建 議 者 自 評 是 否 屬 突 破 創 新 新 藥 健 保 是 否 還 有 給 付 其 他 同 成 分 藥 品 非 突 破 創 新 新 藥 突 破 創 新 新 藥 無 同 成 分 ( 複 方 ) 健 保 給 付 藥 品 有, 藥 品 名 為 BICNU (carmustine (BCNU)) 1

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1 格 立 得 植 入 劑 (Gliadel Wafer) 醫 療 科 技 評 估 報 告 財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 Center For Drug Evaluation 藥 物 納 入 全 民 健 康 保 險 給 付 建 議 書 - 藥 品 專 用 資 料 摘 要 藥 品 名 稱 Gliadel Wafer 成 分 Carmustine 建 議 者 藥 品 許 可 證 持 有 商 含 量 規 格 劑 型 主 管 機 關 許 可 適 應 症 建 議 健 保 給 付 之 適 應 症 內 容 百 博 生 技 有 限 公 司 百 博 生 技 有 限 公 司 每 一 片 含 可 生 物 分 解 的 聚 酸 酐 共 聚 合 物 毫 克 及 雙 氯 乙 基 亞 硝 尿 素 (carmustine = 1,3-bis (2-chloroethyl)-1-nitrosourea or BCNU)7.7 毫 克 植 入 劑 /8 片 盒 裝 作 為 新 診 斷 之 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (high-grade malignant glioma) 之 手 術 與 放 射 治 療 輔 助 ; 作 為 復 發 性 多 形 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 病 人 的 手 術 輔 助 依 據 建 議 者 函 送 健 保 署 的 全 民 健 康 保 險 藥 價 基 準 新 藥 收 載 及 核 價 申 請 書 申 請 作 為 新 診 斷 與 復 發 性 之 惡 性 神 經 膠 質 瘤 手 術 與 放 射 治 療 輔 助 查 驗 中 心 註 : 本 案 建 議 藥 品 之 適 應 症 僅 限 於 復 發 性 多 形 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤, 廠 商 建 議 給 付 適 應 症 復 發 性 之 惡 性 神 經 膠 質 瘤 超 過 許 可 適 應 症 範 圍, 以 下 評 估 內 容 依 許 可 適 應 症 執 行 103BTD06010_Gliadel Wafer 依 據 建 議 者 在 2014 年 7 月 3 日 函 送 健 保 署 未 具 文 號 的 函 文, 說 明 為 申 請 : (1) 作 為 新 診 斷 的 惡 性 神 經 膠 質 瘤 病 人 的 手 術 與 放 射 治 療 輔 助 ; 作 為 復 發 性 多 形 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 病 人 的 手 術 輔 助 建 議 健 保 給 付 條 件 建 議 療 程 (2) Gliadel Wafer 與 temozolomide 准 予 合 併 使 用 於 新 診 斷 的 惡 性 神 經 膠 質 瘤 病 患 查 驗 中 心 註 : 經 查 與 本 案 建 議 適 應 症 相 近 的 診 斷 碼, 包 括 腦 部 惡 性 腫 瘤 (ICD-9-CM code 為 191.9,ICD-10-CM code 為 C71.9) 無 有, 每 一 片 Gliadel Wafer 含 carmustine 7.7 mg, 手 術 植 入 八 片 等 於 投 與 劑 量 61.6 mg 一 般 建 議 劑 量, 於 腦 癌 摘 除 手 術 後 所 造 成 的 腔 室 內 植 入 GLIADEL Wafer 八 片, 如 果 空 間 不 足 以 植 入 八 片, 則 盡 可 能 地 多 植 入 些 目 前 尚 無 單 次 手 術 植 入 GLIADEL Wafer 八 片 以 上 的 臨 床 經 驗, 因 此 不 建 議 這 麼 做 1/74

2 建 議 者 自 評 是 否 屬 突 破 創 新 新 藥 健 保 是 否 還 有 給 付 其 他 同 成 分 藥 品 非 突 破 創 新 新 藥 突 破 創 新 新 藥 無 同 成 分 ( 複 方 ) 健 保 給 付 藥 品 有, 藥 品 名 為 BICNU (carmustine (BCNU)) 100MG, 藥 品 代 碼 B 從 民 國 84 年 3 月 1 日 起 開 始 給 付 ( 衛 署 藥 輸 字 第 號 已 於 94 年 6 月 3 日 因 未 展 延 而 註 銷 ), 藥 品 代 碼 X 從 民 國 90 年 3 月 1 日 起 開 始 給 付, 給 付 價 格 為 1,800 元 此 外, 格 立 得 植 入 劑 (Gliadel Wafer,carmustine 7.7 mg, 百 博 生 技 有 限 公 司 ) 曾 於 100 年 2 月 1 日 到 102 年 9 月 30 日 間 獲 健 保 收 載, 支 付 價 介 於 36,636 元 / 片 ( 100 年 2 月 1 日 起 ) 到 27,627 元 / 片 (102 年 1 月 1 日 起 ) 醫 療 科 技 評 估 報 告 摘 要 摘 要 說 明 : 一 參 考 品 : 本 案 建 議 者 以 突 破 創 新 新 藥 提 出 申 請, 不 需 核 價 參 考 品 但 若 審 議 認 定 不 為 第 一 類 新 藥, 則 查 驗 中 心 綜 合 考 量 ATC 分 類 適 應 症 直 接 比 較 證 據 等 因 素, 雖 然 temozolomide 的 給 付 範 圍 與 本 案 建 議 藥 品 訴 求 略 有 不 同, 但 仍 建 議 以 temozolomide 為 最 相 近 的 核 價 參 考 品 選 項, 而 bevacizumab 亦 為 可 能 的 核 價 參 考 品 選 項 之 一 二 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 : 請 參 考 表 二 三 相 對 療 效 與 安 全 性 ( 人 體 健 康 ): 相 對 療 效 實 證 係 經 系 統 性 文 獻 蒐 尋 之 結 果 :(1). 查 無 carmustine wafer 合 併 temozolomide 使 用 於 新 診 斷 惡 性 神 經 膠 質 瘤 的 系 統 性 文 獻 回 顧 或 隨 機 分 派 對 照 臨 床 試 驗 ;(2). 共 查 獲 3 篇 系 統 性 文 獻 回 顧 之 文 獻, 有 2 篇 文 獻 為 分 析 carmustine wafer 用 於 新 診 斷 或 復 發 性 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 的 療 效 (Hart 2011 和 Perry 2007 研 究 ), 1 篇 文 獻 分 析 carmustine wafer 之 安 全 性 (Sabel 2008 研 究 );(3). 前 述 3 篇 系 統 性 文 獻 回 顧 的 文 獻 皆 引 用 2 項 以 新 診 斷 病 人 群 為 受 試 者 的 隨 機 分 派 對 照 臨 床 試 驗 (Valtonen 1997 試 驗 和 Westphal 2003 試 驗 ), 以 及 1 項 以 復 發 性 病 人 群 為 受 試 者 的 隨 機 分 派 對 照 試 驗 (Brem 1995 試 驗 ) 1. Hart 2011 研 究 : 系 統 性 文 獻 回 顧 與 統 合 分 析 此 為 一 項 Cochrane Library 的 系 統 性 文 獻 回 顧, 旨 在 評 估 Gliadel wafer 於 初 次 診 斷 與 復 發 性 的 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (high-grade malignant glioma) 之 治 療 效 果, 主 要 的 治 療 處 置 是 手 術 切 除 併 植 入 carmustine wafer 至 腫 瘤 切 除 後 之 腔 室, 比 較 措 施 2/74

3 為 手 術 切 除 併 植 入 placebo wafer 至 腫 瘤 切 除 後 之 腔 室 或 沒 有 植 入 wafer 主 要 評 估 之 療 效 指 標 為 存 活 期 經 過 條 件 篩 選 有 3 項 臨 床 試 驗 符 合 收 錄 標 準 Valtonen 1997 研 究 : 此 試 驗 是 一 前 瞻 性 隨 機 分 派 雙 盲 安 慰 劑 對 照 的 臨 床 試 驗, 以 新 診 斷 之 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 病 人 為 受 試 者, 病 人 以 區 段 (block) 大 小 為 4 的 方 式 隨 機 分 派 為 接 受 carmustine wafers 或 placebo wafers, 試 驗 期 間 僅 納 入 32 位 病 人 主 要 療 效 指 標 為 術 後 至 死 亡 的 時 間, 並 針 對 其 中 27 位 第 4 級 神 經 膠 質 瘤 進 行 次 族 群 分 析 Westphal 2003 研 究 : 此 試 驗 為 一 前 瞻 性 隨 機 分 派 雙 盲 安 慰 劑 對 照 的 臨 床 試 驗 以 新 診 斷 之 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 病 人 為 受 試 者,240 位 病 人 經 手 術 間 病 理 診 斷 確 認 為 惡 性 神 經 膠 質 瘤 後, 以 醫 療 中 心 內 區 段 大 小 為 4 的 方 式 分 層 隨 機 分 派 為 接 受 carmustine wafers 或 placebo wafers, 追 蹤 至 少 12 個 月, 最 長 30 個 月 主 要 療 效 指 標 為 以 治 療 意 向 方 式 分 析 最 後 1 位 病 人 納 入 後 12 個 月 的 整 體 存 活 期, 此 外 亦 就 多 形 性 膠 質 母 細 胞 瘤 的 次 族 群 進 行 整 體 存 活 期 分 析 Brem 1995 試 驗 是 一 前 瞻 性 隨 機 分 派 雙 盲 安 慰 劑 對 照 的 臨 床 試 驗 以 復 發 的 惡 性 神 經 膠 質 瘤 病 人 為 受 試 者,222 位 病 人 以 機 構 分 層 隨 機 分 派 為 接 受 carmustine wafers 或 placebo wafers, 主 要 療 效 指 標 是 以 治 療 意 向 方 式 (ITT) 分 析 植 入 wafers 後 的 存 活 期 新 診 斷 病 人 群 的 統 合 分 析 ( 納 入 2 項 隨 機 分 派 對 照 試 驗,Valtonen 1997 和 Westphal 2003), 經 固 定 效 應 模 式 分 析, 顯 示 carmustine wafer 治 療 相 較 於 placebo wafer 治 療 的 死 亡 風 險 比 (hazard ration, HR) 為 0.65(95% 信 賴 區 間 : 0.48~0.86); 隨 機 效 應 模 式 分 析 則 顯 示 兩 組 的 死 亡 風 險 比 為 0.49 (95% 信 賴 區 間 : 0.19~1.23) 在 復 發 病 人 群 部 分 ( 僅 有 1 項 隨 機 分 派 對 照 試 驗 數 據,Brem 1995), 顯 示 carmustine wafer 治 療 相 較 於 placebo wafer 治 療 並 沒 有 較 多 的 存 活 獲 益, 死 亡 風 險 比 為 0.83(95% 信 賴 區 間 : 0.62~1.10) 2. Perry 2007 研 究 : 此 為 一 項 系 統 性 文 獻 回 顧, 目 的 在 評 估 carmustine wafer 治 療 新 診 斷 或 復 發 性 惡 性 神 經 膠 質 瘤 之 安 全 性 與 療 效 惟 Perry 2007 研 究 僅 敘 述 性 說 明 各 研 究 的 個 別 分 析 結 果, 並 未 進 行 統 合 分 析 3. Sabel 2008 研 究 為 一 項 系 統 性 文 獻 回 顧, 目 的 在 評 估 手 術 切 除 併 carmustine wafer 植 入 的 安 全 性 共 彙 整 3 項 隨 機 分 派 對 照 臨 床 試 驗 和 21 項 非 第 三 期 臨 床 試 驗 有 關 新 診 斷 和 復 發 性 病 人 群 的 不 良 事 件 發 生 率 新 診 斷 病 人 群 在 隨 機 分 派 對 照 臨 床 試 驗 顯 示 carmustine wafer 治 療 顯 著 較 3/74

4 placebo wafer 治 療 有 較 高 的 病 人 比 率 發 生 顱 內 高 壓 (p = 0.019) 其 餘 不 良 事 件 發 生 率 相 當,carmustine wafer 治 療 常 見 的 不 良 事 件 包 括 癲 癇 發 作 腦 水 腫 傷 口 癒 合 異 常 深 部 靜 脈 栓 塞 等 針 對 非 第 三 期 臨 床 試 驗 研 究 彙 整 的 不 良 事 件 顯 示 比 隨 機 分 派 對 照 臨 床 試 驗 有 較 少 的 趨 勢 復 發 性 病 人 群 在 隨 機 分 派 對 照 臨 床 試 驗 顯 示 carmustine wafer 治 療 顯 著 較 placebo wafer 治 療 有 較 高 的 病 人 比 率 發 生 傷 口 癒 合 異 常 (p < 0.005) 其 餘 不 良 事 件 發 生 率 相 當, 比 新 診 斷 病 人 群 不 良 事 件 的 發 生 率 有 減 少 的 趨 勢, 常 見 的 不 良 事 件 包 括 癲 癇 發 作 傷 口 癒 合 異 常 針 對 非 第 三 期 臨 床 試 驗 研 究 彙 整 的 不 良 事 件 發 生 率, 除 傷 口 癒 合 異 常 的 發 生 率 (15.5%) 仍 偏 高 外, 其 餘 不 良 事 件 顯 示 比 隨 機 分 派 對 照 臨 床 試 驗 有 較 少 的 趨 勢 四 醫 療 倫 理 : 無 相 關 資 料 可 供 參 考 五 成 本 效 益 : 無 具 本 土 決 策 情 境 之 成 本 效 果 研 究 結 果 可 供 參 考 六 財 務 衝 擊 : 廠 商 依 目 標 病 人 群 健 保 給 付 規 定 提 供 各 情 境 的 分 析 結 果, 估 計 carmustine 植 入 劑 納 入 健 保 的 前 五 年, 逐 年 年 度 藥 費 的 上 限 介 於 6,900 萬 元 到 7,400 萬 元 間, 逐 年 預 算 衝 擊 的 上 限 介 於 1,000 萬 元 到 1,200 萬 元 間 查 驗 中 心 依 健 保 申 報 資 料 統 計 結 果, 並 調 整 誤 植 或 高 度 不 確 定 的 假 設, 則 敏 感 度 分 析 結 果 如 下 : 1. 在 新 發 病 人 群 中, 年 度 藥 費 可 能 介 於 6,800 萬 元 到 7,300 萬 元 間, 預 算 衝 擊 依 給 付 規 定 而 異 : 若 僅 准 予 單 用 carmustine 植 入 劑, 則 預 算 衝 擊 介 於 -5,400 萬 元 到 -5,900 萬 元 間 ( 藥 費 節 省 ); 若 准 予 併 用 carmustine 植 入 劑 與 temozolomide, 則 預 算 衝 擊 等 同 年 度 藥 費 2. 在 復 發 病 人 群 中, 年 度 藥 費 可 能 介 於 1,800 萬 元 到 1,900 萬 元 間, 預 算 衝 擊 依 治 療 現 況 與 給 付 規 定 而 異 : 若 病 人 在 原 給 付 情 境 中 使 用 temozolomide, 且 給 付 規 定 明 訂 復 發 後 不 得 併 用 temozolomide, 則 預 算 衝 擊 介 於 1,200 萬 元 到 1,300 萬 元 間 ; 若 病 人 在 原 給 付 情 境 中 使 用 bevacizumab, 且 給 付 規 定 明 訂 復 發 後 不 得 併 用 bevacizumab, 則 預 算 衝 擊 介 於 -1,500 萬 元 到 -1,600 萬 元 間 ( 藥 費 節 省 ); 惟 若 准 予 先 後 併 用 carmustine 植 入 劑 與 現 有 治 療 選 項 (temozolomide 或 bevacizumab), 則 預 算 衝 擊 等 同 年 度 藥 費 4/74

5 表 一 本 次 提 案 藥 品 與 目 前 健 保 已 收 載 藥 品 ( 參 考 品 ) 之 比 較 資 料 本 案 藥 品 參 考 品 1 參 考 品 2 商 品 名 格 立 得 植 入 劑 帝 盟 多 膠 囊 等 藥 品 癌 思 停 注 射 劑 主 成 分 / 含 量 carmustine/7.7 mg/ 片 temozolomide/5 mg, 20 mg, 100 mg/ 粒 Bevacizumab/100 mg/ 小 瓶 劑 型 / 包 裝 植 入 劑 /8 片 盒 裝 膠 囊 劑 / 玻 璃 瓶 裝 注 射 劑 / 小 瓶 裝 WHO/ATC 碼 主 管 機 關 許 可 適 應 症 健 保 給 付 條 件 L01AD01 L01AX03 L01XC07 1. 作 為 新 診 斷 之 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (high-grade malignant glioma) 之 手 術 與 放 射 治 療 輔 助 ; 2. 作 為 復 發 性 多 形 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 病 人 的 手 術 輔 助 新 診 斷 的 多 形 神 經 膠 母 細 胞 瘤, 與 放 射 治 療 同 步 進 行, 然 後 作 為 輔 助 性 治 療 給 予 標 準 治 療 後 復 發 性 或 惡 化 之 惡 性 神 經 膠 質 瘤, 例 如 多 形 神 經 膠 母 細 胞 瘤 或 退 行 性 星 狀 細 胞 瘤 擬 訂 中 ( 請 參 見 附 錄 一 ) 1. 經 手 術 或 放 射 線 治 療 後 復 發 之 下 列 病 人 : (1) 退 行 性 星 狀 細 胞 瘤 (AA-anaplastic astrocytoma) 1. 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 ( 內 文 略 ); 2. 轉 移 性 乳 癌 ( 內 文 略 ); 3. 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (WHO 第 4 級 ) - 神 經 膠 母 細 胞 瘤 Avastin 單 獨 使 用 可 用 於 治 療 曾 接 受 標 準 放 射 線 治 療 且 含 Temozolomide 在 內 之 化 學 藥 物 治 療 失 敗 之 多 型 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 (Glioblastoma Multiforme) 復 發 之 成 人 患 者 4. 晚 期 轉 移 性 或 復 發 性 非 鱗 狀 非 小 細 胞 肺 癌 ( 內 文 略 ) ( 請 參 見 附 錄 一 ) 1. 轉 移 性 大 腸 或 直 腸 癌 ( 內 文 略 ) 2. 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (WHO 第 4 級 ) - 神 經 膠 母 細 胞 瘤 : 單 獨 5/74

6 (2) 多 形 神 經 膠 母 細 胞 瘤 (GBM -Glioblastoma multiforme) (3) 退 行 性 寡 樹 突 膠 質 細 胞 瘤 (anaplastic oligodendroglioma ) 2. 新 診 斷 的 多 形 神 經 膠 母 細 胞 瘤, 與 放 射 線 治 療 同 步 進 行, 然 後 作 為 輔 助 性 治 療 3. 需 經 事 前 審 查 核 准 後 使 用 4. 若 用 於 退 行 性 寡 樹 突 膠 質 細 胞 瘤, 每 日 最 大 劑 量 200mg/m 2 每 次 申 請 事 前 審 查 之 療 程 以 三 個 月 為 限, 再 次 申 請 時 需 附 上 治 療 後 相 關 臨 床 評 估 資 料 並 檢 附 MRI 或 CT 檢 查, 若 復 發 之 惡 性 膠 質 細 胞 瘤 有 惡 化 之 證 據, 則 必 頇 停 止 使 用 健 保 給 付 價 擬 訂 中 研 發 廠 藥 品 藥 價 使 用 可 用 於 治 療 曾 接 受 標 準 放 射 線 治 療 且 含 temozolomide 在 內 之 化 學 藥 物 治 療 失 敗 之 多 型 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 (Glioblastoma multiforme) 復 發 之 成 人 患 者 3. 本 藥 頇 經 事 前 審 查 核 准 後 使 用, 每 次 申 請 事 前 審 查 之 療 程 以 12 週 為 限, 再 次 申 請 必 頇 提 出 客 觀 證 據 ( 如 : 影 像 學 ) 證 實 無 惡 化, 才 可 繼 續 使 用 9,125 元 / 小 瓶 216 元 /5 mg 838 元 /20 mg 3,983 元 /100 mg 仿 單 建 議 劑 量 與 用 法 每 一 片 Gliadel Wafer 含 carmustine 7.7 mg, 手 術 植 入 八 片 等 於 投 與 劑 量 61.6 mg 一 般 建 議 劑 量, 於 腦 癌 摘 除 手 術 後 所 ( 請 參 見 附 錄 二 ) 1. 新 診 斷 的 多 形 神 經 膠 母 細 胞 瘤 的 成 年 病 人 1.1 同 步 治 療 期 每 療 程 42 天, 每 天 75 mg/ 建 議 劑 量 是 靜 脈 輸 注 給 予 10 毫 克 / 公 斤 ( 體 重 ), 每 兩 週 一 次 ; 或 15 毫 克 / 公 斤 ( 體 重 ), 每 三 週 一 次 建 議 應 持 續 以 Avastin 6/74

7 造 成 的 腔 室 內 植 入 Gliadel Wafer 八 片, 如 果 空 間 不 足 以 植 入 八 片, 則 盡 可 能 地 多 植 入 些 目 前 尚 無 單 次 手 術 植 入 Gliadel Wafer 八 片 以 上 的 臨 床 經 驗, 因 此 不 建 議 這 麼 做 m 2 BSA, 與 放 射 治 療 (60 Gy, 分 成 30 次 投 予 ) 同 步 進 行, 接 著 給 予 六 個 療 程 的 輔 助 治 療 符 合 全 數 條 件 者, 同 步 治 療 期 可 延 長 到 49 天 : 絕 對 嗜 中 性 白 血 球 計 數 大 於 等 於 每 公 升 十 五 億 個 ( /L), 血 小 板 計 數 大 於 等 於 每 公 升 一 千 億 個 ( /L), 以 及 通 用 毒 性 標 準 (CTC) 的 非 血 液 學 毒 性 小 於 等 於 第 一 級 ( 除 了 禿 髮 噁 心 嘔 吐 以 外 ) 治 療 期 間 每 週 頇 測 量 一 次 全 血 球 計 數 同 步 治 療 期 間 應 根 據 表 一 的 血 液 學 和 非 血 液 學 毒 性 標 準, 中 斷 或 停 止 投 予 TEMODAL 1.2 輔 助 治 療 期 同 步 治 療 期 之 後 四 週, 再 給 予 六 個 療 程 的 輔 助 性 治 療 第 一 個 ( 輔 助 性 ) 療 程 的 劑 量 是 TEMODAL 口 服 150 mg/m 2 BSA, 每 天 一 次, 投 予 五 天, 接 著 二 十 三 天 不 用 服 藥 開 始 第 二 個 療 程 時, 如 果 第 一 個 療 程 的 CTC 非 血 液 學 毒 性 小 於 等 於 第 二 級 ( 除 了 禿 髮 噁 心 嘔 吐 以 外 ), 絕 對 嗜 中 性 白 血 球 計 數 (ANC) 大 於 等 於 每 公 升 十 五 億 個 ( /L), 血 小 板 計 數 大 於 等 於 每 公 升 一 千 億 個 ( /L), 便 可 將 治 療 劑 量 增 加 為 每 天 200 mg/m 2 BSA 如 果 劑 量 在 第 二 個 療 程 沒 有 增 加, 以 後 的 療 程 就 不 應 該 增 加 劑 量 以 後 每 個 療 程 最 初 五 天 的 劑 量 要 保 持 在 每 天 200 mg/m 2 BSA, 除 非 毒 性 出 治 療 至 潛 在 疾 病 發 生 惡 化 為 止 7/74

8 現 輔 助 性 治 療 期 間, 應 該 根 據 表 二 和 表 三 來 降 低 劑 量 在 治 療 期 間, 第 二 十 二 天 ( 投 予 第 一 次 TEMODAL 劑 量 的 二 十 一 天 後 ) 要 測 量 全 血 球 計 數 應 該 根 據 表 三 來 降 低 TEMODAL 的 劑 量 或 停 藥 2. 患 有 復 發 性 或 進 行 性 神 經 膠 質 瘤 的 成 人 先 前 未 曾 接 受 過 化 學 治 療 的 病 人 : 每 二 十 八 天 為 一 個 療 程, 投 予 五 天, 每 天 一 次, 口 服 TEMODAL 200 mg/m 2 BSA 先 前 接 受 過 化 學 治 療 的 病 人 : 在 第 一 個 療 程 投 予 初 始 劑 量 TEMODAL 每 天 150 mg/m 2 BSA, 在 第 二 個 療 程 的 第 一 天, 如 果 絕 對 嗜 中 性 白 血 球 計 數 大 於 等 於 每 公 升 十 五 億 個 ( /L), 而 且 血 小 板 計 數 大 於 等 於 每 公 升 一 千 億 個 ( /L), 便 可 將 治 療 劑 量 增 加 為 每 天 200 mg/m 2 BSA TEMODAL 的 劑 量 調 整 應 依 據 取 決 於 最 低 絕 對 嗜 中 性 白 血 球 計 數 和 血 小 板 計 數 之 毒 性 療 程 每 次 手 術 每 療 程 每 療 程 每 療 程 花 費 擬 訂 中 假 設 病 人 BSA 約 為 1.6 m 2, 則 1. 新 診 斷 的 多 形 神 經 膠 母 細 胞 瘤 的 成 年 病 人 : 假 設 病 人 體 重 約 為 70 kg, 則 每 兩 週 一 個 療 程, 每 個 療 程 建 議 劑 量 10 mg/kg, 約 為 700 mg, 每 療 程 藥 費 63,875 元 同 步 治 療 期 75 mg/m 2, 約 8/74

9 為 120 mg/day, 每 日 藥 費 4,821 元,42 天 到 49 天, 療 程 藥 費 202,482 元 到 236,229 元 輔 助 治 療 期 150 mg/m 2 到 200 mg/m 2, 約 為 240 mg/day 到 320 mg/day, 每 日 藥 費 9,642 元 到 12,787 元,5 天, 療 程 藥 費 48,210 元 到 69,935 元, 六 個 療 程, 輔 助 治 療 期 藥 費 289,260 元 到 367,885 元 註 1 2. 患 有 復 發 性 或 進 行 性 神 經 膠 質 瘤 的 成 人 150 mg/m 2 到 200 mg/m 2, 約 為 240 mg/day 到 320 mg/day, 每 日 藥 費 9,642 元 到 12,787 元,5 天, 療 程 藥 費 48,210 元 到 69,935 元 參 考 品 建 議 理 由 ( 請 打 勾 ) 具 直 接 比 較 試 驗 (head-to-head comparison) 具 間 接 比 較 (indirect comparison) 近 年 來, 最 多 病 人 使 用 或 使 用 量 最 多 的 藥 品 目 前 臨 床 治 療 指 引 建 議 的 首 選 其 他 考 量 因 素, 請 說 明 : 註 : 若 經 審 議 認 定 本 品 屬 於 突 破 創 新 新 藥, 則 表 列 之 參 考 品 僅 供 療 效 比 較, 而 不 做 為 核 價 之 依 據 ; 若 審 議 認 定 本 品 尚 不 屬 於 突 破 創 新 新 藥, 則 表 列 之 參 考 品 可 做 為 療 效 比 較 及 核 價 之 依 據 註 1: 輔 助 治 療 期 藥 費 的 下 限, 是 以 1.6 m mg/m 2 每 個 療 程 5 天, 六 個 療 程 估 計 之 ; 而 上 限 值 是 以 1.6 m 2, 第 一 個 療 程 150 mg/m 2, 其 後 五 個 療 程 200 mg/m 2, 每 個 療 程 5 天 9/74

10 表 二 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 來 源 最 新 給 付 建 議 CADTH/pCODR 至 民 國 103 年 7 月 4 日 止 查 無 資 料 ( 加 拿 大 ) PBAC( 澳 洲 ) 新 診 斷 : 民 國 94 年 11 月 會 議 通 過 限 制 性 給 付 Gliadel (carmustine 7.7 mg,8 片 ) 於 新 診 斷 的 多 形 性 膠 質 母 細 胞 瘤 (glioblastoma multiforme) 以 作 為 手 術 與 放 射 治 療 的 輔 助 ( 限 制 carmustine wafer 和 temozolomide 不 可 先 後 申 請 使 用 最 大 給 付 量 1 次, 不 可 重 複 申 請 ) 民 國 95 年 12 月 1 日 修 正 為 在 初 次 手 術 當 下 疑 似 ( suspected ) 或 確 診 ( confirmed ) 為 多 形 性 膠 質 母 細 胞 瘤 ( glioblastoma multiforme) 民 國 95 年 3 月 PBAC 不 推 薦 收 載 carmustine implants 用 於 高 度 惡 性 的 神 經 膠 質 瘤 復 發 性 : 不 推 薦 收 載 NICE( 英 國 ) 新 診 斷 : 民 國 96 年 6 月 公 布 推 薦 carmustine implants 可 做 為 治 療 新 診 斷 高 度 惡 性 glioma 病 人 的 治 療 選 擇, 且 這 些 病 人 腫 瘤 的 切 除 範 圍 必 頇 至 少 高 達 90% 或 以 上 ; 此 外 carmustine implants 的 治 療 只 能 在 專 業 醫 療 中 心 執 行, 以 及 必 頇 在 神 經 外 科 專 家 的 督 導 下 執 行, 這 些 神 經 外 科 專 家 需 有 至 少 50% 的 臨 床 治 療 活 動 是 在 神 經 腫 瘤 外 科 方 面, 醫 療 專 家 們 應 該 是 多 個 專 科 團 隊 以 便 能 夠 在 術 前 確 定 病 人 最 大 的 可 能 切 除 範 圍, 可 透 過 磁 振 攝 影 在 術 前 協 助 辨 識 病 人 最 大 的 可 切 除 範 圍, 在 術 中 可 利 用 影 像 定 位 技 術, 例 如 神 經 導 航 系 統 來 幫 助 達 到 最 大 的 切 除 範 圍 ;carmustine implants 不 推 薦 用 於 新 診 斷 高 度 惡 性 glioma 的 病 人 且 腫 瘤 切 除 大 小 不 足 90% 者 指 引 未 就 temozolomide 和 carmustine implants 的 治 療 順 序 形 成 建 議 復 發 性 : 民 國 97 年 6 月 公 布 因 許 可 證 持 有 廠 商 未 提 供 證 據, 故 無 法 針 對 復 發 性 多 形 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 形 成 指 引 建 議 註 :CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加 拿 大 藥 品 及 醫 療 科 技 評 估 機 構 的 縮 寫 ; pcodr 為 pan-canadian Oncology Drug Review 加 拿 大 腫 瘤 藥 物 共 同 評 估 組 織 的 縮 寫, 於 2014 年 4 月 併 入 CADTH; PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥 品 給 付 諮 詢 委 員 會 的 縮 寫 ; NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國 家 健 康 暨 照 護 卓 越 研 究 院 的 縮 寫 10/74

