一 參 考 品 : 本 品 建 議 者 以 突 破 創 新 新 藥 案 送 件, 若 審 議 認 為 本 品 為 突 破 創 新 新 藥, 則 不 必 有 核 價 參 考 品 若 不 被 認 定 為 突 破 創 新 新 藥, 查 驗 中 心 建 議 以 pemetrexed 或 docetaxel

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1 截 剋 瘤 膠 囊 250 毫 克 /200 毫 克 (Xalkori Capsules 250mg/200mg) 醫 療 科 技 評 估 報 告 藥 物 納 入 全 民 健 康 保 險 給 付 建 議 書 - 藥 品 專 用 資 料 摘 要 藥 品 名 稱 Xalkori 成 分 crizotinib 建 議 者 藥 品 許 可 證 持 有 商 含 量 規 格 劑 型 衛 生 署 許 可 適 應 症 建 議 健 保 給 付 之 適 應 症 內 容 建 議 健 保 給 付 條 件 建 議 療 程 建 議 者 自 評 是 否 屬 突 破 創 新 新 藥 健 保 是 否 還 有 給 付 其 他 同 成 分 藥 品 輝 瑞 大 藥 廠 股 份 有 限 公 司 輝 瑞 大 藥 廠 股 份 有 限 公 司 200 mg 膠 囊 劑 250 mg 膠 囊 劑 曾 接 受 一 種 含 鉑 化 療 處 分 之 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 治 療 前 須 經 衛 生 署 核 准 之 檢 驗 方 式 測 得 ALK 陽 性 註 : 仿 單 建 議 ALK 檢 驗 必 須 採 用 精 確 且 經 過 驗 證 的 ALK 檢 驗 方 法 來 篩 選 出 適 合 使 用 Xalkori 治 療 的 患 者 ALK 陽 性 NSCLC 的 評 估 應 由 可 熟 練 操 作 特 殊 檢 驗 技 術 的 實 驗 室 來 進 行 曾 接 受 一 種 含 鉑 化 療 處 方 之 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 治 療 前 須 經 衛 生 署 核 准 之 檢 驗 方 式 測 得 ALK 陽 性 無 有, 建 議 劑 量 療 程 為 250 毫 克 每 日 兩 次 ( 每 日 500 毫 克 ) 連 續 服 用 治 療 應 持 續 至 病 情 惡 化 或 出 現 無 法 接 受 的 毒 性 反 應 為 止 特 定 病 患 在 出 現 客 觀 的 病 情 惡 化 現 象 之 後, 視 個 別 狀 況 而 定, 或 許 可 考 慮 延 長 治 療, 但 尚 未 證 實 可 獲 得 任 何 額 外 的 效 益 視 個 人 的 安 全 性 與 耐 受 性 而 定, 可 能 會 須 要 中 斷 給 藥 及 ( 或 ) 降 低 劑 量 當 必 須 降 低 劑 量 時, 應 將 Xalkori 的 劑 量 降 低 至 200 毫 克 每 日 兩 次 若 須 進 一 步 降 低 劑 量, 則 應 依 據 個 人 的 安 全 性 與 耐 受 性 將 劑 量 調 整 至 250 毫 克 每 日 一 次 非 突 破 創 新 新 藥 突 破 創 新 新 藥 無 同 成 分 ( 複 方 ) 健 保 給 付 藥 品 有, 藥 品 名 為, 從 民 國 年 月 日 起 開 始 給 付 醫 療 科 技 評 估 報 告 摘 要 摘 要 說 明 : 1/45

2 一 參 考 品 : 本 品 建 議 者 以 突 破 創 新 新 藥 案 送 件, 若 審 議 認 為 本 品 為 突 破 創 新 新 藥, 則 不 必 有 核 價 參 考 品 若 不 被 認 定 為 突 破 創 新 新 藥, 查 驗 中 心 建 議 以 pemetrexed 或 docetaxel 作 為 核 價 參 考 品 二 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 : 請 詳 見 表 二 三 相 對 療 效 與 安 全 性 ( 人 體 健 康 ): 本 品 與 pemetrexed 及 與 docetaxel 的 相 對 療 效 證 據 為 來 自 同 一 項 臨 床 詴 驗 之 次 族 群 分 析 : 經 文 獻 搜 尋 查 獲 一 項 隨 機 分 派 活 性 對 照 臨 床 詴 驗 PROFILE 1007 此 詴 驗 收 錄 包 含 台 灣 日 本 中 國 香 港 南 韓 在 內 21 個 國 家 的 347 位 ALK 陽 性 非 小 細 胞 肺 癌 病 人, 以 1:1 方 式 隨 機 分 派 為 crizotinib 組 ( 173 位 ) 或 化 學 治 療 組 (174 位 ); 化 學 治 療 組 中, 接 受 pemetrexed 占 57%(99/174), 接 受 docetaxel 占 41% (72/174) 詴 驗 1007 的 主 要 療 效 指 標 是 經 獨 立 放 射 審 核 小 組 ((independent radiology review, IRR) 確 認 之 無 惡 化 存 活 期 ; 無 惡 化 存 活 期 定 義 為 自 隨 機 分 派 到 IRR 確 認 疾 病 惡 化 或 死 亡 的 時 間 ; 次 要 療 效 指 標 包 括 整 體 存 活 期 腫 瘤 反 應 率 ( 部 份 反 應 或 完 全 反 應 ) 安 全 性 病 人 自 評 結 果 (patient-reported outcomes) 1. 主 要 療 效 指 標 PFS: 以 ITT 族 群 分 析,crizotinib 組 和 化 學 治 療 組 之 中 位 數 無 惡 化 存 活 期 依 序 為 7.7 個 月 (95% CI: 6.0~8.8) 和 3.0 個 月 (95% CI: 2.6~4.3), 風 險 比 率 為 0.49(95% CI: 0.37~0.64, p < 0.001), 具 顯 著 差 異 2. 主 要 療 效 指 標 次 族 群 分 析 : i. Crizotinib 與 pemetrexed 相 比 較 :crizotinib 組 (7.7 個 月 ) 顯 著 比 pemetrexed 組 (4.2 個 月 ) 有 較 長 的 中 位 數 無 惡 化 存 活 期, 風 險 比 率 為 0.59(95% CI: 0.43~0.90, p < 0.001) ii. Crizotinib 與 docetaxel 相 比 較 :crizotinib 組 (7.7 個 月 ) 顯 著 比 docetaxel 組 (2.6 個 月 ) 有 較 長 的 中 位 數 無 惡 化 存 活 期, 風 險 比 率 為 0.30(95% CI: 0.21~0.43, p < 0.001) 3. 次 要 療 效 指 標 OS: 至 2012 年 3 月 30 日 分 析 為 止,crizotinib 組 的 整 體 存 活 期 中 位 數 為 20.3 個 月 (95% 信 賴 區 間 下 界 為 18.1 個 月, 上 界 尚 未 達 到 ), 化 學 治 療 組 為 22.8 個 月 (95% 信 賴 區 間 下 界 為 18.6 個 月, 上 界 尚 未 達 到 ), 風 險 比 率 為 1.02(95% CI: 0.68~1.54, p = 0.54) 4. 次 要 療 效 指 標 response rate:crizotinib 組 和 化 學 治 療 組 之 腫 瘤 反 應 率 中 位 數 時 間 依 序 為 6.3 個 月 (95% CI: 4.4~48.4) 和 12.6 個 月 (95% CI: 5.0~37.1) 反 應 維 持 時 間 的 中 位 數 依 序 為 32.1 個 月 (95% CI: 2.1~72.4) 和 24.4 個 月 (95% CI: 3.0~43.6) 5. 相 對 安 全 性 指 標 :crizotinib 組 比 化 學 治 療 組 較 常 見 的 不 良 事 件 為 視 覺 障 礙 ( 如 視 力 障 礙 閃 光 模 糊 ) 腹 瀉 噁 心 嘔 吐 便 秘 肝 臟 轉 胺 酶 值 升 高 水 腫 上 呼 吸 道 感 染 味 覺 異 常 頭 暈 化 學 治 療 組 比 crizotinib 組 較 常 見 的 不 良 事 件 為 疲 憊 掉 髮 呼 吸 困 難 紅 疹 Crizotinib 組 發 生 3 例 與 治 療 相 關 死 亡 (1 例 為 心 室 性 心 律 不 整,2 例 為 間 質 性 肺 病 或 肺 炎 ), 化 學 治 療 組 發 生 1 例 與 治 療 相 關 死 亡 ( 敗 血 症 ) 2/45

3 6. 病 人 自 評 結 果 顯 示 crizotinib 組 自 基 線 點 的 症 狀 ( 掉 髮 咳 嗽 呼 吸 困 難 疲 憊 胸 痛 手 臂 或 肩 痛 其 他 部 位 疼 痛 ) 改 善 程 度 顯 著 較 化 學 治 療 組 多 針 對 咳 嗽 呼 吸 困 難 胸 痛 的 複 合 性 指 標 而 言,crizotinib 組 顯 著 比 化 學 治 療 組 較 晚 發 生 症 狀 惡 化 情 形,crizotinib 組 為 5.6 個 月, 化 學 治 療 組 為 1.4 個 月, 風 險 比 率 為 0.54(95% CI: 0.40~0.71, p < 0.001) 就 整 體 生 活 品 質 而 言,crizotinib 組 顯 著 比 化 學 治 療 組 改 善 程 度 較 多 (p < 0.001) 四 醫 療 倫 理 : 無 本 土 相 關 資 料 可 供 參 考 ; 但 加 拿 大 pcodr 曾 參 酌 該 國 病 人 代 表 團 體 以 下 相 關 意 見 : 現 行 化 學 藥 物 治 療 對 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 壽 命 的 延 長 僅 止 於 有 限 範 圍, 而 且 許 多 病 人 並 不 適 合 接 受 化 學 藥 物 治 療 相 對 於 現 有 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 的 治 療, 療 效 便 利 性 或 副 作 用 的 改 善 是 重 要 的 考 量 病 人 代 表 指 出 crizotinib 有 較 小 的 副 作 用, 易 於 處 置 五 成 本 效 益 : 無 本 土 資 料 可 供 參 考 六 財 務 衝 擊 : 依 據 廠 商 所 提 供 之 財 務 衝 擊 分 析, 若 將 本 品 收 載 於 健 保 後, 第 一 年 至 第 五 年 約 有 60 至 200 名 個 案 將 接 受 本 品 治 療, 根 據 廠 商 之 建 議 價 格, 第 一 年 至 第 五 年 間 本 品 之 藥 費 為 1.1 億 元 至 3.7 億 元, 廠 商 並 未 考 慮 取 代 其 他 現 有 治 療 的 費 用, 預 估 第 一 年 至 第 五 年 間 將 為 健 保 帶 來 的 預 算 衝 擊 即 為 藥 費 1.1 億 元 至 3.7 億 元 此 分 析 架 構 雖 清 楚, 但 部 份 參 數 及 假 設 可 能 有 高 估 或 低 估 的 情 形, 少 數 參 數 則 未 提 供 參 考 實 證 來 源 ; 查 驗 中 心 嘗 詴 對 相 關 參 數 及 假 設 進 行 修 訂, 包 括 人 口 數 肺 癌 發 生 率 成 長 趨 勢 使 用 FISH 檢 測 之 ALK 陽 性 率 取 代 docetaxel 及 pemetrexed 可 能 節 省 之 藥 費 等 參 數 及 假 設, 重 新 推 估 crizotinib 納 入 健 保 後 第 一 年 至 第 五 年 之 年 藥 費 約 為 1.6 億 元 至 6.7 億 元, 考 量 取 代 其 他 現 有 治 療 後, 預 估 本 品 可 能 帶 來 約 1.4 億 元 至 5.8 億 元 的 預 算 衝 擊 3/45

4 表 一 本 次 提 案 藥 品 與 目 前 健 保 已 收 載 藥 品 ( 參 考 品 ) 之 比 較 資 料 本 案 藥 品 參 考 品 1 參 考 品 2 商 品 名 Xalkori Capsules 250 mg/200 mg Alimta for Injection Taxotere concentrate and solvent for solution for infusion 主 成 分 / 含 量 crizotinib 250 mg crizotinib 200 mg pemetrexed 100 mg 及 500 mg docetaxel 40 mg/ml, 0.5 ml 及 2 ml 劑 型 / 包 裝 膠 囊 劑 鋁 箔 盒 裝 或 塑 膠 瓶 裝 凍 晶 注 射 劑 注 射 劑 WHO/ATC 碼 L01XE16 L01BA04 L01CD02 衛 生 署 許 可 適 應 症 曾 接 受 一 種 含 鉑 化 療 處 分 之 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 治 療 前 須 經 衛 生 署 核 准 之 檢 驗 方 式 測 得 ALK 陽 性 1. 併 用 cisplatin 是 治 療 局 部 晚 期 或 轉 移 性 非 小 細 胞 肺 癌 ( 顯 著 鱗 狀 細 胞 組 織 型 除 外 ) 之 第 一 線 化 療 用 藥 2.Alimta 單 一 藥 物 是 局 部 晚 期 或 轉 移 性 非 小 細 胞 肺 癌 ( 顯 著 麟 狀 細 胞 組 織 型 除 外 ) 病 人 接 受 4 個 週 期 含 鉑 藥 物 的 第 一 線 化 療 後 疾 病 並 未 惡 化 之 維 持 療 法 3. 單 一 藥 物 是 治 療 局 部 晚 期 或 轉 移 性 非 小 細 胞 肺 癌 ( 顯 著 鱗 狀 細 胞 組 織 型 除 外 ) 之 第 二 線 治 療 用 藥 4. 與 cisplatin 併 用 於 治 療 惡 性 肋 膜 間 質 細 胞 瘤 乳 癌 非 小 細 胞 肺 癌 前 列 腺 癌 胃 腺 癌 頭 頸 癌 健 保 給 付 條 件 擬 訂 中 1. 限 用 於 (1) 與 cisplatin 併 用 於 惡 性 肋 膜 間 質 細 胞 瘤 1. 乳 癌 : (1) 局 部 晚 期 或 轉 移 性 乳 癌 (2) 與 anthracycline 合 4/45

5 (2) 以 含 鉑 之 化 學 療 法 治 療 或 70 歲 ( 含 ) 以 上 接 受 過 第 一 線 化 學 治 療, 但 仍 失 敗 之 局 部 晚 期 或 轉 移 性 非 小 細 胞 肺 癌 病 患 ( 顯 著 鱗 狀 細 胞 組 織 型 除 外 ) 之 單 一 藥 物 治 療 (3) 與 含 鉑 類 之 化 學 療 法 併 用, 作 為 治 療 局 部 晚 期 或 轉 移 性 非 小 細 胞 肺 癌 ( 顯 著 鱗 狀 細 胞 組 織 型 除 外 ) 之 第 一 線 化 療 用 藥, 且 限 用 於 ECOG performance status 為 0~1 之 病 患 2. 需 經 事 前 審 查 核 准 後 使 用 健 保 給 付 價 擬 訂 中 100 mg: 7,824 元 500 mg: 35,209 元 併 使 用 於 腋 下 淋 巴 結 轉 移 之 早 期 乳 癌 之 術 後 輔 助 性 化 學 治 療 (3) 早 期 乳 癌 手 術 後, 經 診 斷 為 三 陰 性 反 應 且 無 淋 巴 轉 移 的 病 人, 得 作 為 與 cyclophosphamide 併 用 doxorubicin 的 化 學 輔 助 療 法 2. 非 小 細 胞 肺 癌 : 局 部 晚 期 或 轉 移 性 非 小 細 胞 肺 癌 3. 前 列 腺 癌 : 於 荷 爾 蒙 治 療 失 敗 之 轉 移 性 前 列 腺 癌 4. 頭 頸 癌 : 限 局 部 晚 期 且 無 遠 端 轉 移 之 頭 頸 部 鱗 狀 細 胞 癌 且 無 法 手 術 切 除 者, 與 cisplatin 及 5-fluorouracil 併 用, 作 為 放 射 治 療 前 的 引 導 治 療, 限 使 用 4 個 療 程 0.5 ml: 4,770 元 2 ml: 17,949 元 仿 單 建 議 劑 量 與 用 法 250 毫 克 每 日 兩 次 500 mg/m 2 藥 1 次 每 3 週 給 75 mg/m 2 1 次 每 3 週 給 藥 療 程 持 續 至 病 情 惡 化 或 出 現 無 法 接 受 的 毒 性 反 應 為 止 每 3 週 為 一 療 程, 持 續 至 病 情 惡 化 或 出 現 無 法 接 受 的 毒 性 反 應 為 止 每 3 週 為 一 療 程, 持 續 至 病 情 惡 化 或 出 現 無 法 接 受 的 毒 性 反 應 為 止 每 療 程 花 費 * 擬 訂 中 63,617 元 / 每 3 週 30,498 元 / 每 3 週 參 考 品 建 議 理 由 ( 請 打 勾 ) 具 直 接 比 較 詴 驗 5/45

6 (head-to-head comparison) 具 間 接 比 較 (indirect comparison) 近 年 來, 最 多 病 人 使 用 或 使 用 量 最 多 的 藥 品 目 前 臨 床 治 療 指 引 建 議 的 首 選 其 他 考 量 因 素, 請 說 明 : 註 : 若 經 審 議 認 定 本 品 屬 於 突 破 創 新 新 藥, 則 表 列 之 參 考 品 僅 供 療 效 比 較, 而 不 做 為 核 價 之 依 據 ; 若 審 議 認 定 本 品 尚 不 屬 於 突 破 創 新 新 藥, 則 表 列 之 參 考 品 可 做 為 療 效 比 較 及 核 價 之 依 據 * 參 考 品 療 程 花 費 之 計 算 係 依 據 年 國 民 營 養 健 康 狀 況 變 遷 調 查 結 果, 19 歲 男 性 及 女 性 的 身 高 / 體 重 分 別 為 公 分 /69 公 斤 及 公 分 /56.6 公 斤, 以 Mosteller formula 計 算, 男 性 病 人 體 表 面 積 為 1.8 平 方 公 尺, 女 性 則 為 1.57 平 方 公 尺, 並 依 2010 年 肺 癌 新 發 個 案 男 女 比 例 予 以 加 權 平 均 表 二 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 來 源 最 新 給 付 建 議 CADTH/pCODR 民 國 101 年 10 月 4 日 pcodr 不 推 薦 收 載 ( 加 拿 大 ) 民 國 102 年 5 月 2 日 pcodr 建 議 收 載 crizotinib 做 為 ALK 陽 性, 且 ECOG 體 能 狀 態 小 於 等 於 2 分 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 的 第 2 線 治 療 PBAC( 澳 洲 ) 民 國 102 年 8 月 2 日 止 查 無 資 料 NICE( 英 國 ) 至 民 國 102 年 8 月 2 日 止 仍 在 評 估 中, 未 公 佈 最 後 決 議 註 :CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 的 縮 寫 ; pcodr 為 pan-canadian Oncology Drug Review 的 縮 寫, 於 2010 年 成 立 成 為 CADTH 的 合 作 夥 伴, 主 要 負 責 評 估 新 腫 瘤 藥 物 的 臨 床 證 據 及 成 本 效 益 ; PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 的 縮 寫 ; NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 的 縮 寫 6/45

