 急 性 缺 血 性 中 風 時 之 副 作 用 : 胃 腸 系 統 之 障 礙 : 常 見 : 胃 腸 道 出 血 噁 心 嘔 吐 心 肌 梗 塞 也 可 能 出 現 噁 心 嘔 吐 罕 見 : 後 腹 腔 出 血 齒 齦 出 血 一 般 障 礙 及 給 藥 部 位 之 狀 況 : 極 常 見 : 表 面 出 血, 通 常 發 生 在 穿 刺 部 位 或 血 管 受 損 傷 的 部 位 受 傷 中 毒 和 操 作 之 合 併 症 : 罕 見 : 類 過 敏 性 反 應, 通 常 輕 微 但 在 少 數 病 例 可 能 會 危 及 性 命 其 症 狀 可 能 為 出 疹 蕁 麻 疹 支 氣 管 痙 攣 血 管 性 水 腫 低 血 壓 休 克 或 其 他 與 過 敏 反 應 有 關 之 症 狀 如 出 現 這 些 症 狀, 應 立 即 給 與 傳 統 的 抗 過 敏 治 療 在 這 些 病 例 中, 有 相 當 大 的 部 分 是 併 用 ACE 抑 制 劑 目 前 未 知 與 ACTILYSE 有 確 定 關 連 之 過 敏 反 應 ( 以 IgE 為 媒 介 ) 在 極 少 數 病 例 曾 觀 察 到 有 低 濃 度 之 暫 時 性 抗 體 的 生 成, 但 此 發 現 之 臨 床 關 連 性 未 能 被 建 立 極 罕 見 : 膽 固 醇 結 晶 性 栓 塞, 可 能 會 影 響 相 關 的 器 官 研 究 調 查 之 副 作 用 : 極 常 見 : 血 壓 下 降 常 見 : 體 溫 上 升 生 殖 系 統 和 乳 房 之 障 礙 : 常 見 : 生 殖 泌 尿 道 出 血 呼 吸 道 胸 廓 和 縱 膈 之 障 礙 : 9

10 BPI No.: February 19, 2003 常 見 : 鼻 衂 血 手 術 和 醫 學 之 操 作 : 常 見 : 需 要 輸 血 血 管 之 障 礙 : 常 見 : 瘀 斑 罕 見 : 血 栓 性 栓 塞, 可 能 對 相 關 器 官 造 成 影 響 極 罕 見 : 實 質 器 官 出 血 過 量 雖 然 ACTILYSE 對 纖 維 蛋 白 有 相 當 的 選 擇 性, 但 過 量 時, 纖 維 蛋 白 原 (fibrinogen) 及 其 他 凝 血 素 可 能 發 生 具 臨 床 意 義 的 降 低 而 大 多 數 的 病 例 在 停 止 使 用 ACTILYSE 後, 經 過 充 分 時 間, 這 些 凝 血 因 子 將 經 生 理 反 應 而 再 生 出 若 發 生 嚴 重 性 出 血, 推 薦 使 用 新 鮮 冷 凍 血 漿 及 鮮 血 輸 注, 若 有 需 要 可 投 與 合 成 的 抗 纖 維 蛋 白 溶 解 劑 (antifibirnolytics) 毒 物 學 大 鼠 和 小 猿 之 亞 急 性 毒 性 研 究, 除 在 較 高 劑 量 會 增 加 出 血 傾 向 外, 未 發 現 有 其 他 預 期 以 外 的 副 作 用 突 變 試 驗 中 並 未 發 現 其 有 導 致 突 變 之 潛 在 性 懷 孕 動 物 經 靜 脈 輸 注 藥 理 有 效 劑 量 後, 未 發 現 有 致 畸 胎 性 對 兔 子 給 予 超 過 每 天 每 公 斤 體 重 3 公 絲 之 劑 量, 會 誘 發 胎 毒 性 ( 胚 胎 致 死 生 長 延 遲 ) 對 大 鼠 給 予 達 每 天 每 公 斤 體 重 10 公 絲 之 劑 量, 其 產 後 周 邊 發 展 及 生 育 之 參 數 都 無 影 響 不 容 性 調 配 妥 的 注 射 溶 液, 可 用 滅 菌 生 理 食 鹽 水 (0.9%) 來 稀 釋 至 最 低 濃 度 0.2mg alteplase / ml 但 不 可 用 注 射 用 水 或 含 碳 水 化 合 物 之 輸 注 液 稀 釋, 例 如 :Dextrose ACTILYSE 絕 對 不 可 和 其 他 藥 物 混 合 使 用, 無 論 是 在 同 一 輸 注 小 瓶 中 或 是 經 由 同 一 靜 脈 輸 注 管 (heparin 也 不 例 外 ) 都 不 可 貯 存 之 特 別 注 意 事 項 請 避 光 貯 存, 並 存 放 於 30 以 下 調 配 妥 之 注 射 溶 液 調 配 妥 之 注 射 溶 液 若 冷 藏 於 冰 箱 最 多 可 存 放 24 小 時, 在 不 超 過 30 只 可 貯 放 8 小 時 從 微 生 物 學 的 觀 點 而 言, 調 配 妥 之 注 射 溶 液 應 立 即 使 用 如 未 能 立 即 使 用, 使 用 者 應 對 其 貯 存 時 間 及 條 件 負 責, 通 常 在 2 至 8 勿 超 過 24 小 時 過 期 之 ACTILYSE, 請 勿 使 用 包 裝 每 盒 含 一 小 瓶 50 公 絲 主 成 分 之 乾 粉 製 劑 及 一 小 瓶 50 公 撮 的 注 射 用 水 每 盒 含 一 小 瓶 20 公 絲 主 成 分 之 乾 粉 製 劑 及 一 小 瓶 20 公 撮 的 注 射 用 水 請 存 放 於 安 全 及 兒 童 伸 手 不 及 處! 製 造 廠 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Biberach an der Riss for Boehringer Ingelheim International GmbH Ingelheim am Rhein 10

11 BPI No.: February 19, 2003 Germany 藥 商 : 台 灣 百 靈 佳 殷 格 翰 股 份 有 限 公 司 地 址 : 台 北 市 民 生 東 路 三 段 49/51 號 12 樓