11 格 立 得 植 入 劑 醫 療 科 技 評 估 報 告 前 言 : 報 告 撰 寫 人 : 財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 醫 藥 科 技 評 估 組 報 告 完 成 日 期 : 民 國 103 年 8 月 8 日 近 年 來 世 界 各 國 積 極 推 動 醫 療 科 技 評 估 制 度, 做 為 新 藥 新 醫 材 給 付 決 策 參 考, 以 促 使 有 限 的 醫 療 資 源 能 發 揮 最 大 功 效, 提 升 民 眾 的 健 康 福 祉 醫 療 科 技 評 估 乃 運 用 系 統 性 回 顧 科 學 實 證 證 據 的 方 式, 對 新 穎 醫 療 科 技 進 行 療 效 與 經 濟 評 估 為 建 立 一 專 業 透 明 且 符 合 科 學 性 的 醫 療 科 技 評 估 機 制, 財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 ( 以 下 簡 稱 查 驗 中 心 ) 受 衛 生 福 利 部 委 託, 對 於 建 議 者 向 衛 生 福 利 部 中 央 健 康 保 險 署 ( 以 下 簡 稱 健 保 署 ) 所 提 出 之 新 醫 療 科 技 給 付 建 議 案 件, 自 收 到 健 保 署 來 函 後, 在 42 個 日 曆 天 內 完 成 療 效 與 經 濟 評 估 報 告 ( 以 下 稱 本 報 告 ), 做 為 全 民 健 康 保 險 審 議 藥 品 給 付 時 之 參 考, 並 於 健 保 署 網 站 公 開 惟 報 告 結 論 並 不 代 表 主 管 機 關 對 本 案 藥 品 之 給 付 與 核 價 決 議 本 報 告 彙 整 國 外 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 對 本 案 藥 品 所 作 之 評 估 結 果 與 給 付 建 議, 提 醒 讀 者 各 國 流 行 病 學 數 據 臨 床 治 療 型 態 資 源 使 用 量 及 單 價 成 本 或 健 康 狀 態 效 用 值 可 能 與 我 國 不 同 另 本 報 告 之 臨 床 療 效 分 析 僅 針 對 本 建 議 案 論 述, 讀 者 不 宜 自 行 引 申 為 其 醫 療 決 策 之 依 據, 病 人 仍 應 與 臨 床 醫 師 討 論 合 適 的 治 療 方 案 一 疾 病 治 療 現 況 原 發 性 腦 部 腫 瘤 包 含 良 性 與 惡 性 腫 瘤 惡 性 腫 瘤 通 常 成 長 快 速, 會 侵 襲 健 康 的 腦 組 織, 甚 至 侵 犯 脊 髓, 但 罕 見 擴 散 至 身 體 其 他 部 位 原 發 性 腦 腫 瘤 有 許 多 類 型, 主 要 是 依 據 細 胞 組 織 類 型 或 在 腦 部 生 長 的 位 置 而 命 名 [1], 以 神 經 組 織 發 生 病 變 的 神 經 膠 質 瘤 (glioma) 最 常 見, 約 占 原 發 性 腦 腫 瘤 的 45%, 其 次 為 腦 膜 瘤 (meningioma) 約 占 25% [2], 其 他 原 發 性 腦 腫 瘤 包 括 垂 體 腺 瘤 (pituitary adenoma) 神 經 鞘 瘤 (Schwannoma) 及 其 他 先 天 性 腫 瘤 或 血 管 瘤 則 占 極 少 數 世 界 衛 生 組 織 (World Health Organization, WHO) 將 中 樞 神 經 系 統 的 腫 瘤 依 據 細 胞 來 源 分 為 星 狀 細 胞 (astrocytes) 或 寡 樹 突 膠 質 細 胞 (oligodendrocytes) 的 腫 瘤 ; 依 據 細 胞 組 織 學 特 徵 區 分 為 四 級, 通 常 第 I 和 第 II 級 通 稱 為 低 度 惡 性 (low-grade), 第 III 和 第 IV 級 通 稱 為 高 度 惡 性 (high-grade)[3,4]: 第 I 級 : 病 灶 的 增 殖 性 低, 散 生 性, 具 有 手 術 切 除 治 癒 的 可 能 性 第 II 級 : 病 灶 呈 現 浸 潤, 有 絲 分 裂 活 動 慢, 局 部 治 療 後 復 發 的 機 會 比 第 I 級 高 第 III 級 : 病 灶 具 惡 性 組 織 學 證 據, 如 非 典 型 细 胞 核 (nuclear atypia), 11/74

12 有 絲 分 裂 活 動 增 加, 有 未 分 化 組 織 與 浸 潤 能 力 第 IV 級 : 有 絲 分 裂 活 躍, 病 灶 多 處 壞 死, 進 展 快 速, 有 致 死 性 神 經 膠 質 瘤 (glioma) 包 含 星 狀 細 胞 瘤 (astrocytoma) 寡 樹 突 膠 質 細 胞 瘤 (oligodendroglioma) 與 室 管 膜 瘤 (ependymoma) 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (malignant glioma) 則 包 含 WHO 第 III 級 的 退 行 性 星 狀 細 胞 瘤 (anaplastic astrocytoma) 混 合 退 行 性 寡 星 狀 細 胞 瘤 (mixed anaplastic oligoastrocytoma) 與 退 行 性 寡 樹 突 膠 質 細 胞 瘤 (anaplastic oligodendroglioma), 以 及 WHO 第 IV 級 的 多 形 性 膠 質 母 細 胞 瘤 (glioblastoma multiforme, GBM)[4] 膠 質 母 細 胞 瘤 是 致 命 的 腫 瘤, 大 約 只 有 三 分 之 一 的 病 人 能 活 1 年,5 年 存 活 率 不 到 5%[5] 根 據 腫 瘤 的 大 小 部 位 浸 潤 的 程 度, 中 樞 神 經 系 統 腫 瘤 可 能 會 引 發 病 人 頭 痛 噁 心 嘔 吐 水 腫 癲 癇 (seizure) 內 分 泌 失 調 (endocrinopathy) 疲 憊 精 神 障 礙 血 栓 栓 塞 (thromboembolism) 視 覺 障 礙 說 話 與 語 言 能 力 受 損 認 知 障 礙 功 能 性 能 力 受 損 等 併 發 症, 進 而 影 響 病 人 的 生 活 品 質 [5, 7] 治 療 處 置 需 要 結 合 跨 領 域 專 家 如 神 經 內 外 科 放 射 治 療 科 腫 瘤 科 或 神 經 放 射 科 等 醫 師, 以 擬 定 適 合 病 人 的 治 療 計 劃 [5] 原 發 性 腦 瘤 的 治 療 通 常 需 要 考 量 組 織 學 和 腦 腫 瘤 的 解 剖 位 置 [8], 外 科 手 術 可 以 協 助 確 認 診 斷 緩 解 顱 內 壓 增 高 或 壓 迫 之 症 狀 增 加 存 活 率 減 少 類 固 醇 用 量, 手 術 後 分 次 體 外 放 射 線 治 療 (external-beam radiation therapy, EBRT) 是 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 的 標 準 輔 助 治 療, 合 併 化 學 放 射 治 療 (chemoradiation) 對 染 色 體 缺 少 1p 和 19q 的 退 行 性 寡 樹 突 膠 質 細 胞 瘤 以 及 非 老 年 之 膠 質 母 細 胞 瘤 是 較 新 的 治 療 方 式 [4,5] 對 某 些 罹 患 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 病 人 而 言, 可 嘗 詴 於 手 術 切 除 腫 瘤 之 後 植 入 carmustine 藥 片 合 併 術 後 體 外 放 射 線 治 療 (external-beam radiation therapy, EBRT)[8] 國 際 上 相 關 臨 床 診 療 指 引 包 括 2014 年 歐 洲 腫 瘤 醫 學 會 (European Society for Medical Oncology, ESMO) 發 表 針 對 high-grade glioma 的 診 療 指 引 [4], 以 及 2014 年 美 國 國 家 癌 症 資 訊 網 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 公 告 Version 版 本 之 診 療 指 引 [5] 以 下 僅 摘 述 NCCN 在 中 樞 神 經 系 統 腫 瘤 診 療 指 引 中 提 出 幾 點 相 關 建 議 [5]: 1. 針 對 懷 疑 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 的 第 一 線 治 療 為 手 術 切 除, 若 術 中 冷 凍 切 片 檢 查 確 診 為 高 度 惡 性 神 經 膠 質 細 胞 瘤, 植 入 carmustine 藥 片 可 為 治 療 選 擇 [ 推 薦 強 度 2B a ] a NCCN categories of Evidence and Consensus[5]: Category 1: Based upon high-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate. Category 2A: Based upon lower-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate. Category 2B: Based upon lower-level evidence, there is NCCN consensus that the intervention is appropriate. 12/74

13 2. 針 對 染 色 體 同 時 缺 少 1p 和 19q 的 退 行 性 寡 樹 突 膠 質 細 胞 瘤 (anaplastic oligodendoglioma) 和 退 行 性 寡 星 狀 細 胞 瘤 (anaplastic oligoastrocytoma) 的 輔 助 治 療 為 分 次 EBRT 併 先 導 性 (neoadjuvant) 或 輔 助 性 (adjuvant) PCV 化 學 治 療 ( 即 lomustine 併 procarbazine 併 vincristine)[ 推 薦 強 度 1], 或 分 次 EBRT 併 temozolomide 化 學 治 療, 或 施 以 PCV 或 temozolomide 化 學 治 療 [ 推 薦 強 度 2B] 而 針 對 染 色 體 僅 缺 少 1p 或 19q, 或 皆 未 缺 少 之 anaplastic oligodendoglioma anaplastic oligoastrocytoma 和 anaplastic astrocytoma 病 人, 輔 助 治 療 為 EBRT[ 推 薦 強 度 1], 或 EBRT 併 temozolomide 化 學 治 療, 或 以 PCV 或 temozolomide 的 化 學 治 療 若 病 人 體 能 狀 態 <60 分, 則 予 寡 分 次 放 射 治 療 ( hypofractionated radiotherapy) PCV 或 temozolomide 化 學 治 療 [ 推 薦 強 度 2B] 或 採 緩 和 醫 療 或 最 佳 支 持 療 法 3. 針 對 膠 質 母 細 胞 瘤 (glioblastoma) 術 後 輔 助 治 療 的 選 擇, 需 要 依 據 病 人 的 體 能 狀 態 (performance status, PS) 和 年 齡 判 斷 柯 氏 體 能 狀 態 (Karnofsky PS) 60 b 分, 且 年 齡 70 歲 者, 分 次 EBRT 同 時 倂 輔 助 性 temozolomide 是 推 薦 首 選 [ 推 薦 強 度 1]; 年 齡 > 70 歲 者 的 治 療 選 擇 包 括 分 次 EBRT 合 併 temozolomide[ 推 薦 強 度 2A] 寡 分 次 放 射 治 療 [ 推 薦 強 度 1] 化 學 治 療 併 延 遲 放 射 治 療 (deferred radiotherapy), 若 病 人 有 MGMT c 甲 基 化 情 形, 化 學 治 療 藥 品 應 為 temozolomide; 若 病 人 Karnofsky PS <60 b 分, 治 療 選 擇 包 括 分 次 EBRT 或 化 學 治 療 或 採 緩 和 醫 療 或 最 佳 支 持 療 法 4. 局 部 腫 瘤 復 發 時, 再 切 除 可 合 併 或 不 合 併 carmustine 藥 片 植 入, 切 除 後 或 不 適 合 切 除 與 體 能 狀 況 不 佳 者, 應 採 取 緩 和 醫 療 或 最 佳 支 持 療 法, 若 體 能 狀 態 適 合, 應 給 予 全 身 性 化 學 治 療, 若 先 前 放 射 線 治 療 達 到 良 好 反 應, 可 考 慮 再 次 放 射 線 治 療 [ 推 薦 強 度 2B], 若 病 人 是 膠 質 母 細 胞 瘤 復 發 可 考 慮 以 電 位 治 療 (electric field therapy) 作 為 治 療 替 代 選 擇 [ 推 薦 強 度 3]; 對 於 瀰 漫 性 或 多 處 復 發 病 灶, 治 療 選 擇 有 1. 體 能 不 佳 的 病 人 採 緩 和 醫 療 或 最 佳 支 持 療 法,2. 全 身 性 化 學 治 療,3. 手 術 緩 解 腫 瘤 效 果, 或 4. 膠 質 母 細 胞 瘤 病 人 可 考 慮 電 位 治 療 [ 推 薦 強 度 3 ] 5. 膠 質 母 細 胞 瘤 的 輔 助 性 化 學 治 療 為 temozolomide; 復 發 或 救 援 性 化 學 治 療 除 temozolomide 外, 尚 有 bevacizumab bevacizumab 合 併 化 學 治 療 藥 品 ( 如 irinotecan lomustine/carmustine temozolomide carboplatin [carboplatin 的 推 薦 強 度 2B]) lomustine 或 carmustine PCV 處 方 cyclophosphamide[ 推 薦 強 度 2B] 含 鉑 處 方 Category 3: Based upon any level of evidence, there is major NCCN disagreement that the intervention is appropriate. b NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology version 中,GLIO-3 頁 面 之 流 程 圖 示 KPS 以 60 或 <60 區 分, 然 於 MS-11 頁 面 之 文 中 敘 述 KPS 乃 以 70 或 <70 區 分 c MGMT, methylguanine-methyltransferase( 甲 基 鳥 嘌 呤 甲 基 轉 移 酶 ) 13/74

14 二 疾 病 治 療 藥 品 於 我 國 之 收 載 現 況 Gliadel wafer 的 設 計 將 亞 硝 尿 素 類 的 carmustine 釋 放 至 腦 癌 摘 除 手 術 後 所 造 成 的 腔 室 內, 當 藥 品 被 置 於 水 溶 性 的 腦 腔 內, 共 聚 合 物 中 的 酸 酐 鍵 被 水 解, 釋 放 出 carmustine 並 擴 散 至 周 邊 腦 組 織, 藉 由 對 去 氧 核 醣 核 酸 (deoxyribonucleic acid, DNA) 及 核 醣 核 酸 (ribonucleic acid, RNA) 的 烷 基 化 作 用 而 發 揮 抗 惡 性 腫 瘤 作 用 [9] Carmustine 的 ATC 分 類 碼 為 L01AD01, 屬 antineoplastic and immunomodulating agents/ antineoplastic agents/ alkylating agents/nitrosoureas 類 別 d [10] 相 較 於 植 入 劑 型,carmustine 的 乾 粉 注 射 劑 已 在 2005 年 6 月 因 未 展 延 而 逾 期 註 銷 ATC 分 類 同 屬 L01AD 尚 有 其 他 6 種 成 分 :lomustine(l01ad02) e semustine ( L01AD03) streptozocin( L01AD04) fotemustine( L01AD05) nimustine (L01AD06) ranimustine(l01ad07), 其 中 semustine streptozocin fotemustine ranimustine 於 我 國 未 上 市,lomustine f 雖 於 我 國 曾 經 上 市, 然 在 2000 年 之 前 皆 已 註 銷,nimustine g 雖 亦 曾 於 我 國 上 市, 惟 2004 年 之 前 亦 皆 已 註 銷 [11] 參 考 NCCN 指 引 針 對 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 或 膠 質 母 細 胞 瘤 建 議 的 相 關 非 手 術 或 非 放 射 線 治 療, 包 括 PCV 處 方 (lomustine 併 procarbazine 併 vincristine) temozolomide bevacizumab 或 cyclophosphamide irinotecan 或 carboplatin, 經 搜 尋 西 藥 醫 療 器 材 化 粧 品 許 可 證 查 詢 帄 台, 其 中 lomustine 和 procarbazine h 皆 已 註 銷,irinotecan i 和 carboplatin j 無 相 關 適 應 症, 其 餘 temozolomide bevacizumab 或 cyclophosphamide 的 許 可 適 應 症 與 健 保 給 付 規 定 請 參 見 表 三 d Carmustine 乾 粉 注 射 劑 型 於 我 國 衛 生 主 管 機 關 許 可 適 應 症 為 單 獨 使 用 時 為 緩 解 藥 劑 與 具 他 化 學 療 劑 併 用 時 主 治 腦 瘤 多 發 性 骨 髓 瘤 何 杰 金 氏 病 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 e 括 弧 內 為 ATC 分 類 碼 f Lomustine 於 我 國 衛 生 主 管 機 關 許 可 適 應 症 包 括 單 獨 使 用 時 作 為 緩 解 藥 劑 與 具 他 化 學 療 劑 併 用 時 主 治 腦 瘤 何 杰 金 氏 疾 病 或 治 抗 惡 性 腫 瘍 或 腦 瘤 : 原 發 之 轉 移 性 已 接 受 過 外 科 及 放 射 線 治 療 何 杰 金 氏 病 : 作 為 二 度 治 療 g Nimustine 於 我 國 衛 生 主 管 機 關 許 可 適 應 症 包 括 腦 腫 瘍 消 化 器 癌 ( 胃 癌 肝 癌 結 腸 癌 直 腸 癌 ) 肺 癌 惡 性 淋 巴 腫 瘤 慢 性 白 血 病 等 疾 患 自 覺 或 他 覺 症 狀 之 緩 解 h Procarbazine 於 我 國 衛 生 主 管 機 關 許 可 適 應 症 包 括 抗 癌 細 胞 已 於 1998 年 之 前 註 銷 i Irinotecan 於 我 國 衛 生 主 管 機 關 許 可 適 應 症 為 晚 期 性 大 腸 直 腸 癌 之 第 一 線 治 療 藥 物 : 與 5-FU 及 folinic acid 合 併, 使 用 於 未 曾 接 受 過 化 學 治 療 之 患 者 單 獨 使 用 於 曾 接 受 5-FU 療 程 治 療 無 效 之 患 者 與 cetuximab 併 用, 治 療 曾 接 受 含 irinotecan 之 細 胞 毒 性 療 法 治 療 失 敗 且 具 有 上 皮 生 長 因 子 接 受 體 (EGFR) 表 現 型 KRAS 野 生 型 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 患 者 與 5-fluorouracil folinic acid 及 bevacizumab 合 併 治 療, 做 為 轉 移 性 大 腸 癌 或 直 腸 癌 患 者 的 第 一 線 治 療 藥 物 與 capecitabine 合 併 治 療, 做 為 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 患 者 的 第 一 線 治 療 藥 物 j Carboplatin 於 我 國 衛 生 主 管 機 關 許 可 適 應 症 為 卵 巢 癌 14/74

15 ATC 分 類 碼 成 分 名 [10] L01AD01 Carmustine L01AX03 Temozolomide 表 三 與 本 案 藥 品 具 有 相 近 治 療 地 位 之 藥 品 許 可 適 應 症 與 給 付 條 件 我 國 許 可 適 應 症 [11] (1 項 產 品 ) 作 為 新 診 斷 之 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (high-grade malignant glioma) 之 手 術 與 放 射 治 療 輔 助 ; 作 為 復 發 性 多 形 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 病 人 的 手 術 輔 助 (16 項 產 品 ) 新 診 斷 的 多 形 神 經 膠 母 細 胞 瘤, 與 放 射 治 療 同 步 進 行, 然 後 作 為 輔 助 性 治 療 給 予 標 準 治 療 後 復 發 性 或 惡 化 之 惡 性 神 經 膠 質 瘤, 例 如 多 形 神 經 膠 母 細 胞 瘤 或 退 行 性 星 狀 細 胞 瘤 劑 型 [11] 200 植 入 劑 130 膠 囊 劑 (15 項 ) 243 凍 晶 注 射 劑 ( 1 項 ) 單 位 含 量 [11] 7.7 mg/wafer 5 mg/capsule (2 品 項 ) 20 mg/capsule (3 品 項 ) 100 mg/capsule (3 品 項 ) 140 mg/capsule (2 品 項 ) 180 mg/capsule (2 品 項 ) 250 mg/capsule (3 品 項 ) 100 mg/vial(1 品 項 ) 健 保 現 行 給 付 條 件 [12, 13] 健 保 曾 經 在 2011 年 2 月 1 日 收 載 carmustine 植 入 劑 ( Gliadel Wafer), 給 付 條 件 為 : 1. 作 為 復 發 性 多 形 神 經 膠 母 細 胞 瘤 病 人 的 手 術 輔 助, 且 不 得 與 temozolomide 併 用 2. 需 經 事 前 審 查 核 准 後 使 用 健 保 已 收 載 8 品 項 5 mg/capsule 之 給 付 價 為 216 元,20 mg/capsule 給 付 價 介 於 638 元 至 838 元,100 mg/capsule 給 付 價 介 於 3015 元 至 3983 元, 250 mg/capsule 給 付 價 為 6571 元 限 用 於 1. 經 手 術 或 放 射 線 治 療 後 復 發 之 下 列 病 人 : (1) 退 行 性 星 狀 細 胞 瘤 (AAanaplastic astrocytoma) (2) 多 形 神 經 膠 母 細 胞 瘤 (GBM -Glioblastoma multiforme) (3) 退 行 性 寡 樹 突 膠 質 細 胞 瘤 (anaplastic oligodendroglioma) 2. 新 診 斷 的 多 形 神 經 膠 母 細 胞 瘤, 與 15/74

16 ATC 分 類 碼 成 分 名 [10] L01XC07 Bevacizumab 我 國 許 可 適 應 症 [11] (2 項 產 品 ) 1. 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 (mcrc) Avastin(Bevacizumab) 與 含 有 irinotecan/5-fluorouracil/leucovorin 或 5-fluorouracil/Leucovorin 之 化 學 療 法 合 併 使 用, 可 作 為 轉 移 性 大 腸 或 直 腸 癌 患 者 之 第 一 線 治 療 Avastin 與 含 有 5-fluorouracil/Leucovorin/Oxaliplatin 之 化 學 療 法 合 併 使 用, 可 作 為 先 前 接 受 過 以 Fluoropyrimidine 為 基 礎 之 化 學 療 法 無 效 且 未 曾 接 受 過 Avastin 治 療 之 轉 移 性 大 腸 或 直 腸 癌 患 者 之 治 療 Avastin 與 含 有 Fluoropyrimidine-oxaliplatin 之 化 學 療 法 合 併 使 用, 可 作 為 第 一 線 已 接 受 過 Avastin 併 用 Fluoropyrimidine-irinotecan 為 基 礎 之 化 療 後 惡 化 之 轉 移 性 大 腸 或 直 腸 癌 患 者 之 第 二 線 治 療 2. 轉 移 性 乳 癌 (mbc) Avastin 與 Paclitaxel 合 併 使 用, 可 作 為 HER2 (-) 轉 移 性 乳 癌 患 者 之 第 一 線 治 療 3. 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (WHO 第 4 級 ) - 神 經 膠 母 細 胞 瘤 Avastin 單 獨 使 用 可 用 於 治 療 曾 接 受 標 準 放 射 線 治 療 且 含 Temozolomide 在 內 之 化 學 藥 劑 型 [11] 270 注 射 劑 單 位 含 量 [11] 25 mg/ml 健 保 現 行 給 付 條 件 [12, 13] 放 射 線 治 療 同 步 進 行, 然 後 作 為 輔 助 性 治 療 3. 需 經 事 前 審 查 核 准 後 使 用 4. 若 用 於 退 行 性 寡 樹 突 膠 質 細 胞 瘤, 每 日 最 大 劑 量 200mg/m 2 每 次 申 請 事 前 審 查 之 療 程 以 三 個 月 為 限, 再 次 申 請 時 需 附 上 治 療 後 相 關 臨 床 評 估 資 料 並 檢 附 MRI 或 CT 檢 查, 若 復 發 之 惡 性 膠 質 細 胞 瘤 有 惡 化 之 證 據, 則 必 頇 停 止 使 用 健 保 已 收 載 2 品 項 25 mg/ml, 4mL 包 裝 給 付 價 為 9125 元 限 用 於 1. 略 ( 請 參 見 附 錄 一 ) 2. 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (WHO 第 4 級 ) - 神 經 膠 母 細 胞 瘤 : 單 獨 使 用 可 用 於 治 療 曾 接 受 標 準 放 射 線 治 療 且 含 temozolomide 在 內 之 化 學 藥 物 治 療 失 敗 之 多 型 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 (Glioblastoma multiforme) 復 發 之 成 人 患 者 3. 本 藥 頇 經 事 前 審 查 核 准 後 使 用, 每 次 申 請 事 前 審 查 之 療 程 以 12 週 為 限, 再 次 申 請 必 頇 提 出 客 觀 證 據 ( 如 : 影 像 學 ) 證 16/74

17 ATC 分 類 碼 成 分 名 [10] L01CA02 Vincristine 我 國 許 可 適 應 症 [11] 物 治 療 失 敗 之 多 型 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 (Glioblastoma Multiforme) 復 發 之 成 人 患 者 4. 晚 期 轉 移 性 或 復 發 性 非 鱗 狀 非 小 細 胞 肺 癌 (NSCLC) Avastin 與 Carboplatin 及 Paclitaxel 合 併 使 用, 可 作 為 無 法 切 除 之 晚 期 轉 移 性 或 復 發 性 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 之 第 一 線 治 療 (3 項 產 品 ) 白 血 病 霍 杰 金 氏 病 淋 巴 肉 瘤 網 細 胞 肉 瘤 橫 紋 肌 肉 瘤 神 經 母 細 胞 瘤 威 耳 姆 士 氏 瘤 及 腦 部 乳 部 肺 部 之 腫 瘤 白 血 病 - 急 性 白 血 病 慢 性 白 血 病 :( 包 括 由 急 性 轉 化 成 慢 性 ) 惡 性 淋 巴 腫 - 霍 氏 惡 性 肉 芽 腫 細 網 肉 腫 小 兒 腫 瘍 - 神 經 母 細 胞 瘤 威 氏 胚 性 癌 肉 瘤 橫 紋 肌 肉 瘤 睪 丸 胎 兒 性 癌 血 管 肉 瘤 等 及 其 他 各 種 腫 瘍 劑 型 [11] 240 乾 粉 注 射 劑 ( 1 項 ) 270 注 射 劑 ( 2 項 ) 單 位 含 量 [11] 1 mg/vial (1 項 ) 1 mg/ml (2 項 ) 健 保 現 行 給 付 條 件 [12, 13] 實 無 惡 化, 才 可 繼 續 使 用 基 於 我 國 主 管 機 關 許 可 適 應 症, 健 保 已 收 載 3 品 項, 惟 無 另 行 規 範 給 付 條 件 1 mg/ml,1 ml 包 裝 給 付 306 元,2 ml 包 裝 給 付 315 元, 5 ml 包 裝 給 付 735 元 L01AA01 Cyclophosphamide 可 單 獨 使 用 或 與 其 他 化 療 藥 品 一 起 併 用 治 療 以 下 疾 病 :1. 急 性 淋 巴 球 性 白 血 病 2. 惡 性 淋 巴 瘤, 包 括 霍 杰 金 與 非 霍 杰 金 氏 淋 巴 瘤 3. 小 細 胞 肺 癌 4. 伊 汶 氏 肉 瘤 胚 胎 型 橫 紋 肌 肉 瘤 威 爾 姆 氏 腫 瘤 及 神 經 母 細 胞 瘤 (4 項 產 品, 共 6 種 規 格 產 品 ) 防 治 癌 症 惡 性 淋 巴 腺 腫 瘤 多 發 性 骨 髓 瘤 白 血 病 固 體 惡 性 瘤 等 症 之 緩 解 淋 巴 性 白 血 病 散 發 性 腫 瘤 慢 性 淋 巴 性 白 血 病 骨 髓 性 淋 巴 病 淋 巴 肉 芽 腫 及 各 種 網 狀 組 織 細 胞 增 多 症 防 止 腫 瘤 復 發 119 糖 衣 錠 ( 2 項 ) 240 乾 粉 注 射 劑 ( 1 項 ) 270 注 射 劑 ( 1 項 ) 53.5 mg/tablet (2 項 ) mg/vial(1 項 ) mg/vial(2 項 ) mg/vial(1 項 ) 基 於 我 國 主 管 機 關 許 可 適 應 症, 健 保 已 收 載 4 品 項, 惟 無 另 行 規 範 給 付 條 件 53.5 mg/tablet 給 付 5.9 元,270 注 射 劑 之 mg/vial 給 付 78 元, mg/vial 給 付 158 元 17/74

18 三 療 效 評 估 報 告 ( 含 文 獻 回 顧 摘 要 ) 本 報 告 主 要 參 考 CADTH/pCODR PBAC 及 NICE 之 醫 療 科 技 評 估 報 告 及 建 議 者 提 供 之 資 料 ; 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed 相 關 文 獻, 以 瞭 解 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 及 目 前 相 關 臨 床 研 究 結 果 來 源 CADTH/pCODR ( 加 拿 大 ) 報 告 日 期 至 2014 年 7 月 4 日 止 查 無 資 料 PBAC( 澳 洲 ) 於 2005 年 11 月 2006 年 3 月 2006 年 7 月 2007 年 3 月 2008 年 7 月 的 相 關 公 告 NICE( 英 國 ) 於 2007 年 6 月 2008 年 6 月 的 相 關 公 告 其 他 實 證 資 料 SMC( 蘇 格 蘭 ) 於 2005 年 11 月 的 公 告 Cochrane/PubMed 搜 尋 結 果 建 議 者 提 供 之 資 料 查 驗 中 心 在 收 案 後 第 26 日 曆 天 收 到 建 議 者 完 整 送 審 資 料 註 :SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇 格 蘭 藥 物 委 員 會 的 縮 寫 ( 一 ) CADTH/pCODR( 加 拿 大 ) 至 2014 年 7 月 4 日 止, 於 加 拿 大 藥 物 與 醫 療 科 技 評 估 處 ( Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, CADTH) 及 CADTH 內 之 加 拿 大 腫 瘤 藥 物 共 同 評 估 組 織 (pan-canadian Oncology Drug Review, pcodr) 公 開 網 站 皆 查 無 Gliadel Wafer(carmustine) 的 相 關 評 估 資 料 [14,15] ( 二 ) PBAC( 澳 洲 ) 澳 洲 藥 品 給 付 顧 問 委 員 會 (Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, PBAC) 在 2005 年 11 月 的 會 議 通 過 限 制 性 給 付 Gliadel (carmustine 7.7 mg,8 片 ) 於 新 診 斷 的 多 形 性 膠 質 母 細 胞 瘤 (glioblastoma multiforme) 以 作 為 手 術 與 放 射 治 療 的 輔 助 ( 並 限 制 carmustine wafer 和 temozolomide 不 可 先 後 申 請 使 用 最 大 給 付 量 1 次, 不 可 重 複 申 請 )[16] 2006 年 7 月 PBAC 同 意 廠 商 就 carmustine 給 付 條 件 字 意 上 的 變 更, 自 2006 年 12 月 1 日 生 效 為 在 初 次 手 術 當 下 疑 似 ( suspected ) 或 確 診 ( confirmed ) 為 多 形 性 膠 質 母 細 胞 瘤 ( glioblastoma multiforme) [17] 2014 年 7 月 4 日 於 健 保 藥 品 補 助 系 統 (Pharmaceutical Benefits 18/74