7 截 剋 瘤 膠 囊 250 毫 克 /200 毫 克 醫 療 科 技 評 估 報 告 前 言 : 報 告 撰 寫 人 : 財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 醫 藥 科 技 評 估 組 報 告 完 成 日 期 : 民 國 102 年 8 月 16 日 近 年 來 世 界 各 國 紛 紛 積 極 推 動 醫 療 科 技 評 估 制 度, 做 為 新 藥 新 醫 材 給 付 決 策 參 考, 以 促 使 有 限 的 醫 療 資 源 能 發 揮 最 大 功 效, 提 升 民 眾 的 健 康 福 祉 醫 療 科 技 評 估 乃 運 用 系 統 性 回 顧 科 學 實 證 證 據 的 方 式, 對 新 穎 醫 療 科 技 進 行 療 效 與 經 濟 評 估 為 建 立 一 專 業 透 明 且 符 合 科 學 性 的 醫 療 科 技 評 估 機 制, 財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 ( 以 下 簡 稱 查 驗 中 心 ) 受 衛 生 福 利 部 委 託, 對 於 建 議 者 向 中 央 健 康 保 險 署 ( 以 下 簡 稱 健 保 署 ) 所 提 出 之 新 醫 療 科 技 給 付 建 議 案 件, 自 收 到 健 保 署 來 函 後, 在 42 個 日 曆 天 內 完 成 療 效 與 經 濟 評 估 報 告 ( 以 下 稱 本 報 告 ), 做 為 全 民 健 康 保 險 審 議 藥 品 給 付 時 之 參 考, 並 於 健 保 署 網 站 公 開 唯 報 告 結 論 並 不 代 表 主 管 機 關 對 本 案 藥 品 之 給 付 與 核 價 決 議 本 報 告 彙 整 國 外 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 對 本 案 藥 品 所 作 之 評 估 結 果 與 給 付 建 議, 提 醒 讀 者 各 國 流 行 病 學 數 據 臨 床 治 療 型 態 資 源 使 用 量 及 單 價 成 本 或 健 康 狀 態 效 用 值 可 能 與 我 國 不 同 另 本 報 告 之 臨 床 療 效 分 析 僅 針 對 本 建 議 案 論 述, 讀 者 不 宜 自 行 引 申 為 醫 療 決 策 之 依 據, 病 人 仍 應 與 臨 床 醫 師 討 論 合 適 的 治 療 方 案 一 疾 病 治 療 現 況 我 國 衛 生 福 利 部 國 民 健 康 署 在 2013 年 2 月 公 佈 來 自 全 國 206 家 50 床 以 上 申 報 醫 院 所 申 報 的 個 案 分 析 結 果, 顯 示 2010 年 全 國 惡 性 腫 瘤 發 生 個 案 數 為 90,649 人, 肺 支 氣 管 及 氣 管 惡 性 腫 瘤 發 生 個 案 數 占 全 部 惡 性 腫 瘤 發 生 個 數 的 11.71%, 當 年 男 性 與 女 性 的 發 生 率 排 名 皆 高 居 第 三 順 位 2010 年 全 國 惡 性 腫 瘤 死 亡 人 數 41,046 人, 占 當 年 所 有 死 亡 人 數 的 28.36%, 其 中 肺 支 氣 管 及 氣 管 惡 性 腫 瘤 為 癌 症 死 因 之 首,2010 年 死 亡 人 數 為 8,194 人, 占 當 年 全 部 惡 性 腫 瘤 死 亡 人 數 的 19.96%, 分 別 是 女 性 第 一 順 位 癌 症 死 因 和 男 性 第 二 順 位 癌 症 死 因 [1] 依 照 組 織 類 型 治 療 策 略 和 預 後 反 應 的 不 同, 肺 癌 主 要 分 為 小 細 胞 肺 癌 (small cell lung cancer) 和 非 小 細 胞 肺 癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 兩 大 類, 前 者 大 約 佔 所 有 肺 癌 的 13%, 後 者 約 佔 87% 非 小 細 胞 肺 癌 主 要 有 三 大 類 型 :1). 肺 腺 癌 (adenocarcinoma), 包 括 支 氣 管 肺 泡 細 胞 癌 (bronchoalveolar carcinoma) 2). 鱗 狀 細 胞 肺 癌 (squamous cell carcinoma) 及 3). 大 細 胞 肺 癌 (large cell carcinoma)[2, 3] 依 據 我 國 國 民 健 康 署 2010 年 報 告, 細 胞 學 或 組 織 病 理 證 實 為 肺 支 氣 管 及 氣 管 惡 性 腫 瘤 的 個 案 共 計 9,884 位, 依 組 織 型 態 區 分, 非 小 細 胞 7/45

8 肺 癌 共 申 報 9,017 筆, 占 全 部 肺 癌 91.23%,( 腺 癌 5,896 筆, 占 59.65%; 鱗 狀 細 胞 癌 1,881 筆, 占 19.03%; 大 細 胞 癌 64 筆, 占 0.65%; 其 他 型 態 1,176 筆, 占 11.90%)[1] 台 灣 癌 症 登 記 中 心 發 表 收 錄 76 家 台 灣 醫 療 院 所 申 報 的 資 料 分 析 結 果, 顯 示 2010 年 非 小 細 胞 肺 癌 經 臨 床 與 病 理 整 併 期 別 的 8,264 筆 申 報 案 例 中,IIIA 期 申 報 770 筆 ( 占 所 有 非 小 細 胞 肺 癌 9.32%),IIIB 期 申 報 735 筆 ( 占 所 有 非 小 細 胞 肺 癌 8.90%),IV 期 申 報 4,951 筆 ( 佔 所 有 非 小 細 胞 肺 癌 59.92%)[4] 癌 症 分 期 是 肺 癌 非 常 重 要 的 預 後 指 標, 目 前 國 際 所 採 用 的 分 期 標 準 是 美 國 癌 症 聯 合 會 American Joint Committee on Cancer (AJCC) 的 版 本 [2] 依 據 AJCC 2010 年 第 七 版 分 期 標 準, 基 本 架 構 仍 是 依 據 腫 瘤 本 身 的 大 小 及 相 關 情 況 ( 簡 稱 T), 淋 巴 結 是 否 轉 移 及 嚴 重 程 度 ( 簡 稱 N), 及 是 否 有 遠 處 器 官 的 轉 移 ( 簡 稱 M), 三 者 綜 合 判 斷 以 決 定 肺 癌 的 期 別 [2] 簡 而 言 之 第 I 期 腫 瘤 仍 處 於 肺 部, 未 侵 犯 至 鄰 近 組 織 與 淋 巴 腺 ; 第 II 期 腫 瘤 已 侵 犯 至 鄰 近 組 織, 或 轉 移 至 肺 門 淋 巴 腺 ; 第 IIIA 期 腫 瘤 已 侵 犯 至 鄰 近 組 織, 且 已 轉 移 至 肺 門 淋 巴 腺, 或 雖 未 侵 犯 鄰 近 組 織, 但 已 轉 移 至 同 側 縱 膈 淋 巴 腺 ; 第 IIIB 期 腫 瘤 已 侵 犯 至 重 要 鄰 近 器 官, 或 出 現 惡 性 肋 膜 積 水, 或 具 廣 泛 性 縱 膈 淋 巴 腺 轉 移 ; 第 IV 期 為 已 發 生 遠 處 器 官 之 轉 移 詳 細 分 期 請 見 表 三 [5] a 表 三 肺 癌 分 期 Stage T N M Occult carcinoma TX N0 M0 0 Tis N0 M0 IA T1a N0 M0 T1b N0 M0 IB T2a N0 M0 IIA T2b N0 M0 T1a N1 M0 T1b N1 M0 a T, primary tumor; M, distant metastasis; T1a, tumor 2cm in greatest dimension; T1b, tumor > 2cm but 3cm in greatest dimension; T2a, tumor > 3cm but 5cm in greatest dimension; T2b, tumor > 5cm but 7cm in greatest dimension; T3, tumor > 7cm or one that directly invades any of the following: chest wall, diaphragm, phrenic nerve, mediastinal pleura, parietal pericardium; or tumor in the main bronchus < 2cm distal to the carina but without involvement of the carina; or associated atelectasis or obstructive pneumonitis of the entire lung or separate tumor nodule(s) in the same lobe; T4, tumor of any size that invades any of the following: mediastinum, heart, great vessels, trachea, recurrent laryngeal nerve, esophagus, vertebral body, carina; separate tumor nodule(s) in a different ipsilateral lobe; N0, no regional lymph node metastases; N1, metastasis in ipsilateral peribronchial and/or ipsilateral hilar lymph nodes and intrapulmonary nodes, including involvement by direct extension; N2, metastasis in ipsilateral mediastinal and/or subcarinal lymph node(s); N3, metastasis in contralateral mediastinal, contralateral hilar, ipsilateral or contralateral scalene, or supraclavicular lymph node(s); M1a, separate tumor nodule(s) in a contralateral lobe; tumor with pleural nodules or malignant (or pericardial) effusion; M1b, distant metastasis. 8/45

9 Stage T N M IIB IIIA IIIB IV T2a N1 M0 T2b N1 M0 T3 N0 M0 T1a N2 M0 T1b N2 M0 T2a N2 M0 T2b N2 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 T4 N0 M0 T4 N1 M0 T1a N3 M0 T1b N3 M0 T2a N3 M0 T2b N3 M0 T3 N3 M0 T4 N2 M0 T4 N3 M0 Any T Any N M1a Any T Any N M1b 隨 分 子 生 物 學 的 快 速 發 展, 透 過 分 子 致 病 機 轉 訊 息 傳 遞 路 徑 與 代 謝 體 等 分 子 機 制 的 理 解 與 發 現, 腫 瘤 組 織 的 分 子 遺 傳 特 徵 成 為 癌 症 治 療 與 預 後 的 另 一 項 重 要 依 據 如 同 其 他 癌 症, 非 小 細 胞 肺 癌 也 和 基 因 突 變 或 異 常 有 關, 近 年 研 究 較 多 者 如 EGFR KRAS ALK PIK3CA BRAF HER2 p161nk4a p53 等, 近 年 針 對 這 些 標 的 相 繼 研 究 發 展 出 新 的 癌 症 治 療 策 略 與 藥 物, 即 為 分 子 標 靶 治 療 (molecular-targeted therapy)[3, 6-9] 除 已 知 表 皮 生 長 因 子 接 受 器 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 在 非 小 細 胞 肺 癌 扮 演 重 要 的 角 色 外, 近 年 研 究 顯 示 間 變 性 淋 巴 瘤 激 酶 (anaplastic lymphoma kinase, ALK) 基 因 也 可 能 發 生 移 位 (translocation), 而 ALK 基 因 移 位 與 棘 皮 動 物 微 管 結 合 類 蛋 白 4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4, EML4) 基 因 融 合 後, 活 化 所 產 生 的 融 合 蛋 白 會 導 致 癌 細 胞 的 形 成 增 生 與 轉 移 [9] 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 發 生 ALK 基 因 重 組 的 比 率 大 約 介 於 3% 至 7%[8-11] 依 據 林 口 長 庚 紀 念 醫 院 陳 等 人 分 析 64 位 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 腫 瘤 檢 體, 顯 示 其 中 3 例 檢 測 結 果 為 EML4-ALK 基 因, 發 生 率 為 4.69%[12] ALK 基 因 移 位 鮮 少 與 EGFR 突 變 同 時 發 生,ALK 基 因 移 位 傾 向 發 生 在 較 年 輕 不 抽 菸 腺 癌 細 胞 形 態 更 晚 期 的 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 身 上 [11, 13] 9/45

10 手 術 放 射 線 治 療 ( 以 下 簡 稱 放 療 ) 化 學 藥 物 治 療 ( 以 下 簡 稱 化 療 ) 及 標 靶 藥 物 治 療 為 非 小 細 胞 肺 癌 最 常 採 用 的 治 療 方 式 一 般 而 言, 第 I 期 病 人 根 治 的 最 佳 選 擇 是 手 術 ; 第 II 期 病 人 外 科 手 術 仍 是 首 要 選 擇, 惟 考 量 腫 瘤 大 小 侵 犯 部 位 淋 巴 結 轉 移 手 術 邊 緣 有 無 癌 細 胞 殘 存 等 因 素, 可 能 搭 配 手 術 前 輔 助 性 化 學 治 療 (neoadjuvant chemotherapy) 輔 助 性 化 學 治 療 (adjuvant chemotherapy) 或 放 射 線 治 療 等 不 同 治 療 策 略 ; 第 IIIA 期 治 療 是 根 據 腫 瘤 的 部 位 手 術 切 除 的 可 行 性 與 手 術 邊 緣 有 無 癌 細 胞 殘 存 來 訂 定 治 療 流 程, 對 可 切 除 的 腫 瘤 可 先 手 術 切 除 再 追 加 放 療 或 合 併 化 療, 或 術 前 先 給 予 化 療 或 同 步 性 化 學 放 射 治 療 後 再 予 切 除 ; 對 無 法 切 除 的 腫 瘤, 則 應 施 予 徹 底 性 放 射 治 療 加 化 療, 當 治 療 有 效 時 再 考 慮 追 加 手 術 切 除 的 可 行 性 ; 第 IIIB 期 可 先 行 化 學 治 療 或 同 步 化 學 放 射 治 療 後, 再 視 病 人 整 體 身 體 功 能 決 定 是 否 進 行 手 術 切 除 ; 第 IV 期 治 療 除 考 慮 腫 瘤 侵 犯 情 形 外, 頇 同 時 考 量 病 人 既 有 疾 病 體 能 狀 況 病 理 組 織 與 分 子 遺 傳 特 徵 病 人 意 願 等 因 素, 以 決 定 化 療 標 靶 治 療 放 療 或 支 持 性 療 法 等 治 療 處 置 [6] 傳 統 化 學 治 療 藥 品 包 括 含 鉑 (platinum) 藥 品 ( 如 cisplatin carboplatin) 與 非 含 鉑 藥 品 ( 如 etoposide mitomycin ifosfamide topotecan irinotecan paclitaxel docetaxel vinblastine vinorelbine gemcitabine pemetrexed) 標 靶 治 療 藥 品 包 括 作 用 在 EGFR 的 酪 胺 酸 激 酶 抑 制 劑 (tyrosine kinase inhibitors, TKIs), 如 gefitinib erlotinib; 阻 斷 EGFR 的 單 株 抗 體 cetuximab; 阻 斷 血 管 內 皮 細 胞 生 長 因 子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 的 單 株 抗 體 bevacizumab; 作 用 於 ALK 基 因 的 crizotinib[11] 針 對 晚 期 (advanced) 或 轉 移 性 (metastatic) 非 小 細 胞 肺 癌 之 相 關 臨 床 診 療 指 引 治 療 建 議, 摘 錄 於 下 : 美 國 依 據 2013 年 美 國 國 家 癌 症 資 訊 網 (National Comprehensive Cancer Network) 非 小 細 胞 肺 癌 臨 床 診 療 指 引, 針 對 晚 期 或 轉 移 性 非 小 細 胞 肺 癌 的 第 一 線 治 療 選 擇 有 以 下 相 關 建 議 [11]: b 晚 期 或 復 發 的 非 小 細 胞 肺 癌, 且 ECOG 體 能 狀 態 為 0 至 1 分 者 適 於 以 bevacizumab 合 併 化 學 藥 品 或 單 用 化 學 藥 品 治 療 Bevacizumab 應 持 續 使 用 至 疾 病 惡 化 為 止 [ 建 議 強 度 2A c ] b c 美 國 東 岸 癌 症 臨 床 研 究 合 作 組 織 體 能 狀 態 評 分 (ECOG Performance Status)[14]: Grade0: Fully active, able to carry on all pre-disease performance without restriction. Grade1: Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to carry out work of a light or sedentary nature, e.g., light house work, office work. Grade2: Ambulatory and capable of all selfcare but unable to carry out any work activities. Up and about more than 50% of waking hours Grade3: Capable of only limited selfcare, confined to bed or chair more than 50% of waking hours. Grade4: Completely disabled. Cannot carry on any selfcare. Totally confined to bed or chair. Grade5: Dead. NCCN categories of Evidence and Consensus[15]: 10/45

11 Cetuximab 合 併 vinorelbine/cisplatin 治 療 是 體 能 狀 態 為 0 至 1 分 者 的 選 項 之 一 [ 建 議 強 度 2B] EGFR 突 變 病 人 的 第 一 線 治 療 為 erlotinib[ 建 議 強 度 2A] ALK 陽 性 反 應 病 人 的 第 一 線 治 療 為 crizotinib[ 建 議 強 度 2A] 相 較 於 cisplatin/gemcitabine,cisplatin/pemetrexed 對 非 鱗 狀 組 織 型 態 病 人 顯 示 有 較 佳 的 療 效 和 較 低 的 毒 性 [ 建 議 強 度 2A] 相 較 於 cisplatin/pemetrexed,cisplatin/gemcitabine 對 鱗 狀 組 織 型 態 病 人 有 較 佳 的 療 效 [ 建 議 強 度 2A] 雙 藥 治 療 處 方 為 首 選, 增 加 第 三 種 細 胞 毒 性 藥 品 雖 可 增 加 腫 瘤 反 應 率, 但 不 能 延 長 存 活 期 [ 建 議 強 度 2A] 對 於 體 能 狀 態 2 或 是 老 人 以 單 一 藥 品 治 療 或 以 含 鉑 藥 品 合 併 治 療 是 合 理 的 [ 建 議 強 度 2A] Cisplatin 或 carboplatin 合 併 任 一 paclitaxel docetaxel gemcitabine etoposide vinblastine vinorelbine pemetrexed 或 albumin bound paclixel 等 藥 品, 已 經 證 實 具 有 療 效 [ 建 議 強 度 2A] 由 可 得 的 數 據 若 顯 示 具 有 療 效 與 可 耐 受 的 毒 性, 則 新 化 學 藥 品 與 非 鉑 類 藥 品 的 合 併 處 方 ( 如 gemcitabine 與 docetaxel;gemcitabine 與 vinorelbine) 可 作 為 治 療 策 略 的 選 項 [ 建 議 強 度 2A] 若 在 第 一 線 治 療 間 或 治 療 後 疾 病 仍 然 持 續 惡 化, 建 議 以 docetaxel pemetrexed 或 erlotinib 單 藥 處 方 做 為 二 線 治 療 Docetaxel 優 於 vinorelbine 或 ifosfamide Pemetrexed 對 腺 癌 和 大 細 胞 型 態 的 病 人 與 docetaxel 療 效 相 當, 但 毒 性 較 低 Erlotinib 優 於 最 佳 支 持 性 治 療 (best supportive care) 以 上 建 議 強 度 皆 為 2A 歐 洲 依 據 歐 洲 腫 瘤 醫 學 會 (European Society for Medical Oncology, ESMO) 的 2012 年 臨 床 診 療 指 引, 針 對 第 IV 期 非 小 細 胞 肺 癌 的 第 一 線 治 療 建 議 擷 錄 於 下 [13]: 針 對 非 鱗 狀 細 胞 組 織 型 態 腫 瘤 和 曾 以 第 3 代 化 學 治 療 處 方 ( 包 括 gemcitabine 和 taxane 類 ) 治 療 的 病 人,cisplatin 應 是 治 療 選 擇 [ 證 據 等 級 I; 建 議 強 度 B d ] d Category 1: Based upon high-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate. Category 2A: Based upon lower-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate. Category 2B: Based upon lower-level evidence, there is NCCN consensus that the intervention is appropriate. Category 3: Based upon any level of evidence, there is major NCCN disagreement that the intervention is appropriate. Levels of evidence[16]: 11/45