12 Boehringer Ingelheim Taiwan 1 BASIC PRODUCT INFORMATION No February 19, 2003 ACTILYSE Injection ACTILYSE Injection 20mg Composition 1 injection vial contains: 50mg or 20mg alteplase (=recombinant human tissue-type plasminogen activator) 1 vial of solvent contains: sterile water for injections The reconstituted solution contains 1mg/ml alteplase. 50ml or 20ml Pharmacological properties The active ingredient of ACTILYSE is alteplase, a recombinant human tissue-type plasminogen activator, a glycoprotein, which activates plasminogen directly to plasmin. When administered intravenously, alteplase remains relatively inactive in the circulatory system. Once bound to fibrin, it is activated, inducing the conversion of plasminogen to plasmin leading to the dissolution of the fibrin clot. In a study including more than 40,000 patients with an acute myocardial infarction (GUSTO) the administration of 100 mg ACTILYSE over 90 minutes, with concomitant i.v. heparin infusion, led to a lower mortality after 30 days (6.3%) as compared to the administration of streptokinase, 1.5 million U over 60 minutes, with s.c. or i.v. heparin (7.3%). ACTILYSE-treated patients showed higher infarct related vessel patency rates at 60 and 90 minutes after thrombolysis than the streptokinase-treated patients. No differences in patency rates were noted at 180 minutes or longer. 30-day-mortality is reduced as compared to patients not undergoing thrombolytic therapy. The release of alpha-hydroxybutyrate-dehydrogenase (HBDH) is reduced. Global ventricular function as well as regional wall motion is less impaired as compared to patients receiving no thrombolytic therapy. A placebo controlled trial with 100 mg ACTILYSE over 3 hours (LATE) showed a reduction of 30-day-mortality compared to placebo for patients treated within 6-12 hours after symptom onset. In cases, in which clear signs of myocardial infarction are present, treatment initiated up to 24 hours after symptom onset may still be beneficial. In patients with acute massive pulmonary embolism with haemodynamic instability, thrombolytic treatment with ACTILYSE leads to a fast reduction of the thrombus size and a reduction of pulmonary artery pressure. Mortality data are not available. Two placebo-controlled, double-blind trials (The NINDS t-pa Stroke Trial, Part 1 and Part 2) have been conducted in patients with acute ischemic stroke. Both studies enrolled patients with measurable neurological deficit who could complete screening and begin study treatment within 3 hours from symptom onset. A cranial computerized tomography (CT) scan was performed prior to treatment to rule out the presence of intracranial hemorrhage (ICH). Patients were also excluded for the presence of conditions related to risks of bleeding (see Contraindications), for minor neurological deficit, for rapidly improving symptoms prior to initiating study treatment, or for blood glucose of < 50 mg/dl or > 400 mg/dl.