19 Scheme, PBS) 公 開 網 頁 查 詢, 當 前 PBS 限 制 給 付 病 人 群 為 在 初 次 手 術 當 下 疑 似 或 確 診 為 多 形 性 膠 質 母 細 胞 瘤 [18] 以 下 擷 錄 廠 商 首 次 申 請 於 2005 年 PBAC 的 會 議 結 論, 以 及 2006 年 2007 年 和 2008 年 有 關 擴 增 適 應 症 申 請 未 通 過 的 療 效 因 素 說 明 : 2005 年 廠 商 申 請 書 建 議 以 temozolomide 作 為 參 考 品,PBAC 認 為 訴 求 合 適 此 次 申 請, 廠 商 提 出 的 療 效 證 據 是 依 據 植 入 carmustine wafers 合 併 腫 瘤 切 除 與 放 射 線 治 療 的 標 準 治 療 比 較 植 入 安 慰 劑 合 併 標 準 治 療 的 臨 床 詴 驗 (T-301 詴 驗 / Westphal 2003[19]) temozolomide 合 併 放 射 線 治 療 比 較 單 獨 放 射 線 治 療 的 臨 床 詴 驗 (Stupp 2005[20]), 以 及 基 於 上 述 臨 床 詴 驗 以 無 症 狀 毒 性 之 品 質 校 正 時 間 (Quality-Adjusted Time Without Symptoms and Toxicity, Q-TWiST) 方 法 分 析 的 間 接 比 較 結 果 Westphal 2003 研 究 和 Stupp 2005 研 究 的 整 體 存 活 期 (overall survival, OS) 主 要 療 效 指 標 分 析 結 果 請 參 見 表 四,Q-TWiST 分 析 結 果 請 參 見 表 五 PBAC 認 為 廠 商 聲 稱 局 部 植 入 相 較 於 temozolomide 有 相 同 或 較 少 的 全 身 性 毒 性 看 來 合 理, 不 過 Q-TWiST 分 析 呈 現 的 是 治 療 效 果 的 不 同 期 間, 而 不 是 治 療 毒 性 的 不 同 嚴 重 度 ; 不 過 整 體 而 言 基 於 廠 商 的 申 請 資 料, PBAC 總 結 以 carmustine 植 入 治 療 glioblastoma multiforme 不 比 temozolomide 治 療 差 此 外 PBAC 注 意 到 carmustine wafers 需 要 冷 儲, 這 可 能 會 增 加 損 耗 的 風 險, 藥 品 供 應 者 應 提 供 相 關 教 育 資 料 以 解 決 此 類 問 題 [16] 表 四 PBAC 提 供 Westphal 2003 研 究 與 Stupp 2005 研 究 的 整 體 存 活 期 分 析 結 果 [16] 指 標 結 果 Westphal 2003 研 究 Carmustine 植 入 併 腫 瘤 切 除 與 放 射 線 治 療 (120 人 ) Placebo 植 入 併 腫 瘤 切 除 與 放 射 線 治 療 (120 人 ) Temozolomide 併 放 射 線 治 療 (287 人 ) Stupp 2005 研 究 放 射 線 治 療 (286 人 ) 中 位 數 存 活 月 數 (95% CI) 相 較 於 對 照 組, 存 活 期 增 加 之 中 位 月 數 相 較 於 對 照 組, 未 調 整 之 死 亡 HR(95% CI, p value) 相 較 於 對 照 組, 死 亡 風 險 相 對 減 13.9 (12.1~15.3) 11.6 (10.2~12.6) 14.6 (13.2~16.8) 12.1 (11.2~13.0) (0.56~0.95, 0.018) 0.63(0.52~0.75, < 0.001) 27%(5%~44%) 37%(25%~48%) 19/74

20 少 比 率 (95% CI) 相 較 於 對 照 組, 調 整 後 之 死 亡 HR(95% CI) 0.75(0.57~0.99) 0.62(0.51~0.75) carmustine 植 入 併 腫 瘤 切 除 與 放 射 線 治 療 組 有 84% 病 人 的 腫 瘤 類 型 為 多 形 性 膠 質 母 細 胞 瘤 (glioblastoma multiforme) temozolomide 併 放 射 線 治 療 組 有 83% 病 人 曾 接 受 腫 瘤 切 除, 放 射 線 治 療 組 有 85% 病 人 曾 接 受 腫 瘤 切 除 92% 病 人 的 腫 瘤 類 型 為 glioblastoma multiforme 調 整 預 後 因 子 ( 如 年 齡 柯 氏 體 能 分 數 腫 瘤 類 型 ) 或 存 活 變 異 來 源 ( 如 國 家 ) CI, confidence interval( 信 賴 區 間 );HR, hazard ratio( 風 險 比 ) 表 五 PBAC 提 供 Westphal 2003 研 究 與 Stupp 2005 研 究 的 Q-TWiST 分 析 結 果 [16] 指 標 結 果 Westphal 2003 研 究 Carmustine 植 Placebo 植 入 併 入 併 腫 瘤 切 除 腫 瘤 切 除 與 放 與 放 射 線 治 療 射 線 治 療 (120 人 ) (120 人 ) Stupp 2005 研 究 Temozolomide 放 射 線 治 療 併 放 射 線 治 療 (286 人 ) (287 人 ) 無 症 狀 毒 性 之 品 質 校 正 天 數 (Q-TWiST 分 析 ) 相 較 於 對 照 組, 增 加 之 無 症 狀 毒 性 之 品 質 校 正 天 數 Q-TWiST 分 析 是 假 設 無 症 狀 毒 性 期 間 的 效 用 值 (utility) 為 1.0, 接 受 治 療 產 生 的 毒 性 與 副 作 用 期 間 (time-with-toxicity) 的 效 用 值 為 0.5, 疾 病 復 發 (relapse) 的 效 用 值 為 年 3 月 PBAC 針 對 廠 商 申 請 擴 增 適 應 症 至 高 度 惡 性 的 神 經 膠 質 瘤 (high-grade malignant glioma), 而 非 限 於 glioblastoma multiforme 提 出 說 明, 在 申 請 書 中 廠 商 提 供 Westphal 2003 研 究 (T-301 詴 驗 ) 與 Stupp 2005 研 究 作 為 療 效 證 據,PBAC 注 意 到 Westphal 2003 研 究 中 有 16% 的 病 人 非 診 斷 為 glioblastoma multiforme, 病 人 數 不 足 以 確 認 carmustine 植 入 對 第 3 級 的 惡 性 神 經 膠 質 瘤 的 治 療 反 應, 此 外 對 於 第 3 級 的 惡 性 神 經 膠 質 瘤 尚 有 其 他 治 療 選 擇, 最 後 PBAC 以 在 增 加 存 活 或 改 善 生 活 品 質 或 成 本 效 果 上 缺 乏 足 夠 獲 益 證 據 而 拒 絕 廠 商 擴 增 給 付 適 應 症 的 申 請 [21] 2006 年 7 月 PBAC 同 意 廠 商 就 carmustine 條 件 給 付 字 意 上 的 變 更 為 在 初 次 手 術 當 下 疑 似 (suspected) 或 確 診 (confirmed) 為 多 形 性 膠 質 母 細 胞 瘤 (glioblastoma multiforme), 並 自 2006 年 12 月 1 日 生 效 [17] 20/74

21 2007 年 3 月 PBAC 針 對 廠 商 提 出 擴 增 適 應 症 至 適 合 手 術 切 除 的 復 發 性 glioblastoma multiforme 廠 商 申 請 書 建 議 以 口 服 temozolomide 作 為 參 考 品,PBAC 認 為 有 關 復 發 型 glioblastoma multiforme 的 標 準 治 療 包 括 手 術 切 除 局 部 放 射 線 治 療 (focal radiotherapy) 或 其 他 化 學 治 療 ( 如 carboplatin 和 etoposide), 這 些 治 療 也 可 作 為 次 要 參 考 品 此 次 申 請, 廠 商 提 出 的 療 效 證 據 分 為 兩 部 份,(A) 一 項 為 針 對 適 合 再 手 術 的 復 發 性 惡 性 神 經 膠 質 瘤 植 入 carmustine wafers 合 併 腫 瘤 切 除 與 放 射 線 治 療 的 標 準 治 療 比 較 植 入 安 慰 劑 合 併 標 準 治 療 的 臨 床 詴 驗, 於 1989 年 至 1992 年 間 納 入 222 位 病 人, 並 以 6 個 月 的 整 體 存 活 率 為 主 要 療 效 指 標 (8802 詴 驗 /Brem 1995[22] ); (B) 另 一 項 為 針 對 首 次 復 發 位 於 大 腦 天 幕 上 ( supratentorial ) 之 glioblastoma multiforme 或 膠 質 肉 瘤 ( gliosarcoma ) 以 temozolomide 治 療 比 較 以 procarbazine 治 療 的 臨 床 詴 驗, 於 1995 年 至 1997 年 間 納 入 225 位 病 人, 並 以 第 6 個 月 的 無 惡 化 存 活 率 (progression-free survival) 為 主 要 療 效 指 標 (Yung 2000[23]) Brem 1995 研 究 和 Yung 2000 研 究 的 6 個 月 整 體 存 活 率 比 較 請 參 見 表 六 廠 商 假 設 procarbazine 對 於 glioblastoma multiforme 的 治 療 並 沒 有 顯 著 的 存 活 效 果 而 可 視 為 安 慰 劑, 然 PBAC 認 為 廠 商 提 供 的 證 據 不 足 以 支 持 此 論 點 PBAC 注 意 到 Brem 1995 研 究 和 Yung 2000 研 究 的 預 後 因 子 分 布 不 一 致 缺 乏 共 同 比 較 品 主 要 療 效 指 標 的 不 同, 因 而 無 法 就 carmustine wafers 與 temozolomide 治 療 復 發 性 glioblastoma multiforme 的 療 效 進 行 比 較 ; 此 外,PBAC 同 意 經 濟 評 估 次 委 員 會 (Economics Sub-Committee, ESC) 有 關 各 組 間 並 非 完 全 可 比 較, 且 間 接 比 較 與 carmustine wafer 不 比 temozolomide 差 的 宣 稱 中 依 然 存 有 明 顯 的 不 確 定 性 另 一 方 面, 從 1989 年 以 來 腦 腫 瘤 的 病 理 診 斷 標 準 已 經 改 變, 特 別 是 以 染 色 體 缺 少 1p 和 19q 來 辨 別 退 行 性 寡 樹 突 膠 質 細 胞 瘤 (anaplastic oligodendroglioma) 表 現 型 的 部 分, 有 些 病 人 在 納 入 詴 驗 當 時 可 能 因 此 被 錯 誤 分 類, 再 者 新 的 影 像 檢 查 技 術 更 能 協 助 確 認 復 發 診 斷, 手 術 技 術 的 進 步 和 現 今 病 人 是 以 多 重 整 合 治 療 (multimodality treatment) 方 式 為 主, 前 述 各 點 狀 況 皆 與 1989 年 有 所 不 同 總 結 PBAC 拒 絕 廠 商 擴 增 適 應 症 的 申 請 [24] 表 六 PBAC 提 供 Brem 1995 研 究 與 Yung 2000 研 究 的 整 體 存 活 分 析 結 果 [24] 指 標 結 果 Brem 1995 研 究, 僅 含 其 中 65% 診 斷 為 GBM 的 病 人 群 (145 人 ) Carmustine 植 Placebo 植 入 入 併 腫 瘤 切 除 併 腫 瘤 切 除 與 與 放 射 線 治 療 放 射 線 治 療 (72 人 ) (73 人 ) Yung 2000 研 究, 包 含 91% GBM 和 9% 非 GBM 病 人 群 (220 人 ) Temozolomide Procarbazine (110 人 ) (110 人 ) 6 個 月 存 活 率 (95% 56%(NR) 36%(NR) 60% 44% 21/74

22 CI) (51%~70%) (35%~53%) p value 相 較 於 對 照 組, 調 整 後 之 RR(95% CI) 相 較 於 對 照 組, 調 整 後 的 死 亡 HR(95% CI) 0.53(0.33~0.83) 0.73(0.58~0.96) 0.67(0.48~0.95) NR 指 標 結 果 Brem 1995 研 究, 包 含 65% GBM 和 35% 非 GBM 病 人 群 (222 人 ) Carmustine 植 Placebo 植 入 入 併 腫 瘤 切 除 併 腫 瘤 切 除 與 與 放 射 線 治 療 放 射 線 治 療 (110 人 ) (112 人 ) Yung 2000 研 究, 包 含 91% GBM 和 9% 非 GBM 病 人 群 (220 人 ) Temozolomide Procarbazine (110 人 ) (110 人 ) 6 個 月 存 活 率 (95% CI) 60% (51%~69%) 47% (38%~57%) 60% (51%~70%) 44% (35%~53%) p value 相 較 於 對 照 組, 調 整 後 之 死 亡 RR(95% 0.58(0.39~0.86) 0.73(0.58~0.96) CI) 中 位 數 整 體 存 活 月 數 (6.05~8.54) (4.73~6.44) 7.2(NR) 5.7(NR) 相 較 於 對 照 組, 存 活 期 增 加 之 中 位 月 數 1.82(0.297) 1.50(0.33) (p value) 相 較 於 對 照 組, 未 調 整 之 死 亡 HR(95% CI, p value) 0.83(0.63~1.10, 0.19) 0.69(NR, 0.019) 調 整 治 療 藥 品 柯 氏 體 能 分 數 局 部 放 射 線 或 全 腦 放 射 線 治 療 活 躍 型 或 靜 止 型 先 前 有 無 以 nitrosourea 類 藥 品 治 療 切 除 範 圍 > 75% 或 < 75% 年 齡 距 離 先 前 切 除 之 間 距 腫 瘤 類 型 GBM, glioblastoma multiforme( 多 形 性 膠 質 母 細 胞 瘤 ); CI, confidence interval( 信 賴 區 間 );RR, risk ratio( 危 險 比 );HR, hazard ratio( 風 險 比 );NR, not reported( 未 提 供 ) 2008 年 7 月 PBAC 針 對 廠 商 提 出 擴 增 適 應 症 至 適 合 手 術 切 除 的 復 發 性 glioblastoma multiforme 和 temozolomide 治 療 6 個 月 內 復 發 或 為 temozolomide 的 禁 忌 症 或 無 法 耐 受 temozolomide 副 作 用 者 廠 商 申 請 書 建 議 以 安 慰 劑 作 為 主 要 參 考 品,PBAC 認 為 就 此 給 付 條 件 為 合 理, 但 單 以 手 術 切 除 和 放 射 線 治 療, 或 合 併 化 學 治 療 亦 可 作 為 次 要 參 考 品 此 次 申 請, 廠 商 提 出 的 療 效 證 據 主 要 為 一 22/74

23 項 針 對 適 合 再 手 術 的 復 發 性 惡 性 glioma 植 入 carmustine wafer 合 併 腫 瘤 切 除 與 放 射 線 治 療 的 標 準 治 療 比 較 植 入 安 慰 劑 合 併 標 準 治 療 的 臨 床 詴 驗, 於 1989 年 至 1992 年 間 納 入 222 位 病 人, 並 以 6 個 月 的 整 體 存 活 率 為 主 要 療 效 指 標 (8802 詴 驗 /Brem 1995[22]), 以 及 針 對 其 中 glioblastoma multiforme 次 族 群 病 人 的 事 後 分 析 廠 商 宣 稱 carmustine wafer 比 安 慰 劑 在 效 果 上 有 利 且 毒 性 反 應 具 可 比 較 性, 然 PBAC 並 不 接 受 carmustine wafer 治 療 於 先 前 曾 接 受 temozolomide 者 的 治 療 效 果, 廠 商 申 請 給 付 條 件 中 的 大 部 份 病 人 群 並 未 含 括 於 主 要 的 臨 床 詴 驗 ; 此 外 在 毒 性 方 面,carmustine 的 治 療 可 能 比 安 慰 劑 增 加 癒 合 不 良 事 件 ( 包 括 腦 脊 髓 液 滲 漏 傷 口 裂 開 和 滲 液 ) 和 疼 痛, 廠 商 提 供 的 數 據 並 不 足 以 支 持 毒 性 可 比 性 的 宣 稱 ; 另 外 雖 然 整 體 詴 驗 族 群 和 glioblastoma multiforme 次 族 群 在 調 整 預 後 因 子 後 具 有 存 活 獲 益, 但 難 以 避 免 事 後 選 擇 預 後 因 子 分 析 可 能 發 生 的 偏 差 PBAC 說 明 現 今 已 知 許 多 病 人 對 temozolomide 無 效 是 因 腫 瘤 有 MGMT 的 表 現 或 過 度 表 現, 這 也 是 對 carmustine 產 生 抗 藥 性 的 主 要 機 轉, 因 此 實 際 獲 益 可 能 比 Brem 1995 研 究 觀 察 到 的 更 少 基 於 臨 床 獲 益 的 不 確 定 性,PBAC 拒 絕 廠 商 擴 增 適 應 症 的 申 請 [17] ( 三 ) NICE( 英 國 ) 由 於 許 可 證 持 有 廠 商 未 提 供 證 據, 故 NICE 於 2008 年 6 月 的 TA149 報 告 中 說 明 無 法 針 對 以 carmustine implants 植 入 治 療 復 發 性 多 形 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 形 成 指 引 建 議 [25] NICE 在 2007 年 6 月 公 布 的 TA121 指 引 說 明 NICE 委 員 會 已 分 別 審 評 temozolomide 和 carmustine implants 用 於 治 療 新 診 斷 之 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (glioma), 基 於 呈 送 給 委 員 會 的 證 據, 針 對 新 診 斷 之 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 使 用 temozolomide 和 carmustine implants 的 治 療 順 序 並 不 能 做 出 建 議 TA121 指 引 基 於 carmustine implants 的 核 可 適 應 症, 推 薦 carmustine implants 可 做 為 治 療 新 診 斷 高 度 惡 性 glioma 病 人 的 治 療 選 擇, 且 這 些 病 人 腫 瘤 的 切 除 範 圍 必 頇 至 少 高 達 90% 或 以 上 k ; 此 外 carmustine implants 的 治 療 只 能 在 專 業 醫 療 中 心 執 行, 以 及 必 頇 在 神 經 外 科 專 家 的 督 導 下 執 行, 這 些 神 經 外 科 專 家 需 有 至 少 50% 的 臨 床 治 療 活 動 是 在 神 經 腫 瘤 外 科 方 面, 醫 療 專 家 們 應 該 是 多 個 專 科 團 隊 以 便 能 夠 在 術 前 確 定 病 人 最 大 的 可 能 切 除 範 圍, 可 透 過 磁 振 攝 影 (magnetic resonance imaging, MRI) 在 術 前 協 助 辨 識 病 人 最 大 的 可 切 除 範 圍, 在 術 中 可 利 用 影 像 定 位 技 術, 例 如 神 經 導 航 (neuronavigation) 來 幫 助 達 到 最 大 的 切 除 範 圍 ;carmustine implants 不 推 薦 用 於 新 診 斷 高 度 惡 性 glioma 的 病 人 且 腫 瘤 切 除 的 大 小 不 足 90% 者 [7] k 推 薦 原 文 為 Carmustine implants, within their licensed indications, are recommended as an option for the treatment of newly diagnosed high-grade glioma only for patients in whom 90% or more of the tumour has been resected. 23/74

24 就 carmustine implants 的 相 對 療 效 考 量 上,NICE 委 員 會 的 決 策 主 要 是 根 據 兩 項 carmustine implants 比 較 安 慰 劑 的 隨 機 分 派 對 照 臨 床 詴 驗 ( 沒 有 研 究 以 carmustine implants 比 較 temozolomide 或 比 較 其 他 抗 癌 藥 品, 如 PCV 處 方 ) 以 下 簡 略 說 明 兩 項 隨 機 分 派 對 照 臨 床 詴 驗 (randomized controlled trial, RCT) 研 究 [7]: 一 項 多 國 隨 機 分 派 臨 床 詴 驗 ( 以 下 簡 稱 大 型 臨 床 詴 驗 ) 最 少 追 蹤 12 個 月, 納 入 240 位 第 3 和 第 4 級 惡 性 神 經 膠 質 瘤 病 人, 病 人 年 齡 介 於 18 至 65 歲, 柯 氏 體 能 分 數 (KPS) 至 少 在 60 分 或 以 上, 病 人 隨 機 分 派 為 接 受 carmustine implants 或 placebo implants, 並 接 受 55 至 60 Gy 的 放 射 線 治 療 (30 至 33 次 ) 評 估 小 組 注 意 到 美 國 食 品 暨 藥 物 管 理 局 (U.S. Food and Drug Administration) 對 此 詴 驗 有 幾 項 評 論 : 詴 驗 組 別 的 腫 瘤 類 型 不 帄 均 ; 廠 商 的 惡 化 時 間 分 析 視 死 亡 為 事 件, 再 分 析 則 視 神 經 症 狀 和 體 能 狀 態 惡 化 為 事 件, 死 亡 為 設 限 (censoring) 資 料 ; 廠 商 的 整 體 存 活 分 析 資 料 以 國 家 分 層 分 析, 再 分 析 結 果 為 無 分 層 的 結 果 評 估 小 組 主 要 採 用 未 分 層 分 析 的 結 果 [7]: 1. Carmustine implants 組 和 placebo implants 組 的 中 位 數 存 活 期 依 序 為 13.8 (95% CI: 12.1~15.1) 個 月 和 11.6(95% CI: 10.2~12.7) 個 月, 風 險 比 (hazard ratio, HR) 為 0.77(95% CI: 0.57~1.03, p = 0.08)[7, 26];56 個 月 長 期 追 蹤 之 分 析 結 果, 顯 示 HR 為 0.73(p = 0.02); 1 年 存 活 率 依 序 為 59.2% 和 49.6% 2 年 存 活 率 依 序 為 15.8% 和 8.3% 3 年 存 活 率 依 序 為 9.2% 和 1.7%[7] ( 上 述 數 據 與 Westphal 2003 研 究 [19] 數 據 略 有 差 異 ) 2. Carmustine implants 組 和 placebo implants 組 的 無 惡 化 存 活 期 (progression-free survival, PFS) 沒 有 顯 著 差 異 分 析 的 結 果 carmustine implants 組 和 placebo implants 組 的 PFS 中 位 數 依 序 為 5.9(95% CI: 4.4~8.3) 個 月 和 5.9(95% CI: 4.7~7.4) 個 月 廠 商 分 析 至 KPS 分 數 惡 化 時 間 與 至 神 經 症 狀 惡 化 時 間 的 結 果 顯 示 carmustine implants 組 顯 著 改 善, 但 FDA 再 分 析 則 顯 示 這 些 指 標 的 無 惡 化 存 活 期 無 顯 著 差 異, 並 發 現 兩 組 間 的 差 異 是 來 自 兩 組 存 活 的 差 異 3. 多 形 性 膠 質 母 細 胞 瘤 (GBM) 病 人 的 次 族 群 分 析, 結 果 顯 示 carmustine implants 組 和 placebo implants 組 的 中 位 數 存 活 期 依 序 為 13.5(95% CI: 11.4~14.8) 個 月 和 11.4(95% CI: 10.2~12.6) 個 月,HR 為 0.82(95% CI: 0.55~1.11, p = 0.20)[7, 26]; 在 GBM 次 族 群 中 兩 組 別 的 無 惡 化 存 活 期 (PFS) 沒 有 顯 著 差 異 (p = 0.62) ( 查 驗 中 心 註 : 上 述 HR 與 Westphal 2003 研 究 [19] 數 據 略 有 差 異, 惟 p 值 皆 大 於 0.05) 4. 廠 商 另 就 接 受 至 少 90% 腫 瘤 切 除 的 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 做 非 計 畫 性 之 次 族 群 分 析, 未 分 層 結 果 顯 示 次 族 群 中 carmustine implants 組 相 較 於 placebo implants 組 的 帄 均 (mean) 整 體 存 活 增 加 4.2 個 月, 中 位 數 24/74

25 (median) 存 活 期 增 加 2.15 個 月 (p = ) 藉 由 放 射 影 像 評 估 的 無 惡 化 存 活 期 (PFS) 帄 均 增 加 0.3 個 月, 藉 由 KPS 惡 化 評 估 PFS 帄 均 增 加 2.6 個 月, 藉 由 神 經 症 狀 表 現 的 PFS 帄 均 增 加 3.06 個 月 切 除 範 圍 未 達 到 90% 的 次 族 群 分 析 則 顯 示 兩 組 相 當 5. 顱 內 高 壓 (intracranial hypertension) 是 唯 一 carmustine implants 組 顯 著 高 於 placebo implants 組 的 不 良 事 件, 發 生 率 依 序 為 9.2% 和 1.7%(p = 0.02) 第 二 個 隨 機 分 派 對 照 臨 床 詴 驗 的 研 究 設 計 和 病 人 收 案 標 準 相 似 於 前 述 臨 床 詴 驗, 最 少 追 蹤 24 個 月, 因 研 究 者 未 能 提 供 足 夠 carmustine implants 而 提 早 終 止 詴 驗, 只 有 納 入 32 位 病 人, 兩 組 病 人 診 斷 為 多 形 性 膠 質 母 細 胞 瘤 (GBM) 的 比 率 不 帄 均,carmustine implants 組 為 69%,placebo implants 組 為 100% carmustine implants 組 和 placebo implants 組 的 中 位 數 存 活 期 依 序 為 13.4 個 月 ( 未 提 供 完 整 信 賴 區 間 值 ) 和 9.2(95% CI: 8.7~10.4) 個 月, 兩 組 具 統 計 上 顯 著 差 異 (p = 0.01) 1 年 存 活 率 依 序 為 62.5% 和 18.8% 2 年 存 活 率 依 序 為 31.3% 和 6.3% ( 查 驗 中 心 註 :Valtonen 1997 研 究 [27] 原 文 未 說 明 1 年 和 2 年 存 活 率 ) 兩 組 的 無 惡 化 存 活 期 無 顯 著 差 異 [7] 委 員 會 就 相 對 療 效 證 據 的 相 關 討 論 與 意 見 臚 列 於 下 [7]: 1. 委 員 會 考 量 臨 床 專 家 與 照 護 者 針 對 惡 性 神 經 膠 質 瘤 於 生 活 品 質 影 響 的 建 議, 接 受 在 初 次 診 斷 與 治 療 到 進 一 步 發 生 惡 化 期 間, 生 活 品 質 是 極 為 重 要 的 2. 臨 床 專 家 提 供 以 PCV 處 方 治 療 的 統 合 分 析 顯 示 有 小 幅 獲 益 的 證 據, 不 過 也 考 慮 到 PCV 處 方 獲 益 幅 度 小 且 可 能 有 顯 著 毒 性 反 應 的 狀 況, 評 估 當 下 並 沒 有 carmustine implants 比 較 其 他 化 學 治 療 處 方 的 臨 床 詴 驗 3. 委 員 會 了 解 在 臨 床 詴 驗 中 carmustine implants 組 的 帄 均 存 活 期 增 幅, 不 過 也 注 意 到 FDA 和 評 估 小 組 對 大 型 臨 床 詴 驗 的 分 析 的 意 見, 特 別 是 有 關 分 層 分 析 的 差 異, 委 員 會 特 別 就 FDA 有 關 以 國 家 分 層 的 結 果 無 惡 化 存 活 其 設 限 資 料 的 定 義 詴 驗 族 群 於 第 3 級 和 第 4 級 神 經 膠 質 瘤 重 複 的 程 度 討 論 委 員 會 考 量 以 國 家 分 層 是 詴 驗 計 畫 內 的 分 析, 委 員 會 總 結 以 國 家 分 層 分 析 是 適 當 的 分 析, 並 接 受 臨 床 詴 驗 顯 示 carmustine implants 組 的 整 體 存 活 期 具 有 小 幅 但 顯 著 的 獲 益 結 果 4. 臨 床 專 家 認 為 以 影 像 技 術 評 估 無 惡 化 存 活 期 可 能 受 到 採 用 何 種 影 像 檢 查 的 影 響, 也 可 能 與 神 經 狀 況 或 功 能 表 現 狀 況 或 病 人 對 生 活 品 質 的 認 知 無 關, 功 能 表 現 狀 況 也 可 能 受 腫 瘤 在 生 理 與 認 知 功 能 的 惡 化 影 響 委 員 會 理 解 測 量 神 經 膠 質 瘤 病 情 惡 化 的 困 難 度 委 員 會 注 意 到 大 型 臨 床 詴 驗 的 carmustine implants 組 並 沒 有 顯 示 影 像 檢 查 上 的 無 惡 化 存 活 期 獲 益 至 功 能 惡 化 的 時 間 增 加 廠 商 分 析 至 神 經 表 現 惡 化 的 時 間 具 顯 著 獲 益, 25/74