12 Pemetrexed 與 gemcitabine 是 非 鱗 狀 細 胞 組 織 型 態 腫 瘤 的 治 療 首 選 [ 證 據 等 級 II; 建 議 強 度 B] Pemetrexed 在 非 小 細 胞 肺 癌 的 任 一 線 治 療 僅 能 用 於 非 鱗 狀 細 胞 組 織 型 態 腫 瘤 在 排 除 禁 忌 症 之 後,bevacizumab 合 併 paclitaxel/ carboplatin 處 方 或 可 提 供 予 非 鱗 狀 細 胞 組 織 型 態 腫 瘤 和 體 能 狀 態 為 0 至 1 分 者 治 療 [ 證 據 等 級 I; 建 議 強 度 A] bevacizumab 合 併 其 他 含 鉑 化 療 處 方 或 能 做 為 非 鱗 狀 細 胞 組 織 型 態 腫 瘤 的 治 療 [ 證 據 等 級 I; 建 議 強 度 A] 不 含 鉑 合 併 第 3 代 藥 品 處 方 的 治 療, 只 能 用 於 治 療 對 含 鉑 藥 品 有 禁 忌 症 的 病 人 [ 證 據 等 級 I; 建 議 強 度 A] 具 活 化 型 EGFR 突 變 的 腫 瘤, 應 以 TKI(gefitinib 或 erlotinib) 做 為 第 一 線 治 療 [ 證 據 等 級 I; 建 議 強 度 A] 具 EGFR 突 變 且 體 能 狀 態 為 3 至 4 者 可 考 慮 以 EGFR TKI 治 療 [ 證 據 等 級 II; 建 議 強 度 A] EGFR 原 生 型 (wild-type) 的 病 人, 不 建 議 以 EGFR TKI 做 為 第 一 線 治 療 [ 證 據 等 級 I; 建 議 強 度 A] 對 於 發 生 ALK 移 位 的 非 小 細 胞 肺 癌 病 人, 應 考 慮 以 crizotinib 治 療 第 一 線 化 學 治 療 後, 無 論 在 臨 床 上 或 是 放 射 線 學 上 疾 病 惡 化 者, 若 體 能 狀 態 在 0 至 2 分, 應 給 予 第 二 線 化 學 治 療 可 考 慮 以 pemetrexed( 除 鱗 狀 細 胞 型 態 腫 瘤 之 外 ) 或 docetaxel 做 為 二 線 治 療 [ 證 據 等 級 I; 建 議 強 度 B] erlotinib 可 做 為 EGFR 原 生 型 病 人 且 體 能 狀 態 為 0 至 3 分 者 之 治 療 選 擇 [ 證 據 等 級 II; 建 議 強 度 B] 具 活 化 型 EGFR 突 變 的 腫 瘤, 若 先 前 未 接 受 過 EGFR TKI 治 療, 則 應 以 EGFR TKI 做 為 二 線 治 療 [ 證 據 等 級 I; 建 議 強 度 A] 台 灣 I Evidence from at least one large randomised, controlled trial of good methodological quality (low potential for bias) or meta-analyses of well-conducted randomised trials without heterogeneity II Small randomised trials or large randomised trials with a suspicion of bias (lower methodological quality) or meta-analyses of such trials or of trials with demonstrated heterogeneity III Prospective cohort studies IV Retrospective cohort studies or case control studies V Studies without control group, case reports, experts opinions Grades of recommendation: A Strong evidence for efficacy with a substantial clinical benefit, strongly recommended B Strong or moderate evidence for efficacy but with a limited clinical benefit, generally recommended C Insufficient evidence for efficacy or benefit does not outweigh the risk or the disadvantages (adverse events, costs,...), optional D Moderate evidence against efficacy or for adverse outcome, generally not recommended E Strong evidence against efficacy or for adverse outcome, never recommended 12/45

13 2013 年 7 月 25 日 於 公 開 網 路 搜 尋 我 國 非 小 細 胞 肺 癌 之 相 關 臨 床 診 療 指 引, 得 國 家 衛 生 研 究 院 [17] 中 山 醫 學 大 學 附 設 醫 院 [18] 阮 綜 合 醫 院 [19] 台 北 醫 學 大 學 署 立 雙 合 醫 院 [20] 台 中 榮 民 總 醫 院 [21] 衛 生 福 利 部 彰 化 醫 院 [22] 屏 東 基 督 教 醫 院 [23] 亞 東 紀 念 醫 院 [24] 等 機 構 於 公 開 網 路 發 表 之 指 引 或 共 識, 除 國 家 衛 生 研 究 院 非 小 細 胞 肺 癌 臨 床 指 引 2004 年 版 衛 生 福 利 部 彰 化 醫 院 肺 癌 臨 床 治 療 準 則 2008 年 版 未 針 對 第 IV 期 或 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 的 標 靶 治 療 或 第 二 線 治 療 提 供 治 療 建 議 外, 各 指 引 針 對 第 IV 期 或 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 的 標 靶 治 療 相 關 建 議 擷 錄 於 下 : 台 中 榮 民 總 醫 院 肺 癌 治 療 原 則 / 版 針 對 EML4-ALK 融 合 基 因 陽 性 的 非 小 細 胞 肺 癌 病 人, 若 體 能 狀 態 為 0 至 2, 建 議 第 一 線 治 療 選 擇 :1). 以 crizotinib 治 療 ; 或 2). 含 鉑 的 雙 藥 化 療 合 併 或 不 合 併 bevacizumab 治 療 若 體 能 狀 態 為 3 至 4, 建 議 選 擇 1). 以 crizotinib 治 療 ; 或 2). 採 最 佳 支 持 療 法 [21] 針 對 第 IV 期 鱗 狀 細 胞 組 織 型 態 腫 瘤 的 一 線 治 療 建 議 為 雙 藥 治 療 處 方, 二 線 治 療 為 taxanes 類 藥 品 針 對 第 IV 期 非 特 定 型 態 的 腫 瘤 經 第 一 線 治 療 仍 惡 化 時, 建 議 第 二 線 治 療 為 docetaxel pemetrexed 或 含 鉑 處 方 ( 當 第 一 線 治 療 使 用 標 靶 藥 物 時 ) 或 gefitinib/erlotinib 中 山 醫 學 大 學 附 設 醫 院 肺 癌 診 療 原 則 /2012/12/11 Version 7.0 針 對 第 IV 期 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 的 第 二 線 治 療 建 議 為 gefitinib 或 erlotinib 標 靶 治 療, 或 docetaxel pemetrexed 或 其 他 單 藥 處 方 [18] 亞 東 紀 念 醫 院 非 小 細 胞 肺 癌 臨 床 指 引 / v 針 對 第 IV 期 非 鱗 狀 細 胞 組 織 型 態 的 病 人, 建 議 檢 測 EGFR 與 ALK 基 因, 若 ALK 陽 性 則 建 議 以 crizotinib 治 療 [24] 阮 綜 合 醫 院 非 小 細 胞 肺 癌 治 療 共 識 / 審 閱 v6 建 議 無 法 切 除 的 臨 床 分 期 第 IIIB 期 與 第 IV 期 之 腺 癌 病 患 有 基 因 突 變 者 可 直 接 選 擇 標 靶 治 療 [19] 台 北 醫 學 大 學 署 立 雙 合 醫 院 肺 癌 診 療 準 則 /2013 一 校 三 院 診 療 指 引 共 識 版 建 議 臨 床 分 期 為 T4N2-3 T1-4N3 或 M1a-b 者, 標 靶 治 療 可 做 為 初 步 治 療 的 一 項 選 擇 ; 病 理 分 期 為 第 IV 期 者, 視 病 患 體 能 狀 況 予 以 化 療 或 標 靶 治 療 [20] 屏 東 基 督 教 醫 院 非 小 細 胞 肺 癌 治 療 指 引 / 修 訂 日 期 :2010/10/04 針 對 M1 期 病 人 建 議 依 據 病 人 年 齡 性 別 組 織 型 態 學 體 能 狀 況 副 作 用 曾 接 受 過 的 治 療 病 人 喜 好 及 分 子 生 物 標 記 選 擇 病 人 的 治 療 處 方 [23] 聖 馬 爾 定 醫 院 肺 癌 診 療 指 引 / 修 訂 建 議 緩 和 性 (palliative) 化 療 處 方, 除 以 cisplatin 為 基 礎 的 雙 藥 治 療 處 方 外, navelbine bevacizumab gefitinib erlotinib mitomycin c ifosfamide irinotecan 亦 是 可 考 慮 的 藥 品 [25] 13/45

14 二 疾 病 治 療 藥 品 於 我 國 之 收 載 現 況 Xalkori 之 主 成 份 為 crizotinib, 是 一 種 作 用 於 ALK 肝 細 胞 生 長 因 子 接 受 體 (hepatocyte growth factor receptor, HGFR/c-Met) 等 受 體 之 酪 胺 酸 激 酶 (receptor tyrosine kinases) 的 選 擇 性 小 分 子 抑 制 劑 [26, 27] 依 民 國 102 年 3 月 1 日 發 證 之 藥 品 許 可 證, 核 定 之 適 應 症 為 曾 接 受 一 種 含 鉑 化 療 處 分 之 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 治 療 前 頇 經 衛 生 署 核 准 之 檢 驗 方 式 測 得 ALK 陽 性 輝 瑞 大 藥 廠 股 份 有 限 公 司 建 議 Xalkori 於 全 民 健 康 保 險 藥 價 基 準 收 載 包 括 200 mg/capsules 和 250 mg/capsules[28] Crizotinib 的 ATC 分 類 碼 為 L01XE16, 屬 antineoplastic and immunomodulating agents/ antineoplastic agents/ other antineoplastic agents/protein kinase inhibitors 類 別 [29] ATC 分 類 同 屬 L01XE 者 尚 有 其 他 20 種 成 分 :imatinib e (L01XE01) gefitinib f (L01XE02) erlotinib g (L01XE03) sunitinib h (L01XE04) sorafenib i (L01XE05) dasatinib j (L01XE06) lapatinib k (L01XE07) nilotinib l (L01XE08) temsirolimus m (L01XE09) everolimus n (L01XE10) pazopanib o (L01XE11) vandetanib(l01xe12) afatinib(l01xe13) bosutinib(l01xe14) vemurafenib ( L01XE15 ) axitinib p ( L01XE17 ) ruxolitinib ( L01XE18 ) ridaforolimus (L01XE19) regorafenib(l01xe21) masitinib(l01xe22), 其 中 8 項 主 成 分 ( vandetanib afatinib bosutinib vemurafenib ruxolitinib ridaforolimus e imatinib 許 可 證 核 可 適 應 症 主 要 族 群 為 罹 患 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 惡 性 胃 腸 道 基 質 瘤 費 城 染 色 體 陽 性 急 性 淋 巴 性 白 血 病 骨 髓 發 育 不 全 症 候 群 / 骨 髓 增 生 性 疾 病 系 統 性 肥 大 細 胞 增 生 症 嗜 伊 紅 性 白 血 球 增 加 症 候 群 慢 性 嗜 伊 紅 性 白 血 病 或 隆 突 性 皮 膚 纖 維 肉 瘤 之 病 人 f gefitinib 許 可 證 適 應 症 內 容 為 IRESSA 適 用 於 先 前 已 接 受 過 化 學 治 療 後, 但 仍 局 部 惡 化 或 轉 移 之 肺 腺 癌 病 患 之 第 二 線 用 藥 IRESSA 適 用 於 具 有 EGFR-TK 突 變 之 局 部 侵 犯 性 或 轉 移 性 之 非 小 細 胞 肺 癌 (NSCLC) 病 患 之 第 一 線 治 療 g erlotinib 許 可 證 適 應 症 內 容 為 適 用 於 具 有 EGFR-TK 突 變 之 局 部 侵 犯 性 或 轉 移 性 之 非 小 細 胞 肺 癌 (NSCLC) 病 患 之 第 一 線 治 療 適 用 於 已 接 受 4 個 週 期 含 platinum-based 第 一 線 化 學 療 法 且 尚 未 惡 化 的 局 部 晚 期 或 轉 移 性 肺 腺 癌 的 維 持 療 法 適 用 於 先 前 已 接 受 過 化 學 治 療 後, 但 仍 局 部 惡 化 或 轉 移 之 肺 腺 癌 病 患 之 第 二 線 用 藥 h sunitinib 許 可 證 適 應 主 要 族 群 為 罹 患 腸 胃 道 間 質 腫 瘤 腎 細 胞 癌 或 胰 臟 神 經 內 分 泌 腫 瘤 之 病 人 i sorafenib 許 可 證 核 可 適 應 症 主 要 族 群 為 罹 患 腎 細 胞 癌 或 晚 期 肝 細 胞 癌 之 病 人 j dasatinib 許 可 證 核 可 適 應 症 主 要 族 群 為 罹 患 費 城 染 色 體 陽 性 之 慢 性 期 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 費 城 染 色 體 陽 性 急 性 淋 巴 性 白 血 病 或 慢 性 加 速 或 急 性 期 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 之 病 人 k lapatinib 許 可 證 核 可 適 應 症 主 要 族 群 為 罹 患 乳 癌 之 婦 女 l nilotinib 許 可 證 核 可 適 應 症 主 要 族 群 為 罹 患 慢 性 期 及 加 速 期 費 城 染 色 體 陽 性 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 之 病 人 m temsirolimus 許 可 證 核 可 適 應 症 主 要 族 群 為 罹 患 細 胞 癌 之 病 人 n everolimus 許 可 證 核 可 適 應 症 主 要 族 群 為 罹 患 乳 癌 胰 臟 神 經 內 分 泌 腫 瘤 腎 細 胞 癌 或 結 節 性 硬 化 症 相 關 腻 室 管 膜 下 巨 細 胞 星 狀 細 胞 瘤 之 病 人 或 預 防 腎 臟 或 心 臟 移 植 的 成 人 病 患 之 免 疫 器 官 排 斥 作 用 o pazopanib 許 可 證 核 可 適 應 症 主 要 族 群 為 罹 患 腎 細 胞 癌 之 病 人 p axitinib 許 可 證 核 可 適 應 症 主 要 族 群 為 罹 患 晚 期 腎 細 胞 癌 之 病 人 14/45

15 regorafenib masitinib) 在 食 品 藥 物 管 理 署 西 藥 醫 療 器 材 化 粧 品 許 可 證 查 詢 網 頁 [28] 查 無 上 市 核 可,10 項 主 成 分 (imatinib sunitinib sorafenib dasatinib lapatinib nilotinib temsirolimus everolimus pazopanib axitinib) 適 應 症 核 可 治 療 疾 病 範 圍 未 包 含 肺 癌 Gefitinib 和 erlotinib 雖 適 應 症 核 可 用 於 治 療 肺 癌 病 人, 然 依 據 核 可 仿 單 說 明 gefitinib 為 EGFR 酪 胺 酸 激 酶 之 專 一 性 抑 制 劑 [30], erlotinib 可 抑 制 EGFR 酪 胺 酸 激 酶 的 細 胞 內 磷 酸 化 作 用, 但 對 於 其 它 酪 胺 酸 激 接 受 體 是 否 有 特 異 抑 制 作 用 則 尚 未 完 全 釐 清 [31],gefitinib 和 erlotinib 並 無 治 療 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 之 適 應 症 以 ALK 查 詢 西 藥 醫 療 器 材 化 粧 品 許 可 證 查 詢 網 頁 [28] 的 適 應 症 欄 位, 除 本 品 外, 無 核 可 適 用 於 非 小 細 胞 肺 癌 的 藥 品 以 非 小 細 胞 肺 癌 查 詢 西 藥 醫 療 器 材 化 粧 品 許 可 證 查 詢 網 頁 [28] 適 應 症 欄 位, 並 限 制 註 銷 狀 態 為 未 註 銷, 除 本 品 外, 得 44 筆 許 可 適 應 症 符 合 非 小 細 胞 肺 癌 主 成 分 分 別 為 paclitaxel gemcitabine docetaxel vinorelbine pemetrexed gefitinib erlotinib bevacizumab 的 相 關 藥 品, 惟 皆 非 針 對 ALK 陽 性 的 病 人 基 於 核 可 適 應 症 健 保 署 給 付 規 定 臨 床 診 療 指 引 crizotinib 的 第 三 期 隨 機 分 派 活 性 藥 品 對 照 之 臨 床 詴 驗, 查 驗 中 心 建 議 以 pemetrexed 或 docetaxel 作 為 療 效 參 考 品 三 療 效 評 估 報 告 ( 含 文 獻 回 顧 摘 要 ) 本 報 告 主 要 參 考 CADTH PBAC 及 NICE 之 醫 療 科 技 評 估 報 告 及 建 議 者 提 供 之 資 料 ; 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相 關 文 獻, 以 瞭 解 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 及 目 前 相 關 臨 床 研 究 結 果 來 源 CADTH/pCODR ( 加 拿 大 ) 報 告 日 期 2012 年 10 月 4 日 pcodr 不 推 薦 收 載 2013 年 5 月 2 日 pcodr 建 議 收 載 crizotinib 做 為 ALK 陽 性 且 ECOG 體 能 狀 態 小 於 等 於 2 分 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 的 第 2 線 治 療 PBAC( 澳 洲 ) 至 2013 年 8 月 2 日 止 查 無 資 料 NICE( 英 國 ) 至 2013 年 8 月 2 日 止 仍 在 評 估 中, 未 公 佈 最 後 決 議 其 他 SMC( 蘇 格 蘭 ) 於 2013 年 4 月 5 日 公 佈 不 予 推 薦 的 決 議 於 2013 年 8 月 2 日 搜 尋 Cochrane/PubMed/Embase 的 結 果 建 議 者 提 供 之 資 料 15/45