13 Boehringer Ingelheim Taiwan 2 Patients were randomized to receive either 0.9mg/kg ACTILYSE (maximum of 90 mg), or placebo. ACTILYSE was administered as a 10% initial bolus over 1 minute followed by continuous intravenous infusion of the reminder over 60 minutes (see Dosage and administration). In patients without recent use of oral anticoagulants or heparin, study treatment was initiated prior to the availability of coagulation study results. However, the infusion was discontinued if either a pretreatment prothrombin time (PT) > 15 seconds or an elevated activated partial thromboplastin time (aptt) was identified. Although patients with or without prior aspirin use were enrolled, administration of anticoagulants and antiplatelet agents was prohibited for the first 24 hours following symptom onset. The initial study (NINDS-Part 1, n=291) evaluated neurological improvement at 24 hours after stroke onset. The primary endpoint, the proportion of patients with a 4 or more point improvement in the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score or complete recovery (NIHSS score = 0), was not significantly different between treatment groups. A secondary analysis suggested improved 3-month outcome associated with ACTILYSE treatment using the following stroke assessment scales: Barthel Index, Modified Rankin Scale, Glasgow Outcome Scale, and the NIHSS. A second study (NINDS-Part 2, n=333) assessed clinical outcome at 3 months as the primary outcome. A favorable outcome was defined as minimal or no disability using the four stroke assessment scales: Barthel Index (score 95), Modified Rankin Scale (score 1), Glasgow Outcome Scale (score = 1), and NIHSS (score 1). The results comparing ACTILYSE and placebo-treated patients for the four outcome scales together (Generalized Estimating Equations) and individually are presented in Table 1. In this study, depending upon the scale, the favorable outcome of minimal or no disability occurred in at least 11 per 100 more patients treated with ACTILYSE than those receiving placebo. Secondary analyses demonstrated consistent functional and neurological improvement within all four stroke scales as indicated by median scores. These results were highly consistent with the 3-month outcome treatment effects observed in the Part 1 study. The incidence of all-cause 90-day mortality, ICH, and new ischemic stroke following ACTILYSE treatment compared to placebo are presented in Table 2 as a combined safety analysis (n=624) for Part 1 and 2. These data indicated a significant increase in ICH following ACTILYSE treatment, particularly symptomatic ICH within 36 hours. In ACTILYSE treated patients, there were no increases compared to placebo in the incidences of 90-day mortality or severe disability. In a prespecified subgroup analysis inpatients receiving aspirin prior to onset of stroke symptoms, there was preserved favorable outcome for ACTILYSE-treated patients. Exploratory, multivariate analyses of both studies combined (n=624) to investigate potential predicators of ICH and treatment effect modifiers were performed. In ACTILYSEtreated patients presenting with severe neurological deficit (e.g., NIHSS > 22) or of advanced age (e.g., > 77 years of age), the trends toward increased risk for symptomatic ICH within the first 36 hours were more prominent. Similar trends were also seen for total ICH and for all-cause 90-day mortality in these patients. When risk was assessed by the combination of death and severe disability in these patients, there was no difference between placebo and ACTILYSE groups. Analyses for efficacy suggested a reduced but still favorable clinical outcome for ACTILYSE-treated patients with severe neurological deficit or advanced age at presentation.