26 雖 然 委 員 會 知 道 FDA 對 於 神 經 或 功 能 表 現 的 分 析 並 未 顯 示 carmustine implants 組 顯 著 獲 益, 但 可 以 接 受 廠 商 納 入 死 亡 做 為 事 件 資 料 的 分 析 方 法 5. 委 員 會 注 意 到 FDA 認 定 placebo implants 組 比 carmustine implants 組 有 稍 多 的 第 4 級 神 經 膠 質 瘤 病 人, 且 不 帄 衡 的 狀 況 隨 FDA 要 求 第 三 病 理 師 評 估 組 織 病 理 資 料 而 增 加, 不 過 委 員 會 最 終 接 受 臨 床 詴 驗 的 病 理 診 斷 可 以 反 映 臨 床 現 況, 並 認 為 廠 商 初 始 的 病 理 組 織 分 類 適 當 6. 雖 然 腫 瘤 切 除 範 圍 大 小 非 計 畫 性 之 次 族 群 分 析, 但 委 員 會 接 受 腫 瘤 本 身 的 切 除 度 是 預 後 因 子 且 可 能 具 有 治 療 效 益, 不 管 其 他 共 同 或 輔 助 性 治 療 狀 況 下, 能 切 除 最 大 範 圍 的 腫 瘤 將 有 最 大 的 存 活 效 益, 故 接 受 腫 瘤 切 除 範 圍 至 少 90% 或 以 上 的 病 人 會 有 帄 均 整 體 存 活 的 獲 益, 這 部 分 臨 床 專 家 認 為 具 有 生 物 上 的 合 理 性 委 員 會 注 意 到 廠 商 遞 送 的 次 族 群 分 析, 顯 示 carmustine implants 組 對 腫 瘤 切 除 範 圍 不 到 90% 的 病 人 並 沒 有 整 體 存 活 期 或 無 惡 化 存 活 期 的 獲 益 因 此 委 員 會 總 結 為 了 獲 得 carmustine implants 的 臨 床 效 果, 在 手 術 過 程 中 要 能 精 確 評 估 腫 瘤 的 最 大 切 除 範 圍 是 必 要 的 7. 委 員 會 總 結 為 了 在 常 規 治 療 下 能 確 信 切 除 的 範 圍, 病 人 應 該 只 能 在 具 有 適 當 外 科 技 術 與 經 驗 的 專 科 醫 療 中 心 進 行 手 術, 包 括 手 術 過 程 中 測 量 的 技 術 要 能 幫 助 神 經 外 科 醫 師 判 斷 切 除 範 圍 委 員 會 總 結 在 英 國 國 民 健 康 服 務 系 統 (National Health Service, NHS) 下,carmustine implants 用 於 治 療 切 除 最 大 範 圍 的 次 族 群 病 人 是 具 有 成 本 效 益 的 ( 四 ) 其 他 實 證 資 料 1. 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 (1) SMC( 蘇 格 蘭 ) 蘇 格 蘭 藥 物 委 員 會 (Scottish Medicines Consortium, SMC) 在 2005 年 11 月 公 布 接 受 Gliadel (carmustine 7.7 mg implant) 收 載 於 蘇 格 蘭 國 民 健 康 服 務 系 統 (National Health Service, NHS), 作 為 新 診 斷 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (glioma) 手 術 與 放 射 線 治 療 輔 助 相 對 療 效 與 安 全 性 的 證 據 主 要 是 來 自 2 項 隨 機 分 派 安 慰 劑 對 照 的 臨 床 詴 驗, 其 中 主 要 樞 紐 詴 驗 的 結 果 顯 示 carmustine implants 相 對 於 安 慰 劑 減 少 29% 的 死 亡 風 險, 相 當 於 中 位 數 存 活 期 2.3 個 月 [28] SMC 主 要 參 酌 兩 項 RCTs[19, 27] 及 一 項 探 討 蘇 格 蘭 醫 學 中 心 參 加 前 項 臨 床 詴 驗 病 人 與 未 參 加 臨 床 詴 驗 病 人 的 預 後 因 子 分 析 (Whittle 2003[29]), 兩 項 RCTs 與 NICE 委 員 會 所 討 論 者 相 同, 請 參 見 NICE 一 節 或 請 參 見 附 錄 四, 引 用 Whittle 2003 研 究 目 的 在 探 討 蘇 格 蘭 的 合 適 病 人 群, 於 此 不 再 深 述 26/74

27 2. 電 子 資 料 庫 相 關 文 獻 (1) 搜 尋 方 法 本 報 告 用 於 搜 尋 Cochrane/PubMed 電 子 資 料 庫 之 方 法 說 明 如 下 : 以 下 列 PICOS 做 為 搜 尋 條 件, 即 搜 尋 符 合 本 次 建 議 新 藥 給 付 條 件 下 之 病 人 群 (population) 治 療 方 法 (intervention) 療 效 對 照 品 (comparator) 療 效 測 量 指 標 (outcome) 及 研 究 設 計 與 方 法 (study design), 其 搜 尋 條 件 整 理 如 下 : Population 納 入 條 件 : 1. Patient with newly diagnosed high-grade glioma 2. Patient with recurrent glioblastoma multiforme 排 除 條 件 : 不 設 限 Intervention Comparator Outcome Study design Gliadel(carmustine 7.7 mg implant)with or without temozolomide 不 設 限 存 活 期 症 狀 改 善 不 良 事 件 生 活 品 質 systematic review/meta-analysis of randomized controlled trials 依 照 上 述 之 PICOS, 透 過 Cochrane/PubMed 等 文 獻 資 料 庫, 於 2014 年 7 月 22 日, 以 carmustine 等 做 為 關 鍵 字 進 行 搜 尋, 搜 尋 策 略 請 參 見 本 報 告 附 錄 三 (2) 搜 尋 結 果 PubMed 電 子 資 料 庫 獲 得 16 篇 文 獻, 經 標 題 與 摘 要 篩 選 排 除 10 篇 不 符 合 PICOS 的 文 章, 進 一 步 瀏 覽 全 文 篩 選, 排 除 1 篇 無 法 獲 得 全 文 之 文 章 [30] 1 篇 為 NICE 評 估 小 組 的 執 行 摘 要 [26]( 已 於 NICE 一 節 中 呈 現 ), 以 及 排 除 1 篇 所 納 入 的 局 部 治 療 處 方 詴 驗 混 雜 cisplatin depot polymer 的 詴 驗 結 果 [31], 剩 餘 3 篇 系 統 性 文 獻 回 顧 的 文 獻 [32-34] Cochrane Library 電 子 資 料 庫 獲 得 4 篇 文 獻, 其 中 3 篇 與 PubMed 電 子 資 料 庫 結 果 相 同 而 排 除, 另 1 篇 文 獻 因 病 人 群 是 針 對 follicular lymphoma 亦 予 排 除, 剩 餘 0 篇 文 獻 本 報 告 未 獲 得 有 關 症 狀 改 善 或 生 活 品 質 方 面 的 系 統 性 文 獻 回 顧 的 文 獻 三 篇 系 統 性 文 獻 回 顧 所 引 用 的 隨 機 分 派 對 照 臨 床 詴 驗 (RCTs) 皆 是 來 自 相 同 的 RCTs[19, 22, 27, 35], 無 論 是 新 診 斷 或 復 發 性 病 人 群, 這 3 項 RCTs 所 納 入 的 病 人 群 皆 為 惡 性 神 經 膠 質 瘤, 亦 即 包 含 第 3 級 與 第 4 級 的 神 經 膠 質 瘤 本 案 建 27/74

28 議 藥 品 所 欲 申 請 的 健 保 給 付 適 應 症, 在 疾 病 新 診 斷 方 面 是 針 對 惡 性 神 經 膠 質 瘤 病 人 ; 在 疾 病 復 發 性 方 面 是 針 對 多 形 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 病 人, 其 中 在 復 發 性 所 欲 申 請 的 病 人 群 僅 為 臨 床 詴 驗 病 人 群 的 次 族 群 三 項 RCTs 所 納 入 病 人 群 的 腫 瘤 特 徵 皆 是 發 生 在 單 側 單 病 灶 的 惡 性 神 經 膠 質 瘤 [19, 22, 27, 35]( 請 參 見 附 錄 四 之 三. 病 人 收 案 標 準 ) 復 發 性 病 人 群 的 RCT 未 納 入 carmustine wafer 治 療 後 復 發 的 病 人, 搜 尋 過 程 中 亦 未 發 現 有 關 carmustine wafer 治 療 後 復 發 再 次 植 入 carmustine wafer 治 療 的 RCT 臨 床 詴 驗, 亦 即 缺 乏 再 次 植 入 carmustine wafer 治 療 的 相 對 療 效 證 據 本 案 建 議 藥 品 欲 申 請 與 temozolomide 准 予 合 併 使 用 於 新 診 斷 的 惡 性 神 經 膠 質 瘤 病 患, 惟 三 篇 系 統 性 文 獻 回 顧 所 引 用 的 三 項 RCT 皆 未 與 temozolomide 合 併 使 用 本 報 告 進 一 步 嘗 詴 將 搜 尋 PubMed 電 子 文 獻 資 料 庫 的 結 果 ( 請 參 見 附 錄 三 ) 限 制 在 2010 年 後 出 版 的 Randomized Controlled Trial 類 別 文 獻 ( 基 於 Hart 2011 研 究 [32] 之 搜 尋 截 止 日 為 2010 年 11 月 ), 並 搜 尋 PubMed 電 子 文 獻 資 料 庫 尚 在 處 理 中 的 文 獻, 結 果 皆 未 獲 得 carmustine wafer 合 併 temozolomide 使 用 於 新 診 斷 惡 性 神 經 膠 質 瘤 的 隨 機 分 派 對 照 臨 床 詴 驗 四 ): 以 下 擷 錄 三 篇 系 統 性 文 獻 回 顧 與 本 案 相 關 的 結 果 (3 項 RCTs 請 參 見 附 錄 Hart 2011 研 究 [32] Hart 2011 研 究 是 一 項 Cochrane Library 的 系 統 性 文 獻 回 顧, 目 的 在 評 估 Gliadel wafer 在 初 次 診 斷 與 復 發 性 的 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (glioma) 之 治 療 效 果, 主 要 的 治 療 處 置 是 手 術 切 除 併 植 入 carmustine wafer 至 腫 瘤 切 除 後 之 腔 室, 比 較 措 施 為 手 術 切 除 併 植 入 placebo wafer 至 腫 瘤 切 除 後 之 腔 室 或 沒 有 植 入 wafer 主 要 評 估 之 療 效 指 標 為 存 活 期, 次 要 療 效 指 標 為 至 惡 化 的 時 間 長 度 生 活 品 質 症 狀 控 制 不 良 事 件 死 亡 率 Hart 2011 研 究 系 統 性 搜 尋 至 2010 年 11 月 止 之 Cochrane Central Register of Controlled Trials Medline Embase 等 電 子 資 料 庫, 並 搜 尋 納 入 研 究 的 參 考 文 獻 清 單 和 Neuro-Oncology 雜 誌, 詢 問 Gliadel wafer 相 關 廠 商 以 及 聯 絡 相 關 RCTs 的 作 者 與 專 家 研 究 的 篩 選 數 據 的 擷 取 和 研 究 品 質 評 估 皆 由 兩 位 評 估 員 獨 立 完 成 不 限 制 文 獻 的 語 言 種 類 經 過 條 件 篩 選 有 3 項 臨 床 詴 驗 符 合 收 錄 標 準, 在 新 診 斷 部 分 有 2 項 研 究 (3 篇 文 獻 [19, 27, 35]), 在 疾 病 復 發 部 分 有 1 項 臨 床 詴 驗 [22], 此 3 項 臨 床 詴 驗 擷 錄 資 料 請 參 見 附 錄 四 a. 在 新 診 斷 部 分 的 統 合 分 析, 經 generic inverse variance 固 定 效 應 模 式 分 析 顯 示 carmustine wafer 組 和 placebo wafer 組 死 亡 的 HR 為 0.65(95% CI: 0.48~0.86, p = 0.003), 異 質 性 分 析 顯 示 chi-square 為 3.75(p = 0.05), I 2 為 73%; 隨 機 效 應 模 式 分 析 則 顯 示 HR 為 0.49(95% CI: 0.19~1.23, p = 0.13) 28/74

29 Hart 2011 研 究 未 分 析 無 惡 化 存 活 期 生 活 品 質 或 症 狀 控 制 b. 在 復 發 部 分, 僅 有 一 項 臨 床 詴 驗 數 據 顯 示,Gliadel wafer 相 較 於 placebo wafer 並 沒 有 較 好 的 存 活 好 處,HR 為 0.83(95% CI: 0.62~1.10, p = 0.2) Hart 2011 研 究 未 分 析 無 惡 化 存 活 期 或 生 活 品 質 Perry 2007 研 究 [33] Perry 2007 研 究 是 一 項 系 統 性 文 獻 回 顧, 目 的 在 評 估 carmustine wafer 治 療 新 診 斷 或 復 發 性 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (glioma) 之 安 全 性 與 療 效 Perry 2007 研 究 系 統 性 搜 尋 1990 年 至 2006 年 的 相 關 電 子 文 獻 資 料 庫, 如 Medline Embase Cochrane Library CANCERLIT( 至 2002 年 10 月 ), 並 搜 尋 Physician Data Query clinical trials database 臨 床 詴 驗 資 料 庫, 以 及 美 國 臨 床 腫 瘤 醫 學 會 (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 自 1997 年 至 2005 年 的 會 議 報 告, 另 搜 尋 上 述 來 源 文 獻 之 參 考 文 獻 清 單 文 獻 的 收 錄 標 準 為 carmustine wafer 比 較 安 慰 劑 或 替 代 治 療 的 隨 機 分 派 對 照 臨 床 詴 驗 (RCTs) 與 基 於 RCTs 形 成 的 系 統 性 文 獻 回 顧, 且 具 全 文 文 獻, 納 入 治 療 惡 性 膠 質 瘤 的 安 全 性 與 療 效 者 ; 排 除 letter 和 editorial 形 式 的 文 章, 亦 排 除 非 英 文 文 獻 Perry 2007 研 究 最 後 納 入 3 項 RCTs([19, 27, 35]) 和 1 項 歷 史 對 照 的 前 瞻 性 世 代 研 究 (Subach 1999[36]), 其 中 在 新 診 斷 部 分 有 2 項 研 究 (3 篇 文 獻 [19, 27, 35]), 在 復 發 部 分 有 1 項 臨 床 詴 驗 [22] 和 世 代 研 究 [36], 惟 Perry 2007 研 究 僅 敘 述 性 說 明 各 研 究 的 個 別 分 析 結 果, 並 未 進 行 統 合 分 析 3 項 RCTs 的 擷 錄 資 料 請 參 見 附 錄 四,Subach 1999 研 究 為 非 隨 機 分 派 研 究, 請 詳 見 原 文 [36] Sabel 2008 研 究 [34] Sabel 2008 研 究 是 一 項 系 統 性 文 獻 回 顧, 目 的 在 評 估 手 術 切 除 併 carmustine wafer 植 入 的 安 全 性 Sabel 2008 研 究 系 統 性 搜 尋 1996 年 至 2008 年 的 相 關 電 子 文 獻 資 料 庫, 如 Medline Embase BIOSIS, 亦 搜 尋 美 國 與 歐 洲 相 關 會 議 的 線 上 摘 要 無 語 言 限 制 Sabel 2008 研 究 最 後 納 入 3 項 RCTs([19, 27, 35]) 和 26 項 非 第 三 期 臨 床 詴 驗 的 研 究 ( 包 含 15 項 會 議 摘 要 和 11 項 已 發 表 文 獻 ),26 項 研 究 的 總 病 人 數 為 887 人, 包 括 診 斷 為 惡 性 膠 質 瘤 者 185 人 復 發 性 神 經 膠 質 瘤 者 470 人 混 合 新 診 斷 與 復 發 病 人 群 或 未 特 定 惡 性 膠 質 瘤 類 別 者 232 人 Sabel 2008 研 究 分 別 彙 整 仿 單 針 對 2 項 樞 紐 詴 驗 [19, 22] 的 不 良 事 件 發 生 率 和 21 項 非 第 三 期 臨 床 詴 驗 有 關 新 診 斷 和 復 發 性 病 人 群 的 不 良 事 件 發 生 率, 本 報 告 擷 錄 於 表 七 和 表 八 非 第 三 期 臨 床 詴 驗 研 究 併 發 症 的 發 生 率 彙 整 可 觀 察 到 新 診 斷 病 人 群 的 腦 水 腫 顱 內 高 壓 傷 口 癒 合 異 常 顱 內 感 染 血 栓 栓 塞 事 件 等 發 生 率 比 較 樞 紐 詴 驗 有 較 低 的 趨 勢, 而 在 復 發 性 病 人 群 腦 水 腫 和 傷 口 癒 合 異 常 的 發 生 率 仍 有 相 當 的 比 率 29/74

30 表 七 新 診 斷 和 復 發 性 神 經 膠 質 瘤 樞 紐 詴 驗 的 不 良 事 件 發 生 率 [34] 新 診 斷 復 發 性 不 良 事 件 carmustine placebo carmustine placebo wafer, % wafer, % wafer, % wafer, % n = 120 n = 120 n = 110 n = 112 腦 水 腫 顱 內 高 壓 9 2* 4 6 傷 口 癒 合 異 常 腦 脊 髓 液 滲 漏 顱 內 感 染 癲 癇 發 作 血 栓 栓 塞 事 件 深 部 靜 脈 栓 塞 肺 栓 塞 * p = 傷 口 裂 開 傷 口 延 遲 癒 合 硬 腦 膜 下 帽 狀 腱 膜 下 或 傷 口 滲 液 腦 脊 髓 液 滲 漏 p< 0.05 腦 膿 瘍 或 腦 膜 炎 30/74

31 表 八 新 診 斷 和 復 發 性 神 經 膠 質 瘤 非 第 三 期 臨 床 詴 驗 研 究 的 併 發 症 發 生 率 [34] 新 診 斷 復 發 性 整 體 發 生 率, 整 體 發 生 研 究 報 告 之 併 發 症 併 發 症 % 率, % 研 究 報 告 之 併 發 症 病 人 總 數 為 病 人 總 數 為 病 人 數 研 究 數 中 位 數 ( 範 圍 ), % 185 人 470 人 病 人 數 研 究 數 中 位 數 ( 範 圍 ), % 腦 水 腫 (0~33.3) (0~8.1) 顱 內 高 壓 (0~4.8) 傷 口 癒 合 異 常 (0~30.8) (4.8~55.6) 腦 脊 髓 液 滲 漏 (4.8~33.3) 顱 內 感 染 (0~22.2) (0~22.2) 癲 癇 發 作 (10.7~66.7) (4.3~50.0) 血 栓 栓 塞 事 件 深 部 靜 脈 栓 塞 (2.2~16.7) (5.9~17.4) 肺 栓 塞 (7.1~12.1) 水 腦 症 (6.4~22.2) 傷 口 裂 開 傷 口 延 遲 癒 合 硬 腦 膜 下 帽 狀 腱 膜 下 或 傷 口 滲 液 腦 脊 髓 液 滲 漏 腦 膿 瘍 腦 膜 炎 或 其 他 31/74

32 ( 五 ) 建 議 者 提 供 之 資 料 建 議 者 百 博 生 技 有 限 公 司 ( 以 下 簡 稱 百 博 公 司 ) 在 其 2014 年 7 月 3 日 函 送 健 保 署 的 全 民 健 康 保 險 藥 價 基 準 新 藥 收 載 及 核 價 申 請 書 ( 以 下 簡 稱 申 請 書 ) 自 評 屬 於 突 破 創 新 新 藥, 惟 百 博 公 司 在 同 日 函 送 健 保 署 未 具 文 號 的 函 文 中 說 明 Gliadel Wafer 應 屬 於 第 2A 新 藥 此 函 文 申 請 Gliadel Wafer 納 入 全 民 健 康 保 險 藥 品 給 付 : (1) 給 付 範 圍 依 主 管 機 關 核 准 之 適 應 症 為 : 作 為 新 診 斷 的 惡 性 神 經 膠 質 瘤 病 人 的 手 術 與 放 射 治 療 輔 助 以 及 作 為 復 發 性 多 形 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 病 人 的 手 術 輔 助 (2) Gliadel Wafer 與 temozolomide 准 予 合 併 使 用 於 新 診 斷 的 惡 性 神 經 膠 質 瘤 病 患 在 全 民 健 康 保 險 藥 價 基 準 新 藥 收 載 及 核 價 申 請 書 / 五 本 品 於 國 外 最 新 給 付 規 定 小 節, 百 博 公 司 說 明 日 本 於 2013 年 健 保 核 准 Gliadel 與 Temodal 合 併 使 用, 惟 未 提 供 厚 生 労 働 省 医 療 保 険 給 付 規 定 的 原 文 來 源 在 全 民 健 康 保 險 藥 價 基 準 新 藥 收 載 及 核 價 申 請 書 / 三 核 價 / 療 效 參 考 品 相 關 資 訊 小 節, 百 博 公 司 基 於 具 直 接 比 較 詴 驗 為 該 類 疾 病 現 行 最 常 用 之 治 療 用 藥 為 該 類 疾 病 現 行 最 佳 常 用 藥 品 相 同 適 應 症 等 理 由, 提 出 新 診 斷 的 惡 性 神 經 膠 質 瘤 的 參 考 品 為 temozolomide, 復 發 性 多 形 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 的 參 考 品 為 bevacizumab 百 博 公 司 在 2014 年 5 月 20 日 函 送 健 保 署 未 具 文 號 的 函 文 中 有 幾 點 相 對 療 效 與 安 全 性 聲 明, 本 報 告 彙 整 臚 列 於 下 : (1) Gliadel wafer 具 有 相 當 臨 床 療 效, 安 全 性 與 順 從 性 亦 較 目 前 唯 一 藥 品 temozolomide 佳, 特 別 是 對 年 紀 較 大 與 對 temozolomide 有 抗 藥 性 的 病 人, 百 博 公 司 提 供 一 篇 2010 年 10 月 發 表 在 CNS Annual Meeting 的 海 報 論 文 支 持 上 述 聲 明 ( 請 參 見 申 請 書 附 件 二 ) 此 海 報 論 文 是 由 Chaichana 等 人 回 溯 1997 年 至 2007 年 間, 年 齡 至 少 65 歲 或 以 上, 曾 接 受 手 術 治 療 的 133 位 顱 內 多 形 性 膠 質 母 細 胞 瘤 (GBM) 病 人, 其 中 45 位 曾 以 carmustine wafer 治 療, 並 透 過 年 齡 KPS 分 數 切 除 範 圍 放 射 線 治 療 temozolomide 配 對 出 45 位 未 曾 接 受 carmustine wafer 治 療 的 病 人, 全 部 病 人 的 帄 均 (± 標 準 差 ) 年 齡 為 73 ± 5 歲, 全 部 病 人 的 中 位 數 存 活 期 為 5.9 個 月 Chaichana 等 人 說 明 無 論 有 無 接 受 carmustine wafer 治 療 的 病 人, 術 前 和 術 中 的 變 項 相 當 ( 未 說 明 是 否 兩 組 變 項 亦 相 當 ) 32/74

33 存 活 分 析 顯 示 接 受 carmustine wafer 治 療 的 病 人 顯 著 (p = 0.007) 比 未 接 受 者 要 較 長 的 存 活 中 位 月 數, 依 序 為 8.7 個 月 和 5.5 個 月 ;70 歲 以 上 病 人 或 75 歲 以 上 病 人 的 次 族 群 分 析 亦 顯 示 carmustine wafer 治 療 有 較 長 的 存 活 期 Chaichana 等 人 的 海 報 論 文 非 隨 機 分 派 對 照 臨 床 詴 驗, 海 報 中 未 提 供 2 組 配 對 病 人 是 否 有 對 temozolomide 產 生 抗 藥 性 的 說 明 及 其 分 布, 未 說 明 65 歲 病 人 的 用 藥 安 全 性 [37] (2) Gliadel wafer 符 合 全 民 健 康 保 險 藥 物 給 付 項 目 及 支 付 標 準 第 十 四 條 之 第 一 類 新 藥, 與 現 行 最 常 用 藥 品 之 藥 品 藥 品 直 接 比 較 (head to head comparison) 或 臨 床 詴 驗 文 獻 間 接 比 較 (indirect comparison), 都 顯 示 Gliadel wafer 可 顯 著 減 少 危 險 副 作 用, 沒 有 一 般 癌 症 藥 品 的 全 身 性 副 作 用 (i. e. hematological toxicity), 可 增 加 病 人 的 順 從 性 及 病 人 生 活 品 質, 臨 床 療 效 有 明 顯 改 善, 百 博 公 司 未 執 行 全 民 健 康 保 險 藥 價 基 準 新 藥 收 載 及 核 價 申 請 書 / 十 一 證 明 突 破 創 新 新 藥 之 療 效 顯 著 性, 僅 提 供 一 篇 一 般 回 顧 性 文 獻 (Bota 2007[38], 請 參 見 申 請 書 附 件 三 ) 和 一 篇 在 2014 年 3 月 發 表 在 NCCN 第 19 屆 Annual Conference 的 海 報 論 文 (Ryken 2014[39], 請 參 見 申 請 書 附 件 四 ) 此 海 報 論 文 是 由 Ryken 等 人 進 行 文 獻 回 顧, 納 入 60 篇 有 關 新 診 斷 或 復 發 性 高 度 惡 性 膠 質 瘤 病 人 使 用 carmustine wafer 治 療 的 文 章 (40 篇 ) 或 摘 要 (22 篇 ), 其 中 接 受 carmustine wafer 治 療 的 人 數 為 3162 人, 使 用 其 他 治 療 或 未 使 用 者 的 人 數 為 1736 人 Ryken 等 人 的 海 報 論 文 未 提 供 所 納 入 研 究 的 病 人 特 徵 研 究 設 計 研 究 特 徵 研 究 設 計 品 質 等 資 訊, 未 提 供 統 合 分 析 或 間 接 比 較 的 方 法 學, 未 提 供 研 究 內 與 研 究 間 病 人 族 群 的 異 質 性 分 析 結 果 Bota 2007 和 Ryken 2014 兩 篇 文 獻 皆 未 提 供 有 關 病 人 順 從 性 及 生 活 品 質 的 相 對 比 較 結 果 (3) 根 據 2013 年 3 月 發 表 於 Neuro-Oncology, 由 A. Gutenberg 等 人 針 對 新 診 斷 惡 性 神 經 膠 質 瘤 病 人 進 行 的 前 瞻 性 隨 機 分 派 安 慰 劑 對 照 之 跨 國 多 中 心 臨 床 詴 驗 ( 樣 品 數 :450 人 ), 研 究 結 果 發 現 Gliadel wafer 治 療 組 之 存 活 時 間 中 位 數 為 13.9 個 月, 安 慰 劑 組 之 存 活 時 間 中 位 數 為 11.6 個 月 ; 與 temozolomide 比 較,temozolomide 治 療 組 之 存 活 時 間 中 位 數 為 14.6 個 月, 而 安 慰 劑 組 之 存 活 時 間 中 位 數 為 12.1 個 月 在 GMB (glioblastoma multiforme) 病 人 開 刀 時 用 了 Gliadel wafer 經 過 放 射 線 治 療, 三 週 後 再 加 temozolomide 之 存 活 時 間 中 位 數 字 可 改 善 為 20.7 個 月,24 個 月 存 活 率 增 加 為 36%, 百 博 公 司 提 供 Gutenberg 等 人 發 表 的 文 獻 支 持 其 聲 明 ( 請 參 見 申 請 書 附 件 六 ) Gutenberg 等 人 執 行 的 是 一 項 系 統 性 文 獻 回 顧 (Gutenberg 2013[40]), 百 博 公 司 引 用 的 13.9 個 月 和 11.6 個 月 是 來 自 Gliadel wafer 的 隨 機 分 派 安 慰 劑 對 照 臨 床 詴 驗 在 治 療 惡 性 glioma 病 人 的 結 果 ( 即 Westphal 2003[19], 請 參 考 本 報 告 附 錄 四 ); 百 博 公 司 引 用 的 14.6 個 月 和 12.1 個 月 是 來 自 temozolomide 的 隨 機 分 派 安 33/74

34 慰 劑 對 照 臨 床 詴 驗 在 治 療 新 診 斷 glioblastoma 病 人 的 結 果 ( 即 Stupp 2005[20], 請 參 考 本 報 告 三 ( 二 ) PBAC 小 節 ); 百 博 公 司 引 用 20.7 個 月 和 36% 是 來 自 McGirt 等 人 執 行 回 溯 性 研 究 針 對 33 位 新 診 斷 GMB 病 人 ( 帄 均 年 齡 60 ± 10 歲, 其 中 3 位 大 於 70 歲 ) 在 2004 年 至 2006 年 間 接 受 手 術 切 除 植 入 Gliadel wafer 併 放 射 線 治 療 與 temozolomide 治 療 的 存 活 分 析 結 果 (McGirt 2009[41]) Gutenberg 等 人 針 對 新 診 斷 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 採 用 手 術 切 除 植 入 Gliadel wafer 併 放 射 線 治 療 與 temozolomide 治 療 的 系 統 性 文 獻 搜 尋 過 程 中, 共 計 獲 得 8 篇 回 溯 性 研 究 文 獻 ( 其 中 4 篇 為 單 一 組 別 ), 以 及 4 篇 單 組 臨 床 研 究,Gutenberg 等 人 未 進 行 統 合 分 析 [40] (4) 根 據 2012 年 發 表 於 Surgical Oncology 的 Julien Duntze 等 人 針 對 新 診 斷 性 惡 性 神 經 膠 質 瘤 病 人 (GBM) 的 跨 國 多 中 心 臨 床 研 究 結 果, 單 獨 使 用 Gliadel wafer(median overall survival-13.9 個 月 ) 比 安 慰 劑 改 善 2.3 個 月 ; 單 獨 使 用 temozolomide(median overall survival-14.6 個 月 ), 比 安 慰 劑 改 善 2.5 個 月 而 Gliadel wafer 與 temozolomide 併 用,median overall survival 值 個 月, 二 年 存 活 率 為 37%, 百 博 公 司 提 供 Duntze 等 人 發 表 的 文 獻 支 持 其 聲 明 ( 請 參 見 申 請 書 附 件 七 ) Duntze 等 人 在 2007 年 7 月 至 2009 年 1 月 間 執 行 一 項 多 中 心 前 瞻 性 觀 察 性 研 究 (Duntze 2013[42]), 單 獨 使 用 Gliadel wafer 的 中 位 數 存 活 期 13.9 個 月 是 Duntze 等 人 引 用 Westphal 2003 研 究 [19] 的 數 據, 單 獨 使 用 temozolomide 的 中 位 數 存 活 期 14.6 個 月 是 Duntze 等 人 引 用 Stupp 2005 研 究 [20] 的 數 據, 並 非 直 接 與 Gliadel wafer 與 temozolomide 併 用 比 較 四 療 效 評 估 結 論 1. 療 效 參 考 品 : 鑒 於 國 際 相 關 臨 床 診 療 指 引 針 對 新 診 斷 第 3 級 第 4 級 的 惡 性 神 經 膠 質 瘤 的 治 療 除 手 術 或 放 射 線 治 療 外, 可 選 擇 於 手 術 時 植 入 carmustine wafer 或 術 後 以 temozolomide 治 療 或 以 lomustine 併 procarbazine 併 vincristine 治 療 (PCV 處 方 ); 局 部 腫 瘤 復 發 在 腫 瘤 切 除 時 可 考 慮 併 或 不 合 併 植 入 carmustine wafer, 化 學 治 療 的 選 擇 則 包 括 bevacizumab lomustine 或 carmustine PCV 處 方 cyclophosphamide 或 含 鉑 處 方 ; 參 酌 carmustine wafer 的 隨 機 分 派 對 照 臨 床 詴 驗 僅 以 安 慰 劑 為 比 較 品, 以 及 考 量 國 內 核 可 適 應 症 健 保 收 載 與 否 等 條 件, 查 驗 中 心 認 為 除 了 安 慰 劑,temozolomide 或 者 是 bevacizumab 亦 或 可 為 療 效 參 考 品 34/74