16 註 :SMC 為 Scottish Medicines Consortium 的 縮 寫 pcodr 為 pan-canadian Oncology Drug Review 的 縮 寫 ( 一 ) CADTH/pCODR( 加 拿 大 ) 加 拿 大 腫 瘤 藥 物 共 同 審 查 組 織 ( pan-canadian Oncology Drug Review, pcodr) 在 2012 年 10 月 4 日 首 次 公 佈 委 員 會 不 推 薦 收 載 crizotinib 的 決 議 [32] 2013 年 5 月 2 日 再 次 公 佈 決 議 [33],crizotinib 的 成 本 效 益 若 為 可 接 受 的 範 圍, 則 建 議 收 載 crizotinib 做 為 ALK 陽 性, 且 ECOG 體 能 狀 態 小 於 等 於 2 分 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 的 第 2 線 治 療 pcodr 的 專 家 審 查 委 員 會 (Expert Review Committee) 在 2012 年 10 月 4 日 不 推 薦 收 載 的 決 議, 是 由 於 來 自 廠 商 2 項 非 隨 機 分 派 臨 床 詴 驗 (PROFILE 1001 和 PROFILE 1005) 的 證 據 尚 不 足 以 顯 示 crizotinib 的 臨 床 淨 效 益 (net clinical benefit), 委 員 會 亦 無 法 依 此 判 斷 crizotinib 比 較 其 他 治 療 在 整 體 存 活 期 無 惡 化 存 活 期 生 活 品 質 等 重 要 的 結 果 指 標 的 差 異 [32] 2013 年 5 月 2 日 報 告 於 療 效 的 再 評 估, 委 員 會 除 第 一 次 廠 商 送 件 提 供 的 2 項 非 隨 機 分 派 臨 床 詴 驗 結 果 外, 也 依 據 一 項 隨 機 分 派 開 放 式 作 業 (open-label) 活 性 藥 品 對 照 (pemetrexed 或 docetaxel 的 標 準 化 學 治 療 ) 的 第 III 期 臨 床 詴 驗 (PROFILE 1007) 以 及 系 統 性 文 獻 回 顧 的 結 果 以 下 擷 錄 委 員 會 考 量 crizotinib 作 為 第 2 線 治 療 的 相 關 療 效 與 安 全 性 要 點 : 1. 病 人 族 群 : 除 少 部 分 病 人 的 ECOG 體 能 狀 態 為 2 分 外, 詴 驗 和 1007 病 人 群 的 體 能 狀 態 大 多 為 0 至 1 分 [33] 除 詴 驗 1001 有 15 位 (13%) 接 受 crizotinib 治 療 的 病 人 是 屬 於 第 一 線 治 療 外, 其 餘 詴 驗 1001 病 人 以 及 詴 驗 1005 和 1007 的 病 人 先 前 皆 曾 接 受 過 全 身 性 治 療 [33] 2. 主 要 療 效 結 果 : 委 員 會 審 議 的 主 要 療 效 包 括 無 惡 化 存 活 期 (progression-free survival, PFS) 和 整 體 存 活 期 (overall survival, OS) 根 據 詴 驗 1007 的 獨 立 放 射 審 核 小 組 (independent radiology review, IRR) 評 估,crizotinib 組 顯 著 比 較 標 準 化 學 治 療 組 有 較 長 的 無 惡 化 中 位 數 存 活 期, 依 序 為 7.7 個 月 和 3.0 個 月, 風 險 比 率 (hazard ratio, HR) 為 0.49,95% 信 賴 區 間 (confidence interval, CI) 介 於 0.37 至 0.64 委 16/45

17 員 會 認 為 在 無 惡 化 存 活 期 的 改 善 程 度 兼 具 統 計 學 上 和 臨 床 上 的 意 義 委 員 會 也 針 對 計 畫 事 前 規 劃 的 整 體 存 活 率 期 中 分 析 結 果 未 達 到 統 計 上 顯 著 差 異 討 論, 於 此 委 員 會 注 意 到 標 準 化 學 治 療 組 的 病 人 有 相 當 大 的 比 率 (64%) 由 於 疾 病 惡 化 而 轉 換 至 crizotinib 治 療 組, 整 體 存 活 期 的 分 析 可 能 因 此 而 有 偏 差 [33] 委 員 會 仍 認 為 來 自 非 隨 機 分 派 臨 床 詴 驗 的 結 論 (PROFILE 1001[34] 和 PROFILE 1005[35]), 其 證 據 的 強 度 會 因 研 究 設 計 內 生 性 的 偏 差 而 受 限 雖 然 詴 驗 1001 和 1005 顯 示 crizotinib 有 一 定 程 度 的 客 觀 反 應 率 (objective response rate, ORR), 根 據 研 究 者 評 估 的 ORR 分 別 為 61.2% 和 49.6%[32], 惟 尚 未 確 證 客 觀 反 應 率 可 作 為 整 體 存 活 率 的 替 代 性 指 標 [32, 33], 此 外 肺 癌 的 標 準 結 果 指 標 是 整 體 存 活 期 或 無 惡 化 存 活 期 的 相 對 療 效, 但 詴 驗 1001 和 1005 的 研 究 結 果 並 未 提 供 此 部 分 證 據 [33] 3. 生 活 品 質 委 員 會 根 據 來 自 病 人 代 表 團 體 (patient advocacy groups) 對 crizotinib 的 意 見, 了 解 能 改 善 生 活 品 質 對 病 人 有 其 重 要 性 詴 驗 1007 顯 示 crizotinib 組 顯 著 比 較 標 準 化 學 治 療 組 在 整 體 生 活 品 質 自 基 線 點 的 改 善 程 度 較 多, 估 計 差 異 達 9.84 (95% CI: 5.39~14.28); 在 EORTC q QLQ-C30 r /QLQ-LC13 s 問 卷 的 症 狀 與 功 能 ( 不 含 認 知 功 能 ) 部 分,crizotinib 組 顯 著 比 較 標 準 化 學 治 療 組 改 善 程 度 較 多 委 員 會 認 為 crizotinib 組 相 較 於 標 準 化 學 治 療 組, 在 病 人 生 活 品 質 的 改 善 程 度 上 兼 具 統 計 學 上 和 臨 床 上 的 意 義 [33] 4. 安 全 性 Crizotinib 組 較 常 出 現 的 不 良 事 件 包 括 噁 心 嘔 吐 頭 暈 視 覺 障 礙 和 水 腫, 委 員 會 評 估 crizotinib 組 一 般 出 現 的 不 良 事 件 是 可 接 受 的 毒 性, 也 可 為 病 人 耐 受 Crizotinib 組 比 較 標 準 化 學 治 療 組 有 較 多 的 嚴 重 不 良 事 件 ( 基 於 非 揭 露 性 資 訊,pCODR 未 公 佈 詳 細 比 率 )[33] 5. 需 求 : 委 員 會 了 解 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 以 化 學 藥 物 治 療 可 改 善 整 體 存 活 率 和 生 活 品 質, 惟 改 善 程 度 有 限, 且 大 部 分 罹 患 轉 移 性 疾 病 病 人 的 無 惡 化 存 活 期 大 約 是 4 個 月 委 員 會 也 注 意 到 將 有 多 數 的 病 人 需 要 篩 檢 ALK, 但 預 期 僅 有 少 數 病 人 ALK q r s EORTC 為 歐 洲 癌 症 治 療 與 研 究 組 織 (European Organization for Research and Treatment of Cancer) 之 縮 寫 QLQ-C30 為 癌 症 生 活 品 質 核 心 問 卷, 共 計 30 題 次, 總 分 介 於 0 至 100 分, 症 狀 題 分 數 愈 高 表 示 愈 嚴 重, 生 活 品 質 題 分 數 愈 高 表 示 整 體 品 質 較 佳 QLQ-LC13 為 肺 癌 生 活 品 質 問 卷, 共 計 13 題 次, 總 分 介 於 0 至 100 分, 症 狀 題 分 數 愈 高 表 示 愈 嚴 重 17/45

18 檢 查 會 是 陽 性 而 成 為 crizotinib 治 療 的 候 選 人 在 尚 未 知 道 ALK 基 因 是 否 異 常 前, 即 使 ALK 基 因 異 常 的 病 人, 其 治 療 方 法 也 和 其 他 肺 癌 病 人 一 樣, 並 沒 有 證 據 能 支 持 ALK 基 因 異 常 的 病 人 會 對 其 他 標 準 治 療 沒 有 反 應 [33] 6. 病 人 基 準 價 值 病 人 代 表 團 體 表 示 現 行 化 學 藥 物 治 療 對 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 壽 命 的 延 長 僅 止 於 有 限 範 圍, 而 且 許 多 病 人 並 不 適 合 接 受 化 學 藥 物 治 療 委 員 會 注 意 到 對 許 多 病 人 而 言, 肺 癌 的 症 狀 干 擾 這 些 病 人 的 日 常 生 活, 能 改 善 生 活 品 質 或 整 體 存 活 率 等 病 人 相 關 結 果 指 標 的 治 療 有 其 價 值 委 員 會 了 解 改 善 生 活 品 質 對 病 人 而 言 是 重 要 的, 而 詴 驗 1007 在 生 活 品 質 上 具 有 臨 床 和 統 計 上 的 顯 著 改 善, 符 合 病 人 價 值 [33] 病 人 代 表 團 體 表 示 相 對 於 現 有 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 的 治 療, 療 效 便 利 性 或 副 作 用 的 改 善 是 重 要 的 考 量 病 人 代 表 指 出 crizotinib 有 較 小 的 副 作 用, 易 於 處 置 委 員 會 了 解 crizotinib 為 口 服 治 療, 能 改 善 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 之 治 療 便 利 性, 相 較 於 靜 脈 注 射 的 化 學 藥 物 治 療, 口 服 治 療 可 能 較 便 於 病 人 治 療, 且 較 不 需 要 醫 療 人 員 與 照 護 者 的 時 間 和 人 力 需 求 [33] ( 二 ) PBAC( 澳 洲 ) 至 2013 年 8 月 2 日 止, 於 澳 洲 國 家 藥 物 管 理 局 (Therapeutic Goods Administration, TGA) 的 澳 洲 治 療 用 品 登 記 目 錄 (Australian Register of Therapeutic Goods, ARTG[36]) 搜 尋 網 頁 查 無 crizotinib 藥 物 登 記, 於 澳 洲 衛 生 暨 老 年 部 (Department of Health and Ageing[37] ) 和 健 保 藥 品 補 助 系 統 (Pharmaceutical Benefits Scheme, PBS[38]) 公 開 網 站, 皆 查 無 crizotinib 於 藥 品 給 付 顧 問 委 員 會 (Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, PBAC) 的 相 關 評 估 資 料 ( 三 ) NICE( 英 國 ) 英 國 國 家 健 康 及 照 護 卓 越 研 究 院 (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) 自 2011 年 底, 以 單 一 科 技 評 價 (single technology appraisal, STA) 方 式, 正 進 行 crizotinib 用 於 先 前 曾 接 受 過 治 療 且 具 ALK 融 合 基 因 的 非 小 t 細 胞 肺 癌 患 者 的 相 關 評 估, 惟 目 前 仍 未 公 佈 決 議, 結 果 預 計 於 2013 年 9 月 公 告 建 議 者 於 本 藥 物 納 入 全 民 健 康 保 險 給 付 建 議 書 第 八 英 國 澳 洲 及 加 拿 大 三 t 原 文 :Crizotinib for the treatment of previously treated non-small-cell lung cancer associated with an anaplastic lymphoma kinase fusion gene 18/45

19 國 醫 藥 科 技 評 估 資 料 小 節 內 說 明 廠 商 就 英 國 NICE 此 案 仍 在 上 訴 中 ( 四 ) 其 他 實 證 資 料 1. 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 (1) SMC( 蘇 格 蘭 ) 蘇 格 蘭 藥 物 委 員 會 (Scottish Medicines Consortium, SMC) 於 2013 年 4 月 5 日 公 佈 的 決 議, 說 明 在 第 III 期 臨 床 詴 驗 的 分 析 結 果 顯 示 crizotinib 用 於 治 療 先 前 已 有 治 療 經 驗 的 ALK 陽 性 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人, 相 較 於 標 準 化 學 治 療 顯 著 增 加 無 惡 化 存 活 期, 然 而 委 員 會 不 能 接 受 廠 商 就 此 健 康 獲 益 所 提 出 的 治 療 成 本, 且 提 交 的 經 濟 分 析 數 據 也 不 夠 穩 健, 故 不 推 薦 蘇 格 蘭 的 國 民 保 健 服 務 (National Health Service, NHS) 收 載 crizotinib 委 員 會 考 量 的 參 考 品 包 括 docetaxel pemetrexed 和 最 佳 支 持 性 治 療, 以 下 擷 錄 委 員 會 針 對 療 效 與 安 全 性 證 據 的 考 量 : 在 療 效 與 安 全 性 證 據, 委 員 會 考 量 詴 驗 和 1007 的 結 果 詴 驗 1007 結 果 顯 示 crizotinib 組 顯 著 比 標 準 化 學 治 療 組 (pemetrexed 或 docetaxel) 改 善 無 惡 化 存 活 期 4.7 個 月 依 據 實 際 治 療 分 析 族 群 (as treated population) 的 次 族 群 分 析, 顯 示 crizotinib 組 比 docetaxel 次 族 群 增 加 5.1 個 月 的 無 惡 化 存 活 期, 比 pemetrexed 次 族 群 增 加 3.5 個 月 的 無 惡 化 存 活 期 兩 項 單 組 的 臨 床 詴 驗 (1001 和 1005) 顯 示,crizotinib 針 對 ALK 陽 性 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 的 客 觀 反 應 率 依 序 為 61% 和 60%, 詴 驗 1001 包 含 部 分 先 前 未 曾 接 受 任 何 化 學 治 療 的 病 人 群 詴 驗 1007 的 整 體 存 活 率 沒 有 統 計 上 顯 著 差 異, 這 可 能 是 因 數 據 尚 未 完 備, 以 及 期 中 分 析 時 受 到 62% 接 受 標 準 化 學 治 療 的 病 人 轉 換 至 crizotinib 組 治 療 的 干 擾 所 致, 廠 商 送 件 資 料 針 對 此 部 分 提 供 了 兩 種 校 正 分 析 方 法 委 員 會 說 明 crizotinib 獲 得 歐 洲 藥 品 管 理 局 (European Medicines Agency) 有 條 件 上 市 許 可, 以 便 滿 足 醫 療 的 迫 切 需 求 (unmet medical need) 歐 洲 藥 品 管 理 局 要 求 提 供 第 III 期 臨 床 詴 驗 進 一 步 的 療 效 與 安 全 性 分 析, 包 括 惡 化 後 治 療 的 結 果 分 析, 以 及 3 項 臨 床 詴 驗 針 對 種 族 差 異 的 療 效 分 析 和 嚴 重 肝 功 能 異 常 個 案 的 回 顧 分 析 委 員 會 針 對 第 III 期 臨 床 詴 驗 病 人 群 的 治 療 結 果 是 否 足 以 代 表 蘇 格 蘭 病 人 的 議 題 討 論 臨 床 專 家 指 出 無 論 第 1 線 或 第 2 線 治 療, 大 約 有 70% 的 病 人 不 適 合 接 受 化 學 藥 物 治 療 採 用 crizotinib 治 療 需 要 病 人 檢 測 ALK 基 因, 這 涉 及 醫 療 服 務 的 資 源 與 計 畫 19/45

20 為 了 比 較 crizotinib 與 最 佳 支 持 性 治 療 (best supportive care, BSC) 的 整 體 存 活 率, 納 入 4 項 研 究 以 固 定 效 應 貝 氏 多 重 比 較 統 合 分 析 (fixed effects Bayesian mixed treatment comparison), 並 以 IPTCW(inverse probability of treatment and censoring weighted) 方 法 校 正 跨 組 治 療 (cross-over) 的 效 應 多 重 比 較 統 合 分 析 結 果 顯 示 crizotinib 顯 著 比 最 佳 支 持 性 治 療 有 較 佳 的 整 體 存 活 率 ; 但 是 以 多 重 比 較 統 合 分 析 的 研 究 限 制 包 括 僅 納 入 少 數 研 究, 且 最 佳 支 持 性 治 療 研 究 為 10 年 前 的 治 療 ; 若 以 RPSFT(rank preserving structural failure time) 方 法 校 正 跨 組 治 療 可 能 是 較 實 際 的 做 法, 但 結 果 顯 示 crizotinib 與 最 佳 支 持 性 治 療 之 間 沒 有 顯 著 差 異 2. 電 子 資 料 庫 相 關 文 獻 (1) 搜 尋 方 法 本 報 告 用 於 搜 尋 Cochrane/PubMed/Embase 電 子 資 料 庫 之 方 法 說 明 如 下 : 以 下 列 PICOS 做 為 搜 尋 條 件, 即 搜 尋 符 合 本 次 建 議 新 藥 給 付 條 件 下 之 病 人 群 (population) 治 療 方 法 (intervention) 療 效 對 照 品 (comparator) 療 效 測 量 指 標 (outcome) 及 研 究 設 計 與 方 法 (study design), 其 搜 尋 條 件 整 理 如 下 : Population 納 入 條 件 : 曾 接 受 一 種 含 鉑 化 療 處 方 之 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 排 除 條 件 : 未 設 限 Intervention Comparator Outcome Study design crizotinib 未 設 限 整 體 存 活 率 無 惡 化 存 活 期 randomized controlled trial meta-analysis 或 systematic review 依 照 上 述 之 PICOS, 透 過 Cochrane/PubMed/Embase 等 文 獻 資 料 庫, 於 2013 年 8 月 2 日, 以 (crizotinib 和 lung cancer) 做 為 關 鍵 字 進 行 搜 尋, 搜 尋 策 略 請 見 附 錄 (2) 搜 尋 結 果 A. 隨 機 分 派 臨 床 詴 驗 20/45