14 Boehringer Ingelheim Taiwan 3 Table 1 The NINDS t-pa Stroke Trial, Part 2 3-Month Efficacy Outcome Frequency of Favorable Outcome 1 Absolute Difference (95% CI) Placebo ACTILYSE Analysis (n=165) (n=168) Generalized Estimating Equations (Multivariate) Barthel Index 37.6% 50.0% 12.4% (3.0, 21.9) Modified Rankin Scale 26.1% 38.7% 12.6% (3.7, 21.6) Glasgow Outcome Scale 31.5% 44.0% 12.5% (3.3, 21.8) NIHSS 20.0% 31.0% 11.0% (2.6, 19.3) Relative Frequency 2 (95% CI) p-value (1.05,1.72) (1.04, 1.71) (1.08, 2.04) (1.05, 1.85) (1.06, 2.26) 1 Favorable Outcome is defined as recovery with minimal or no disability. 2 Value > 1 indicates frequency of recovery in favor of ACTILYSE treatment. 3 p-value for Relative Frequency is from Generalized Estimating Equations with log link. Table 2 The NINDS t-pa Stroke Trial Safety Outcome Part 1 and Part 2 Combined Placebo (n=312) ACTILYSE (n=312) p-value 2 All-Cause 90-day Mortality 64 (20.5%) 54 (17.3%) 0.36 Total ICH 1 20 ( 6.4%) 48 (15.4%) <0.01 Symptomatic 4 ( 1.3%) 25 ( 8.0%) <0.01 Asymptomatic 16 ( 5.1%) 23 ( 7.4%) 0.32 Symptomatic ICH within 36 hours 2 ( 0.6%) 20 ( 6.4%) <0.01 New Ischemic Stroke (3-months) 17 ( 5.4%) 18 ( 5.8%) Within trial follow-up period. Symptomatic ICH was defined as the occurrence of sudden clinical worsening followed by subsequent verification of ICH on CT scan. Asymptomatic ICH was defined as ICH detected on a routine repeat CT scan without preceding clinical worsening. 2 Fisher s Exact Test. In two USA studies (NINDS A/B) a significant higher proportion of patients, when compared to placebo, had a favourable outcome (no or minimal disability). These findings were not confirmed in two European studies and an additional USA study. In the latter studies however, the majority of patients were not treated within 3 hours of stroke onset. In a meta-analysis of all patients treated within 3 hours after stroke onset the beneficial effect of alteplase was confirmed. The risk difference versus placebo for a good recovery was 14.9% (CI 95% 8.1% to 21.7%) despite an increased risk of severe and fatal intracranial haemorrhage. The data do not

15 Boehringer Ingelheim Taiwan 4 allow drawing a definite conclusion on the treatment effect on death. Nevertheless overall, the benefit/risk of alteplase, given within 3 hours of stroke onset and taking into account the precautions stated, is considered favourable. A meta-analyse of all clinical data show that, the agent is less effective in patients treated after 3 hours of onset (3 to 6 hours) compared with those treated within 3 hours of onset of symptoms, while the risks were higher, which makes the benefit/risk ratio of alteplase unfavourable outside the 0-3h time frame. Due to its relative fibrin-specificity, alteplase at a dose of 100 mg leads to a modest decrease of the circulating fibrinogen levels to about 60% at 4 hours, which is generally reverted to more than 80% after 24 hours. Plasminogen and alpha-2-antiplasmin decrease to about 20% and 35% respectively after 4 hours and increase again to more than 80% at 24 hours. A marked and prolonged decrease of the circulating fibrinogen level is only seen in few patients. Pharmacokinetics ACTILYSE is cleared rapidly from the circulating blood and metabolised mainly by the liver (plasma clearance ml/min). The relevant plasma half-life T 1/2 alpha is 4-5 minutes. This means that after 20 minutes less than 10% of the initial value is present in the plasma. For the residual amount remaining in a deep compartment, a beta-half-life of about 40 minutes was measured. Indications 1. Thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. 2. Thrombolytic treatment in acute massive pulmonary embolism with haemodynamic instability. 3. Thrombolytic treatment of acute ischaemic stroke. Dosage and administration ACITILYSE should be used by physicians only. ACTILYSE should be given as soon as possible after symptom onset. Myocardial infarction a) 90 minutes (accelerated) dose regimen for patients with myocardial infarction, in whom treatment can be started within 6 hours after symptom onset: 15 mg as an intravenous bolus, 50 mg as an infusion over the first 30 minutes, followed by an infusion of 35 mg over 60 minutes, until the maximal dose of 100 mg. In patients with a body weight below 65 kg the total dose should be weight adjusted with: 15 mg as an intravenous bolus, and 0.75 mg/kg body weight over 30 minutes (maximum 50 mg), followed by an infusion of 0.5 mg/kg over 60 minutes (maximum 35 mg). b) 3 h dose regimen for patients, in whom treatment can be started between 6 and 12 hours after symptom onset: 10 mg as an intravenous bolus, 50 mg as an intravenous infusion over the first hour, followed by infusions of 10 mg over 30 minutes, until the maximal dose of 100 mg over 3 hours. In patients with a body weight below 65 kg the total dose should not exceed 1.5 mg/kg. The accepted maximum dose in acute myocardial infarction is 100 mg alteplase.