35 2. 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 (1) 新 診 斷 之 惡 性 神 經 膠 質 瘤 : a 至 2014 年 7 月 4 日 止, 查 無 加 拿 大 公 布 Gliadel (carmustine) 之 相 關 評 估 資 料 b 2005 年 11 月 澳 洲 PBAC 會 議 通 過 限 制 性 給 付 Gliadel (carmustine 7.7 mg,8 片 ) 於 新 診 斷 的 多 形 性 膠 質 母 細 胞 瘤 (glioblastoma multiforme) 以 作 為 手 術 與 放 射 治 療 的 輔 助 ( 限 制 carmustine wafer 和 temozolomide 不 可 先 後 申 請 使 用 最 大 給 付 量 1 次, 不 可 重 複 申 請 ) 民 國 95 年 12 月 1 日 修 正 為 在 初 次 手 術 當 下 疑 似 (suspected) 或 確 診 (confirmed) 為 多 形 性 膠 質 母 細 胞 瘤 (glioblastoma multiforme) 2006 年 3 月 PBAC 不 推 薦 收 載 carmustine implants 用 於 高 度 惡 性 的 神 經 膠 質 瘤 c 2007 年 6 月 英 國 NICE 公 布 推 薦 carmustine implants 可 做 為 治 療 新 診 斷 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (malignant glioma) 病 人 的 治 療 選 擇, 且 這 些 病 人 腫 瘤 的 切 除 範 圍 必 頇 至 少 高 達 90% 或 以 上 ; 此 外 carmustine implants 的 治 療 只 能 在 專 業 醫 療 中 心 執 行, 以 及 必 頇 在 神 經 外 科 專 家 的 督 導 下 執 行, 這 些 神 經 外 科 專 家 需 有 至 少 50% 的 臨 床 治 療 活 動 是 在 神 經 腫 瘤 外 科 方 面, 醫 療 專 家 們 應 該 是 多 個 專 科 團 隊 以 便 能 夠 在 術 前 確 定 病 人 最 大 的 可 能 切 除 範 圍, 可 透 過 磁 振 攝 影 在 術 前 協 助 辨 識 病 人 最 大 的 可 切 除 範 圍, 在 術 中 可 利 用 影 像 定 位 技 術, 例 如 神 經 導 航 系 統 來 幫 助 達 到 最 大 的 切 除 範 圍 ;carmustine implants 不 推 薦 用 於 新 診 斷 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 的 病 人 且 腫 瘤 切 除 大 小 不 足 90% 者 指 引 未 就 temozolomide 和 carmustine implants 的 治 療 順 序 形 成 建 議 d 2005 年 11 月 蘇 格 蘭 SMC 公 布 收 載 Gliadel (carmustine 7.7 mg implant) 作 為 新 診 斷 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (glioma) 手 術 與 放 射 線 治 療 輔 助 (2) 復 發 性 多 形 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 : a 至 2014 年 7 月 4 日 止, 查 無 加 拿 大 公 布 Gliadel (carmustine) 之 相 關 評 估 資 料 b 2007 年 3 月 澳 洲 PBAC 不 推 薦 收 載 carmustine implants 用 於 適 合 手 術 切 除 的 復 發 性 glioblastoma multiforme 2008 年 7 月 不 推 薦 收 載 carmustine implants 用 於 適 合 手 術 切 除 的 復 發 性 glioblastoma multiforme 和 temozolomide 治 療 6 個 月 內 復 發 或 為 temozolomide 的 禁 忌 症 或 無 法 耐 受 temozolomide 副 作 用 者 c 2008 年 6 月 英 國 NICE 公 布 因 許 可 證 持 有 廠 商 未 提 供 證 據, 故 無 法 針 對 復 發 性 多 形 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 形 成 指 引 建 議 d 至 2014 年 7 月 4 日 止, 查 無 蘇 格 蘭 SMC 公 布 Gliadel (carmustine) 35/74

36 於 復 發 性 多 形 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 之 相 關 評 估 資 料 3. 相 對 療 效 與 安 全 性 ( 人 體 健 康 ): 經 系 統 性 文 獻 蒐 尋, 查 無 carmustine wafer 合 併 temozolomide 使 用 於 新 診 斷 惡 性 神 經 膠 質 瘤 的 系 統 性 文 獻 回 顧 或 隨 機 分 派 對 照 臨 床 詴 驗 有 2 篇 系 統 性 文 獻 回 顧 分 析 carmustine wafer 用 於 新 診 斷 或 復 發 性 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 的 療 效 (Hart 2011 和 Perry 2007 研 究 ), 1 項 系 統 性 文 獻 回 顧 分 析 carmustine wafer 之 安 全 性 (Sabel 2008 研 究 ); 3 篇 系 統 性 文 獻 回 顧 皆 引 用 2 篇 新 診 斷 病 人 群 的 隨 機 分 派 對 照 詴 驗 (Valtonen 1997 詴 驗 和 Westphal 2003 詴 驗 ), 以 及 1 篇 復 發 性 病 人 群 的 隨 機 分 派 對 照 詴 驗 (Brem 1995 詴 驗 ); Perry 2007 研 究 僅 提 供 描 述 性 說 明,Hart 2011 研 究 提 供 統 合 分 析 結 果 (3 項 詴 驗 之 存 活 分 析 結 果 請 參 見 附 錄 四 之 四 ): a 新 診 斷 病 人 群 的 統 合 分 析 ( 納 入 2 項 隨 機 分 派 對 照 詴 驗 ), 經 generic inverse variance 固 定 效 應 模 式 分 析, 顯 示 carmustine wafer 治 療 相 較 於 placebo wafer 治 療 的 死 亡 HR 為 0.65(95% CI: 0.48~0.86, p = 0.003), 異 質 性 分 析 顯 示 chi-square 為 3.75(p = 0.05), I 2 為 73%; 隨 機 效 應 模 式 分 析 則 顯 示 HR 為 0.49 (95% CI: 0.19~1.23, p = 0.13) Hart 2011 研 究 未 分 析 無 惡 化 存 活 期 生 活 品 質 或 症 狀 控 制 b 在 復 發 病 人 群 部 分 ( 僅 有 一 項 隨 機 分 派 對 照 詴 驗 數 據 ), 顯 示 carmustine wafer 治 療 相 較 於 placebo wafer 治 療 並 沒 有 較 多 的 存 活 獲 益,HR 為 0.83 (95% CI: 0.62~1.10, p = 0.2) Hart 2011 研 究 未 分 析 無 惡 化 存 活 期 或 生 活 品 質 Sabel 2008 研 究 彙 整 3 項 隨 機 分 派 對 照 臨 床 詴 驗 和 21 項 非 第 三 期 臨 床 詴 驗 有 關 新 診 斷 和 復 發 性 病 人 群 的 不 良 事 件 發 生 率, 結 果 顯 示 a 新 診 斷 病 人 群 在 隨 機 分 派 對 照 臨 床 詴 驗 顯 示 carmustine wafer 治 療 顯 著 較 placebo wafer 治 療 有 較 高 的 病 人 比 率 發 生 顱 內 高 壓 (p = 0.019) 其 餘 不 良 事 件 發 生 率 相 當,carmustine wafer 治 療 常 見 的 不 良 事 件 包 括 癲 癇 發 作 腦 水 腫 傷 口 癒 合 異 常 深 部 靜 脈 栓 塞 等 ( 依 據 Westphal 2003 詴 驗 :carmustine wafer 治 療 發 生 腦 脊 髓 液 滲 漏 的 比 率 略 高 於 placebo 組, 兩 組 於 神 經 系 統 常 見 的 不 良 事 件 為 單 側 癱 瘓 癲 癇 發 作 精 神 紊 亂 腦 水 腫 失 語 症 憂 鬱 等 ) 針 對 非 第 三 期 臨 床 詴 驗 研 究 彙 整 的 不 良 事 件 顯 示 比 隨 機 分 派 對 照 臨 床 詴 驗 有 較 少 的 趨 勢 b 復 發 性 病 人 群 在 隨 機 分 派 對 照 臨 床 詴 驗 顯 示 carmustine wafer 治 療 顯 著 較 placebo wafer 治 療 有 較 高 的 病 人 比 率 發 生 傷 口 癒 合 異 常 (p < 0.005) 其 餘 不 良 事 件 發 生 率 相 當, 比 新 診 斷 病 人 群 不 良 事 件 的 發 生 率 有 減 少 的 趨 勢, 常 見 的 不 良 事 件 包 括 癲 癇 發 作 傷 口 癒 合 異 常 針 對 非 第 三 期 臨 床 詴 驗 研 究 彙 整 的 不 良 事 件 發 生 率, 除 傷 口 癒 合 異 常 的 發 生 率 36/74

37 (15.5%) 仍 偏 高 外, 其 餘 不 良 事 件 顯 示 比 隨 機 分 派 對 照 臨 床 詴 驗 有 較 少 的 趨 勢 4. 醫 療 倫 理 : 無 相 關 證 據 可 供 參 考 37/74

38 五 成 本 效 益 評 估 ( 一 ) 建 議 者 提 出 之 國 內 藥 物 經 濟 學 研 究 本 案 建 議 者 ( 廠 商 ) 未 針 對 本 次 給 付 建 議 提 出 國 內 之 藥 物 經 濟 學 研 究, 僅 提 供 一 個 簡 略 的 成 本 效 益 分 析 表 格 ( 附 件 11)[43] 廠 商 分 析 可 能 以 新 診 斷 的 多 型 神 經 膠 母 細 胞 瘤 病 人 為 對 象 ( 廠 商 資 料 未 說 明 其 評 估 對 象 ), 評 估 以 下 三 個 治 療 策 略 的 成 本 效 益 :1. 單 用 carmustine 植 入 劑 ;2. 單 用 temozolomide 藥 品 ; 或 3. 併 用 carmustine 植 入 劑 及 temozolomide 藥 品 該 分 析 選 用 的 療 效 指 標 是 存 活 時 間 中 位 數, 成 本 僅 納 計 健 保 可 能 支 付 的 藥 費 ; 並 假 設 使 用 carmustine 植 入 劑 者, 每 個 療 程 的 用 量 皆 為 8 片, 每 人 僅 接 受 一 個 療 程, 又 使 用 temozolomide 藥 品 者, 每 個 人 皆 會 完 整 接 受 同 步 治 療 期 (42 天 ) 與 輔 助 治 療 期 (6*28 天 ) 的 療 程 惟 該 分 析 未 說 明 評 估 觀 點 觀 察 / 模 擬 時 間, 及 引 用 數 據 來 源 與 相 關 假 設 廠 商 分 析 結 果 顯 示, 相 較 於 單 用 temozolomide 藥 品, 單 用 carmustine 植 入 劑 的 效 果 略 差 ( 存 活 期 少 0.2 個 人 月 a ), 但 成 本 略 低, 每 犧 牲 一 單 位 存 活 人 年 約 可 節 省 台 幣 1,758 萬 元 ; 另 一 方 面, 相 較 於 單 用 temozolomide 藥 品, 併 用 carmustine 植 入 劑 及 temozolomide 藥 品 的 效 果 略 佳 ( 存 活 期 多 6.6 個 人 月 b ), 但 成 本 略 高, 每 延 長 一 單 位 存 活 人 年 約 需 增 加 藥 費 53 萬 元 查 驗 中 心 認 為 廠 商 分 析 欠 缺 對 應 說 明, 致 使 讀 者 無 法 判 定 該 分 析 的 評 估 觀 點 目 標 族 群 及 研 究 設 計, 致 使 驗 證 工 作 略 有 窒 礙 難 行 之 處 就 執 行 品 質 與 反 應 a b 本 案 建 議 廠 商 在 其 檢 附 的 附 件 11 未 說 明 比 較 療 效 證 據 的 出 處 經 查 廠 商 可 能 分 別 引 用 Westphal 2003 詴 驗 [19] 數 據 :carmustine 植 入 劑 組 的 中 位 數 存 活 期 為 13.9 個 月,placebo wafer 組 的 中 位 數 存 活 期 為 11.6 個 月, 得 計 carmustine 植 入 劑 組 相 較 於 placebo wafer 組 獲 益 2.3 個 月 ;Stupp 2005 詴 驗 [20] 數 據 :temozolomide 組 的 中 位 數 存 活 期 為 14.6 個 月,placebo 組 的 中 位 數 存 活 期 為 12.1 個 月, 得 計 temozolomide 組 相 較 於 placebo 組 獲 益 2.5 個 月 ; 再 以 placebo 組 為 共 同 對 照 品 (common comparator), 估 計 carmustine 植 入 劑 與 temozolomide 的 比 較 療 效 查 驗 中 心 認 為 上 述 詴 驗 所 納 入 的 病 人 特 徵 研 究 設 計 手 術 切 除 與 放 射 線 治 療 劑 量 等 皆 不 盡 相 同, 若 間 接 比 較 分 析 採 用 未 校 正 的 差 值, 恐 有 偏 誤 本 案 建 議 廠 商 在 其 檢 附 的 附 件 11 未 說 明 比 較 療 效 證 據 的 出 處 經 查 廠 商 可 能 分 別 引 用 McGirt 2009 回 溯 性 研 究 [41] 的 數 據, 其 中 33 位 新 診 斷 GMB 病 人 以 carmustine 植 入 劑 併 temozolomide 治 療 的 中 位 數 存 活 期 為 20.7 個 月 ;Westphal 2003 詴 驗 [19] 數 據 :placebo wafer 組 的 中 位 數 存 活 期 為 11.6 個 月, 假 設 前 二 研 究 可 相 比 擬, 得 計 carmustine 植 入 劑 併 temozolomide 相 較 於 placebo wafer 組 獲 益 9.1 個 月 ;Stupp 2005 詴 驗 [20] 數 據 temozolomide 組 的 中 位 數 存 活 期 為 14.6 個 月,placebo 組 的 中 位 數 存 活 期 為 12.1 個 月,temozolomide 組 相 較 於 placebo 組 獲 益 2.5 個 月 ; 再 以 placebo 組 為 共 同 對 照 品 (common comparator), 估 計 carmustine 植 入 劑 與 temozolomide 相 對 於 temozolomide 的 比 較 療 效 查 驗 中 心 認 為 上 述 詴 驗 所 納 入 的 病 人 特 徵 研 究 設 計 手 術 切 除 與 放 射 線 治 療 劑 量 等 皆 不 盡 相 同, 若 間 接 比 較 分 析 採 用 未 校 正 的 差 值, 恐 有 偏 誤 38/74

39 國 情 的 程 度 來 看, 該 分 析 結 果 作 為 政 策 制 定 參 考 的 可 行 性 相 當 受 限 ( 二 ) 其 他 經 濟 評 估 報 告 本 報 告 主 要 參 考 CADTH/pCODR PBAC 及 NICE 之 醫 療 科 技 評 估 報 告 及 建 議 者 提 供 之 資 料 ; 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD/INAHTA/ Cochrane Library/PubMed/Embase 相 關 文 獻, 以 瞭 解 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 及 目 前 成 本 效 益 研 究 結 果 來 源 CADTH/pCODR ( 加 拿 大 ) 報 告 日 期 至 2014 年 7 月 4 日 止 查 無 資 料 PBAC( 澳 洲 ) 共 有 四 則 公 開 摘 要 文 件, 依 序 發 布 於 2005 年 11 月 2006 年 3 月 2007 年 3 月 及 2008 年 7 月 NICE( 英 國 ) 共 有 兩 則 單 一 醫 療 科 技 評 估 指 引, 分 別 發 布 於 2007 年 6 月 及 2008 年 6 月 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 電 子 資 料 庫 建 議 者 提 供 之 資 料 SMC( 蘇 格 蘭 ) 醫 療 科 技 評 估 報 告, 發 布 於 2005 年 11 月 CRD/INAHTA/Cochrane Library/PubMed/Embase 未 查 獲 依 國 內 政 策 情 境 執 行 之 成 本 效 果 分 析 或 成 本 分 析 建 議 者 未 提 供 本 案 建 議 藥 品 carmustine 植 入 劑 之 經 濟 評 估 文 獻 註 :CRD 為 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, England. 的 縮 寫 INAHTA 為 International Network of Agencies for Health Technology Assessment 的 縮 寫 1. CADTH/pCODR( 加 拿 大 ) 截 至 2014 年 7 月 4 日 止, 未 尋 獲 加 拿 大 腫 瘤 藥 物 共 同 評 估 組 織 (pan-canadian Oncology Drug Review, pcodr) 或 加 拿 大 藥 物 專 家 委 員 會 (Canadian Drug Expert Committee, 以 下 簡 稱 CDEC) 針 對 carmustine 植 入 劑 之 醫 療 科 技 評 估 報 告 2. PBAC( 澳 洲 ) 澳 洲 藥 物 福 利 諮 詢 委 員 會 (Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, 以 下 簡 稱 PBAC) 就 carmustine 植 入 劑, 先 後 發 布 四 則 公 開 摘 要 文 件 : (1) 在 新 診 斷 的 病 人 群,2005 年 11 月 建 議 收 載 carmustine 植 入 劑 用 於 新 39/74

40 診 斷 之 多 形 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 (glioblastoma multiforme, 簡 稱 GBM) 病 人 之 手 術 與 放 射 治 療 輔 助, 同 時 規 定 病 人 不 得 先 後 申 請 carmustine 植 入 劑 與 temozolomide 化 學 治 療 處 方 [44]; (2) 其 後 2006 年 3 月 拒 絕 放 寬 適 用 條 件 到 所 有 新 診 斷 之 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (high-grade malignant glioma) 病 人 [45]; (3) 在 復 發 的 病 人 群,2007 年 3 月 拒 絕 擴 增 給 付 條 件 到 復 發 性 GBM 病 人 的 手 術 輔 助 [46]; (4) 其 後 2008 年 7 月 拒 絕 擴 增 給 付 條 件 到 復 發 性 GBM 且 不 適 用 temozolomide 化 學 治 療 處 方 ( 六 個 月 內 用 過 temozolomide 仍 復 發 具 temozolomide 禁 忌 症 或 無 法 耐 受 治 療 副 作 用 ) 病 人 的 手 術 輔 助 [47] 四 則 公 開 摘 要 文 件 的 經 濟 證 據 與 PBAC 形 成 建 議 的 經 濟 考 量 分 列 如 下 : 在 新 診 斷 的 病 人 群,2005 年 公 布 的 公 開 摘 要 文 件 中 [44], 廠 商 提 供 一 則 伴 隨 臨 床 詴 驗 執 行 的 成 本 效 用 分 析, 比 較 carmustine 植 入 劑 與 標 準 治 療 的 成 效, 結 果 顯 示, 相 較 於 標 準 治 療,carmustine 植 入 劑 的 效 果 較 佳 但 成 本 較 高, 若 帄 均 每 人 使 用 六 片 carmustine 植 入 劑, 則 ICER c 值 約 介 於 105,000 澳 幣 /QALY d 到 200,000 澳 幣 /QALY 間 ( 或 75,000 澳 幣 /LY e 到 105,000 澳 幣 /LY 間 ); 若 帄 均 每 人 使 用 八 片 carmustine 植 入 劑 ( 仿 單 建 議 劑 量, 亦 為 最 大 劑 量 ), 則 ICER 值 上 修 到 200,000 澳 幣 /QALY 以 上 ( 上 修 到 105,000 澳 幣 /LY 以 上 ) 此 外, 廠 商 補 充 分 析 temozolomide+ 放 療 與 單 用 放 療 的 成 效 結 果 指 出, 相 較 於 單 用 放 療, temozolomide+ 放 療 的 效 果 較 佳 但 成 本 較 高,ICER 值 約 介 於 75,000 澳 幣 /QALY 到 105,000 澳 幣 /QALY 間 ( 或 75,000 澳 幣 /LY 到 105,000 澳 幣 /LY 間 ) PBAC 委 員 會 注 意 到 廠 商 未 提 供 直 接 比 較 carmustine 植 入 劑 與 temozolomide 的 經 濟 分 析, 又 事 後 比 對 兩 則 成 本 效 用 分 析 結 果, 相 較 於 carmustine 植 入 劑, temozolomide 似 乎 為 具 成 本 效 益 優 勢 ( 效 果 較 佳 且 成 本 較 低 ) 的 治 療 策 略 ; 即 便 PBAC 委 員 會 在 看 過 臨 床 療 效 評 估 證 據 已 歸 結 carmustine 植 入 劑 的 療 效 不 劣 於 temozolomide, 但 是 在 carmustine 植 入 劑 的 建 議 價 格 下 其 經 濟 效 益 仍 居 劣 勢 PBAC 委 員 會 同 時 注 意 到 廠 商 未 提 供 模 型 基 礎 的 成 本 效 用 分 析, 但 考 量 關 鍵 詴 驗 追 蹤 時 間 足 以 捕 捉 多 數 受 詴 者 的 存 活 時 間, 故 認 為 廠 商 僅 提 供 詴 驗 基 礎 的 成 本 效 用 分 析 應 屬 合 理 c ICER 值 是 incremental cost-effectiveness ratio 的 縮 寫, 意 指 遞 增 成 本 效 果 比 值 d QALY 是 quality-adjusted life-year 的 縮 寫, 意 指 經 校 正 健 康 生 活 品 質 之 存 活 人 年 數 e LY 是 life-year 的 縮 寫, 意 指 未 經 校 正 之 存 活 人 年 數 40/74

41 在 預 算 衝 擊 的 部 分, 廠 商 估 計 carmustine 植 入 劑 經 收 載 後 第 二 年 的 用 量 低 於 10,000 人,PBAC 認 為 廠 商 估 計 有 低 估 之 虞 另 外,PBAC 注 意 到 廠 商 建 議 給 付 規 定 未 有 明 文 規 定 病 人 不 得 先 後 使 用 carmustine 植 入 劑 與 temozolomide, 因 此 認 為 carmustine 植 入 劑 取 代 temozolomide 藥 費 支 出, 使 PBS 節 省 藥 費 支 出 的 立 論 可 能 性 極 低 故 PBAC 委 員 會 考 量 在 GBM 的 次 族 群 中,carmustine 植 入 劑 與 temozolomide 的 療 效 相 當, 並 經 最 低 成 本 分 析, 驗 證 carmustine 植 入 劑 ( 八 片 ) 的 成 本 約 與 temozolomide 相 當, 故 建 議 收 載 carmustine 植 入 劑 限 用 於 GBM 的 病 人 群, 並 規 定 病 人 不 得 先 後 申 請 carmustine 植 入 劑 與 temozolomide 化 學 治 療 處 方 其 後, 廠 商 於 2006 年 建 議 放 寬 適 用 條 件 到 所 有 新 診 斷 之 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (high-grade malignant glioma) 病 人, 因 為 依 循 次 要 申 請 案 (minor submission) 審 查 途 徑, 故 未 檢 附 經 濟 評 估 與 預 算 衝 擊 分 析 結 果 而 PBAC 拒 絕 這 項 申 請 的 理 由 是 基 於 臨 床 比 較 療 效, 未 提 及 經 濟 相 關 考 量 [45] 在 復 發 的 病 人 群,2007 年 公 布 的 公 開 摘 要 文 件 中 [46], 廠 商 提 供 一 則 伴 隨 臨 床 詴 驗 執 行 的 最 低 成 本 分 析, 以 temozolomide 為 比 較 策 略 但 是 PBAC 委 員 會 認 為 該 臨 床 詴 驗 的 資 訊 不 足, 以 致 後 續 分 析 引 用 多 項 假 設 與 參 數 來 源 分 歧 且 變 異 極 大 該 分 析 經 PBAC 經 濟 證 據 次 委 員 會 (Economics Sub-Committee, 簡 稱 ESC) 討 論,ESC 不 同 意 temozolomide 藥 費 計 算 的 假 設, 同 時 指 出 詴 驗 未 能 支 持 carmustine 植 入 劑 可 延 長 存 活 時 間 之 宣 稱, 故 認 為 廠 商 估 計 carmustine 植 入 劑 延 長 存 活 時 間 的 遞 增 成 本 並 不 適 切 在 預 算 衝 擊 的 部 分, 廠 商 估 計 carmustine 植 入 劑 經 擴 增 給 付 適 應 症 後 第 一 年 的 用 量 低 於 10,000 人, 逐 年 預 算 衝 擊 低 於 1,000 萬 澳 幣 而 PBAC 拒 絕 這 項 申 請 的 相 關 經 濟 考 量 包 括 以 下 三 點 :(1) ESC 認 為 廠 商 引 援 的 比 較 療 效 證 據 不 確 定 性 甚 高 f, 致 使 carmustine 植 入 劑 不 劣 於 temozolomide 的 宣 稱 存 有 疑 慮 (2) PBAC 認 為 carmustine 植 入 劑 的 成 本 應 以 八 片 為 計, 以 反 應 產 品 包 裝 可 能 造 成 的 浪 費 ( 八 片 裝, 剩 餘 量 難 以 儲 存 ) (3) PBAC 認 為 temozolomide 的 成 本 估 計 尚 有 疑 慮, 估 計 療 程 數 的 不 確 定 性 高 ; 但 由 於 PBAC 認 為 參 考 品 可 為 標 準 治 療 ( 例 如 手 術 切 除 腫 瘤 或 放 療 ), 故 此 項 疑 慮 並 不 是 拒 絕 擴 增 給 付 規 定 的 主 因 f 廠 商 執 行 一 項 間 接 比 較 分 析, 收 納 兩 則 隨 機 分 派 病 例 對 照 詴 驗 : 其 中 一 則 詴 驗 [48] 的 收 案 條 件 為 第 一 次 復 發 GBM 病 人, 比 較 經 放 療 後 接 受 temozolomide 或 procarbazine 兩 組 病 人 的 存 活 時 間 ; 另 外 一 則 詴 驗 [49] 的 收 案 條 件 則 為 復 發 型 GBM 病 人, 比 較 carmustine 植 入 劑, 標 準 治 療 ( 例 如 手 術 切 除 腫 瘤 或 放 療 ) 或 安 慰 劑 植 入 劑, 標 準 治 療 兩 組 病 人 的 存 活 時 間 PBAC ESC 認 為 廠 商 執 行 的 間 接 比 較 分 析 缺 乏 共 同 比 較 組 (common comparator), 且 兩 則 詴 驗 的 收 案 條 件 受 詴 者 病 情 不 一, 致 使 carmustine 植 入 劑 不 劣 於 temozolomide 的 宣 稱 存 有 疑 慮 41/74

42 最 後 在 2008 年 公 布 的 公 開 摘 要 文 件 [47], 討 論 廠 商 建 議 擴 增 給 付 於 復 發 病 人 被 拒 的 申 復 案, 廠 商 補 充 一 則 伴 隨 詴 驗 執 行 的 成 本 效 果 分 析, 相 較 於 安 慰 劑 植 入 劑,carmustine 植 入 劑 的 ICER 值 介 於 45,000 澳 幣 / 人 年 到 75,000 澳 幣 / 人 年 PBAC 委 員 會 注 意 到 廠 商 未 提 供 決 策 分 析 模 型 的 成 本 效 用 分 析, 但 是 因 為 前 述 經 濟 分 析 所 援 引 的 臨 床 詴 驗 觀 察 時 間 已 充 分 反 應 治 療 的 所 有 效 果 與 成 本, 故 認 為 廠 商 檢 附 資 料 合 宜 在 預 算 衝 擊 的 部 分, 廠 商 估 計 carmustine 植 入 劑 經 擴 增 給 付 適 應 症 後 逐 年 的 用 量 低 於 10,000 人, 逐 年 預 算 衝 擊 低 於 1,000 萬 澳 幣 而 PBAC 拒 絕 這 項 申 請 的 經 濟 考 量 是 carmustine 植 入 劑 的 ICER 值 過 高 且 具 相 當 的 不 確 定 性, 依 復 發 型 GBM 病 人 是 否 曾 接 受 temozolomide 治 療, 分 列 兩 個 次 族 群 的 經 濟 考 量 如 下 :(1) 就 曾 接 受 temozolomide 治 療 的 次 族 群, 因 為 現 有 詴 驗 的 收 案 對 象 未 含 這 個 次 族 群, 其 臨 床 效 益 證 據 仍 具 相 當 的 不 確 定 性 ;PBAC 重 新 評 估 carmustine 植 入 劑 的 成 本 效 益, 若 採 用 較 有 利 於 carmustine 植 入 劑 的 比 較 療 效 證 據, 則 其 ICER 值 約 介 於 45,000 澳 幣 / 人 年 到 75,000 澳 幣 / 人 年 間, 略 高 於 基 礎 方 案 分 析 結 果 ; 若 採 用 未 經 校 正 的 比 較 療 效 證 據, 則 其 ICER 值 可 能 再 提 高 到 45,000 澳 幣 / 人 年 到 105,000 澳 幣 / 人 年 間 (2) 就 未 曾 接 受 temozolomide 治 療 的 或 是 無 法 耐 受 temozolomide 治 療 的 次 族 群, 現 有 詴 驗 的 臨 床 效 益 證 據 相 對 穩 健, 但 是 carmustine 植 入 劑 的 ICER 值 介 於 45,000 澳 幣 / 人 年 到 75,000 澳 幣 / 人 年, 仍 高 於 PBAC 可 接 受 的 閾 值 3. NICE( 英 國 ) 英 國 國 家 健 康 及 照 護 卓 越 研 究 院 (National Institute for Health and Care Excellence, 以 下 簡 稱 NICE) 先 後 發 布 兩 則 評 值 指 引 : (1) 首 先 2007 年 6 月 發 布 的 多 項 科 技 評 值 指 引 (technology appraisal guidance 121) 建 議 收 載 carmustine 植 入 劑 作 為 新 診 斷 之 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (high-grade glioma) 之 手 術 與 放 射 治 療 輔 助, 惟 限 用 於 經 手 術 可 切 除 90% 以 上 腫 瘤 的 病 人 群 ; 同 時, 該 指 引 未 就 carmustine 植 入 劑 與 temozolomide 先 後 處 方 之 治 療 策 略 形 成 建 議 [50]; (2) 其 後 2008 年 6 月 發 布 的 單 一 科 技 評 值 指 引 (technology appraisal guidance 149), 討 論 carmustine 植 入 劑 作 為 復 發 性 多 形 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 病 人 的 手 術 輔 助 之 議 題, 最 後 因 藥 物 許 可 證 持 有 廠 商 未 提 供 相 關 證 據, 未 能 形 成 建 議 [51] 在 2007 年 6 月 發 布 的 多 項 科 技 評 值 指 引 (technology appraisal guidance 121) [50],carmustine 植 入 劑 藥 物 許 可 證 持 有 廠 商 提 供 一 則 成 本 效 用 分 析, 比 較 42/74