21 搜 尋 Cochrane Central Register of Controlled Trials(Issue 7 of 12, July 2013), 未 獲 得 相 關 臨 床 詴 驗 文 獻 於 EMBASE 文 獻 資 料 庫 限 制 搜 尋 randomized controlled trial 相 關 文 獻, 得 76 篇 文 獻 ; 另 於 PubMed 文 獻 資 料 庫 限 制 文 獻 類 型 為 Clinical Trial, 得 8 篇 文 獻 以 上 搜 尋 所 得 文 獻 以 PICOS 篩 選 標 題 與 摘 要, 確 認 1 篇 文 獻 [39] 符 合, 此 篇 亦 為 加 拿 大 pcodr 蘇 格 蘭 SMC 和 建 議 者 於 藥 物 納 入 全 民 健 康 保 險 給 付 建 議 書 第 十 一 證 明 突 破 創 新 新 藥 之 療 效 顯 著 性 小 節 內 所 引 用 之 第 III 期 隨 機 分 派 臨 床 詴 驗 1007(A 或 NCT ) 以 下 擷 錄 詴 驗 1007[39, 40] 相 關 研 究 設 計 療 效 與 與 安 全 性 結 果 : 受 詴 對 象 : 納 入 病 人 頇 經 中 央 實 驗 室 以 螢 光 原 位 雜 交 技 術 (fluorescence in situ hybridization, FISH) 檢 測 為 ALK 融 合 基 因 陽 性 的 局 部 晚 期 (locally advanced) 或 轉 移 性 (metastatic) 非 小 細 胞 肺 癌 ( 經 組 織 學 或 細 胞 學 確 診 ) 病 人 - 至 少 18 歲 ; - 在 1 種 含 鉑 化 療 藥 物 處 方 治 療 後 仍 惡 化 者 ; - 可 使 用 實 體 腫 瘤 反 應 評 估 標 準 (response evaluation criteria in solid tumors,recist) 測 量 者 ; - ECOG 體 能 狀 態 為 0 至 2 分 ; - 先 前 曾 接 受 治 療 或 未 治 療 但 無 症 狀, 處 於 穩 定 狀 態 的 腻 部 轉 移 研 究 設 計 : 詴 驗 1007 為 一 隨 機 分 派 開 放 作 業 方 式 活 性 藥 品 對 照 的 III 期 臨 床 詴 驗 自 2010 年 2 月 至 2012 年 2 月 篩 選 來 自 包 括 台 灣 日 本 中 國 香 港 南 韓 在 內 21 個 國 家 的 病 人 病 人 依 ECOG 體 能 狀 態 分 數 有 無 腻 部 轉 移 先 前 有 無 接 受 EGFR 抑 制 劑 治 療 分 層 隨 機 分 派 為 口 服 crizotinib 組 或 靜 脈 注 射 化 學 治 療 組 主 要 療 效 指 標 是 經 獨 立 放 射 審 核 小 組 (IRR) 確 認 之 無 惡 化 存 活 期 ; 無 惡 化 存 活 期 的 定 義 是 指 自 隨 機 分 派 到 IRR 確 認 疾 病 惡 化 或 死 亡 的 時 間 ; 主 要 依 據 意 圖 治 療 分 析 (intention-to-treat, ITT) 族 群 次 要 療 效 指 標 包 括 整 體 存 活 期 腫 瘤 反 應 率 安 全 性 病 人 通 報 結 果 (patient-reported outcomes) 隨 機 分 派 至 化 學 藥 物 治 療 的 組 別 若 出 現 RECIST 定 義 的 疾 病 惡 化 現 象, 可 以 轉 換 至 詴 驗 1005(NCT ) 接 受 crizotinib 治 療 治 療 方 式 : - crizotinib 組 : 一 天 2 次, 每 次 口 服 crizotinib 250 mg, 每 3 週 為 1 療 程 - 化 學 治 療 組 : 每 3 週 為 1 療 程 每 次 靜 脈 注 射 pemetrexed 每 平 方 米 體 表 面 積 500 mg( 於 每 療 程 第 1 天 注 射, 滴 注 時 間 頇 超 過 10 分 鐘 ) 或 docetaxel 每 平 方 米 體 表 面 積 75 mg( 於 每 療 程 第 1 天 注 射, 滴 注 時 間 頇 超 過 1 小 時 ) 研 究 結 果 : 21/45

22 1). 詴 驗 篩 選 期, 共 計 4967 位 第 IIIB 期 或 第 IV 期 的 病 人 接 受 ALK 基 因 檢 測, 其 中 588 人 檢 測 結 果 為 陽 性, 陽 性 比 率 為 11.8%(588/4967) 2). 347 位 病 人 被 隨 機 分 派 為 crizotinib 組 ( 173 位 ) 或 化 學 治 療 組 (174 位 ); 化 學 治 療 組 中, 接 受 pemetrexed 占 57%(99/174), 接 受 docetaxel 占 41% (72/174) 病 人 年 齡 中 位 數 為 49 至 51 歲, 小 於 65 歲 者 依 序 占 84% 和 87% 女 性 約 占 55.9%; 亞 洲 人 種 約 占 45.2%; 從 未 抽 菸 者 占 63.1%; 組 織 型 態 為 腺 癌 者 占 94.5%;ECOG 體 能 狀 態 分 數 為 0 至 1 分 者 占 91.1%; 局 部 晚 期 性 疾 病 僅 占 6.6%; 出 現 腻 部 轉 移 者 占 34.6% 3). Crizotinib 組 和 化 學 治 療 組 中 至 少 接 受 1 劑 所 分 派 藥 品 治 療 的 實 際 治 療 分 析 (as treated, AT) 族 群 依 序 為 172 人 和 171 人 ( pemetrexed 為 99 人 ; docetaxel 為 72 人 ) 至 截 止 日 (2012 年 3 月 30 日 ),crizotinib 組 和 化 學 治 療 組 的 中 位 數 追 蹤 時 間 依 序 為 12.2 個 月 和 12.1 個 月 接 受 分 派 治 療 藥 品 的 中 位 數 時 間 依 序 為 31 週 和 12 週 4). 主 要 療 效 指 標 分 析 顯 示 在 ITT 族 群 分 析 下,crizotinib 組 和 化 學 治 療 組 經 IRR 確 認 之 中 位 數 無 惡 化 存 活 期 依 序 為 7.7 個 月 (95% CI: 6.0~8.8) 和 3.0 個 月 (95% CI: 2.6~4.3), 風 險 比 率 為 0.49(95% CI: 0.37~0.64, p < 0.001) 5). 主 要 療 效 指 標 次 族 群 分 析 顯 示,crizotinib 組 顯 著 比 pemetrexed 次 族 群 有 較 長 的 中 位 數 無 惡 化 存 活 期, 依 序 為 7.7 個 月 比 4.2 個 月, 風 險 比 率 為 0.59(95% CI: 0.43~0.90, p < 0.001);crizotinib 組 顯 著 比 docetaxel 次 族 群 有 較 長 的 中 位 數 無 惡 化 存 活 期, 依 序 為 7.7 個 月 比 2.6 個 月, 風 險 比 率 為 0.30(95% CI: 0.21~0.43, p < 0.001) 6). 次 要 療 效 指 標 a IRR 確 認 之 腫 瘤 反 應 率 : 在 ITT 族 群 分 析 下,crizotinib 組 顯 著 比 化 學 治 療 組 有 較 高 的 IRR 確 認 之 腫 瘤 反 應 率, 依 序 為 65%(95% CI: 58~72%) 和 20% (95% CI: 14~26%) 在 實 際 治 療 分 析 族 群 分 析 下,crizotinib 組 顯 著 比 pemetrexed 次 族 群 有 較 高 的 腫 瘤 反 應 率, 依 序 為 66%(95% CI: 58~73%) 和 29%(95% CI: 21~39%); crizotinib 組 顯 著 比 docetaxel 次 族 群 有 較 高 的 腫 瘤 反 應 率, 依 序 為 66%(95% CI: 58~73%) 和 7%(95% CI: 2~16%), 以 上 分 析 之 p 值 皆 小 於 b 腫 瘤 反 應 率 :Crizotinib 組 和 化 學 治 療 組 自 隨 機 分 派 至 腫 瘤 達 到 部 份 反 應 或 完 全 反 應 的 中 位 數 時 間 依 序 為 6.3 個 月 (95% CI: 4.4~48.4) 和 12.6 個 月 (95% CI: 5.0~37.1) 反 應 維 持 時 間 的 中 位 數 依 序 為 32.1 個 月 (95% CI: 2.1~72.4) 和 24.4 個 月 (95% CI: 3.0~43.6) c 整 體 存 活 期 : 至 截 止 日,ITT 族 群 共 發 生 96 例 死 亡, 其 中 crizotinib 組 死 亡 案 例 占 28%( 49/173 ), 化 學 治 療 組 死 亡 案 例 占 27% (47/174) crizotinib 組 和 化 學 治 療 組 各 有 49%(85/173) 與 16% 22/45

23 (28/174) 的 病 人 繼 續 接 受 原 分 派 藥 品 治 療 化 學 治 療 組 共 有 64% (112/174) 的 病 人 轉 換 成 接 受 crizotinib 治 療 中 位 數 整 體 存 活 期 依 序 為 20.3 個 月 (95% 信 賴 區 間 下 界 為 18.1 個 月, 上 界 尚 未 達 到 ) 和 22.8 個 月 (95% 信 賴 區 間 下 界 為 18.6 個 月, 上 界 尚 未 達 到 ), 風 險 比 率 為 1.02(95% CI: 0.68~1.54, p = 0.54) d 安 全 性 指 標 : 在 相 對 安 全 性 方 面,crizotinib 組 比 化 學 治 療 組 至 少 高 於 5% 的 常 見 不 良 事 件 為 視 覺 障 礙 ( 如 視 力 障 礙 閃 光 模 糊 ) 腹 瀉 噁 心 嘔 吐 便 秘 肝 臟 轉 胺 酶 值 (aminotransferase) 上 升 水 腫 上 呼 吸 道 感 染 味 覺 異 常 頭 暈 除 轉 胺 酶 值 上 升 外, 其 餘 多 為 第 1 至 第 2 級 的 不 良 事 件 化 學 治 療 組 比 crizotinib 組 至 少 高 於 5% 的 常 見 不 良 事 件 為 疲 憊 掉 髮 呼 吸 困 難 紅 疹 Crizotinib 組 發 生 第 3 或 第 4 級 不 良 事 件 較 高 ( 3) 的 項 目 為 轉 胺 酶 值 升 高 (27 例 ) 肺 栓 塞 (9 例 ) 呼 吸 困 難 (7 例 ) 肺 炎 (6 例 ) 低 血 鉀 症 (6 例 ) 心 電 圖 QT 間 期 延 長 (6 例 ) 嗜 中 性 白 血 球 低 下 症 (23 例 ); 化 學 治 療 組 發 生 第 3 或 第 4 級 不 良 事 件 較 高 ( 3) 的 項 目 為 嗜 中 性 白 血 球 低 下 症 (33 例 ) 貧 血 (9 例 ) 白 血 球 減 少 症 (8 例 ) 疲 憊 (7 例 ) 呼 吸 困 難 (5 例 ) 針 對 第 3 或 第 4 級 的 嗜 中 性 白 血 球 低 下 症 (neutropenia), crizotinib 組 占 13%(23/172), 化 學 治 療 組 占 19%(33/171) 位 病 人 ; 化 學 治 療 組 有 較 多 的 病 人 發 生 嗜 中 性 白 血 球 低 下 症 相 關 的 發 燒 症 狀 e 安 全 性 指 標 : 至 截 止 日,crizotinib 組 有 3 例 與 治 療 相 關 的 死 亡 (1 例 為 心 室 性 心 律 不 整,2 例 為 間 質 性 肺 病 或 肺 炎 ), 化 學 治 療 組 有 1 例 與 治 療 相 關 的 死 亡 ( 敗 血 症 ) 此 外 crizotinib 組 有 1 位 病 人 發 生 肝 功 能 不 全 達 到 Hy s law, 隨 後 發 生 肝 衰 竭 7). 病 人 自 評 結 果 EORTC QLQ-C30 與 QLQ-LC13 問 卷 的 分 析 結 果, 顯 示 crizotinib 組 自 基 線 點 症 狀 ( 掉 髮 咳 嗽 呼 吸 困 難 疲 憊 胸 痛 手 臂 或 肩 痛 其 他 部 位 疼 痛 ) 減 少 程 度 顯 著 較 化 學 治 療 組 多 針 對 咳 嗽 呼 吸 困 難 胸 痛 的 複 合 性 指 標 而 言,crizotinib 組 顯 著 比 化 學 治 療 組 較 晚 發 生 症 狀 惡 化 情 形, 依 序 為 5.6 個 月 和 1.4 個 月, 風 險 比 率 為 0.54(95% CI: 0.40~0.71, p < 0.001) 就 整 體 生 活 品 質 而 言,crizotinib 組 顯 著 比 化 學 治 療 組 改 善 程 度 較 多 (p < 0.001) B. 系 統 性 文 獻 回 顧 於 PubMed 文 獻 資 料 庫 限 制 文 獻 類 型 為 Meta-Analysis, 得 1 篇 文 獻 ; 限 制 文 獻 類 型 為 Systematic Reviews, 得 8 篇 文 獻 ; 搜 尋 Cochrane Database of Systematic Reviews(Issue 8 of 12, August 2013), 未 獲 得 相 關 系 統 性 文 回 顧 或 統 合 分 析 文 獻 以 上 共 9 篇 文 獻, 搜 尋 所 得 文 獻 以 PICOS 篩 選 標 題 與 摘 要, 排 除 重 複 1 篇 23/45

24 與 7 篇 一 般 性 回 顧 文 獻, 餘 1 篇 敘 述 性 系 統 性 文 獻 回 顧 此 篇 系 統 性 文 獻 回 顧 係 透 過 系 統 性 搜 尋, 彙 整 crizotinib 相 關 臨 床 詴 驗 分 別 就 藥 理 藥 物 動 力 學 各 期 臨 床 詴 驗 診 斷 檢 測 藥 品 劑 量 建 議 不 良 事 件 與 交 互 作 用 等 議 題 論 述, 其 中 於 各 期 臨 床 詴 驗 小 節 內 所 引 用 的 臨 床 詴 驗 為 詴 驗 1001 詴 驗 1005 詴 驗 1007, 以 及 1 項 回 溯 性 比 較 ALK 陽 性 病 人 有 無 接 受 crizotinib 治 療 的 療 效 比 較 性 研 究,1 項 以 crizotinib 做 為 第 1 線 治 療 仍 進 行 中 的 第 III 期 臨 床 詴 驗 ( 詴 驗 1014/A / NCT ) 此 篇 亦 為 建 議 者 於 本 藥 物 納 入 全 民 健 康 保 險 給 付 建 議 書 第 十 一 證 明 突 破 創 新 新 藥 之 療 效 顯 著 性 小 節 所 引 用 之 文 獻 ( 原 文 請 見 建 議 書 附 件 11-1), 不 贅 述 於 此 ( 五 ) 建 議 者 提 供 之 資 料 依 據 建 議 者 提 供 於 藥 物 納 入 全 民 健 康 保 險 給 付 建 議 書 附 件 8 亞 洲 人 整 理 小 節, 茲 將 客 觀 反 應 率 和 無 惡 化 存 活 期 數 據 彙 整 於 表 四 : 表 四 亞 洲 人 與 非 亞 洲 人 的 療 效 詴 驗 1001 NCT [34] 1005 NCT [41] ORR 客 觀 反 應 率 (%/95% CI) PFS 無 惡 化 存 活 期 (months/95% CI ) 亞 洲 人 非 亞 洲 人 亞 洲 人 非 亞 洲 人 n=39 n=104 ORR=76.9 ORR= (60.7~88.9) (44.7~64.6) n=93 n=166 ORR=70 ORR= (60~79) (46~62) Crizotinib 化 學 治 療 Crizotinib 化 學 治 療 Crizotinib 化 學 治 療 Crizotinib 化 學 治 療 組 組 組 組 組 組 組 組 1007 NCT n=79 n=78 n=94 n=96 n=79 n=78 n=94 n=96 ORR=75 ORR=22 ORR=57 ORR=18 PFS=8.1 PFS=2.8 PFS=7.1 PFS= (5.6~10.8) (2.6~5.6) (5.6~9.7) (2.3~4.4) HR=0.53 (0.36~0.76) HR=0.45(0.30~0.66) 註 :ORR 為 客 觀 反 應 率 (objective response rate) 之 縮 寫 ;PFS 為 無 惡 化 存 活 期 (progression-free survival) 之 縮 寫 建 議 者 於 本 藥 物 納 入 全 民 健 康 保 險 給 付 建 議 書 第 五 本 品 於 國 外 最 新 之 給 付 規 定 小 節 提 供 英 國 癌 症 藥 物 基 金 (National Cancer Drugs Fund u ) 所 收 載 u 英 國 癌 症 藥 物 基 金 (National Cancer Drugs Fund) 的 推 行 時 間 從 2011 年 3 月 至 2014 年 止, 年 度 24/45