16 Boehringer Ingelheim Taiwan 5 Adjunctive therapy: Acetylsalicylic acid should be initiated as soon as possible after symptom onset and continued for the first months after myocardial infarction. The recommended dose is mg/d. Heparin should be administered concomitantly for 24 hours or longer (at least 48 hours with the accelerated dose regimen). It is recommended to start with an initial intravenous bolus of 5,000 units prior to thrombolytic therapy and to continue with an infusion of 1,000 units/hour. The dose of heparin should be adjusted according to repeated measurements of aptt values of 1.5 to 2.5 folds of the initial value. Pulmonary embolism A total dose of 100 mg should be administered in 2 hours. The most experience available is with the following dose regimen: 10 mg as an intravenous bolus over 1-2 minutes, 90 mg as an intravenous infusion over two hours. The total dose should not exceed 1.5 mg/kg in patients with a body weight below 65 kg. The diagnosis should be confirmed whenever possible by objective means such as pulmonary angiography or non-invasive procedures such as lung scanning. There are no clinical trials on mortality and late morbidity related to pulmonary embolism. Adjunctive therapy: After treatment with ACTILYSE heparin therapy should be initiated (or resumed) when aptt values are less than twice the upper limit of normal. The infusion should be adjusted according to aptt values of 1.5 to 2.5 fold of the initial value. Acute ischaemic stroke The total dose for treatment of acute ischaemic stroke should not exceed 90 mg. The recommended dose is 0.9 mg/kg (maximum of 90 mg) infused over 60 minutes with 10% of the total dose administered as an initial intravenous bolus. Treatment should only be initiated within 3 hours after the onset of stroke symptoms and after exclusion of intracranial haemorrhage by appropriate imaging techniques such as cranial computerised tomography (CT). Adjunctive therapy: The safety and efficacy of this regimen with concomitant administration of heparin and acetylsalicylic acid during the first 24 hours after the symptom-onset has not been investigated sufficiently. Therefore, administration of acetylsalicylic acid or intravenous heparin should be avoided in the first 24 hours after treatment with ACTILYSE. If heparin is required for other indications (e.g. prevention of deep vein thrombosis) the dose should not exceed 10,000 IU per day, administered subcutaneously.