43 carmustine 植 入 劑 + 放 療 與 安 慰 劑 + 放 療 兩 治 療 策 略 的 成 本 效 益 該 分 析 將 病 人 區 分 為 術 後 無 症 狀 期 術 後 有 症 狀 期 及 死 亡 共 三 個 健 康 狀 態, 主 要 的 療 效 證 據 ( 包 括 存 活 時 間 與 疾 病 無 惡 化 期 間 ) 皆 取 自 一 項 隨 機 分 派 病 例 對 照 詴 驗, 該 分 析 假 設 病 人 術 後 無 症 狀 期 的 健 康 效 用 權 重 為 0.8, 疾 病 惡 化 後 ( 有 症 狀 期 ) 的 健 康 效 用 權 重 損 失 為 定 值 (constant, 未 報 告 點 估 計 值 ), 並 假 設 帄 均 每 位 病 人 使 用 6.54 片, 成 本 與 效 用 皆 不 折 現 分 析 結 果 顯 示, 相 較 於 安 慰 劑 + 放 療, carmustine 植 入 劑 + 放 療 的 療 效 較 佳 ( 約 可 增 加 0.16 QALY) 但 成 本 略 高, 其 ICER 值 約 為 28,000 英 鎊 /QALY 機 率 性 敏 感 度 分 析 結 果 顯 示, 若 以 20,000 英 鎊 /QALY 為 閾 值, 則 carmustine 植 入 劑 + 放 療 符 合 成 本 效 益 的 機 率 約 為 28%; 若 閾 值 提 高 到 30,000 英 鎊 /QALY 則 符 合 成 本 效 益 的 機 率 提 高 到 57% 同 時, 該 廠 商 補 充 其 他 藥 品 的 成 本 效 用 分 析, 估 計 相 較 於 單 用 放 療, temozolomide+ 放 療 的 ICER 值 約 為 53,700 英 鎊 /QALY; 相 較 於 單 用 放 療, PCV g 化 療 + 放 療 的 ICER 值 約 為 34,200 英 鎊 /QALY 評 估 團 隊 (Evidence Review Group,ERG h ) 另 外 建 構 一 個 馬 可 夫 模 型, 以 週 為 循 環 週 期 模 擬 病 人 術 後 五 年 的 成 效, 該 模 型 由 六 個 健 康 狀 態 組 成, 包 括 手 術 期 術 後 復 原 期 放 射 治 療 期 疾 病 穩 定 / 無 惡 化 期 疾 病 惡 化 期 及 死 亡 主 要 的 療 效 證 據 亦 是 取 自 前 述 隨 機 分 派 病 例 對 照 詴 驗, 惟 超 過 詴 驗 觀 察 時 間 的 部 分 ( 術 後 2 年 ), 該 分 析 假 設 存 活 曲 線 與 疾 病 無 惡 化 存 活 曲 線 皆 呈 現 線 性 遞 減 評 估 團 隊 估 計 相 較 於 安 慰 劑 + 放 療, carmustine 植 入 劑 + 放 療 的 療 效 較 佳 ( 約 可 增 加 QALY) 但 成 本 略 高, 其 ICER 值 約 為 54,500 英 鎊 /QALY 若 以 30,000 英 鎊 /QALY 為 閾 值, 機 率 性 敏 感 度 分 析 顯 示 carmustine 植 入 劑 + 放 療 符 合 成 本 效 益 的 機 率 為 11%; 若 閾 值 下 修 到 20,000 英 鎊 /QALY, 則 機 率 下 降 到 0% 評 估 團 隊 另 外 補 充 幾 項 情 境 敏 感 度 分 析 與 次 族 群 分 析, 調 整 術 後 疾 病 惡 化 的 操 作 型 定 義 ( 由 neurological performance scores 降 低 改 為 functional status 降 低 ), 或 限 於 手 術 切 除 腫 瘤 達 90% 以 上 的 次 族 群, 或 限 於 疾 病 嚴 重 度 較 高 的 GBM 次 族 群 在 手 術 切 除 腫 瘤 達 90% 以 上 的 次 族 群, 並 以 neurological performance 降 低 為 疾 病 惡 化 指 標, 則 carmustine 植 入 劑 + 放 療 的 ICER 值 可 望 下 修 到 23,100 英 鎊 /QALY 綜 合 廠 商 申 請 資 料 與 ERG 評 估 報 告, 評 議 委 員 會 就 carmustine 植 入 劑 的 經 g PCV 是 procarbazine, lomustine, vincristine 化 學 治 療 處 方 的 縮 寫 h 協 助 NICE 多 項 科 技 評 估 過 程 中 審 閱 廠 商 申 請 資 料 的 小 組, 委 外 由 外 部 學 術 卓 越 中 心 組 成, 本 案 係 由 Peninsula Technology Assessment Group(PenTAG) 承 接 評 估 43/74

44 濟 考 量 形 成 以 下 結 論 : 整 體 而 言, 評 議 委 員 會 認 為 ERG 評 估 報 告 的 經 濟 分 析 較 為 妥 適, 並 基 於 該 分 析 結 果, 認 為 carmustine 植 入 劑 + 放 療 在 所 有 新 診 斷 之 惡 性 神 經 膠 質 瘤 病 人 群 可 能 不 符 合 成 本 效 益 (ICER 值 約 為 54,500 英 鎊 /QALY) 評 議 委 員 會 進 而 思 考 各 種 療 效 較 佳 或 成 效 較 佳 的 次 族 群, 歸 結 在 手 術 切 除 腫 瘤 達 90% 以 上 的 次 族 群, 其 ICER 值 可 望 下 降 到 符 合 成 本 效 益 的 水 帄 (ERG 估 計 值 約 為 23,100 英 鎊 /QALY), 故 建 議 收 載 carmustine 植 入 劑 並 限 用 於 手 術 切 除 腫 瘤 達 90% 以 上 的 病 人 群 4. 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 (1) SMC( 蘇 格 蘭 ) 依 據 蘇 格 蘭 藥 物 委 員 會 (Scottish Medicines Consortium, 以 下 簡 稱 SMC) 於 2005 年 11 月 發 布 的 第 215/05 號 建 議 [52], 建 議 收 載 carmustine 植 入 劑 作 為 新 診 斷 之 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (high-grade malignant glioma) 手 術 與 放 射 治 療 之 輔 助 治 療 廠 商 提 供 一 則 成 本 效 用 分 析, 評 估 並 用 carmustine 植 入 劑 為 輔 助 的 手 術 與 放 射 治 療, 相 較 於 單 用 手 術 與 放 射 治 療 的 成 本 效 益 基 礎 方 案 分 析 引 用 一 則 樣 本 數 較 多 的 隨 機 分 派 病 例 對 照 詴 驗 之 受 詴 者 個 體 資 料, 以 詴 驗 中 兩 組 病 人 的 症 狀 緩 解 期 (symptom-free survival) 預 測 兩 組 病 人 的 整 體 存 活 期 長 短, 模 擬 結 果 指 出 並 用 carmustine 植 入 劑 可 望 延 長 整 體 存 活 期 達 2.6 個 月, 估 計 ICER 值 約 為 19,200 英 鎊 / 人 年, 或 為 28,000 英 鎊 /QALY SMC 認 為 廠 商 研 究 的 優 勢 在 於 直 接 引 用 隨 機 分 派 對 照 詴 驗 的 受 詴 者 存 活 資 料, 但 仍 有 幾 項 重 要 限 制 包 括 A. 廠 商 主 觀 假 設 症 狀 緩 解 期 的 健 康 效 用 權 重 為 0.8, 此 項 假 設 恐 致 高 估 QALY 之 虞 ;B. 廠 商 提 供 的 敏 感 度 分 析 不 充 分, 未 以 單 維 敏 感 度 分 析 呈 現 存 活 期 或 健 康 效 用 權 重 等 參 數 的 不 確 定 性 除 了 基 礎 方 案 分 析 外, 另 外 執 行 一 項 間 接 比 較 分 析, 評 估 carmustine 植 入 劑, 相 較 於 其 他 術 後 治 療 選 項, 例 如 PCV g 或 temozolomide 化 學 治 療 相 較 於 temozolomide 化 學 治 療,carmustine 植 入 劑 的 存 活 結 果 略 佳 且 成 本 相 對 較 低 ( 因 為 carmustine 植 入 劑 的 副 作 用 或 毒 性 風 險 較 低 ); 相 較 於 PCV,carmustine 植 入 劑 約 可 延 長 存 活 期 達 三 週, 但 是 成 本 略 高 出 1,769 英 鎊 / 病 人, 未 報 告 ICER 值 在 預 算 衝 擊 的 部 分, 估 計 約 有 25% 的 惡 性 神 經 膠 質 瘤 病 人 適 用 carmustine 植 入 劑, 逐 年 使 用 人 數 約 介 於 51 例 到 80 例, 逐 年 的 預 算 衝 擊 約 介 於 21.0 萬 英 鎊 到 33.8 萬 英 鎊 間 最 後,SMC 形 成 建 議 的 經 濟 考 量 包 括 :A. 前 述 資 訊 佐 證 carmustine 植 入 劑 在 蘇 格 蘭 國 家 醫 療 保 健 服 務 體 系 可 能 是 符 合 成 本 效 益 的 治 療 選 項 ;B. carmustine 44/74

45 植 入 劑 所 致 的 預 算 衝 擊 是 可 接 受 的 5. 彙 整 各 國 醫 療 科 技 評 估 組 織 建 議 綜 合 上 述, 彙 整 carmustine 植 入 劑 在 我 國 的 核 准 適 應 症 及 各 國 醫 療 科 技 評 估 組 織 的 建 議, 同 時 補 充 temozolomide 在 我 國 中 央 健 康 保 險 署 收 載 適 應 症, 詳 請 參 見 表 九 表 九 彙 整 各 國 醫 療 科 技 評 估 組 織 建 議 carmustine 植 入 劑 : 廠 商 建 議 我 國 中 央 健 康 保 險 署 收 載 適 應 症 temozolomide: 我 國 中 央 健 康 保 險 署 收 載 適 應 症 加 拿 大 pcodr 或 CADTH carmustine 植 入 劑 在 其 他 國 家 HTA 組 織 的 收 載 建 議 澳 洲 PBAC 英 國 NICE 蘇 格 蘭 SMC 1. 作 為 新 診 斷 之 惡 性 神 經 膠 質 瘤 ( high-grade malignant glioma) 之 手 術 與 放 射 治 療 輔 助 ; 2. 新 診 斷 的 多 形 神 經 膠 母 細 胞 瘤, 與 放 射 線 治 療 同 步 進 行, 然 後 作 為 輔 助 性 治 療 (97/1/1) 無 評 估 記 錄 建 議 收 載, 惟 限 縮 適 應 症 於 多 形 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 病 人, 同 時 規 定 病 人 不 得 先 後 申 請 carmustine 植 入 劑 與 temozolomide 化 學 治 療 處 方 建 議 收 載, 惟 限 用 於 經 手 術 可 切 除 90% 以 上 腫 瘤 的 病 人 群 ; 同 時, 該 指 引 未 就 carmustine 植 入 劑 與 temozolomide 先 後 處 方 之 治 療 策 略 形 成 建 議 建 議 收 載 2. 作 為 復 發 性 多 形 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 ( glioblasto ma multiforme) 病 人 的 手 術 輔 助 ( 本 案 建 議 藥 品 曾 獲 健 保 收 載, 給 付 於 此 適 應 症 ) 1. 經 手 術 或 放 射 線 治 療 後 復 發 之 下 列 病 人 : (1) 退 行 性 星 狀 細 胞 瘤 (AAanaplastic astrocytoma) (2) 多 形 神 經 膠 母 細 胞 瘤 (GBM -Glioblastoma multiforme) (3) 退 行 性 寡 樹 突 膠 質 細 胞 瘤 (anaplastic oligodendroglio ma) (98/9/1) 無 評 估 記 錄 不 建 議 收 載 因 藥 物 許 可 證 持 有 廠 商 未 提 供 相 關 證 據, 未 能 形 成 建 議 無 評 估 記 錄 45/74

46 6. 電 子 資 料 庫 相 關 文 獻 (1) 搜 尋 方 法 本 報 告 用 於 搜 尋 CRD/INAHTA/Cochrane Library/PubMed/Embase 電 子 資 料 庫 之 方 法 說 明 如 下 : 以 下 列 PICOS 做 為 搜 尋 條 件, 即 搜 尋 符 合 本 次 建 議 新 藥 給 付 條 件 下 之 病 人 群 (population) 治 療 方 法 (intervention) 療 效 對 照 品 (comparator) 結 果 測 量 指 標 (outcome) 及 研 究 設 計 與 方 法 (study design), 其 搜 尋 條 件 整 理 如 下 : Population Intervention Comparator Outcome Study design Patients with high grade malignant gliomas/glioma or glioblastoma multiforme carmustine OR Gliadel 不 設 限 Quality of life estimates, cost estimates, cost-effectiveness Cost-consequence analysis, cost-benefit analysis, cost-effectiveness analysis, cost-utility analysis, cost studies (Taiwan only). Exclusion criteria Journal article only. Chinese and English only. 依 照 上 述 之 PICOS, 透 過 CRD/INAHTA/Cochrane Library/PubMed/Embase 等 文 獻 資 料 庫, 於 2014 年 7 月 3 日 進 行 搜 尋, 搜 尋 關 鍵 字 與 記 錄 請 見 附 錄 表 一 (2) 搜 尋 結 果 就 本 案 建 議 藥 品 carmustine 植 入 劑 未 查 獲 依 國 內 政 策 情 境 執 行 之 成 本 效 果 分 析 或 成 本 分 析 若 放 寬 國 家 或 健 康 照 護 體 系 的 設 限, 則 有 兩 則 以 英 國 國 家 健 康 服 務 (National Health Service, 簡 稱 NHS) 的 觀 點 切 入, 評 估 carmustine 植 入 劑 用 於 新 診 斷 之 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (high-grade glioma) 的 成 本 效 益, 惟 兩 則 文 獻 的 研 究 團 隊 皆 為 NICE 委 託 之 ERG, 其 研 究 結 果 已 摘 錄 於 ( 二 ) 其 他 經 濟 評 估 報 告 之 3. NICE( 英 國 ) 段 落, 在 此 不 重 複 贅 述 7. 建 議 者 提 供 之 其 他 成 本 效 益 研 究 資 料 建 議 者 未 提 供 本 案 建 議 藥 品 carmustine 植 入 劑 之 經 濟 評 估 文 獻 六 疾 病 負 擔 與 財 務 影 響 46/74

47 ( 一 ) 疾 病 負 擔 腦 部 腫 瘤 是 一 種 發 生 率 較 低 的 腫 瘤 類 別, 然 而 其 預 後 結 果 通 常 不 盡 理 想 根 據 一 項 在 台 灣 多 個 醫 學 中 心 調 查 的 研 究 顯 示, 具 有 第 三 級 惡 性 神 經 膠 質 瘤 的 病 人 其 預 期 存 活 期 約 為 2 年 ; 罹 患 第 四 級 神 經 膠 質 瘤 的 病 人 其 預 期 存 活 期 則 僅 為 1 年 [53] 台 灣 男 性 腦 部 腫 瘤 發 生 率 為 每 十 萬 人 口 3.31 女 性 腦 部 腫 瘤 發 生 率 為 每 十 萬 人 口 2.54 人 ; 死 亡 率 排 名 男 性 腫 瘤 第 13 位 女 性 腫 瘤 第 11 位 腦 部 惡 性 腫 瘤 約 佔 全 部 惡 性 腫 瘤 0.75%, 並 佔 全 部 惡 性 腫 瘤 死 亡 人 數 的 1.21%[54] 2011 年 共 計 698 人 初 次 診 斷 為 腦 部 惡 性 腫 瘤 者, 而 該 年 有 516 人 死 因 為 腦 部 惡 性 腫 瘤 者 進 一 步 分 析, 腦 部 惡 性 腫 瘤 個 案 中 86.10% 經 細 胞 學 或 組 織 病 理 證 實, 而 個 案 當 中 有 39.11% 為 多 形 性 膠 質 母 細 胞 瘤 (glioblastoma multiforme), 其 次 16.91% 為 惡 性 星 形 細 胞 瘤 (Malignant astrocytoma) 在 醫 療 財 務 風 險, 癌 症 的 相 關 治 療 所 費 不 貲 70% 以 上 的 腦 部 惡 性 腫 瘤 個 案 都 須 接 受 手 術 治 療, 全 民 健 康 保 險 依 據 患 部 的 大 小 每 次 須 給 付 23,106 點 到 40,869 點 [55] 此 外, 腫 瘤 的 治 療 費 用 節 節 攀 升, 全 民 健 康 保 險 在 2010 年 支 出 於 抗 腫 瘤 藥 與 免 疫 調 節 藥 物 的 費 用 近 186 億 元, 較 前 一 年 151 億 多 出 35 億, 成 長 率 高 達 23%[24] 其 中 用 以 治 療 神 經 膠 質 瘤 的 化 療 藥 物 temozolomide 為 例, 其 2009 年 的 年 度 藥 費 為 2.9 億, 成 長 率 為 15.5%[24] ( 二 ) 核 價 參 考 品 之 建 議 查 驗 中 心 參 照 全 民 健 康 保 險 藥 物 給 付 項 目 及 支 付 標 準, 建 議 核 價 參 考 品 之 考 量 如 下 說 明 首 先, 本 案 建 議 藥 品 carmustine 在 WHO ATC/DDD Index 2013 編 碼 為 L01AD01, 屬 L01A:alkylating agents 的 L01AD:nitrosoureas 類 [56] 經 查 詢 衛 生 福 利 部 西 藥 醫 療 器 材 含 藥 化 粧 品 許 可 證 查 詢 系 統 [17] 與 健 保 用 藥 查 詢 系 統 [24], 同 屬 L01AD 類 未 經 註 銷 且 獲 健 保 收 載 的 產 品 僅 有 本 案 建 議 藥 品 考 量 相 近 治 療 地 位 的 藥 品, 國 內 持 有 未 經 註 銷 許 可 證, 且 具 惡 性 神 經 膠 質 瘤 的 藥 品 共 有 20 項, 分 屬 本 案 建 議 藥 品 carmustine(1 筆 ) temozolomide (L01AX03,16 筆, 含 膠 囊 與 凍 晶 注 射 劑 型 ) bevacizumab(l01xc07,2 筆 ) 及 5-aminolevulinic acid( 顯 影 劑,1 筆 ), 其 中 temozolomide i 的 適 應 症 與 本 案 建 i Temozolomide 的 適 應 症 為 新 診 斷 的 多 形 神 經 膠 母 細 胞 瘤, 與 放 射 治 療 同 步 進 行, 然 後 作 為 輔 助 性 治 療 給 予 標 準 治 療 後 復 發 性 或 惡 化 之 惡 性 神 經 膠 質 瘤, 例 如 多 形 神 經 膠 母 細 胞 瘤 或 退 行 性 星 狀 細 胞 瘤 47/74

48 議 藥 品 相 近, 而 bevacizumab j 的 適 應 症 則 與 本 案 建 議 藥 品 略 有 不 同, 屬 復 發 性 GBM 病 人 的 後 線 治 療 選 項 [17] 進 而 查 詢 健 保 藥 品 給 付 規 定 [51], 目 前 經 健 保 收 載 的 temozolomide 產 品 共 有 8 筆 [24], 在 現 行 給 付 條 件 (9.25) 下,temozolomide 的 給 付 病 人 群 與 本 案 建 議 藥 品 之 目 標 病 人 群 略 有 重 疊, 在 新 發 病 人 群 的 適 應 症 相 對 較 窄 (temozolomide 限 用 於 多 形 神 經 膠 母 細 胞 瘤 ), 在 復 發 病 人 群 的 適 應 症 相 對 較 廣 (temozolomide 另 可 用 於 復 發 的 退 行 性 星 狀 細 胞 瘤 或 退 行 性 寡 樹 突 膠 質 細 胞 瘤 病 人 群 ) 若 限 縮 於 復 發 性 GBM 病 人, 則 bevacizumab 的 給 付 病 人 群 與 本 案 建 議 藥 品 之 目 標 病 人 群 亦 有 重 疊 考 量 具 臨 床 對 照 詴 驗 (head-to-head comparison) 的 藥 品, 曾 以 cintredekin besudotox 為 臨 床 治 療 對 照 (active comparators)[57], 但 是 健 保 未 收 載 cintredekin besudotox, 故 不 是 合 適 的 核 價 參 考 品 選 擇 綜 觀 上 述, 查 驗 中 心 瞭 解 temozolomide 的 給 付 範 圍 與 本 案 建 議 藥 品 訴 求 略 有 不 同, 但 仍 建 議 以 temozolomide 為 最 相 近 的 核 價 參 考 品 選 項, 而 bevacizumab 亦 為 可 能 的 核 價 參 考 品 選 項 之 一 ( 三 ) 財 務 影 響 依 據 本 案 建 議 者 ( 廠 商 ) 提 供 的 預 算 衝 擊 分 析, 若 依 廠 商 建 議 給 付 條 件 收 載 carmustine 植 入 劑, 目 標 病 人 群 有 二, 分 別 是 新 發 與 復 發 病 人 群 在 新 發 病 人 群 中, 廠 商 假 設 目 標 病 人 群 的 治 療 現 況 是 單 用 temozolomide 治 療, 並 依 可 能 的 給 付 條 件, 提 供 兩 種 情 境 的 分 析 結 果, 包 括 : 1. 准 予 單 用 carmustine 植 入 劑 : 將 取 代 單 用 temozolomide, 廠 商 假 設 逐 年 的 市 場 滲 透 率 為 一 常 數 ( 廠 商 機 密 資 料, 故 未 摘 錄 於 本 報 告 ), 估 計 carmustine 植 入 劑 納 入 健 保 後 之 第 一 年 到 第 五 年 間, 逐 年 年 度 藥 費 約 在 5,300 萬 元 到 5,700 萬 元 間, 因 為 單 用 carmustine 植 入 劑 的 療 程 藥 費 較 單 用 temozolomide 低 廉, 故 逐 年 預 算 衝 擊 約 介 於 -5,300 萬 元 到 -5,700 萬 元 間 2. 准 予 合 併 使 用 carmustine 植 入 劑 與 temozolomide 治 療 : 將 新 增 carmustine 植 入 劑, 廠 商 假 設 逐 年 的 市 場 滲 透 率 為 一 常 數 ( 廠 商 機 密 資 料, 故 未 摘 錄 於 本 報 告 ), 估 計 逐 年 年 度 藥 費 約 在 2,600 萬 元 到 2,900 萬 元 間, 若 不 考 慮 降 低 復 發 風 險 所 致 的 醫 療 費 用 節 省, 則 逐 年 預 算 衝 擊 等 同 於 年 度 藥 費 ; 若 合 併 治 療 可 望 降 低 60% 的 復 發 風 險, 可 望 節 省 復 發 所 致 的 醫 療 費 j Bevacizumab 在 腦 癌 相 關 適 應 症 為 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (WHO 第 4 級 ) - 神 經 膠 母 細 胞 瘤 Avastin 單 獨 使 用 可 用 於 治 療 曾 接 受 標 準 放 射 線 治 療 且 含 temozolomide 在 內 之 化 學 藥 物 治 療 失 敗 之 多 型 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 (Glioblastoma Multiforme) 復 發 之 成 人 患 者 48/74

49 用, 則 廠 商 估 計 逐 年 預 算 衝 擊 約 介 於 -1,500 萬 元 到 -1,600 萬 元 間 在 復 發 病 人 群 中, 廠 商 依 目 標 病 人 群 的 治 療 現 況, 提 供 兩 個 情 境 的 分 析 結 果, 包 括 : 1. 若 治 療 現 況 為 單 用 temozolomide : 則 carmustine 植 入 劑 將 取 代 temozolomide, 廠 商 假 設 逐 年 的 市 場 滲 透 率 為 一 常 數 ( 廠 商 機 密 資 料, 故 未 摘 錄 於 本 報 告 ), 估 計 逐 年 年 度 藥 費 約 在 1,600 萬 元 到 1,700 萬 元 間, 因 為 單 用 carmustine 植 入 劑 的 療 程 藥 費 較 單 用 temozolomide 低 廉, 故 逐 年 預 算 衝 擊 約 介 於 -1,600 萬 元 到 -1,700 萬 元 間 2. 若 治 療 現 況 為 單 用 bevacizumab : 則 carmustine 植 入 劑 將 取 代 bevacizumab, 廠 商 假 設 逐 年 的 市 場 滲 透 率 為 一 常 數 ( 廠 商 機 密 資 料, 故 未 摘 錄 於 本 報 告 ), 估 計 逐 年 年 度 藥 費 約 在 1,600 萬 元 到 1,700 萬 元 間, 因 為 單 用 carmustine 植 入 劑 的 療 程 藥 費 較 單 用 bevacizumab 低 廉, 故 逐 年 預 算 衝 擊 約 介 於 -2,600 萬 元 到 -2,800 萬 元 間 綜 合 兩 個 病 人 群 數 種 情 境 交 錯 所 得 的 預 測 結 果, 廠 商 估 計 carmustine 植 入 劑 納 入 健 保 的 前 五 年, 逐 年 年 度 藥 費 的 上 限 介 於 6,900 萬 元 到 7,400 萬 元 間, 逐 年 預 算 衝 擊 的 上 限 介 於 1,000 萬 元 到 1,200 萬 元 間 廠 商 採 用 的 主 要 假 設 與 理 由 分 列 如 下 : 1. 目 標 市 場 規 模, 廠 商 採 用 病 人 數 估 計 法, 分 別 估 計 新 發 與 復 發 病 人 數 : (1) 新 發 惡 性 神 經 膠 質 瘤 且 適 用 本 品 的 病 人 數, 是 採 用 以 下 三 個 步 驟 估 計 而 得 :A. 引 用 我 國 癌 症 登 記 資 料 庫 統 計 腦 部 惡 性 腫 瘤 人 數, 以 2007 年 的 病 人 數 為 基 礎, 佐 以 2002 年 到 2006 年 間 病 人 數 的 複 合 年 成 長 率, 推 估 未 來 五 年 的 病 人 數 ;B. 假 設 腦 部 惡 性 腫 瘤 個 案 中, 約 有 35% 為 惡 性 神 經 膠 質 瘤 ;C. 假 設 惡 性 神 經 膠 質 瘤 病 人 中, 約 有 80% 會 接 受 手 術 治 療 綜 合 以 上 因 素, 層 層 套 疊 後 估 計 逐 年 適 用 本 案 建 議 藥 品 的 潛 在 病 人 數 約 介 於 180 例 到 200 例 間 (2) 復 發 惡 性 神 經 膠 質 瘤 且 適 用 本 品 的 病 人 數, 是 採 用 以 下 三 個 步 驟 估 計 而 得 :A. 承 (1)A 及 (1)B, 估 計 逐 年 惡 性 神 經 膠 質 瘤 新 發 個 案 數 ;B. 假 設 復 發 比 例 為 80%;C. 假 設 復 發 的 惡 性 神 經 膠 質 瘤 病 人 中, 約 有 30% 會 接 受 手 術 治 療 綜 合 以 上 因 素, 層 層 套 疊 後 估 計 逐 年 適 用 本 案 建 議 藥 品 的 潛 在 病 人 數 約 介 於 50 例 到 60 例 間 2. 市 場 滲 透 率, 廠 商 依 目 標 病 人 群 與 給 付 情 境 分 別 估 計, 惟 五 年 市 場 滲 透 率 為 一 定 值, 不 隨 時 間 而 異 在 新 發 病 人 群 中, 廠 商 主 觀 預 測 若 健 保 署 收 載 49/74

50 carmustine 植 入 劑 為 單 用 治 療 選 項, 則 市 場 滲 透 率 較 高, 若 健 保 署 收 載 carmustine 植 入 劑 為 合 併 治 療 選 擇, 則 市 場 滲 透 率 較 低 另 外, 在 復 發 病 人 群 中, 廠 商 主 觀 假 設 取 代 兩 種 現 有 藥 品 的 市 場 滲 透 率 相 當 3. 療 程 藥 費, 廠 商 分 別 就 carmustine 植 入 劑 temozolomide 與 bevacizumab 三 部 分 估 計 藥 費 (1) carmustine 植 入 劑 : 仿 單 建 議 劑 量 為 八 片, 佐 以 建 議 支 付 價 格 ( 廠 商 機 密 資 料, 故 未 摘 錄 於 本 報 告 ), 故 得 以 估 計 每 療 程 藥 費 (2) temozolomide: 新 發 病 人 部 分, 依 仿 單 建 議 的 同 步 治 療 期 與 輔 助 治 療 期 處 方 劑 量 ( 詳 請 參 見 表 一 ), 假 設 病 人 體 表 面 積 為 1.6 m 2, 病 人 接 受 42 天 的 同 步 治 療 後 續 用 6 個 月 的 輔 助 治 療, 佐 以 健 保 支 付 價 格, 得 計 期 間 藥 費 約 為 586,092 元 復 發 病 人 部 分, 廠 商 主 觀 假 設 其 療 程 藥 費 與 新 發 病 人 相 當 (3) bevacizumab: 仿 單 建 議 劑 量 為 10 mg/kg 每 兩 週 一 個 療 程, 假 設 病 人 體 重 70 kg, 持 續 治 療 六 個 月, 佐 以 健 保 支 付 價 格, 得 計 期 間 藥 費 約 為 766,500 元 (4) 在 復 發 病 人 群 中, 廠 商 假 設 carmustine 植 入 劑 可 能 取 代 temozolomide 或 bevacizumab, 但 未 依 兩 項 現 行 治 療 的 市 場 佔 有 率 估 計 現 有 治 療 選 項 的 加 權 帄 均 藥 費 查 驗 中 心 針 對 廠 商 所 作 的 預 算 衝 擊 分 析 的 評 論 如 下 : 1. 廠 商 預 算 衝 擊 分 析 分 列 兩 個 病 人 群, 並 考 慮 各 種 給 付 情 境, 嘗 詴 多 方 提 供 政 策 制 定 所 需 資 訊 ; 惟 其 分 析 架 構 參 數 資 料 來 源 相 關 假 設 皆 欠 缺 對 應 說 明, 致 使 驗 證 工 作 實 有 窒 礙 難 行 之 處 2. 就 目 標 病 人 群 及 現 有 治 療, 相 關 疑 義 如 下 : (1) 在 新 發 病 人 群 的 部 分, 查 驗 中 心 注 意 到 carmustine 植 入 劑 與 temozolomide 的 適 應 症 略 有 不 同, 首 先 carmustine 植 入 劑 可 用 於 新 診 斷 之 惡 性 神 經 膠 質 瘤, 而 temozolomide 僅 可 用 於 新 診 斷 的 多 形 神 經 膠 母 細 胞 瘤 ; 其 次 carmustine 植 入 劑 必 為 手 術 治 療 植 入, 而 temozolomide 則 作 為 放 射 治 療 的 輔 助 因 此 carmustine 植 入 劑 的 適 用 病 人 群 中, 可 能 有 部 分 病 人 在 原 給 付 情 境 中 不 適 用 temozolomide, 未 有 temozolomide 藥 費 支 出 ; 廠 商 主 觀 假 設 所 有 新 發 病 人 的 原 治 療 情 境 皆 為 temozolomide, 恐 有 低 估 預 算 衝 擊 之 虞 (2) 在 復 發 病 人 群 的 部 分, 查 驗 中 心 注 意 到 carmustine 植 入 劑 的 目 標 病 人 群 50/74