25 crizotinib 的 核 可 使 用 條 件 如 下 : Crizotinib 用 以 治 療 ALK 陽 性 晚 期 或 轉 移 性 非 小 細 胞 肺 癌 病 人, 頇 符 合 下 列 所 有 條 件 [43]: 第 一 個 療 程 的 申 請 與 處 方, 頇 由 接 受 過 全 身 性 抗 腫 瘤 治 療 訓 練 與 認 證 的 資 深 專 科 醫 師 (consultant specialist) 提 出 ; 必 頇 是 ALK 陽 性 晚 期 或 轉 移 性 非 小 細 胞 肺 癌 ; 第 一 線 合 併 化 學 治 療 後 的 第 二 線 或 後 線 治 療 四 療 效 評 估 結 論 1. 基 於 核 可 適 應 症 健 保 署 給 付 規 定 臨 床 診 療 指 引 crizotinib 的 第 三 期 隨 機 分 派 活 性 藥 品 對 照 之 臨 床 詴 驗, 查 驗 中 心 建 議 以 pemetrexed 或 docetaxel 作 為 療 效 參 考 品 2. 加 拿 大 pcodr 在 2013 年 5 月 2 日 決 議 若 crizotinib 的 成 本 效 益 為 可 接 受 範 圍, 則 建 議 收 載 crizotinib 做 為 ALK 陽 性, 且 ECOG 體 能 狀 態 小 於 等 於 2 分 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 的 第 2 線 治 療 3. 至 2013 年 8 月 2 日 止, 於 澳 洲 PBAC 查 無 相 關 評 估 報 告 ; 英 國 NICE 評 估 中, 尚 未 公 佈 決 議 4. 蘇 格 蘭 SMC 於 2013 年 4 月 5 日 公 佈 不 推 薦 crizotinib 用 於 蘇 格 蘭 國 民 保 健 服 務 5. 查 驗 中 心 經 系 統 性 文 獻 搜 尋 篩 選 符 合 PICOS 之 隨 機 分 派 活 性 對 照 臨 床 詴 驗 與 加 拿 大 pcodr 和 蘇 格 蘭 SMC 主 要 評 估 的 依 據 相 同, 皆 為 詴 驗 1007 (PROFILE 1007) 此 詴 驗 收 錄 包 含 台 灣 日 本 中 國 香 港 南 韓 在 內 21 個 國 家 的 347 位 ALK 陽 性 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 病 人 以 1:1 方 式 隨 機 分 派 為 crizotinib 組 (173 位 ) 或 化 學 治 療 組 (174 位 ); 化 學 治 療 組 中, 接 受 pemetrexed 占 57%(99/174), 接 受 docetaxel 占 41% (72/174) 以 下 擷 錄 重 要 結 果 指 標 分 析 結 果 : a 主 要 療 效 指 標 分 析 顯 示 在 ITT 族 群 分 析 下,crizotinib 組 和 化 學 治 療 組 經 IRR 確 認 之 中 位 數 無 惡 化 存 活 期 依 序 為 7.7 個 月 (95% CI: 6.0~8.8) 和 3.0 個 月 (95% CI: 2.6~4.3), 風 險 比 率 為 0.49(95% CI: 0.37~0.64, p < 0.001) 經 費 為 2 億 英 鎊, 用 於 負 擔 英 格 蘭 病 人 使 用 未 核 可 或 未 受 英 國 NICE 推 薦 癌 症 藥 物 所 需 之 費 用 藥 物 支 付 清 單 (National Cancer Drugs Fund List) 視 NICE 收 載 藥 物 的 情 況 而 變 更, 基 金 可 負 擔 時 間 長 度 則 視 經 費 狀 況 病 人 頇 經 專 科 醫 師 評 估, 並 了 解 有 關 治 療 的 優 缺 點 後, 始 可 由 專 科 醫 師 提 出 申 請 送 交 委 員 會 (Cancer Drugs Fund panel) 審 核 推 薦 藥 物 名 單 主 要 由 4 大 區 域 的 衛 生 策 略 當 局 (Strategic Health Authority) 提 供, 各 地 病 人 可 能 接 受 的 藥 物 因 而 不 盡 相 同 [42] 25/45

26 b 主 要 療 效 指 標 次 族 群 分 析 : i. Crizotinib 與 pemetrexed 相 比 較 :crizotinib 組 (7.7 個 月 ) 顯 著 比 pemetrexed 組 (4.2 個 月 ) 有 較 長 的 中 位 數 無 惡 化 存 活 期, 風 險 比 率 為 0.59(95% CI: 0.43~0.90, p < 0.001) ii. Crizotinib 與 docetaxel 相 比 較 :crizotinib 組 (7.7 個 月 ) 顯 著 比 docetaxel 組 (2.6 個 月 ) 有 較 長 的 中 位 數 無 惡 化 存 活 期, 風 險 比 率 為 0.30(95% CI: 0.21~0.43, p < 0.001) c 次 要 療 效 指 標 OS: 至 2012 年 3 月 30 日 分 析 為 止,crizotinib 組 的 整 體 存 活 期 中 位 數 為 20.3 個 月 (95% 信 賴 區 間 下 界 為 18.1 個 月, 上 界 尚 未 達 到 ), 化 學 治 療 組 為 22.8 個 月 (95% 信 賴 區 間 下 界 為 18.6 個 月, 上 界 尚 未 達 到 ), 風 險 比 率 為 1.02(95% CI: 0.68~1.54, p = 0.54) d 次 要 療 效 指 標 response rate:crizotinib 組 和 化 學 治 療 組 之 腫 瘤 反 應 率 中 位 數 時 間 依 序 為 6.3 個 月 (95% CI: 4.4~48.4) 和 12.6 個 月 (95% CI: 5.0~37.1) 反 應 維 持 時 間 的 中 位 數 依 序 為 32.1 個 月 (95% CI: 2.1~72.4) 和 24.4 個 月 (95% CI: 3.0~43.6) e 相 對 安 全 性 指 標 :crizotinib 組 比 化 學 治 療 組 較 常 見 的 不 良 事 件 為 視 覺 障 礙 ( 如 視 力 障 礙 閃 光 模 糊 ) 腹 瀉 噁 心 嘔 吐 便 秘 肝 臟 轉 胺 酶 值 升 高 水 腫 上 呼 吸 道 感 染 味 覺 異 常 頭 暈 化 學 治 療 組 比 crizotinib 組 較 常 見 的 不 良 事 件 為 疲 憊 掉 髮 呼 吸 困 難 紅 疹 Crizotinib 組 發 生 3 例 與 治 療 相 關 死 亡 (1 例 為 心 室 性 心 律 不 整,2 例 為 間 質 性 肺 病 或 肺 炎 ), 化 學 治 療 組 發 生 1 例 與 治 療 相 關 死 亡 ( 敗 血 症 ) f 病 人 自 評 結 果 顯 示 crizotinib 組 自 基 線 點 的 症 狀 ( 掉 髮 咳 嗽 呼 吸 困 難 疲 憊 胸 痛 手 臂 或 肩 痛 其 他 部 位 疼 痛 ) 改 善 程 度 顯 著 較 化 學 治 療 組 多 針 對 咳 嗽 呼 吸 困 難 胸 痛 的 複 合 性 指 標 而 言,crizotinib 組 顯 著 比 化 學 治 療 組 較 晚 發 生 症 狀 惡 化 情 形,crizotinib 組 為 5.6 個 月, 化 學 治 療 組 為 1.4 個 月, 風 險 比 率 為 0.54(95% CI: 0.40~0.71, p < 0.001) 就 整 體 生 活 品 質 而 言,crizotinib 組 顯 著 比 化 學 治 療 組 改 善 程 度 較 多 (p < 0.001) 6. 醫 療 倫 理 : 加 拿 大 pcodr 參 酌 該 國 病 人 代 表 團 體 以 下 相 關 意 見 : 現 行 化 學 藥 物 治 療 對 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 壽 命 的 延 長 僅 止 於 有 限 範 圍, 而 且 許 多 病 人 並 不 適 合 接 受 化 學 藥 物 治 療 相 對 於 現 有 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 的 治 療, 療 效 便 利 性 或 副 作 用 的 改 善 是 重 要 的 考 量 病 人 代 表 指 出 crizotinib 有 較 小 的 副 作 用, 易 於 處 置 26/45

27 五 成 本 效 益 評 估 ( 一 ) 建 議 者 提 出 之 國 內 藥 物 經 濟 學 研 究 建 議 者 並 未 針 對 本 次 給 付 建 議 提 出 國 內 之 藥 物 經 濟 學 研 究 ( 二 ) 其 他 經 濟 評 估 報 告 本 報 告 主 要 參 考 CADTH/pCODR PBAC 及 NICE 之 醫 療 科 技 評 估 報 告 及 建 議 者 提 供 之 資 料 ; 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD /Cochrane/PubMed 相 關 文 獻, 以 瞭 解 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 及 目 前 成 本 效 益 研 究 結 果 來 源 CADTH/pCODR ( 加 拿 大 ) 報 告 日 期 2012 年 10 月 4 日 pcodr 不 推 薦 收 載 2013 年 5 月 2 日 pcodr 建 議 各 省 在 可 接 受 的 成 本 效 益 下, 收 載 crizotinib 做 為 ALK 陽 性 且 ECOG 體 能 狀 態 小 於 3 分 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 的 第 2 線 治 療 PBAC( 澳 洲 ) 至 2013 年 8 月 2 日 止 查 無 資 料 NICE( 英 國 ) 至 2013 年 8 月 2 日 止 仍 在 評 估 中, 未 公 佈 最 後 決 議 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 SMC( 蘇 格 蘭 ) 於 2013 年 4 月 5 日 公 佈 不 予 推 薦 的 決 議 英 國 癌 症 藥 物 基 金 查 無 評 估 報 告 可 供 參 考 電 子 資 料 庫 CRD/Cochrane/PubMed/Embase 的 搜 尋 結 果 建 議 者 提 供 之 資 料 2 篇 診 斷 相 關 之 經 濟 效 益 評 估 研 究 註 :CRD 為 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, England. 的 縮 寫 INAHTA 為 International Network of Agencies for Health Technology Assessment 的 縮 寫 1. CADTH( 加 拿 大 ) 加 拿 大 腫 瘤 藥 物 共 同 審 查 組 織 ( pan-canadian Oncology Drug Review, pcodr) 在 2012 年 10 月 4 日 首 次 公 佈 對 收 載 crizotinib 的 決 議, 專 家 審 議 委 員 會 (Expert Review Committee, perc ) 因 臨 床 療 效 證 據 不 足 而 拒 絕 收 載 crizotinib[32] 2013 年 5 月 2 日 再 次 公 佈 決 議 [33], 專 家 審 議 委 員 會 確 認 crizotinib 在 臨 床 上 可 帶 來 的 效 益, 但 因 crizotinib 的 成 本 效 益 具 有 不 確 定 性, 因 此 建 議 加 拿 大 各 省 的 新 藥 收 載 決 策 者 應 依 據 該 省 的 成 本 結 構 及 藥 品 核 價 協 議 來 考 量 27/45

28 crizotinib 的 成 本 效 益, 並 在 其 成 本 效 益 為 可 接 受 的 範 圍 下, 收 載 crizotinib 做 為 ALK 陽 性, 且 ECOG 體 能 狀 態 小 於 3 分 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 的 第 2 線 治 療 pcodr 決 議 中 有 關 經 濟 評 估 之 內 容 摘 錄 如 下 : 廠 商 提 交 一 份 crizotinib 與 現 行 標 準 治 療 相 比 的 成 本 效 果 分 析 及 成 本 效 用 分 析, 分 別 評 估 crizotinib 作 為 第 1 線 治 療 及 第 2 線 治 療 的 成 本 效 益, 針 對 的 病 人 群 為 ALK 陽 性 的 局 部 晚 期 (locally advanced) 或 轉 移 之 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 以 下 僅 針 對 有 關 crizotinib 作 為 第 2 線 治 療 的 成 本 效 益 評 估 進 行 說 明 : Crizotinib 作 為 第 2 線 治 療 的 相 對 療 效 參 數 包 括 無 惡 化 存 活 期 及 整 體 存 活 期 取 自 PROFILE 1007 的 試 驗 結 果, 效 用 權 重 參 數 亦 來 自 該 試 驗 納 入 分 析 的 成 本 包 含 藥 費 及 監 測 費 用 不 良 事 件 疾 病 進 展 及 緩 和 照 護 等 相 關 醫 療 費 用 ;crizotinib 200 毫 克 及 250 毫 克 的 申 請 給 付 價 均 為 加 幣, 依 據 每 天 二 次 250 毫 克 的 建 議 用 量 計 算, 每 日 藥 費 成 本 為 加 幣,28 天 的 藥 費 成 本 為 8, 加 幣 專 家 審 議 委 員 會 對 於 廠 商 所 作 的 經 濟 評 估 結 果 及 pcodr 的 經 濟 指 導 小 組 (Economic Guidance Panel) 對 廠 商 分 析 所 作 的 重 新 分 析 結 果 進 行 審 慎 商 議, 尤 其 是 對 效 用 參 數 及 模 式 中 的 追 蹤 時 間 作 了 較 深 入 的 討 論, 由 於 這 些 參 數 存 在 有 較 高 的 不 確 定 性, 使 得 crizotinib 相 較 於 現 行 標 準 治 療 的 增 加 成 本 效 果 比 (incremental cost-effectiveness ratio, 以 下 簡 稱 ICER 值 ) 亦 具 有 高 度 不 確 定 性, 但 最 後 委 員 會 考 量 在 各 參 數 可 能 的 變 動 範 圍 內, 以 目 前 廠 商 的 申 請 價 格 而 言, crizotinib 可 能 並 不 符 合 成 本 效 益 相 關 討 論 如 下 : (1) 分 析 時 間 長 短 : 廠 商 模 式 中 採 用 的 分 析 時 間 為 5-6 年, 但 經 濟 指 導 小 組 諮 詢 pcodr 的 臨 床 指 導 小 組 (Clinical Guidance Panel) 意 見 後, 則 選 用 了 2-3 年 作 為 模 式 分 析 時 間 ; 廠 商 認 為 經 濟 指 導 小 組 所 採 用 的 2-3 年 偏 低, 專 家 審 議 委 員 會 則 認 為 廠 商 採 用 的 5-6 年 對 於 晚 期 轉 移 的 肺 癌 病 人 而 言 太 長, 最 後, 專 家 審 議 委 員 會 認 為 3-4 年 的 模 式 分 析 時 間 應 較 為 恰 當, 可 將 crizotinib 所 有 可 能 相 關 的 成 本 及 效 益 包 含 於 模 式 中 (2) 效 用 權 重 : 廠 商 模 式 中 採 用 的 效 用 權 重 來 自 PROFILE 1007 的 試 驗 結 果, 然 而 試 驗 結 果 中 所 觀 察 到 crizotinib 與 現 行 標 準 治 療 二 組 的 平 均 效 用 權 重 差 異 相 當 大, 遠 高 於 經 濟 指 導 小 組 自 過 去 文 獻 中 所 取 得 的 效 用 權 重 差 異, 且 無 法 得 到 合 理 解 釋 ; 專 家 審 議 委 員 會 考 量 一 般 而 言, 與 取 自 過 去 文 獻 相 較, 使 用 來 自 試 驗 結 果 的 效 用 權 重 就 方 法 學 而 言 是 較 佳 的 選 擇, 但 由 於 該 試 驗 結 果 無 法 提 供 足 夠 的 資 訊 供 經 濟 指 導 小 組 作 驗 證, 因 此 專 家 審 議 委 員 會 決 定 分 別 採 用 來 自 試 驗 結 果 和 來 自 過 去 文 獻 的 效 用 權 重 參 數 來 作 最 終 分 析 另 外, 省 諮 詢 團 體 (Provincial Advisory Group) 亦 提 及 有 關 藥 費 的 議 題, 由 於 廠 商 所 建 議 的 200 毫 克 及 250 毫 克 的 crizotinib 藥 價 均 相 同, 省 諮 詢 團 體 認 為 28/45

29 如 此 將 會 使 得 實 際 用 藥 減 少 時, 卻 無 法 得 到 相 對 應 的 藥 費 節 省 ; 專 家 審 議 委 員 會 亦 認 為 不 同 含 量 crizotinib 卻 有 相 同 的 藥 價, 將 使 得 用 藥 劑 量 增 加 至 需 要 超 過 一 顆 藥 品 時, 藥 費 會 大 幅 地 增 加, 且 容 易 造 成 藥 品 的 浪 費 綜 合 而 言, 專 家 審 議 委 員 認 為 廠 商 所 作 crizotinib 用 於 ALK 陽 性 的 局 部 晚 期 或 轉 移 之 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 的 第 2 線 治 療 經 濟 評 估 具 有 高 度 不 確 定 性, 且 在 各 參 數 可 能 的 變 動 範 圍 內, 以 目 前 廠 商 的 申 請 價 格 而 言,crizotinib 可 能 並 不 符 合 成 本 效 益 但 由 於 加 拿 大 各 省 的 成 本 結 構 及 與 廠 商 的 藥 品 價 格 協 議 可 能 不 同, 因 此 pcodr 建 議 各 省 的 新 藥 收 載 決 策 者 應 依 據 該 省 的 成 本 情 境 來 考 量 crizotinib 的 成 本 效 益, 並 在 其 成 本 效 益 為 可 接 受 的 範 圍 下, 收 載 crizotinib 做 為 ALK 陽 性, 且 ECOG 體 能 狀 態 小 於 3 分 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 的 第 2 線 治 療 此 外, 由 於 ALK 基 因 突 變 比 率 相 當 低, 因 此 需 作 ALK 基 因 檢 測 的 病 人 數 遠 遠 高 於 ALK 陽 性 的 病 人 數, 致 使 專 家 審 議 委 員 認 為 收 載 crizotinib 可 能 具 有 可 行 性 上 的 挑 戰 除 了 需 檢 測 人 數 遠 高 於 陽 性 人 數 的 考 量 外,ALK 突 變 檢 測 的 成 本 亦 具 有 不 確 定 性, 甚 至 可 能 使 整 體 檢 測 成 本 超 越 crizotinib 的 治 療 成 本, 且 ALK 突 變 檢 測 目 前 在 加 拿 大 仍 無 法 取 得, 前 述 問 題 皆 使 專 家 審 議 委 員 認 為 收 載 crizotinib 的 可 行 性 較 低, 但 委 員 同 時 認 為, 若 能 以 較 符 合 成 本 效 益 的 方 式 來 進 行 ALK 突 變 檢 測, 且 配 合 品 管 的 措 施, 將 可 有 助 於 降 低 整 體 的 預 算 衝 擊 2. PBAC( 澳 洲 ) 資 料 至 2013 年 8 月 2 日 止 查 無 澳 洲 PBAC 針 對 crizotinib 所 進 行 之 醫 療 科 技 評 估 3. NICE( 英 國 ) 英 國 國 家 健 康 及 照 護 卓 越 研 究 院 (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) 目 前 仍 在 進 行 對 crizotinib 用 於 先 前 曾 接 受 過 治 療 且 具 ALK 融 合 基 因 的 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 的 醫 療 科 技 評 估, 已 於 2013 年 3 月 公 布 初 步 的 評 議 諮 詢 報 告 (appraisal consultation document)[44], 供 各 界 提 供 進 一 步 意 見, 並 預 訂 於 2013 年 9 月 公 布 最 後 決 議 在 NICE 公 布 的 初 步 評 議 諮 詢 報 告 中, 評 議 委 員 會 認 為 crizotinib 相 較 於 docetaxel 最 可 能 的 增 加 成 本 效 果 比 介 於 每 QALY 63,800 英 鎊 至 181,100 英 鎊 之 間, 相 較 於 最 佳 支 持 療 法 則 是 介 於 每 QALY 51,700 英 鎊 至 80,500 英 鎊 之 間, 即 使 應 用 NICE 的 臨 終 條 款 a (end-of life considerations), 仍 遠 高 於 NICE 可 接 受 的 a NICE 為 了 能 將 可 延 長 臨 終 病 人 壽 命 的 治 療 給 予 較 高 的 價 值, 因 此 制 定 了 臨 終 條 款 (End-of-life considerations), 考 量 的 條 件 包 括 (1) 若 無 治 療 則 僅 有 短 暫 的 預 期 餘 命 ( 小 於 24 個 月 ) (2) 病 人 數 少 (2,000 人 ) (3) 該 治 療 可 延 長 病 人 至 少 三 個 月 的 壽 命, 若 符 合 此 臨 終 條 款, 病 人 臨 終 期 間 的 壽 命 29/45