17 Boehringer Ingelheim Taiwan 6 Instructions for use/handling Under aseptic conditions the contents of an injection vial of ACTILYSE (20 or 50 mg) dry substance is dissolved with water for injection according to the following table to obtain a final concentration of 1 mg alteplase per ml. ACTILYSE vial 20 mg 50 mg Final concentration: 1 mg alteplase/ml 20 ml 50 ml Volume of water for injections to be added to dry substance Thus, for reconstitution to the final concentration of 1 mg alteplase/ml the full volume of solvent provided should be transferred to the vial containing the ACTILYSE dry substance. For this purpose a transfer cannula is included with the pack-sizes of 20 mg and 50 mg. The reconstituted solution should then be administered intravenously as described above. The reconstituted solution may be diluted further with sterile physiological saline solution (0.9 %) up to a minimal concentration of 0.2 mg alteplase per ml. It may not, however, be diluted with water for injections or carbohydrate infusion solutions, e.g. dextrose. ACTILYSE must not be mixed with other drugs, neither in the same infusion-vial nor via the same venous line (not even with heparin). a) The bolus dose may be prepared in one of the following ways: 1) By removing the appropriate volume from the vial of reconstituted (1 mg/ml) ACTILYSE using syringe and needle. If this method is used with the 50 mg vials, the syringe should not be primed with air and the needle should be inserted into the ACTILYSE vial stopper. 2) By removing the appropriate volume from a port (second injection site) on the infusion line after the infusion set is primed. 3) By programming an infusion pump to deliver the appropriate volume as bolus in the initiation of the infusion. b) The remainder of the ACTILYSE dose may be administered as follows: 50 mg vials - administer using either a polyvinyl chloride bag or glass vial and infusion set. Contraindications The following contraindications apply in general: As with all thrombolytic agents, ACTILYSE should not be used in cases where there is a high risk of haemorrhage such as: - significant bleeding disorder at present or within the past 6 months, known haemorrhagic diathesis - patients receiving oral anticoagulants, e.g. warfarin sodium (INR> 1.3) - any history of central nervous system damage (i.e. neoplasm, aneurysm, intracranial or spinal surgery) - history or evidence or suspicion of intracranial haemorrhage including sub-arachnoid haemorrhage - severe uncontrolled arterial hypertension

18 Boehringer Ingelheim Taiwan 7 - major surgery or significant trauma in the past 10 days (this includes any trauma associated with the current acute myocardial infarction), recent trauma to head or cranium - prolonged or traumatic cardiopulmonary resuscitation (>2 minutes), obstetrical delivery, within the past 10 days, recent puncture of a non-compressible blood-vessel (e.g. subclavian or jugular vein puncture) - severe hepatic dysfunction, including hepatic failure, cirrhosis, portal hypertension (oesophageal varices) and active hepatitis - haemorrhagic retinopathy, e.g. in diabetes (vision disturbances may indicate haemorrhagic retinopathy) or other haemorrhagic ophthalmic conditions - bacterial endocarditis, pericarditis - acute pancreatitis - documented ulcerative gastro-intestinal disease during the last 3 months - arterial aneurysms, arterial/venous malformations - neoplasm with increased bleeding risk - hypersensitivity to the active substance alteplase or to any of the excipients In the indications of acute myocardial infarction and pulmonary embolism the following contraindication applies in addition: - history of stroke In the indication acute ischaemic stroke the following contraindications apply in addition: - symptoms of ischaemic attack began more than 3 hours prior to infusion start or when time of symptom onset is unknown - symptoms of acute ischaemic stroke that were either rapidly improving or only minor before start of infusion - severe stroke as assessed clinically (e.g. NIHSS>25) and/or by appropriate imaging techniques - seizure at the onset of stroke - history of previous stroke or serious head-trauma within three months - a combination of previous stroke and diabetes mellitus - administration of heparin within 48 hours preceding the onset of stroke with an elevated activated partial thromboplastin time (aptt) at presentation - platelet count of less than 100,000 / mm 3 - active internal bleeding - intracranial neoplasm, arteriovenous malformation, or aneurysm - systolic blood pressure > 185 or diastolic blood pressure > 110 mm Hg, or aggressive management (IV medication) necessary to reduce blood pressure to these limits - blood glucose < 50 or > 400 mg/dl ACTILYSE is not indicated for the therapy of acute stroke in children and adolescents under 18 years or adults over 80 years of age. Special warnings and precautions ACTILYSE should be used by physicians experienced in the use of thrombolytic treatment and with the facilities to monitor that use. As with other thrombolytics, it is recommended that when ACTILYSE is administered standard resuscitation equipment and medication be available in all circumstances. The following special precautions apply in general: Bleeding The most common complication encountered during ACTILYSE therapy is bleeding. The concomitant use of heparin anticoagulation may contribute to bleeding. As fibrin is lysed during ACTILYSE therapy, bleeding from recent puncture sites may occur. Therefore, thrombolytic therapy requires careful attention to all possible bleeding sites (including