51 為 多 形 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤, 而 非 惡 性 神 經 膠 質 瘤 廠 商 以 復 發 性 惡 性 神 經 膠 質 瘤 為 目 標 病 人 群, 恐 有 偏 誤 (3) 承 (2), 查 驗 中 心 注 意 到 廠 商 建 議 給 付 條 件 未 明 文 規 範 不 得 併 用 carmustine 植 入 劑 temozolomide 與 bevacizumab,carmustine 植 入 劑 與 另 兩 項 現 有 治 療 選 項 可 能 先 後 使 用, 取 代 關 係 的 不 確 定 性 甚 高 因 此, 廠 商 主 觀 假 設 carmustine 植 入 劑 可 取 代 temozolomide 或 bevacizumab, 恐 有 低 估 預 算 衝 擊 之 虞 3. 就 參 數 與 假 設, 相 關 疑 義 如 下 : (1) 未 來 五 年 的 新 發 惡 性 腦 瘤 病 人 數, 廠 商 使 用 2013 年 到 2017 年 的 預 測 病 人 數, 而 非 2014 年 到 2018 年 的 預 測 病 人 數, 疑 為 誤 植, 故 於 查 驗 中 心 執 行 之 敏 感 度 分 析 校 正 此 估 計 值 (2) 腦 部 惡 性 腫 瘤 個 案 中 惡 性 神 經 膠 質 瘤 的 比 例, 廠 商 主 觀 假 設 為 35%, 經 查 此 參 數 的 上 限 值 可 能 達 到 38.0%[58] 到 43.9%[59], 具 相 當 的 不 確 定 性, 故 於 查 驗 中 心 執 行 之 敏 感 度 分 析 探 測 此 估 計 值 對 分 析 結 果 的 影 響 (3) 在 新 發 病 人 群 准 予 併 用 carmustine 植 入 劑 與 temozolomide 的 情 境 中, 廠 商 假 設 相 較 於 單 用 temozolomide, 併 用 carmustine 植 入 劑 與 temozolomide 可 降 低 復 發 風 險 達 60%, 但 未 說 明 療 效 證 據 出 處 查 驗 中 心 認 為 此 項 假 設 缺 乏 療 效 證 據 支 持, 不 確 定 性 甚 高, 故 於 查 驗 中 心 執 行 之 敏 感 度 分 析 移 除 此 項 假 設 (4) 在 復 發 病 人 群, 廠 商 假 設 temozolomide 的 療 程 藥 費 比 照 其 用 於 新 發 病 人 群 之 療 程 藥 費 查 驗 中 心 對 照 temozolomide 仿 單 的 建 議 劑 量, 在 新 發 與 復 發 病 人 群 的 用 法 劑 量 皆 不 相 同, 重 新 詴 算 復 發 病 人 群 的 每 月 藥 費 僅 介 於 48,210 元 到 69,935 元, 高 估 被 取 代 藥 品 的 藥 費 恐 致 低 估 預 算 衝 擊, 故 於 查 驗 中 心 執 行 之 敏 感 度 分 析 調 整 此 估 計 值 (5) 承 (4), 在 復 發 病 人 群 中, 過 去 文 獻 報 告 temozolomide 與 bevacizumab 的 無 惡 化 存 活 期 帄 均 數 分 別 為 2.1 個 月 [60] 及 4.2 個 月 [61], 對 照 廠 商 假 設 兩 藥 可 連 續 治 療 6.0 個 月, 高 估 被 取 代 藥 品 的 藥 費 恐 致 低 估 預 算 衝 擊, 故 於 查 驗 中 心 執 行 之 敏 感 度 分 析 調 整 此 估 計 值 4. 查 驗 中 心 注 意 到 carmustine 植 入 劑 是 腦 瘤 切 除 手 術 的 輔 助 治 療, 若 植 入 藥 物 的 醫 療 費 用 內 含 在 腦 瘤 切 除 手 術 (83017B 83018B 或 83019B, 介 於 23,106 點 到 40,869 點 間 ) 中, 則 不 會 有 額 外 的 預 算 衝 擊 ; 反 之, 若 植 入 藥 物 得 以 申 報 額 外 的 醫 療 服 務 費 用, 則 可 能 有 額 外 的 預 算 衝 擊 5. 最 後, 查 驗 中 心 比 對 健 保 申 報 資 料 統 計 結 果, 並 佐 以 敏 感 度 分 析, 評 估 收 載 51/74

52 本 案 建 議 藥 品 carmustine 植 入 劑 的 年 度 藥 費 與 預 算 衝 擊 : (1) 在 新 發 病 人 群, 查 驗 中 心 比 對 健 保 申 報 資 料 統 計 結 果 (temozolomide 申 報 量 與 申 報 金 額 ) 及 國 民 健 康 署 癌 症 登 記 統 計, 推 論 廠 商 估 計 年 度 藥 費 恐 有 低 估 之 虞 經 調 整 前 述 可 能 誤 植 或 高 度 不 確 定 的 假 設, 在 准 予 單 用 carmustine 植 入 劑 的 情 境 中, 年 度 藥 費 介 於 6,800 萬 元 到 7,300 萬 元 間, 假 設 90% 病 人 在 原 給 付 情 境 中 使 用 temozolomide ( 部 分 取 代 temozolomide 藥 費 ), 則 預 算 衝 擊 介 於 -5,400 萬 元 到 -5,900 萬 元 間 (2) 承 (1), 在 准 予 併 用 carmustine 植 入 劑 與 temozolomide 的 情 境 中, 年 度 藥 費 介 於 6,800 萬 元 到 7,300 萬 元 間, 未 取 代 temozolomide 藥 費 支 出, 則 預 算 衝 擊 等 同 於 年 度 藥 費 (3) 在 復 發 病 人 群, 查 驗 中 心 比 對 健 保 申 報 資 料 統 計 結 果 ( 本 案 建 議 藥 品 carmustine 植 入 劑 曾 於 2011 年 2 月 到 2013 年 9 月 間 獲 健 保 給 付 於 此 適 應 症 ), 認 為 廠 商 估 計 年 度 藥 費 大 抵 合 理 經 調 整 前 述 可 能 誤 植 或 高 度 不 確 定 的 假 設, 則 年 度 藥 費 介 於 1,800 萬 元 到 1,900 萬 元 間, 假 設 100% 病 人 在 原 給 付 情 境 中 使 用 temozolomide, 且 給 付 規 定 明 訂 復 發 後 不 得 併 用 temozolomide( 完 全 取 代 temozolomide 藥 費 ), 則 預 算 衝 擊 介 於 1,200 萬 元 到 1,300 萬 元 間 (4) 承 (3), 若 100% 病 人 在 原 給 付 情 境 中 使 用 bevacizumab, 且 給 付 規 定 明 訂 復 發 後 不 得 併 用 bevacizumab( 完 全 取 代 bevacizumab 藥 費 ), 則 預 算 衝 擊 介 於 -1,500 萬 元 到 -1,600 萬 元 間 綜 合 上 述, 查 驗 中 心 認 為 廠 商 分 析 的 不 確 定 性 甚 高, 敏 感 度 分 析 結 果 如 下 : 在 新 發 病 人 群 中, 年 度 藥 費 可 能 介 於 6,800 萬 元 到 7,300 萬 元 間, 預 算 衝 擊 依 給 付 規 定 而 異 : 若 僅 准 予 單 用 carmustine 植 入 劑, 則 預 算 衝 擊 介 於 -5,400 萬 元 到 -5,900 萬 元 間 ( 藥 費 節 省 ); 若 准 予 併 用 carmustine 植 入 劑 與 temozolomide, 則 預 算 衝 擊 等 同 年 度 藥 費 在 復 發 病 人 群 中, 年 度 藥 費 可 能 介 於 1,800 萬 元 到 1,900 萬 元 間, 預 算 衝 擊 依 治 療 現 況 與 給 付 規 定 而 異 : 若 病 人 在 原 給 付 情 境 中 使 用 temozolomide, 且 給 付 規 定 明 訂 復 發 後 不 得 併 用 temozolomide, 則 預 算 衝 擊 介 於 1,200 萬 元 到 1,300 萬 元 間 ; 若 病 人 在 原 給 付 情 境 中 使 用 bevacizumab, 且 給 付 規 定 明 訂 復 發 後 不 得 併 用 bevacizumab, 則 預 算 衝 擊 介 於 -1,500 萬 元 到 -1,600 萬 元 間 ( 藥 費 節 省 ); 惟 若 准 予 先 後 併 用 carmustine 植 入 劑 與 現 有 治 療 選 項 (temozolomide 或 bevacizumab), 則 預 算 衝 擊 等 同 年 度 藥 費 52/74

53 七 經 濟 評 估 結 論 1. 建 議 者 未 針 對 本 次 給 付 建 議 提 出 國 內 之 藥 物 經 濟 學 研 究 或 相 關 文 獻, 查 驗 中 心 亦 未 查 獲 依 國 內 政 策 情 境 執 行 之 成 本 效 果 分 析 或 成 本 分 析 2. 回 顧 其 他 國 家 HTA 組 織 的 建 議 與 經 濟 考 量 : (1) 澳 洲 PBAC 建 議 收 載 carmustine 植 入 劑 用 於 新 診 斷 之 多 形 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 (glioblastoma multiforme) 病 人 之 手 術 與 放 射 治 療 輔 助, 同 時 規 定 病 人 不 得 先 後 申 請 carmustine 植 入 劑 與 temozolomide 化 學 治 療 處 方 形 成 建 議 的 經 濟 考 量 是 根 據 一 則 最 低 成 本 分 析, 在 這 個 次 族 群 中 carmustine 植 入 劑 的 療 效 不 劣 於 temozolomide 化 學 治 療, 且 carmustine 植 入 劑 ( 八 片 ) 的 成 本 約 與 temozolomide 相 當, 故 建 議 收 載 並 明 確 訂 定 給 付 規 定 (2) 澳 洲 PBAC 不 建 議 擴 增 給 付 規 定 於 所 有 新 診 斷 之 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (high-grade malignant glioma) 病 人 復 發 性 GBM 病 人 的 手 術 輔 助 或 復 發 性 GBM 且 不 適 用 temozolomide 化 學 治 療 處 方 ( 六 個 月 內 用 過 temozolomide 仍 復 發 具 temozolomide 禁 忌 症 或 無 法 耐 受 治 療 副 作 用 ) 病 人 的 手 術 輔 助, 形 成 建 議 的 經 濟 考 量 包 括 臨 床 效 益 缺 乏 穩 健 實 證 ICER 值 過 高 且 具 相 當 的 不 確 定 性 (3) 英 國 NICE 建 議 收 載 carmustine 植 入 劑 作 為 新 診 斷 之 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (high-grade glioma) 之 手 術 與 放 射 治 療 輔 助, 惟 限 用 於 經 手 術 可 切 除 90% 以 上 腫 瘤 的 病 人 群 ; 同 時, 該 指 引 因 為 缺 乏 證 據 而 未 就 carmustine 植 入 劑 與 temozolomide 先 後 處 方 之 治 療 策 略 形 成 建 議 形 成 建 議 的 經 濟 考 量 是 在 手 術 切 除 腫 瘤 達 90% 以 上 的 次 族 群 中,carmustine 植 入 劑 的 ICER 值 可 望 下 降 到 符 合 成 本 效 益 的 水 帄 (ERG 估 計 值 約 為 23,100 英 鎊 /QALY), 故 建 議 收 載 carmustine 植 入 劑 並 明 確 訂 定 給 付 規 定 (4) 英 國 NICE 在 carmustine 植 入 劑 作 為 復 發 性 多 形 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 病 人 的 手 術 輔 助 議 題 未 能 形 成 結 論, 原 因 是 藥 物 許 可 證 持 有 廠 商 未 提 供 相 關 證 據 (5) 蘇 格 蘭 SMC 建 議 收 載 carmustine 植 入 劑 作 為 新 診 斷 之 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (high-grade malignant glioma) 手 術 與 放 射 治 療 之 輔 助 治 療 形 成 建 議 的 經 濟 考 量 包 括 :A. 前 述 資 訊 佐 證 carmustine 植 入 劑 在 蘇 格 蘭 國 家 醫 療 保 健 服 務 體 系 可 能 是 符 合 成 本 效 益 的 治 療 選 項 ;B. carmustine 植 入 劑 所 致 的 預 算 衝 擊 是 可 接 受 的 3. 關 於 核 價 參 考 品, 查 驗 中 心 綜 合 考 量 ATC 分 類 適 應 症 直 接 比 較 證 據 等 因 53/74

54 素, 雖 然 temozolomide 的 給 付 範 圍 與 本 案 建 議 藥 品 訴 求 略 有 不 同, 但 仍 建 議 以 temozolomide 為 最 相 近 的 核 價 參 考 品 選 項, 而 bevacizumab 亦 為 可 能 的 核 價 參 考 品 選 項 之 一 4. 在 預 算 衝 擊 部 分, 廠 商 依 目 標 病 人 群 健 保 給 付 規 定 提 供 各 情 境 的 分 析 結 果, 估 計 carmustine 植 入 劑 納 入 健 保 的 前 五 年, 逐 年 年 度 藥 費 的 上 限 介 於 6,900 萬 元 到 7,400 萬 元 間, 逐 年 預 算 衝 擊 的 上 限 介 於 1,000 萬 元 到 1,200 萬 元 間 查 驗 中 心 依 健 保 申 報 資 料 統 計 結 果, 並 調 整 誤 植 或 高 度 不 確 定 的 假 設, 則 敏 感 度 分 析 結 果 如 下 : (1) 年 度 藥 費 可 能 介 於 6,800 萬 元 到 7,300 萬 元 間, 預 算 衝 擊 依 給 付 規 定 而 異 : 若 僅 准 予 單 用 carmustine 植 入 劑, 則 預 算 衝 擊 介 於 -5,400 萬 元 到 -5,900 萬 元 間 ( 藥 費 節 省 ); 若 准 予 併 用 carmustine 植 入 劑 與 temozolomide, 則 預 算 衝 擊 等 同 年 度 藥 費 (2) 在 復 發 病 人 群 中, 年 度 藥 費 可 能 介 於 1,800 萬 元 到 1,900 萬 元 間, 預 算 衝 擊 依 治 療 現 況 與 給 付 規 定 而 異 : 若 病 人 在 原 給 付 情 境 中 使 用 temozolomide, 且 給 付 規 定 明 訂 復 發 後 不 得 併 用 temozolomide, 則 預 算 衝 擊 介 於 1,200 萬 元 到 1,300 萬 元 間 ; 若 病 人 在 原 給 付 情 境 中 使 用 bevacizumab, 且 給 付 規 定 明 訂 復 發 後 不 得 併 用 bevacizumab, 則 預 算 衝 擊 介 於 -1,500 萬 元 到 -1,600 萬 元 間 ( 藥 費 節 省 ); 惟 若 准 予 先 後 併 用 carmustine 植 入 劑 與 現 有 治 療 選 項 (temozolomide 或 bevacizumab), 則 預 算 衝 擊 等 同 年 度 藥 費 54/74

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59 patients as an adjunct to surgery and radiation. Pharmaceutical Benefits Advisory Committee DACA257BF0001DADD3/$File/carmustine.pdf. Published Accessed June 20, PUBLIC SUMMARY DOCUMENT: Carmustine, implant, 7.7 mg, Gliadel for expanding the patient population of the current Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) restriction for carmustine to include high grade malignant gliomas rather than limiting treatment to patients with glioblastoma multiforme. Pharmaceutical Benefits Advisory Committee. 13BD61CA257BF0001FE983/$File/carmustine.pdf. Published Accessed June 20, PUBLIC SUMMARY DOCUMENT: Carmustine, implant, 7.7 mg, Gliadel for expanding the current restricted benefit listing to include the treatment of recurrent glioblastoma multiforme in patients for whom surgical resection is indicated. Pharmaceutical Benefits Advisory Committee. 51C79CA257BF0001E45BB/$File/Carmustine.pdf. Published Accessed June 20, PUBLIC SUMMARY DOCUMENT: Carmustine, implant, 7.7 mg, Gliadel for expanding the current restricted benefit listing to include the treatment of recurrent glioblastoma multiforme (GBM) in patients for whom surgical resection is indicated and recurrence has occurred within 6 months of temozolomide or where temozolomide is contraindicated or not tolerated due to side effects. Pharmaceutical Benefits Advisory Committee. E3B618CA257BF00018CBD6/$File/Carmustine%20Final%20%20PSD%20 Orphan.pdf. Published Accessed June 20, Yung WK, Albright RE, Olson J, et al. A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer 2000; 83(5): Brem H, Piantadosi S, Burger PC, et al. Placebo-controlled trial of safety and efficacy of intraoperative controlled delivery by biodegradable polymers of chemotherapy for recurrent gliomas. The Polymer-brain Tumor Treatment Group. Lancet 1995; 345(8956): National Institute for Health And Clinical Excellence (NICE). TA 121 Carmustine implants and temozolomide for the treatment of newly diagnosed 59/74

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62 附 錄 附 錄 一 神 經 膠 質 瘤 相 關 藥 品 治 療 之 健 保 給 付 規 定 [12] 第 9 節 抗 癌 瘤 藥 物 Antineoplastics drugs 9.25.Temozolomide ( 如 Temodal):(94/3/1 97/1/1 98/9/1) 附 表 八 之 二 限 用 於 1. 經 手 術 或 放 射 線 治 療 後 復 發 之 下 列 病 人 : (1) 退 行 性 星 狀 細 胞 瘤 (AA- anaplastic astrocytoma) (2) 多 形 神 經 膠 母 細 胞 瘤 (GBM -Glioblastoma multiforme) (3) 退 行 性 寡 樹 突 膠 質 細 胞 瘤 (anaplastic oligodendroglioma) (98/9/1) 2. 新 診 斷 的 多 形 神 經 膠 母 細 胞 瘤, 與 放 射 線 治 療 同 步 進 行, 然 後 作 為 輔 助 性 治 療 (97/1/1) 3. 需 經 事 前 審 查 核 准 後 使 用 4. 若 用 於 退 行 性 寡 樹 突 膠 質 細 胞 瘤, 每 日 最 大 劑 量 200mg/m 2 每 次 申 請 事 前 審 查 之 療 程 以 三 個 月 為 限, 再 次 申 請 時 需 附 上 治 療 後 相 關 臨 床 評 估 資 料 並 檢 附 MRI 或 CT 檢 查, 若 復 發 之 惡 性 膠 質 細 胞 瘤 有 惡 化 之 證 據, 則 必 須 停 止 使 用 (98/9/1) 9.35.carmustine 植 入 劑 ( 如 Gliadel Wafer):(100/2/1) 附 表 八 之 四 1. 作 為 復 發 性 多 形 神 經 膠 母 細 胞 瘤 病 人 的 手 術 輔 助, 且 不 得 與 temozolomide 併 用 2. 需 經 事 前 審 查 核 准 後 使 用 9.37.Bevacizumab ( 如 Avastin):( 100/6/1)(101/05/1) 附 表 九 之 十 1. 轉 移 性 大 腸 或 直 腸 癌 : (1)Bevacizumab 與 含 有 irinotecan/ 5-fluorouracil/ leucovorin 或 5-fluorouracil/ leucovorin 的 化 學 療 法 合 併 使 用, 作 為 轉 移 性 大 腸 或 直 腸 癌 患 者 的 第 一 線 治 療 (2) 使 用 總 療 程 以 24 週 為 上 限 2. 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (WHO 第 4 級 ) - 神 經 膠 母 細 胞 瘤 : 單 獨 使 用 可 用 於 治 療 曾 接 受 標 準 放 射 線 治 療 且 含 temozolomide 在 內 之 化 學 藥 物 治 療 失 敗 之 多 型 性 神 經 膠 母 細 胞 瘤 (Glioblastoma multiforme) 復 發 之 成 人 患 者 (101/05/1) 3. 本 藥 須 經 事 前 審 查 核 准 後 使 用, 每 次 申 請 事 前 審 查 之 療 程 以 12 週 為 限, 再 次 申 請 必 須 提 出 客 觀 證 據 ( 如 : 影 像 學 ) 證 實 無 惡 化, 才 可 繼 續 使 用 62/74

63 附 錄 二 本 案 可 能 的 參 考 品 之 一 :temozolomide 仿 單 建 議 劑 量 1. 新 診 斷 的 多 形 神 經 膠 母 細 胞 瘤 的 成 年 病 人 1.1 同 步 治 療 期 每 療 程 42 天, 每 天 75 mg/ m 2 BSA, 與 放 射 治 療 (60 Gy, 分 成 30 次 投 予 ) 同 步 進 行, 接 著 給 予 六 個 療 程 的 輔 助 治 療 符 合 全 數 條 件 者, 同 步 治 療 期 可 延 長 到 49 天 : 絕 對 嗜 中 性 白 血 球 計 數 大 於 等 於 每 公 升 十 五 億 個 ( /L), 血 小 板 計 數 大 於 等 於 每 公 升 一 千 億 個 ( /L), 以 及 通 用 毒 性 標 準 (CTC) 的 非 血 液 學 毒 性 小 於 等 於 第 一 級 ( 除 了 禿 髮 噁 心 嘔 吐 以 外 ) 治 療 期 間 每 週 須 測 量 一 次 全 血 球 計 數 同 步 治 療 期 間 應 根 據 表 一 的 血 液 學 和 非 血 液 學 毒 性 標 準, 中 斷 或 停 止 投 予 TEMODAL 1.2 輔 助 治 療 期 同 步 治 療 期 之 後 四 週, 再 給 予 六 個 療 程 的 輔 助 性 治 療 第 一 個 ( 輔 助 性 ) 療 程 的 劑 量 是 TEMODAL 口 服 150 mg/m 2 BSA, 每 天 一 次, 投 予 五 天, 接 著 二 十 三 天 不 用 服 藥 開 始 第 二 個 療 程 時, 如 果 第 一 個 療 程 的 CTC 非 血 液 學 毒 性 小 於 等 於 第 二 級 ( 除 了 禿 髮 噁 心 嘔 吐 以 外 ), 絕 對 嗜 中 性 白 血 球 計 數 (ANC) 大 於 等 於 每 公 升 十 五 億 個 ( /L), 血 小 板 計 數 大 於 等 於 每 公 升 一 千 億 個 ( /L), 便 可 將 治 療 劑 量 增 加 為 每 天 200 mg/m 2 BSA 如 果 劑 量 在 第 二 個 療 程 沒 有 增 加, 以 後 的 療 程 就 不 應 該 增 加 劑 量 以 後 每 個 療 程 最 初 五 天 的 劑 量 要 保 持 在 每 天 200 mg/m 2 BSA, 除 非 毒 性 出 現 輔 助 性 治 療 期 間, 應 該 根 據 表 二 和 表 三 來 降 低 劑 量 在 治 療 期 間, 第 二 十 二 天 ( 投 予 第 一 次 TEMODAL 劑 量 的 二 十 一 天 後 ) 要 測 量 全 血 球 計 數 應 該 根 據 表 三 來 降 低 TEMODAL 的 劑 量 或 停 藥 2. 患 有 復 發 性 或 進 行 性 神 經 膠 質 瘤 的 成 人 先 前 未 曾 接 受 過 化 學 治 療 的 病 人 : 每 二 十 八 天 為 一 個 療 程, 投 予 五 天, 每 天 一 次, 口 服 TEMODAL 200 mg/m 2 BSA 先 前 接 受 過 化 學 治 療 的 病 人 : 在 第 一 個 療 程 投 予 初 始 劑 量 TEMODAL 每 天 150 mg/m 2 BSA, 在 第 二 個 療 程 的 第 一 天, 如 果 絕 對 嗜 中 性 白 血 球 計 數 大 於 等 於 每 公 升 十 五 億 個 ( /L), 而 且 血 小 板 計 數 大 於 等 於 每 公 升 一 千 億 個 ( /L), 便 可 將 治 療 劑 量 增 加 為 每 天 200 mg/m 2 BSA TEMODAL 的 劑 量 調 整 應 依 據 取 決 於 最 低 絕 對 嗜 中 性 白 血 球 計 數 和 血 小 板 計 數 之 毒 性 63/74

64 附 錄 三 相 對 療 效 之 搜 尋 策 略 1. PubMed 文 獻 資 料 庫 搜 尋 策 略 與 結 果 ( 搜 尋 日 期 :2014 年 7 月 22 日 ) Search Query Items found #10 #5 AND #10 AND inprocess[sb] 2 #9 #1 AND #6 AND (Randomized Controlled Trial[ptyp] AND ("2010/01/01"[PDAT] : "3000/12/31"[PDAT])) 1 #8 #1 AND #6 AND (Meta-Analysis[ptyp] OR systematic[sb]) 16 #7 1 AND #6 847 #6 #2 OR #3 OR #4 OR # #5 "high-grade malignant glioma" 41 #4 "Glioma"[Majr] #3 "glioblastoma multiforme" 6885 #2 "Glioblastoma"[Majr] #1 carmustine Cochrane Library 文 獻 資 料 庫 搜 尋 策 略 與 結 果 ( 搜 尋 日 期 :2014 年 7 月 22 日 ) No. Query Results #1 carmustine in Title, Abstract, Keywords Cochrane Database of Systematic Reviews : Issue 7 of 12, July 2014 Cochrane Central Register of Controlled Trials : Issue 3 of 12, March /74

65 附 錄 四 carmustine wafer 用 於 治 療 新 診 斷 或 復 發 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 的 隨 機 分 派 安 慰 劑 對 照 臨 床 詴 驗 一. 新 診 斷 之 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 1. Valtonen 1997 研 究 [27] 受 詴 對 象 : 在 1992 年 3 月 至 1993 年 3 月 間 於 芬 蘭 3 所 醫 院 和 挪 威 1 所 醫 院 收 納 病 人, 原 定 納 入 100 位 病 人, 病 人 腫 瘤 經 電 腦 斷 層 (computed tomography, CT) 或 磁 振 攝 影 (MRI) 符 合 發 生 於 單 側 單 病 灶 內 生 性 腫 瘤, 跨 過 中 線 之 直 徑 至 少 要 在 1.0 cm 以 內 者, 病 人 年 齡 介 於 18 至 65 歲, 柯 氏 體 能 分 數 (Karnofsky performance score a, KPS) 至 少 60 分 或 以 上, 手 術 間 經 冷 凍 切 片 組 織 病 理 學 ( 由 當 地 神 經 病 理 學 專 家 與 病 理 師 確 認 ) 診 斷 為 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 ( 第 3 或 第 4 級 ) 排 除 標 準 : 排 除 有 證 據 顯 示 腎 或 肝 功 能 障 礙 者, 如 血 液 中 尿 素 氮 (BUN) 肌 酸 酐 (creatinine) 血 清 天 門 冬 胺 酸 轉 胺 脢 (aspartate aminotransferase, AST) 丙 氨 酸 轉 胺 酶 ( alanine aminotransferase, AST ) 乳 酸 脫 氫 脢 ( lactate dehydrogenase, LDH), 膽 紅 素 的 檢 驗 值 高 於 正 常 上 限 值 2 倍 ; 有 其 他 危 急 生 命 的 疾 病 ; 血 小 板 計 數 小 於 /L, 或 白 血 球 計 數 少 於 /L; 懷 孕 者 ; 對 CT 或 MRI 檢 查 使 用 的 介 質 過 敏 研 究 設 計 :Valtonen 1997 詴 驗 是 一 前 瞻 性 隨 機 分 派 雙 盲 安 慰 劑 對 照 的 臨 床 詴 驗, 病 人 以 區 段 (block) 大 小 為 4 的 方 式 隨 機 分 派 為 接 受 carmustine wafers 或 placebo wafers, 並 持 續 維 持 盲 化 至 詴 驗 納 入 最 後 1 位 病 人 的 2 年 後 ( 文 章 未 說 明 隨 機 序 號 產 生 方 法 分 派 隱 匿 過 程 評 估 者 是 否 盲 化 ) 原 定 納 入 100 位 病 人 ( 文 章 未 說 明 樣 本 數 與 檢 定 力 估 計 ), 但 因 治 療 藥 品 無 法 取 得 而 提 早 終 止 詴 驗, 期 間 僅 納 入 32 位 病 人 術 後 至 死 亡 的 時 間 為 主 要 療 效 指 標, 首 先 以 未 調 整 影 響 因 子 和 治 療 意 向 方 式 (intention to treat, ITT) 分 析, 並 針 對 其 中 27 位 第 4 級 神 經 膠 質 瘤 進 行 次 族 群 分 析, 第 二 步 調 整 可 能 影 響 存 活 時 間 的 因 子, 如 年 齡 性 別 柯 氏 體 能 分 數 (KPS) 腫 瘤 大 小 腫 瘤 類 型 放 射 線 治 療 累 計 總 體 劑 量 治 療 方 式 : 在 最 大 的 腫 瘤 範 圍 切 除 後 置 入 carmustine wafer 除 wafer 外, 每 位 病 人 接 受 標 準 放 射 線 治 療, 以 及 手 術 前 後 之 皮 質 類 固 醇 (corticosteroids) - Carmustine 組 (16 人 ): 病 人 接 受 8 片 ( 每 片 含 carmustine 7.7 mg, 最 a Karnofsky Performance Status A standard way of measuring the ability of cancer patients to perform ordinary tasks. The Karnofsky Performance scores range from 0 to 100. A higher score means the patient is better able to carry out daily activities. 65/74