30 成 本 效 果 比, 因 此 NICE 評 議 委 員 會 在 評 議 諮 詢 報 告 中 作 出 不 建 議 收 載 的 初 步 建 議, 預 訂 在 徵 詢 廠 商 及 其 他 相 關 利 害 團 體 對 此 報 告 的 意 見 後, 於 2013 年 9 月 才 會 公 布 最 後 決 議 在 NICE 證 據 回 顧 小 組 (Evidence Review Group, ERG) 對 crizotinib 所 作 的 報 告 中, 提 及 ALK 基 因 的 檢 測 流 程 是 收 載 crizotinib 的 重 要 環 節, 但 最 佳 的 檢 測 流 程 仍 不 清 楚 ; 其 中 討 論 到 的 議 題 包 括 : (1) 不 同 檢 測 的 搭 配 使 用 :Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit( 以 下 簡 稱 FISH) 是 目 前 唯 一 經 過 驗 證 過 可 用 以 檢 測 ALK 融 合 基 因 突 變 的 檢 測 方 法, 亦 是 目 前 公 認 檢 測 ALK 基 因 突 變 的 黃 金 標 準, 除 了 FISH 外, 其 他 可 用 於 檢 測 ALK 基 因 突 變 的 方 法 包 括 使 用 ALK 特 異 抗 體 的 免 疫 組 織 化 學 染 色 法 (immunohistochemistry, 以 下 簡 稱 IHC) CIST 逆 轉 錄 聚 合 酶 鏈 式 反 應 ( reverse transcription-pcr, 以 下 簡 稱 RT-PCR ) 次 世 代 定 序 ( Next Generation Sequencing, 以 下 簡 稱 NGS) 等 方 法, 這 些 檢 測 方 法 的 正 確 率 雖 略 遜 於 FISH, 但 應 用 這 些 檢 測 方 法 與 FISH 搭 配 使 用, 例 如 先 進 行 IHC 檢 測, 陽 性 者 再 接 受 FISH 檢 測 的 序 列 檢 定 策 略, 亦 是 可 能 考 慮 的 檢 測 流 程 (2) 接 受 ALK 基 因 篩 檢 的 病 人 選 擇 : 為 了 減 少 需 要 接 受 ALK 基 因 篩 檢 的 病 人 數, 挑 選 ALK 基 因 陽 性 的 高 危 險 群, 如 肺 腺 癌 病 人 及 EGFR 基 因 陰 性 者, 是 可 能 病 人 篩 選 條 件 然 而 由 於 部 份 非 肺 腺 癌 病 人 亦 可 能 具 有 ALK 基 因 突 變, 若 僅 限 定 肺 腺 癌 病 人 才 可 接 受 ALK 基 因 篩 檢, 則 限 制 了 部 份 非 肺 腺 癌 的 ALK 陽 性 病 人 接 受 crizotinib 治 療 的 機 會 礙 於 目 前 對 於 非 肺 腺 癌 病 人 群 的 ALK 突 變 盛 行 率 仍 不 清 楚, 因 此 難 以 對 不 同 篩 檢 策 略 的 成 本 效 益 進 行 良 好 評 估 4. 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 (1) SMC( 蘇 格 蘭 ) 蘇 格 蘭 藥 物 委 員 會 (Scottish Medicines Consortium, SMC) 於 2013 年 4 月 5 日 公 佈 決 議 [45], 並 不 建 議 將 crizotinib 納 入 蘇 格 蘭 的 國 民 保 健 服 務 (National Health Service, NHS) 作 為 ALK 陽 性 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 的 第 2 線 治 療 SMC 作 出 不 建 議 的 理 由 為, 雖 然 crizotinib 相 較 於 現 行 標 準 治 療 顯 著 增 加 病 人 的 無 惡 化 存 活 期, 但 SMC 認 為 crizotinib 的 藥 費 成 本 相 較 於 crizotinib 帶 來 的 健 康 效 益 仍 偏 高, 無 法 為 SMC 所 接 受, 且 廠 商 提 供 的 經 濟 評 估 分 析 亦 不 夠 穩 健 目 前 廠 商 已 再 次 向 SMC 提 出 crizotinib 的 給 付 申 請, 目 前 仍 在 審 議 中, 預 訂 於 2013 年 10 月 7 日 公 布 評 議 結 果 [46] 可 獲 得 較 高 的 權 重, 此 舉 將 可 使 ICER 值 降 低 30/45

31 SMC 決 議 中 有 關 經 濟 評 估 之 內 容 摘 錄 如 下 : 廠 商 提 交 一 份 crizotinib 與 最 佳 支 持 療 法 (best supportive care, BSC) 相 比 的 成 本 效 用 分 析, 同 時 在 情 境 分 析 時 以 crizotinib 與 蘇 格 蘭 臨 床 常 見 的 二 種 第 2 線 治 療 相 比, 包 括 docetaxel 及 pemetrexed, 而 其 中 crizotinib 與 docetaxel 相 比 的 成 本 效 用 分 析 為 SMC 最 感 興 趣 的 評 估, 因 為 docetaxel 為 SMC 的 臨 床 專 家 最 常 提 到 的 第 2 線 治 療 由 於 許 多 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 並 未 接 受 現 行 的 第 2 線 治 療, 因 此 與 最 佳 支 持 療 法 相 比 亦 是 SMC 感 興 趣 的 評 估 之 一 廠 商 提 交 的 決 策 模 式 為 一 馬 可 夫 決 策 模 式, 包 含 疾 病 惡 化 前 疾 病 惡 化 後 及 死 亡 等 階 段, 追 蹤 時 間 為 15 年 以 包 含 大 多 數 病 人 的 終 身 觀 察 期 間 模 式 中 的 臨 床 效 益 參 數 來 自 臨 床 試 驗, 此 外, 亦 透 過 間 接 比 較 來 取 得 crizotinib 與 最 佳 支 持 療 法 間 的 相 對 療 效 參 數 效 用 參 數 亦 來 自 臨 床 試 驗 中, 以 EQ-5D 方 式 測 量 而 得 資 源 耗 用 包 含 藥 費 及 治 療 相 關 醫 療 成 本, 亦 包 含 ALK 的 檢 測 成 本, 並 以 FISH 檢 測 法 113 英 鎊 作 為 基 礎 估 計 值 分 析 結 果 顯 示,crizotinib 相 較 於 docetaxel 的 增 加 成 本 效 果 比 為 每 QALY 42,295 英 鎊 ( 增 加 成 本 為 40,954 英 鎊, 增 加 0.97 個 QALY); crizotinib 與 最 佳 支 持 療 法 相 比 的 增 加 成 本 效 果 比 為 每 QALY 36,691 英 鎊 ( 增 加 成 本 為 49,806 英 鎊, 增 加 1.36 個 QALY); 機 率 性 敏 感 度 分 析 (probabilistic sensitivity analysis) 的 結 果 顯 示, 在 每 QALY 30,000 英 鎊 的 閾 值 下,crizotinib 相 較 於 docetaxel 約 有 10% 的 機 會 為 符 合 成 本 效 益 的 治 療 選 擇 SMC 認 為 廠 商 所 作 的 分 析 有 幾 項 限 制, 諸 如 : 模 式 所 預 測 的 長 期 存 活 率 係 來 自 非 對 照 研 究, 可 能 具 有 偏 差 ; 成 本 效 益 結 果 易 受 跨 組 治 療 (cross-over) 進 行 校 正 所 採 用 的 方 法 選 擇 所 影 響, 而 目 前 仍 無 公 認 較 佳 的 校 正 方 法 學 ; 排 除 ALK 的 檢 測 成 本, 增 加 成 本 效 果 比 減 少 不 到 1,000 英 鎊 ; 與 最 佳 支 持 療 法 相 比 的 間 接 比 較 仍 有 病 人 群 可 比 較 性 不 足 的 問 題 綜 合 前 述 討 論,SMC 認 為 crizotinib 雖 可 帶 來 臨 床 效 益, 但 其 增 加 成 本 效 果 比 過 高, 尤 其 是 在 考 量 了 其 它 額 外 的 不 確 定 性 之 後, 又 使 增 加 成 本 效 果 比 上 升 因 此,SMC 認 為 crizotinib 不 具 成 本 效 益, 不 建 議 收 載 此 外,SMC 提 到,ALK 和 EGFR 基 因 突 變 有 互 斥 的 傾 向, 因 此 ALK 陽 性 的 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 可 能 不 會 是 EGFR 陽 性 治 療 的 標 靶 藥 物, 如 erlotinib, 的 目 標 族 群 (2) 英 國 癌 症 藥 物 基 金 (National Cancer Drugs Fund) 建 議 者 於 本 藥 物 納 入 全 民 健 康 保 險 給 付 建 議 書 第 五 本 品 於 國 外 最 新 之 31/45

32 給 付 規 定 小 節 提 供 英 國 癌 症 藥 物 基 金 (National Cancer Drugs Fund) 所 收 載 的 癌 症 藥 物,crizotinib 已 包 含 其 中, 用 以 治 療 ALK 陽 性 晚 期 或 轉 移 性 非 小 細 胞 肺 癌 病 人, 然 查 驗 中 心 並 未 查 獲 有 關 crizotinib 的 相 關 評 估 資 料 可 供 參 考 [2] 該 基 金 為 一 暫 時 性 藥 物 給 付 基 金, 用 於 負 擔 英 格 蘭 病 人 使 用 未 核 可 或 未 受 英 國 NICE 推 薦 癌 症 藥 物 所 需 之 費 用 5. 電 子 資 料 庫 相 關 文 獻 (1) 搜 尋 方 法 下 : 本 報 告 用 於 搜 尋 CRD/Cochrane/PubMed/Embase 電 子 資 料 庫 之 方 法 說 明 如 以 下 列 PICOS 做 為 搜 尋 條 件, 即 搜 尋 符 合 本 次 建 議 新 藥 給 付 條 件 下 之 病 人 群 (population) 治 療 方 法 (intervention) 療 效 對 照 品 (comparator) 結 果 測 量 指 標 (outcome) 及 研 究 設 計 與 方 法 (study design), 其 搜 尋 條 件 整 理 如 下 : Population 曾 接 受 一 種 含 鉑 化 療 處 方 之 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 排 除 條 件 : 未 設 限 Intervention Comparator Outcome Study design Crizotinib 未 設 限 未 設 限 Cost-effectiveness analysis; cost-utility analysis 依 照 上 述 之 PICOS, 透 過 CRD/Cochrane/PubMed/Embase 等 文 獻 資 料 庫, 於 2013 年 7 月 30 日, 以 crizotinib 及 cost cost-effectiveness economic evaluation 等 做 為 關 鍵 字 進 行 搜 尋, 搜 尋 策 略 請 見 附 錄 (2) 搜 尋 結 果 經 前 述 搜 尋 策 略 分 別 於 CRD Cochrane PubMed Embase 尋 獲 及 66 篇 文 獻, 經 標 題 及 摘 要 閱 讀 後 共 尋 獲 3 篇 crizotinib 用 於 治 療 晚 期 ALK 陽 性 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 的 成 本 效 益 分 析 [47-49], 內 容 擷 錄 於 下 : Atherly 等 人 [47] 對 各 種 不 同 的 ALK 篩 檢 策 略 進 行 成 本 效 用 分 析, 在 ALK 陽 性 病 人 接 受 crizotinib 後 可 增 加 0.83 個 QALY, 相 當 於 延 長 約 10 個 月 處 於 良 好 生 32/45

33 活 品 質 的 生 命 年 的 假 設 下, 比 較 運 用 不 同 的 ALK 篩 檢 策 略 在 不 同 的 病 人 族 群 中 的 增 加 成 本 效 果 比 該 研 究 納 入 比 較 的 ALK 檢 測 方 法 包 括 FISH RT-PCR 及 IHC(3 分 以 上 為 陽 性 ) 等 三 種 檢 測 方 法, 依 據 文 獻 回 顧 及 專 家 意 見,FISH RT-PCR 及 IHC 三 種 檢 測 方 法 的 成 本 分 別 為 1,400 美 元 875 美 元 及 600 美 元, 而 RT-PCR 及 IHC 相 較 於 作 為 黃 金 標 準 的 FISH, 敏 感 度 分 別 為 70% 及 80% 分 析 中 納 入 的 病 人 族 群 定 義 則 包 括 (1) 所 有 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 (2) 晚 期 肺 腺 癌 病 人 (3) 未 曾 抽 菸 的 晚 期 肺 腺 癌 病 人 及 (4) 未 曾 抽 菸 的 晚 期 肺 腺 癌 病 人, 且 EGFR 和 KRAS 基 因 皆 未 突 變 等 四 種, 下 表 為 這 四 種 接 受 篩 檢 的 病 人 族 群 定 義 下,ALK 的 陽 性 率 及 每 千 名 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 需 接 受 ALK 檢 測 檢 出 ALK 陽 性 與 未 檢 出 的 ALK 陽 性 人 數 隨 著 限 定 條 件 增 多, 需 接 受 ALK 檢 測 的 病 人 數 大 幅 減 少, 但 也 增 加 了 ALK 陽 性 病 人 未 被 檢 測 出 的 機 會 每 千 名 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 接 受 篩 檢 的 ALK 需 接 受 ALK 檢 出 ALK 未 被 檢 出 ALK 病 人 族 群 定 義 陽 性 率 檢 測 的 人 數 陽 性 人 數 陽 性 人 數 (1) 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 1.6% 1, (2) 晚 期 肺 腺 癌 3.7% (3) 未 曾 抽 菸 的 晚 期 肺 腺 癌 13.7% (4) 未 曾 抽 菸 且 EGFR/ KRAS 基 因 皆 未 突 變 的 晚 期 肺 腺 癌 35.9% 研 究 結 果 顯 示, 以 FISH 作 為 ALK 的 檢 測 方 法 時, 若 將 所 有 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 皆 納 入 篩 檢, 相 較 於 不 篩 檢 的 增 加 成 本 效 果 比 為 每 QALY 106,707 美 元, 並 不 符 合 成 本 效 益, 若 將 條 件 限 定 在 晚 期 肺 腺 癌, 則 增 加 成 本 效 果 比 大 幅 下 降 至 每 QALY 46,144 美 元, 若 再 進 一 步 限 定 未 曾 抽 菸 及 EGFR/KRAS 基 因 未 突 變, 則 FISH 檢 測 的 增 加 成 本 效 果 比 再 分 別 下 降 至 每 QALY 12,462 美 元 及 每 QALY 4,756 美 元 另 外, 在 三 種 ALK 的 檢 測 方 法 中, 採 用 IHC 較 FISH 更 符 合 成 本 效 益 另 一 篇 Djalalov 等 人 的 研 究 僅 以 摘 要 形 式 發 表 [48], 該 研 究 以 加 拿 大 安 大 略 省 的 政 府 觀 點 對 ALK 篩 檢 結 合 crizotinib 治 療 相 較 於 無 篩 檢 搭 配 現 行 標 準 治 療 進 行 成 本 效 用 分 析, 結 果 顯 示 ALK 篩 檢 結 合 crizotinib 治 療 相 較 於 無 篩 檢 搭 配 現 行 標 準 治 療 的 增 加 成 本 效 果 比 為 每 QALY 385,438 加 幣, 並 不 符 合 成 本 效 益 Gay-Molina 等 人 所 進 行 的 研 究 亦 以 僅 以 摘 要 形 式 發 表 [49], 該 研 究 以 墨 西 哥 公 共 付 費 者 的 觀 點, 對 crizitonib 相 較 於 現 行 化 學 治 療 對 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 的 成 本 效 用 分 析, 納 入 考 量 的 現 行 化 學 治 療 包 括 gemcitabine+cisplatin 33/45

34 (GC) pemetrexed+cisplatin (PC) 及 docetaxel+cisplatin (DC) 納 入 分 析 的 成 本 包 括 治 療 前 醫 療 成 本 藥 費 疾 病 監 測 及 不 良 事 件 的 醫 療 成 本, 並 未 包 含 ALK 的 檢 測 費 用, 追 蹤 期 間 為 6 年, 折 現 率 為 5% 結 果 顯 示 crizotinib 相 較 於 其 他 的 化 學 治 療 有 較 佳 的 存 活 (crizotinib:3.2 個 生 命 年 ; 其 他 治 療 為 個 生 命 年 ),DC 相 較 於 GC 佔 有 絕 對 優 勢, 而 crizotinib 及 PC 相 較 於 GC 的 增 加 成 本 效 果 比 則 為 每 生 命 年 42,106 美 元 及 56,776 美 元 6. 建 議 者 提 供 之 其 他 成 本 效 益 研 究 資 料 建 議 者 於 本 藥 物 納 入 全 民 健 康 保 險 給 付 建 議 書 第 九 經 濟 效 益 評 估 文 獻 摘 述 小 節 中 提 及, 搜 尋 PubMed 及 Cochrane 學 術 資 料 庫, 至 2013 年 5 月 31 日 止 查 無 crizotinib 相 關 的 經 濟 效 益 文 獻, 僅 查 得 2 篇 診 斷 相 關 之 經 濟 效 益 評 估 研 究 [48, 49], 此 二 篇 研 究 皆 已 包 含 於 查 驗 中 心 所 搜 尋 的 文 獻 中, 故 不 在 此 贅 述 六 疾 病 負 擔 與 財 務 影 響 ( 一 ) 疾 病 負 擔 根 據 目 前 公 布 最 新 之 民 國 99 年 癌 症 登 記 年 度 報 告 [1], 肺 癌 年 發 生 率 為 每 十 萬 人 人 ( 該 年 新 發 個 案 數 為 10,615 人 ), 目 前 為 十 大 癌 症 發 生 率 的 第 四 位, 僅 次 於 女 性 乳 癌 結 直 腸 癌 肝 癌 之 後 民 國 99 年 時 之 肺 癌 年 死 亡 率 為 每 十 萬 人 人, 為 十 大 癌 症 死 亡 率 的 第 一 位 在 腫 瘤 組 織 形 態 上, 不 論 男 性 或 女 性 個 案 皆 以 非 小 細 胞 肺 癌 為 主 要 的 腫 瘤 組 織 形 態, 但 男 性 個 案 中 以 非 小 細 胞 肺 癌 中 的 腺 癌 (44.1%) 及 鱗 狀 細 胞 癌 (24.8%) 為 主, 女 性 個 案 則 主 要 以 腺 癌 (74.9%) 為 主 依 據 癌 症 登 記 年 度 報 告 中 對 癌 症 期 別 與 治 療 方 式 的 分 析 [4], 新 發 肺 癌 個 案 的 癌 症 期 別 ( 整 併 臨 床 與 病 理 期 別 ) 幾 乎 均 集 中 在 第 III 期 以 上, 且 以 第 IV 期 為 主, 佔 61.3%, 第 III/IV 期 則 約 佔 80%, 另 有 約 1.3% 不 知 期 別 第 I 期 的 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 以 手 術 為 主 要 的 治 療 方 式 (72.5%), 第 II 期 的 病 人 則 以 手 術 合 併 化 療 為 主 (37.6%), 第 IIIA 期 的 病 人 以 手 術 化 療 (22.3%) 及 化 療 (22.5%) 為 主 要 的 治 療 方 式, 第 IIIB 期 的 病 人 則 化 療 (35.2%) 及 同 步 化 療 放 療 (27.5%) 為 主, 第 IV 期 的 病 人 則 有 將 近 一 半 (48.3%) 以 化 療 為 主 長 期 趨 勢 分 析 顯 示 [50], 不 論 男 女 性, 肺 癌 之 年 齡 標 準 化 發 生 率 逐 年 不 斷 上 升, 但 年 齡 標 準 化 死 亡 率 則 呈 現 下 降 趨 勢 我 國 肺 癌 的 好 發 年 齡 在 50 歲 之 後, 男 性 新 發 個 案 之 年 齡 中 位 數 為 71 歲, 女 性 則 為 67 歲 在 相 對 存 活 率 方 面, 以 2003 年 診 斷 的 肺 癌 個 案 為 例, 其 1 3 及 5 年 的 相 對 存 活 率 在 男 性 分 別 為 64.6% 13.6% 及 9.7%, 女 性 個 案 則 為 45.7% 20.0% 及 12.5%[51] 34/45