19 Boehringer Ingelheim Taiwan 8 those following catheter insertion, arterial and venous puncture cutdown and needle puncture). The use of rigid catheters, intramuscular injections and non-essential handling of the patient should be avoided during treatment with ACTILYSE. Should serious bleeding occur, in particular cerebral haemorrhage, the fibrinolytic therapy must be discontinued and concomitant heparin administration should be terminated immediately. Administration of protamine should be considered if heparin has been administered within 4 hours before the onset of bleeding. In the few patients who fail to respond to these conservative measures, judicious use of transfusion products may be indicated. Transfusion of cryoprecipitate, fresh frozen plasma, and platelets should be considered with clinical and laboratory reassessment after each administration. A target fibrinogen level of 1 g/l is desirable with cryoprecipitate infusion. Antifibrinolytic agents should also be considered. A dose exceeding 100 mg of ACTILYSE should not be given in acute myocardial infarction as well as pulmonary embolism and 90 mg in acute ischaemic stroke because it has been associated with an increase in intracranial bleeding. As yet, there is only limited experience with the use of ACTILYSE in children. No sustained antibody formation to the recombinant human tissue-type plasminogen activator molecule has been observed after treatment. There is no systematic experience with re-administration of ACTILYSE. If an anaphylactoid reaction occurs. the infusion should be discontinued and appropriate treatment should be initiated. Monitoring is recommended particularly for patients receiving ACE-inhibitors concomitantly (see Side effects). As with all thrombolytics, the use of ACTILYSE therapy has to be carefully evaluated in order to balance the potential risks of bleeding with expected benefits under the following conditions: Recent intramuscular injection or small recent traumas, such as biopsies, puncture of major vessels, cardiac massage for resuscitation Conditions with an increased risk of haemorrhage, which are not mentioned under contraindications For the treatment of acute myocardial infarction and acute pulmonary embolism the following special warnings and precautions apply in addition: Systolic blood pressure > 160 mm Hg Advanced age, which may increase the risk of intracerebral haemorrhage. As the therapeutic benefit is also increased in elderly patients, the risk-benefit-evaluation should be carried out carefully It should be recognized that the treatment of pulmonary embolism with ACTILYSE has not been shown to constitute adequate clinical treatment of underlying deep vein thrombosis. Furthermore, the possible risk or reembolization due to the lysis of underlying deep venous thrombi should be considered For the treatment of acute myocardial infarction the following special warnings and precautions apply in addition: Arrhythmias Coronary thrombolysis may result in arrhythmia associated with reperfusion. Glyco-ProteinIIb/IIIa antagonists There is no experience with the use of GPIIb/IIIa antagonists within the first 24 hours after start of treatment. Thrombo-embolism The use of thrombolytics can increase the risk of thrombo-embolic events in patients with left heart thrombus, e.g., mitral stenosis or atrial fibrillation. For the treatment of acute ischaemic stroke the following special warnings and precautions apply in addition:

20 Boehringer Ingelheim Taiwan 9 Treatment must be performed only by a physician trained and experienced in neurological care. Treatment should be limited to facilities that can provide appropriate evaluation and management of ICH. In addition to the previously listed conditions, the risk of ACTILYSE therapy to treat acute ischaemic stroke may be increased in the following conditions and should be weighed against the anticipated benefits: Patients with severe neurological deficit (e.g., NHISS > 22) at presentation. There is an increased risk of intracranial hemorrhage in these patients. Patients with major early infarct signs on a computerized cranial tomography (CT) scan (e.g., substantial edema, mass effect, or midline shift). In patients without recent use of oral anticoagulants or heparin, ACTILYSE treatment can be initiated prior to the availability of coagulation study results. However, infusion should be discontinued if either a pretreatment International Normalization Ratio (INR) > 1.7 or a prothrombin time (PT) > 15 seconds or an elevated activated partial thromboplastin time (aptt) is identified. Compared to other indications patients with acute ischaemic stroke treated with ACTILYSE have a markedly increased risk of intracranial haemorrhage as the bleeding occurs predominantly into the infarcted area. This applies in particular in the following cases: all situations listed in section Contraindications and in general all situations involving a high risk of haemorrhage small