66 大 劑 量 為 61.6 mg), 有 2 位 病 人 未 使 用 到 最 大 劑 量, 其 中 1 位 使 用 38.5 mg(5 片 ),1 位 使 用 48.2 mg(6.26 片 ) 放 射 線 治 療 的 累 積 中 位 數 計 量 為 Gy,1 位 病 人 未 接 受 放 射 線 治 療 - Placebo 組 (16 人 ): 放 射 線 治 療 的 累 積 中 位 數 計 量 為 Gy 研 究 結 果 : (1) Gliadel 組 和 placebo 組 的 女 性 病 人 各 占 50% 和 62.5%; 年 齡 中 位 數 依 序 為 55.5 和 53.0 歲 ; 腫 瘤 重 量 的 中 位 數 皆 為 20 mg, 範 圍 依 序 介 於 12.0 至 38.5 mg 和 6.25 至 28.0 mg; 柯 氏 體 能 分 數 (KPS) 的 中 位 數 依 序 為 75( 範 圍 介 於 60 至 100 分 ) 和 90 分 ( 範 圍 介 於 40 至 100 分 ) (2) 經 病 理 師 確 認 腫 瘤 樣 本 後,Carmustine 組 的 診 斷 包 括 11 位 膠 質 母 細 胞 瘤 (glioblastomas) 2 位 退 行 性 星 狀 細 胞 瘤 (anaplastic astrocytomas) 2 位 惡 性 寡 樹 突 膠 質 細 胞 瘤 ( oligodendrogliomas ) 1 位 惡 性 室 管 膜 瘤 ( ependymoma ); placebo 組 16 位 病 人 皆 確 認 為 膠 質 母 細 胞 瘤 (glioblastomas) (3) Carmustine 組 和 placebo 組 自 手 術 至 死 亡 的 中 位 週 數 依 序 為 58.1 週 (95% CI: 42.0~ 無 法 估 計 上 界 ) 和 39.9 週 (95% CI: 37.6~45.0), carmustine 組 顯 著 (p = 0.012) 比 placebo 組 有 較 長 的 存 活 時 間 Cox model 分 析 的 死 亡 風 險 比 HR 為 0.27(95% CI: 0.11~0.68, p = 0.006) ( Cox model 分 析 的 結 果 未 說 明 是 單 變 量 或 多 變 量 分 析 結 果 ) (4) Carmustine 組 的 16 位 病 人 中 有 11 位 診 斷 為 第 4 級 的 膠 質 母 細 胞 瘤,placebo 組 則 16 位 全 為 第 4 級 的 膠 質 母 細 胞 瘤 Carmustine 組 次 族 群 和 placebo 組 次 族 群 自 手 術 至 死 亡 的 中 位 週 數 依 序 為 53.3 週 (95% CI: 40.1~77.7) 和 39.9 週 ( 95% CI: 37.6~45.0),carmustine 組 次 族 群 顯 著 (p = 0.008) 比 placebo 組 次 族 群 有 較 長 的 存 活 時 間 Cox model 分 析 的 死 亡 風 險 比 HR 為 0.27 (95% CI: 0.10~0.71, p = 0.008) ( Cox model 分 析 的 結 果 未 說 明 是 單 變 量 或 多 變 量 分 析 結 果 ) (5) 不 良 事 件 方 面 : a 手 術 期 間 無 人 死 亡 b Carmustine 組 和 placebo 組 各 有 12 人 和 9 人 報 告 或 發 生 不 良 事 件 共 有 9 位 病 人 發 生 15 件 嚴 重 且 未 預 期 的 不 良 事 件 ;carmustine 組 有 5 位 病 人 發 生 10 件, 包 括 傷 口 感 染 合 併 腦 膜 炎 的 (meningismus) 感 染 性 炎 症 腦 脊 髓 液 白 血 球 增 多 症 (leukocytosis ) 併 水 腦 症 (hydrocephalus) 深 部 靜 脈 栓 塞 併 肺 栓 塞 肺 炎 併 失 語 症 (aphasia) 視 力 障 礙 單 側 癱 瘓 (hemiparesis); placebo 組 有 4 位 病 人 發 生 5 件, 包 括 肺 栓 塞 腦 膜 炎 傷 口 感 染 深 部 靜 脈 栓 塞 併 肺 栓 塞 Carmustine 組 出 現 與 治 療 相 關 最 常 見 的 不 良 事 件 為 單 側 癱 瘓 癲 癇 發 作 (convulsion) 失 語 症 視 野 缺 損, 各 占 38% 19% 13% 13%; 66/74

67 placebo 組 為 單 側 癱 瘓 和 癲 癇 發 作, 依 序 占 25% 和 13% 2. Westphal 2003 研 究 [19] 與 Westphal 2006 研 究 [35] 受 詴 對 象 : 在 1997 年 12 月 至 1999 年 6 月 間 收 納 240 位 病 人, 病 人 腫 瘤 須 在 手 術 切 除 期 間 經 冷 凍 切 片 確 認 為 惡 性 神 經 膠 質 瘤 病 人 年 齡 介 於 18 至 65 歲, 經 MRI 影 像 證 據 顯 示 腫 瘤 為 單 一 對 比 增 強 單 側 大 腦 天 幕 上 (supratentorial) 顱 內 腫 瘤, 備 於 MRI 檢 查 後 2 週 內 治 療 柯 氏 體 能 分 數 (KPS) 至 少 60 分 或 以 上 [19] 排 除 標 準 : 先 前 曾 接 受 腫 瘤 減 積 治 療 (cytoreductive therapy) 或 腦 部 放 射 線 治 療 曾 有 腦 部 多 病 灶 性 疾 病 已 知 對 亞 硝 尿 素 類 (nitrosoureas) 藥 物 過 敏 臨 床 實 驗 室 數 據 明 顯 異 常 ( 由 研 究 者 判 斷 ) 者 [19] 研 究 設 計 :Westphal 2003 詴 驗 是 一 前 瞻 性 隨 機 分 派 雙 盲 安 慰 劑 對 照 14 國 38 所 醫 療 中 心 參 與 的 臨 床 詴 驗 240 位 病 人 經 手 術 間 病 理 診 斷 ( 由 當 地 神 經 病 理 專 家 判 斷, 之 後 樣 本 在 送 中 央 實 驗 室 再 由 神 經 病 理 專 家 追 認, 若 有 一 為 多 形 性 膠 質 母 細 胞 瘤, 再 由 第 3 神 經 病 理 專 家 確 認 ) 確 認 為 惡 性 神 經 膠 質 瘤 後, 以 醫 療 中 心 內 區 段 大 小 為 4 的 方 式 分 層 隨 機 分 派 為 接 受 carmustine wafers 或 placebo wafers, 預 計 追 蹤 至 少 12 個 月, 最 長 30 個 月 ( 文 章 未 說 明 隨 機 序 號 產 生 方 法 分 派 隱 匿 過 程 Westphal 2003 未 說 明 評 估 者 是 否 盲 化, 但 在 此 詴 驗 的 長 期 追 蹤 研 究 Westphal 2006 文 章 另 說 明 病 人 治 療 醫 師 和 其 同 僚 任 何 結 果 指 標 評 估 者 皆 接 受 盲 化 作 業 [35]) 主 要 療 效 指 標 為 以 治 療 意 向 方 式 (ITT) 分 析 最 後 1 位 病 人 納 入 後 12 個 月 的 整 體 存 活 期 ( 從 隨 機 分 派 日 至 任 何 原 因 死 亡 日 或 最 後 連 絡 日 ), 此 外 亦 就 多 形 性 膠 質 母 細 胞 瘤 (glioblastoma multiforme) 的 次 族 群 進 行 針 對 治 療 意 向 方 式 分 析 整 體 存 活 期 ; 次 要 療 效 指 標 包 括 至 KPS 惡 化 的 時 間 ( 在 7 至 30 天 的 短 期 追 蹤 時 間 內 連 續 2 次 評 估 分 數 小 於 60, 或 在 1 至 12 個 月 的 長 期 追 蹤 間 有 任 何 1 次 評 估 分 數 小 於 60) 至 神 經 系 統 惡 化 的 時 間 ( 由 11 項 神 經 表 現 狀 態 測 量 的 結 果, 包 括 生 命 徵 象 意 識 程 度 個 性 語 言 視 覺 眼 底 檢 查 第 3 第 4 第 6 對 腦 神 經 檢 查 其 他 腦 神 經 檢 查 感 覺 狀 態 小 腦 檢 查 及 其 他 症 狀 查 ; 臨 床 醫 師 將 神 經 功 能 檢 查 結 果 區 分 為 1 分 正 常 2 分 輕 微 異 常 3 分 中 度 異 常 4 分 嚴 重 異 常 5 分 不 能 執 行 6 分 未 做 ; 惡 化 是 指 在 7 至 30 天 的 短 期 追 蹤 時 間 內 連 續 2 次 評 估 程 度 下 降 或 在 1 至 12 個 月 的 長 期 追 蹤 間 有 任 何 1 次 評 估 程 度 下 降 ); 疾 病 惡 化 ( 由 放 射 學 和 臨 床 測 量 組 成 ) 是 基 於 臨 床 惡 化 或 新 的 神 經 症 狀 發 展 或 影 像 檢 查 改 變 所 構 成 ; 惡 化 診 斷 是 基 於 腫 瘤 變 大 ( 截 面 積 最 大 區 域 相 較 於 術 後 的 MRI 至 少 增 加 25%) 或 出 現 新 的 病 灶, 若 無 法 獲 得 MRI 檢 查 ( 如 有 禁 忌 狀 況 ), 則 依 據 臨 床 和 神 經 系 統 惡 化 紀 錄 判 定 生 活 品 質 數 據 採 用 歐 洲 癌 症 研 究 與 治 療 組 織 (European Organization for 67/74

68 Research and Treatment of Cancer, EORTC) 的 生 活 品 質 核 心 問 卷 (QLQ-C30) 和 腦 癌 模 組 問 卷 (BCM-20), 詴 驗 病 人 因 死 亡 損 失 或 不 能 配 合 填 寫 問 捲 導 致 數 據 缺 失 而 導 致 無 法 作 出 結 論 [19] 治 療 方 式 : 每 位 病 人 接 受 標 準 治 療, 意 即 在 手 術 切 除 後 接 續 以 體 外 放 射 治 療 (external beam radiotherapy) 每 位 病 人 最 多 接 受 8 片 wafers, 並 於 wafers 植 入 後 14 天 施 予 總 計 55 至 60 Gy 限 制 照 野 於 腫 瘤 部 位 及 其 術 後 周 邊 範 圍 的 放 射 線 除 了 病 理 報 告 確 定 為 退 行 性 寡 樹 突 膠 質 細 胞 瘤 ( anaplastic oligodendrogliomas) 外, 詴 驗 計 畫 書 禁 止 所 有 病 人 接 受 全 身 性 化 學 治 療 直 至 腫 瘤 復 發, 納 入 病 人 中 4 位 carmustine 組 病 人 和 1 位 placebo 組 病 人 在 復 發 前 接 受 全 身 性 化 學 治 療, 另 有 1 位 診 斷 為 退 行 性 寡 星 狀 膠 質 細 胞 瘤 (anaplastic oligoastrocytoma) 的 carmustine 組 病 人 在 復 發 前 接 受 全 身 性 化 學 治 療 [19] - Carmustine 組 (120 人 ): 每 位 病 人 最 多 接 受 8 片 wafers - Placebo 組 (120 人 ): 每 位 病 人 最 多 接 受 8 片 wafers 研 究 結 果 :( 首 次 分 析 截 止 日 期 為 2000 年 6 月 30 日, 長 期 追 蹤 分 析 截 止 日 期 為 2002 年 8 月 16 日 [35]) (1) Carmustine 組 和 placebo 組 的 女 性 病 人 各 占 36.7% 和 30.0%; 平 均 年 齡 依 序 為 52.6 和 53.6 歲 ; 腫 瘤 大 小 的 平 均 值 (mean) 和 平 均 值 標 準 誤 (standard error of the mean, SEM) 依 序 為 66.8 ± 5.9 cm 3 和 50.8 ± 5.3 cm 3,carmustine 組 顯 著 比 placebo 組 的 體 積 大 (p = 0.047); 比 較 術 前 與 術 後 MRI 的 腫 瘤 大 小, 腫 瘤 切 除 的 平 均 比 率 (± SEM) 兩 組 相 當, 依 序 為 89.9 ± 1.3% 和 88.3 ± 1.6% 柯 氏 體 能 分 數 (KPS) 基 線 值 為 60 分 者 皆 占 兩 組 的 13.3%(16/120), 其 餘 皆 大 於 60 分 [19] 240 位 病 人 中 有 2 位 病 人 失 去 聯 繫,1 位 病 人 收 回 同 意 書 [19]; 進 入 長 期 追 蹤 分 析 的 病 人 為 239 位 [35] (2) glioblastoma multiforme 的 病 理 診 斷 結 果, 在 carmustine 組 占 84.2% (101/120), 在 placebo 組 占 88.3%(106/120)[19] (3) 主 要 療 效 指 標 : a. 以 ITT 方 式 進 行 主 要 療 效 指 標 分 析, 結 果 顯 示 carmustine 組 顯 著 比 placebo 組 有 較 長 的 整 體 存 活 時 間,carmustine 組 和 placebo 組 依 序 為 13.9 個 月 和 11.6 個 月 ;1 年 存 活 率 依 序 為 59.2% 和 49.6%; 死 亡 風 險 比 (hazard ratio, HR) 為 0.71(95% CI: 0.52~0.96, p = 0.03)[19] b. 長 期 追 蹤 的 整 體 存 活 分 析 顯 示 carmustine 組 亦 顯 著 比 placebo 組 有 較 長 的 整 體 存 活 時 間,carmustine 組 和 placebo 組 依 序 為 13.8(95% CI: 12.1~15.1) 個 月 和 11.6(95% CI: 10.2~12.7) 個 月, 死 亡 風 險 比 HR 為 0.73(95% CI: 0.56~0.95, p = 0.018) 1 年 存 活 率 依 序 為 59.2% 和 49.2% 68/74

69 2 年 存 活 率 依 序 為 15.8% 和 8.3% 3 年 存 活 率 依 序 為 9.2% 和 1.7%[35] (4) 整 體 存 活 分 析 經 調 整 KPS 年 齡 腫 瘤 組 織 病 理 診 斷 性 別 植 入 wafer 數 目 等 預 後 因 子 (prognostic factors), HR 為 0.72(95% CI: 0.53~0.98, p = 0.03) [19] 長 期 追 蹤 病 人 群 經 調 整 KPS 分 數 年 齡 腫 瘤 組 織 病 理 診 斷,HR 為 0.75(95% CI: 0.57~0.99, p = 0.045)[35] (5) Carmustine 組 和 placebo 組 各 有 29% 和 25% 的 病 人 因 腫 瘤 惡 化 再 手 術, 平 均 到 再 手 術 的 時 間 依 序 為 272 天 和 218 天 (p = 0.10); 針 對 再 手 術,Westphal 2003 研 究 者 認 為 此 點 可 能 影 響 存 活 期, 故 將 再 手 術 時 間 點 視 為 設 限 (censoring) 再 分 析, 結 果 顯 示 carmustine 組 和 placebo 組 的 中 位 數 存 活 期 依 序 為 14.8 個 月 和 11.4 個 月,HR 為 0.64(95% CI: 0.45~0.92, p = 0.02) Carmustine 組 和 placebo 組 再 手 術 的 病 人 中, 各 有 35 位 和 28 位 在 再 次 手 術 時 接 受 復 發 之 全 身 性 化 學 治 療 [19] (6) Carmustine 組 和 placebo 組 各 有 101 位 和 106 位 診 斷 為 glioblastoma multiforme a. 在 此 次 族 群 的 存 活 分 析 顯 示 carmustine 組 次 族 群 的 中 位 數 存 活 期 相 當 於 placebo 組 次 族 群, 依 序 為 13.5 個 月 和 11.4 個 月,HR 為 0.76(95% CI: 0.55~1.05, p = 0.10); 經 調 整 預 後 因 子 (Westphal 2003 研 究 未 詳 細 說 明 ),HR 為 0.69(95% CI: 0.49~0.97, p = 0.04)[19] b. 長 期 追 蹤 病 人 群 的 次 族 群 分 析 亦 顯 示 carmustine 組 次 族 群 與 placebo 組 次 族 群 的 存 活 期 中 位 數 相 當 (p = 0.08), 依 序 為 13.1(95% CI: 11.4~14.7) 個 月 和 11.4(95% CI: 10.2~12.6) 個 月 ; 經 調 整 KPS 分 數 年 齡 預 後 因 子, 相 對 於 placebo 組 次 族 群 的 死 亡 風 險 比 HR 為 0.78(95% CI: 0.58~1.05, p = 0.10)[35] (7) Carmustine 組 和 placebo 組 至 KPS 惡 化 的 中 位 數 時 間 依 序 為 11.9 個 月 和 10.4 個 月,95% 信 賴 區 間 (confidence interval, CI) 為 10.4 個 月 至 13.7 個 月 在 首 次 術 後 的 1 年 內 免 於 惡 化 的 比 率 依 序 為 47.5% 和 39.3%,HR 為 0.74(95% CI: 0.55~1.0, p = 0.05)[19] (8) Carmustine 組 和 placebo 組 病 人 在 11 項 神 經 表 現 狀 態 評 估 至 神 經 系 統 惡 化 的 時 間 分 析, 顯 示 除 視 覺 狀 態 外, 其 餘 生 命 徵 象 意 識 程 度 個 性 語 言 眼 底 狀 態 第 2 第 4 第 6 對 腦 神 經 其 他 腦 神 經 運 動 狀 態 感 覺 狀 態 小 腦 狀 態 至 惡 化 的 時 間 評 估, 皆 顯 示 carmustine 組 顯 著 比 placebo 組 時 間 長 ( 詳 細 數 據 請 參 見 原 文 [19]) (9) 依 放 射 線 學 與 臨 床 指 標 評 估 之 無 惡 化 存 活 期 (progression-free survival) 分 析, 結 果 顯 示 carmustine 組 和 placebo 組 具 有 可 比 較 性 的 結 果, 約 為 5.9 個 月 (p = 0.90)[19] (10) 不 良 事 件 方 面 :Carmustine 組 和 placebo 組 的 不 良 事 件 相 當, 神 經 系 統 69/74

70 不 良 事 件 相 當, 發 生 率 大 於 5% 的 不 良 事 件 除 顱 內 高 壓 ( intracranial hypertension) 外, 其 餘 2 組 亦 相 當 Carmustine 組 顯 著 (p = 0.019) 比 placebo 組 有 較 多 人 發 生 顱 內 高 壓, 發 生 率 依 序 為 9.2%(11/120) 和 1.7%(2/120), 其 中 carmustine 組 有 9 人 發 生 在 6 個 月 後 Carmustine 組 發 生 腦 脊 髓 液 滲 漏 的 比 率 略 高 於 placebo 組, 依 序 為 5%(6/120) 和 0.8%(1/120) 兩 組 於 神 經 系 統 常 見 的 不 良 事 件 為 單 側 癱 瘓 癲 癇 發 作 精 神 紊 亂 腦 水 腫 失 語 症 憂 鬱 等, 在 carmustine 組 的 發 生 率 依 序 為 40.8%(49/120) 33.3%(40/120) 23.3%(28/120) 22.5%(27/120) 17.5%(21/120) 15.8%(19/120)[19] 二. 復 發 的 惡 性 神 經 膠 質 瘤 1. Brem 1995 研 究 [22] 受 詴 對 象 : 在 1989 年 3 月 至 1992 年 1 月 間 收 納 222 位 復 發 的 惡 性 神 經 膠 質 瘤 (glioma) 病 人 腫 瘤 發 生 於 單 側 單 一 病 灶, 且 經 CT 或 MRI 影 像 檢 查 顯 示 至 少 為 1.0 cm 3 大 小 柯 氏 體 能 分 數 (KPS) 至 少 60 分 或 以 上 已 完 成 體 外 放 射 線 治 療, 進 入 詴 驗 前 6 週 內 未 接 受 亞 硝 尿 素 類 (nitrosoureas) 治 療 及 4 週 內 未 接 受 其 他 全 身 性 化 學 藥 物 治 療 研 究 設 計 :Brem 1995 詴 驗 是 一 前 瞻 性 隨 機 分 派 雙 盲 安 慰 劑 對 照 27 所 醫 療 中 心 參 與 的 臨 床 詴 驗 222 位 病 人 以 機 構 分 層 隨 機 分 派 為 接 受 carmustine wafers 或 placebo wafers, 研 究 者 和 研 究 監 測 者 不 接 觸 治 療 分 派, 詴 驗 中 途 由 第 3 方 進 行 期 中 安 全 性 評 估, 在 所 有 收 案 病 人 術 後 6 個 月 後 是 第 1 次 分 析 (1992 年 7 月 ),Brem 1995 研 究 的 內 容 為 1993 年 9 月 分 析 的 結 果 ( 文 章 未 說 明 隨 機 序 號 產 生 方 法 分 派 隱 匿 過 程 評 估 者 是 否 盲 化 樣 本 數 與 檢 定 力 估 計 ) 主 要 療 效 指 標 是 以 治 療 意 向 方 式 (ITT) 分 析 植 入 wafers 後 的 存 活 期 ( 若 病 人 在 1993 年 9 月 4 日 仍 存 活 者 視 為 設 限 數 據 ; 死 因 為 全 死 因 ), 次 要 療 效 指 標 包 括 併 發 症 發 生 率 毒 性 反 應 生 活 品 質 存 活 分 析 擬 就 病 理 類 型 柯 氏 體 能 分 數 (KPS) 前 次 首 術 的 範 圍 年 齡 先 前 使 用 nitrosoureas 類 藥 品 調 整 模 型 治 療 方 式 : 在 最 大 的 腫 瘤 範 圍 切 除 後 置 入 wafers, 最 多 植 入 8 片 ( 最 大 劑 量 為 62 mg) 在 植 入 wafers 後 2 週 病 人 可 接 受 全 身 性 化 學 治 療 - Carmustine 組 (110 人 ) - Placebo 組 (112 人 ) 研 究 結 果 : (1) Carmustine 組 和 placebo 組 的 女 性 病 人 各 占 32.7% 和 38.4%; 平 均 年 齡 依 序 為 48.1 和 47.6 歲 ; 基 線 柯 氏 體 能 分 數 (KPS) 平 均 值 (± 標 準 差 ) 依 序 為 77.0 ± 13.1 分 和 74.6 ± 12.1 分 ; 簡 易 智 能 狀 態 (mini-mental state examination, 70/74

71 MMSE) 平 均 分 數 為 24.1 ± 7.2 分 和 22.6 ± 8.5 分 (Brem 1995 研 究 未 說 明 細 節 ) 從 第 1 次 手 術 以 來 的 月 數 中 位 值 依 序 為 12.9 個 月 和 11.3 個 月 ;98.2% 的 病 人 其 放 射 線 治 療 劑 量 等 於 或 大 於 45 Gy;carmustine 組 和 placebo 組 曾 接 受 化 學 治 療 的 比 率 依 序 為 52.7% 和 48.2%, 曾 接 受 免 疫 治 療 者 依 序 占 6.4% 和 4.5%, 曾 接 受 近 接 治 療 (brachytherapy) 者 占 1.8% 和 4.5% 再 手 術 時 切 除 範 圍 大 於 75% 者 於 兩 組 依 序 占 79.9%(88/110) 和 78.0%(87/112) (2) glioblastoma 的 組 織 病 理 診 斷 結 果, 在 carmustine 組 占 65.5%(72/110), 在 placebo 組 占 65.2%(73/112) 退 行 性 星 狀 細 胞 瘤 (anaplastic astrocytoma) 依 序 占 13.6%(15/110) 和 14.3%(16/112) (3) 植 入 wafers 後 6 個 月 內,carmustine 組 和 placebo 組 各 有 11.8% 和 11.6% 再 手 術 ; 各 有 25.5% 和 18.8% 的 病 人 接 受 全 身 性 化 學 治 療 (4) Carmustine 組 和 placebo 組 的 中 位 數 存 活 期 依 序 為 31 週 和 23 週,6 個 月 的 死 亡 率 依 序 為 40%(44/110) 和 53%(59/112), 未 達 顯 著 差 異 (p = 0.061); 針 對 glioblastoma 病 人 的 次 族 群 分 析 顯 示 carmustine 組 次 族 群 顯 著 (p = 0.020) 比 placebo 組 次 族 群 有 較 低 的 死 亡 率, 依 序 為 44%(32/72) 和 64% (47/73) (5) 單 變 項 分 析 結 果 顯 示 整 體 治 療 效 果 HR 為 0.83(p = 0.19); 經 調 整 KPS 分 數 是 否 大 於 70 分 放 射 線 治 療 類 型 活 躍 型 或 靜 止 型 先 前 有 無 接 受 nitrosoureas 種 族 切 除 範 圍 是 否 大 於 75% 年 齡 腫 瘤 類 型 等 預 後 因 子, 則 顯 示 carmustine 組 相 較 於 placebo 組 有 較 低 的 HR(=0.67, 95% CI: 0.51~0.90, p = 0.006), 並 達 到 統 計 上 顯 著 差 異 ( 詳 細 的 多 變 項 分 析 結 果 請 參 見 原 文 [22]) (6) 在 145 位 glioblastoma 診 斷 的 病 人 中,carmustine 組 次 族 群 相 較 於 placebo 組 次 族 群 的 死 亡 風 險 具 可 比 性,HR 為 0.81(p = 0.22) 經 調 整 KPS 分 數 是 否 大 於 70 分 放 射 線 治 療 類 型 活 躍 型 或 靜 止 型 先 前 有 無 接 受 nitrosoureas 種 族 前 次 手 術 以 來 的 時 間 長 度 等 預 後 因 子, 顯 示 carmustine 組 次 族 群 相 較 於 placebo 組 次 族 群 有 較 低 的 HR(=0.67, 95% CI: 0.48~0.95, p = 0.02) (7) 不 良 事 件 方 面 : a 術 後 追 蹤 期 間,carmustine 組 和 placebo 組 發 生 貧 血 的 比 率 依 序 為 7% 和 11%, 兩 組 發 生 血 小 板 減 少 症 的 比 率 為 2%;carmustine 組 有 1% 病 人 發 生 白 血 球 減 少 症 carmustine 組 和 placebo 組 癲 癇 發 作 的 比 率 依 序 為 37.3%(41/110) 和 28.6%(32/112), 兩 組 無 顯 差 異 (p = 0.199) b 整 體 發 生 嚴 重 顱 內 感 染 的 比 率 依 序 為 3.6%(4/110) 和 0.9%(1/112), 兩 組 無 顯 差 異 71/74

72 三. 病 人 收 案 標 準 Valtonen 1997 研 究 [27] Westphal 2003 研 究 [19] Brem 1995 研 究 [22] 納 入 標 準 病 人 腫 瘤 經 電 腦 斷 層 病 人 腫 瘤 須 在 手 術 切 復 發 的 惡 性 神 經 膠 質 ( CT ) 或 磁 振 攝 影 除 期 間 經 冷 凍 切 片 確 瘤 (glioma) 腫 瘤 發 生 (MRI) 符 合 發 生 於 單 認 為 惡 性 神 經 膠 質 於 單 側 單 一 病 灶, 且 側 單 病 灶 內 生 性 腫 瘤 病 人 年 齡 介 於 18 經 CT 或 MRI 影 像 檢 查 瘤, 跨 過 中 線 之 直 徑 至 至 65 歲, 經 MRI 影 像 顯 示 至 少 為 1.0 cm3 大 少 要 在 1.0 cm 以 內 證 據 顯 示 腫 瘤 為 單 小 柯 氏 體 能 分 數 者, 病 人 年 齡 介 於 18 一 對 比 增 強 單 側 (KPS) 至 少 60 分 或 以 至 65 歲, 柯 氏 體 能 分 大 腦 天 幕 上 上 已 完 成 體 外 放 射 線 數 (KPS) 至 少 60 分 或 (supratentorial) 顱 內 治 療, 進 入 詴 驗 前 6 週 以 上, 手 術 間 經 冷 凍 切 腫 瘤, 備 於 MRI 檢 查 後 內 未 接 受 亞 硝 尿 素 類 片 組 織 病 理 學 ( 由 當 地 2 週 內 治 療 柯 氏 體 能 (nitrosoureas) 治 療 及 神 經 病 理 學 專 家 與 病 分 數 (KPS) 至 少 60 分 4 週 內 未 接 受 其 他 全 身 理 師 確 認 ) 診 斷 為 高 度 或 以 上 性 化 學 藥 物 治 療 惡 性 神 經 膠 質 瘤 ( 第 3 或 第 4 級 ) 排 除 標 準 排 除 有 證 據 顯 示 腎 或 先 前 曾 接 受 腫 瘤 減 積 未 報 告 肝 功 能 障 礙 者, 如 血 液 治 療 ( cytoreductive 中 尿 素 氮 (BUN) 肌 therapy) 或 腦 部 放 射 線 酸 酐 (creatinine) 血 清 治 療 曾 有 腦 部 多 病 灶 天 門 冬 胺 酸 轉 胺 脢 性 疾 病 已 知 對 亞 硝 尿 (AST) 丙 氨 酸 轉 胺 酶 素 類 (nitrosoureas) 藥 (AST) 乳 酸 脫 氫 脢 物 過 敏 臨 床 實 驗 室 數 (LDH), 膽 紅 素 的 檢 據 明 顯 異 常 ( 由 研 究 者 驗 值 高 於 正 常 上 限 值 2 判 斷 ) 者 倍 ; 有 其 他 危 急 生 命 的 疾 病 ; 血 小 板 計 數 小 於 /L, 或 白 血 球 計 數 少 於 /L; 懷 孕 者 ; 對 CT 或 MRI 檢 查 使 用 的 介 質 過 敏 72/74

73 病 人 群 四 三 項 RCTs 之 存 活 分 析 彙 整 新 診 斷 復 發 性 Valtonen 1997 研 究 Westphal 2003 研 究 Brem 1995 研 究 Carmustine 組 Placebo 組 Carmustine 組 Placebo 組 Carmustine 組 Placebo 組 高 度 惡 性 神 經 膠 質 瘤 N = 16 N = 16 N = 120 N = 120 N = 110 N = 週 39.9 週 (95% CI: 42.0~) (95% CI: 37.6~45.0) 13.9 個 月 11.6 個 月 31 週 23 週 HR = 0.27 HR= 0.71 p = (95% CI: 0.11~0.68, p = 0.006) (95% CI: 0.52~0.96, p = 0.03) 6 個 月 的 存 活 率 60% 6 個 月 的 存 活 率 47% 調 整 前,HR = 0.83(p = 0.19) 調 整 後,HR = 0.67 (0.51~0.90, p = 0.006) 第 4 級 膠 質 母 細 胞 瘤 n = 11 n = 16 n = 101 n = 106 n = 72 n = 週 39.9 週 (95% CI: 40.1~77.7) (95% CI: 37.6~45.0) 13.5 個 月 11.4 個 月 HR = 0.27 (95% CI: 0.10~0.71, p = 0.008) HR= 0.76 (95% CI: 0.55~1.05, p = 0.10) 6 個 月 的 存 活 率 56% 6 個 月 的 存 活 率 36% 調 整 前,HR = 0.81 (p = 0.22) 調 整 後,HR = 0.67 (0.48~0.95, p = 0.02) 73/74

74 附 錄 表 一 經 濟 評 估 文 獻 搜 尋 記 錄 資 料 庫 查 詢 日 期 關 鍵 字 篇 數 PubMed EMBASE Cochrane Library Chinese Electronic Periodical Services AND Chinese Electronic Theses & Dissertations Service #1 carmustine OR Gliadel #2 ((((economic)) OR (cost))) OR (((cost-benefit analysis)) OR ((treatment outcome) AND ec)) #3 "Glioma"[Mesh] #4 #1 AND #2 AND # #1 carmustine OR Gliadel #2 ((((economic)) OR (cost))) OR (((cost-benefit analysis)) OR ((treatment outcome) AND ec)) #3 Glioma #3 #1 AND #2 AND #3 filter publication type as article or article in press carmustine OR Gliadel Limited to economic evaluation #1 carmustine OR Gliadel CEPS1 CETD0 CJTD /74