35 ( 二 ) 核 價 參 考 品 之 建 議 本 品 以 第 一 類 新 藥 進 行 收 載 之 建 議 ; 若 其 臨 床 價 值 經 認 定 足 以 成 為 第 一 類 新 藥, 則 不 需 要 核 價 參 考 品 但 若 本 品 尚 不 能 稱 為 第 一 類 新 藥, 則 查 驗 中 心 建 議 其 核 價 參 考 品 選 擇 之 考 量 如 下 列 說 明 本 品 在 WHO ATC/DDD Index 2010 編 碼 為 L01XE16, 屬 L01XE:protein kinase inhibitors 類, 而 同 屬 此 類 的 藥 品 尚 有 另 外 20 種 成 分, 經 查 詢 食 品 藥 物 管 理 署 西 藥 醫 療 器 材 化 粧 品 許 可 證 查 詢 網 頁 [28], 僅 有 另 外 二 種 成 分 於 我 國 取 得 許 可 證 且 核 可 適 應 症 可 用 以 治 療 肺 癌 病 人, 包 括 gefitinib 和 erlotinib 然 依 據 核 可 仿 單 說 明 gefitinib 為 EGFR 酪 胺 酸 激 酶 之 專 一 性 抑 制 劑 [30],erlotinib 可 抑 制 EGFR 酪 胺 酸 激 酶 的 細 胞 內 磷 酸 化 作 用, 但 對 於 其 它 酪 胺 酸 激 接 受 體 是 否 有 特 異 抑 制 作 用 則 尚 未 完 全 釐 清 [31], 因 此,gefitinib 和 erlotinib 並 不 適 合 用 於 治 療 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 另 外 以 非 小 細 胞 肺 癌 查 詢 西 藥 醫 療 器 材 化 粧 品 許 可 證 查 詢 網 頁 [28] 適 應 症 欄 位, 在 限 制 註 銷 狀 態 為 未 註 銷 後, 除 本 品 外 查 得 44 筆 許 可 適 應 症 符 合 非 小 細 胞 肺 癌 之 藥 品, 其 主 成 分 分 別 為 paclitaxel gemcitabine docetaxel vinorelbine pemetrexed gefitinib erlotinib bevacizumab 的 相 關 藥 品, 其 中 docetaxel 及 pemetrexed 與 本 品 之 間 有 直 接 比 較 (head-to-head comparison) 隨 機 臨 床 對 照 試 驗, 且 此 二 種 化 學 治 療 藥 品 皆 可 作 為 局 部 晚 期 或 轉 移 性 非 小 細 胞 肺 癌 的 第 二 線 治 療 化 學 藥 品, 治 療 地 位 與 本 品 相 近 綜 合 而 言, 查 驗 中 心 認 為 docetaxel 及 pemetrexed 與 本 品 雖 為 不 同 藥 理 作 用 不 同 治 療 類 別 的 藥 品, 但 考 量 其 臨 床 治 療 地 位 與 本 品 相 近, 且 二 者 間 有 符 合 本 次 建 議 納 入 給 付 之 適 應 症 的 直 接 比 較 (head-to-head comparison) 隨 機 臨 床 對 照 試 驗, 查 驗 中 心 乃 建 議 可 以 選 擇 docetaxel 及 pemetrexed 作 為 本 品 之 核 價 參 考 藥 品, 二 者 無 優 先 順 序 之 別 ( 三 ) 財 務 影 響 依 據 廠 商 所 提 供 之 財 務 衝 擊 分 析, 若 將 本 品 收 載 於 健 保 後, 第 一 年 至 第 五 年 約 有 60 至 200 名 個 案 將 接 受 本 品 治 療, 根 據 廠 商 之 建 議 價 格, 第 一 年 至 第 五 年 間 本 品 之 藥 費 為 1.1 億 元 至 3.7 億 元, 廠 商 並 未 考 慮 取 代 其 他 現 有 治 療 的 費 用, 預 估 第 一 年 至 第 五 年 間 將 為 健 保 帶 來 的 預 算 衝 擊 即 為 藥 費 1.1 億 元 至 3.7 億 元 廠 商 採 用 的 主 要 假 設 與 理 由 分 列 如 下 : 1. 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 人 數 : 首 先 依 據 行 政 院 主 計 處 及 行 政 院 經 建 會 所 作 的 年 人 口 預 估, 以 年 平 均 人 口 年 增 長 率 2% 計 算, 第 一 年 至 第 五 年 台 灣 總 人 口 數 約 為 2,300 萬 至 2,500 萬 人 再 依 據 2010 年 癌 症 登 記 35/45

36 資 料 取 得 肺 癌 年 發 生 率 0.04% 非 小 細 胞 肺 癌 比 例 為 88.5% 及 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 比 例 為 78.1% 等 參 數, 推 估 本 品 納 入 後 第 一 年 至 第 五 年 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 人 數 2. 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 ALK 基 因 異 常 比 例 : 依 據 Chen 等 人 的 研 究 [52], 在 非 小 細 胞 肺 癌 病 患 中 4.7% 為 ALK 陽 性 3. 進 行 ALK 基 因 檢 測 的 病 人 比 例 : 依 據 Wu 等 人 的 研 究 [53], 約 15% 的 病 人 能 進 行 採 樣 且 有 足 夠 檢 體 進 行 FISH 的 ALK 基 因 檢 測, 廠 商 以 此 數 值 作 為 第 一 年 接 受 ALK 基 因 檢 測 的 參 數, 並 假 設 往 後 會 逐 年 增 加 至 70% 4. 假 設 給 付 前 一 年 已 有 25 名 經 檢 測 為 ALK 基 因 異 常 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 5. 確 診 為 ALK 基 因 異 常 之 個 案 進 入 二 線 治 療 的 比 例 : 假 設 為 85% 6. 依 據 臨 床 試 驗 結 果 假 設 平 均 每 年 療 程 為 8 個 月 查 驗 中 心 針 對 廠 商 前 述 假 設 的 評 論 如 下 : 1. 查 驗 中 心 查 詢 行 政 院 經 建 會 所 作 的 年 人 口 預 估 [54], 未 來 五 年 的 總 人 口 數 的 中 推 估 值 仍 維 持 在 2,300 萬 人, 略 低 於 廠 商 所 作 之 假 設 然 而, 廠 商 以 0.04% 作 為 未 來 五 年 的 肺 癌 發 生 率, 並 未 考 量 肺 癌 發 生 率 有 逐 年 增 加 之 趨 勢, 因 此 有 低 估 的 可 能 性 2. 依 據 Chen 等 人 的 研 究 [52], 在 非 小 細 胞 肺 癌 病 患 中 有 4.7% 為 ALK 陽 性, 然 而 Chen 等 人 所 用 於 檢 測 ALK 陽 性 比 例 的 方 法 為 RT-PCR 及 IHC, 並 非 目 前 公 認 的 黃 金 標 準 FISH, 且 依 據 文 獻,RT-PCR 及 IHC 相 較 於 FISH 可 能 會 遺 漏 20-30% 的 ALK 陽 性 個 案, 誤 判 為 陰 性, 因 此 查 驗 中 心 認 為 未 來 採 用 FISH 進 行 ALK 基 因 檢 測 時 所 偵 測 到 的 ALK 陽 性 比 例 可 能 會 高 於 廠 商 所 使 用 的 4.7% 若 暫 以 遺 漏 25% 的 ALK 陽 性 個 案 作 回 推, 使 用 FISH 進 行 ALK 基 因 檢 測 所 得 到 的 ALK 陽 性 率 約 為 6.25%, 略 高 於 廠 商 原 來 使 用 的 假 設 3. 有 關 給 付 前 一 年 已 有 25 名 經 檢 測 為 ALK 基 因 異 常 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 的 假 設, 及 確 診 為 ALK 基 因 異 常 之 個 案 進 入 二 線 治 療 的 比 例 為 85% 的 假 設, 廠 商 並 未 說 明 假 設 之 依 據, 較 難 判 斷 其 合 理 性 4. 廠 商 並 未 將 其 他 可 能 被 取 代 的 治 療 費 用 納 入, 如 docetaxel 及 pemetrexed 之 治 療 費 用, 廠 商 的 預 算 衝 擊 又 將 因 此 而 高 估 由 於 docetaxel 及 pemetrexed 皆 為 注 射 劑, 需 依 照 病 人 體 表 面 積 給 予 不 同 劑 量, 查 驗 中 心 遂 依 據 年 國 民 營 養 健 康 狀 況 變 遷 調 查 結 果 [55], 19 歲 男 性 及 女 性 的 身 高 / 體 重 分 別 為 公 分 /69 公 斤 及 公 分 /56.6 公 斤, 以 Mosteller formula 計 算 [56] 求 得 男 性 病 人 體 表 面 積 為 1.8 平 方 公 尺, 女 性 約 為 1.57 平 方 公 尺, 分 別 計 算 docetaxel 及 pemetrexed 所 需 的 劑 量 及 藥 費, 再 依 2010 年 肺 癌 新 發 個 案 之 男 女 比 例 予 以 加 權 平 均 最 後 求 得 docetaxel 及 pemetrexed 每 三 週 的 平 均 藥 費 分 別 約 為 30,498 元 及 63,617 元 治 療 期 間 依 臨 床 試 驗 中 化 療 組 之 疾 病 無 惡 化 期 之 中 位 數 約 3 個 月 作 計 算, 假 設 接 受 化 療 的 病 人 平 均 將 接 受 5 次 ( 第 及 84 天 接 受 輸 注 治 療 ) 的 docetaxel 及 pemetrexed 治 療, 則 費 用 分 36/45

37 別 為 152,490 元 及 318,085 元 綜 合 而 言, 查 驗 中 心 認 為 廠 商 的 預 算 衝 擊 分 析 架 構 雖 清 楚, 但 部 份 參 數 及 假 設 可 能 有 高 估 或 低 估 的 情 形, 少 數 參 數 則 未 提 供 參 考 實 證 來 源 ; 查 驗 中 心 嘗 試 對 相 關 參 數 及 假 設 進 行 修 訂, 包 括 人 口 數 肺 癌 發 生 率 成 長 趨 勢 使 用 FISH 檢 測 之 ALK 陽 性 率 取 代 docetaxel 及 pemetrexed 可 能 節 省 之 藥 費 等 參 數 及 假 設, 重 新 推 估 crizotinib 納 入 健 保 後 第 一 年 至 第 五 年 之 年 藥 費 約 為 1.6 億 元 至 6.7 億 元, 考 量 取 代 其 他 現 有 治 療 後, 預 估 本 品 可 能 帶 來 約 1.4 億 元 至 5.8 億 元 的 預 算 衝 擊 七 經 濟 評 估 結 論 1. 在 加 拿 大 CADTH/pCODR 澳 洲 PBAC 及 英 國 NICE 中, 目 前 僅 有 加 拿 大 pcodr 已 公 布 評 估 結 果, 建 議 加 拿 大 各 省 的 新 藥 收 載 決 策 者 應 依 據 該 省 的 成 本 結 構 及 藥 品 核 價 協 議 來 考 量 crizotinib 的 成 本 效 益, 並 在 其 成 本 效 益 為 可 接 受 的 範 圍 下, 收 載 crizotinib; 英 國 NICE 則 預 訂 於 2013 年 9 月 公 布 最 後 的 決 議 2. 蘇 格 蘭 SMC 亦 曾 對 本 品 進 行 評 估, 評 議 結 果 亦 因 本 品 偏 高 的 ICER 值 及 不 夠 穩 健 的 經 濟 評 估 分 析 而 建 議 不 予 收 載, 目 前 廠 商 已 再 次 提 出 申 請, 預 訂 於 2013 年 10 月 會 再 度 公 布 新 的 SMC 評 議 結 果 3. 英 國 NICE 目 前 仍 在 對 本 品 進 行 評 估, 而 英 國 癌 症 藥 物 基 金 目 前 已 給 予 本 品 暫 時 給 付, 但 查 無 相 關 評 估 資 料 可 供 參 考 4. 本 品 以 第 一 類 新 藥 進 行 收 載 之 申 請, 若 經 認 定 其 臨 床 價 值 足 以 成 為 第 一 類 新 藥, 則 不 需 要 核 價 參 考 品 查 驗 中 心 另 依 一 般 核 價 參 考 品 選 擇 原 則 檢 視 本 品 之 可 能 參 考 品, 查 驗 中 心 認 為 docetaxel 及 pemetrexed 與 本 品 雖 為 不 同 藥 理 作 用 不 同 治 療 類 別 的 藥 品, 但 考 量 其 臨 床 治 療 地 位 與 本 品 相 近, 且 二 者 間 有 符 合 本 次 建 議 納 入 給 付 之 適 應 症 的 直 接 比 較 (head-to-head comparison) 隨 機 臨 床 對 照 試 驗, 因 此 查 驗 中 心 乃 建 議 可 以 選 擇 docetaxel 及 pemetrexed 作 為 本 品 之 核 價 參 考 藥 品, 二 者 無 優 先 順 序 之 別 5. 依 據 廠 商 所 提 供 之 財 務 衝 擊 分 析, 若 將 本 品 收 載 於 健 保 後, 第 一 年 至 第 五 年 約 有 60 至 200 名 個 案 將 接 受 本 品 治 療, 根 據 廠 商 之 建 議 價 格, 第 一 年 至 第 五 年 間 本 品 之 藥 費 為 1.1 億 元 至 3.7 億 元, 廠 商 並 未 考 慮 取 代 其 他 現 有 治 療 的 費 用, 預 估 第 一 年 至 第 五 年 間 將 為 健 保 帶 來 的 預 算 衝 擊 即 為 藥 費 1.1 億 元 至 3.7 億 元 查 驗 中 心 認 為 廠 商 的 預 算 衝 擊 分 析 架 構 雖 清 楚, 但 部 份 參 數 及 假 設 可 能 有 高 估 或 低 估 的 情 形, 少 數 參 數 則 未 提 供 參 考 實 證 來 源 ; 查 驗 中 心 嘗 試 對 相 關 參 數 及 假 設 進 行 修 訂, 包 括 人 口 數 肺 癌 發 生 率 成 長 趨 勢 使 用 FISH 檢 測 之 ALK 陽 性 率 取 代 docetaxel 及 pemetrexed 可 能 節 省 之 藥 費 等 參 數 及 假 設, 重 新 推 估 crizotinib 納 入 健 保 後 第 一 年 至 第 五 年 之 年 藥 費 約 為 1.6 億 元 至 6.7 億 元, 考 量 取 代 其 他 現 有 治 療 後, 預 估 本 品 可 能 帶 來 約 1.4 億 元 至 /45

38 億 元 的 預 算 衝 擊 38/45

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44 附 錄 EMBASE 文 獻 資 料 庫 搜 尋 策 略 與 結 果 No. Query Results #5 'crizotinib'/exp OR crizotinib AND 'non small' AND ('cell'/exp OR cell) AND ('lung'/exp OR lung) AND ('cancer'/exp OR cancer) AND randomized AND 76 controlled AND trial #4 randomized AND controlled AND trial #3 'crizotinib'/exp OR crizotinib AND 'non small' AND ('cell'/exp OR cell) AND ('lung'/exp OR lung) AND ('cancer'/exp OR cancer) 969 #2 'non small' AND ('cell'/exp OR cell) AND ('lung'/exp OR lung) AND ('cancer'/exp OR cancer) #1 'crizotinib'/exp OR crizotinib 1479 PubMed 文 獻 資 料 庫 搜 尋 策 略 與 結 果 Search Query Items found #8 Search #1 AND #4 Filters: Systematic Reviews 8 #7 Search #1 AND #4 Filters: Meta-Analysis 1 #6 Search #1 AND #4 Filters: Clinical Trial 8 #5 Search #1 AND #4 241 #4 Search #2 OR # #3 Search lung cancer #2 Search "Carcinoma, Non-Small-Cell Lung"[Mesh] #1 Search crizotinib 310 EMBASE 經 濟 評 估 文 獻 資 料 庫 搜 尋 策 略 與 結 果 No. Query Results #5 #1 AND #4 66 #4 #2 OR # #3 economic AND ('evaluation'/exp OR evaluation) #2 'cost effectiveness'/exp OR 'cost effectiveness' #1 'crizotinib'/exp OR crizotinib 1479 PubMed 經 濟 評 估 文 獻 資 料 庫 搜 尋 策 略 與 結 果 Search Query Items found #3 #1 AND #2 10 #2 Search cost /45

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