asymptomatic aneurysms of the cerebral vessels patients pre-treated with acetylsalicylic acid (ASA) may have a greater risk of intracerebral haemorrhage, particularly if ACTILYSE treatment is delayed. Not more than 0.9 mg alteplase/kg bodyweight (max. of 90 mg) should be administered in view of the increased risk of cerebral haemorrhage. In acute ischaemic stroke, neither the incidence of intracranial hemorrhage nor the benefits of therapy are known in patients treated with ACTILYSE more than 3 hours after the onset of symptoms. Therefore, treatment of patients with acute ischaemic stroke more than 3 hours after symptom onset is not recommended. Treatment should not be initiated later than 3 hours after the onset of symptoms because of unfavourable benefit/risk ratio mainly based on the following: - positive treatment effects decrease over time - particularly in patients with prior ASA treatment the mortality rate increases - increased risk of symptomatic haemorrhage Blood pressure (BP) monitoring during treatment administration and up to 24 hours is necessary; i.v. antihypertensive therapy is recommended if systolic BP > 180 mm Hg or diastolic BP > 105 mm Hg. The therapeutic benefit is reduced in patients who have had a prior stroke or in whom uncontrolled diabetes exists. The benefit/risk ratio is considered less favourable, although still positive in these patients. In patients with very mild stroke, the risks outweigh the expected benefit and they should not be treated with ACTILYSE. Patients with very severe stroke are at higher risk of intracerebral haemorrhage and death and should not be treated with ACTILYSE. Patients with extensive infarctions are at greater risk of poor outcome including severe haemorrhage and death. In such patients, the benefit/risk ratio should be thoroughly considered.

21 Boehringer Ingelheim Taiwan 10 Due to the increased risk for misdiagnosis of acute ischaemic stroke, special diligence is required in making this diagnosis in patients whose blood glucose values are < 50 mg/dl or > 400 mg/dl. In stroke patients the likelihood of a favourable outcome decreases with increasing age, increasing stroke severity and increased levels of blood glucose on admission while the likelihood of severe disability and death or relevant intracranial bleeding increases, independently of treatment. Patients over 80, patients with severe stroke (as assessed clinically and/or by appropriate imaging techniques) and patients with blood glucose levels < 50 mg/dl or >400 mg/dl at baseline should not be treated with ACTILYSE. Reperfusion of the ischaemic area may induce cerebral oedema in the infarcted zone. Due to an increased haemorrhagic risk, treatment with platelet aggregation inhibitors should not be initiated within the first 24 hours following thrombolysis with alteplase. The safety and efficacy of treatment with ACTILYSE in patients with minor neurological deficit or with rapidly improving symptoms prior to the start of ACTILYSE administration has not been evaluated. Therefore, treatment of patients with minor neurological deficit or with rapidly improving symptoms is not recommended. Interactions No formal interaction studies with ACTILYSE and medicinal products commonly administered in patients with acute myocardial infarction have been performed. Medicinal products that affect coagulation or those that alter platelet function may increase the risk of bleeding prior to, during or after ACTILYSE therapy. Concomitant treatment with ACE inhibitors may enhance the risk of suffering an anaphylactoid reaction, as in the cases describing such reactions a relatively larger proportion of patients were receiving ACE inhibitors concomitantly. Pregnancy and lactation Pregnancy Category C. There is very limited experience with the use of ACTILYSE during pregnancy and lactation. In cases of an acute life-threatening disease the benefit has to be evaluated against the potential risk. It is not known if alteplase is excreted into breast milk. Side effects The following adverse events, which may be causally related to the administration of ACTILYSE, have been reported. The most frequent adverse reaction associated with ACTILYSE is bleeding resulting in a fall in haematocrit and/or haemoglobin values. The type of bleeds associated with thrombolytic therapy can be divided into two broad categories: - superficial bleeding, normally from punctures or damaged blood vessels, - internal bleedings into the gastro-intestinal or uro-genital tract, retro-peritoneum or CNS or bleeding of parenchymatous organs. Death and permanent disability are reported in patients who have experienced stroke (including intracranial bleeding) and other serious bleeding episodes. The frequencies given below are based on corresponding occurrences in a clinical trial involving 8,299 patients treated with ACTILYSE for myocardial infarction. The classification of cholesterol crystal embolisation, which was not observed in the clinical trial population, was based on spontaneous reporting. The number of patients treated in clinical trials in the indications pulmonary embolism and stroke (within the 0-3 hours time window) is very small in comparison to the number in the trial for myocardial infarction described above. Therefore, small numerical differences