財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 Center For Drug Evaluation 果 顯 示, 基 礎 方 案 中, 分 析 時 間 為 五 年 時,ceritinib 組 比 上 docetaxel 組 可 增 加 0.82 QALYs, 1.04 個 生 命 年 (life-ye

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1 財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 Center For Drug Evaluation 立 克 癌 膠 囊 150 毫 克 (Zykadia capsules 150 mg) 醫 療 科 技 評 估 報 告 藥 物 納 入 全 民 健 康 保 險 給 付 建 議 書 - 藥 品 專 用 資 料 摘 要 藥 品 名 稱 Zykadia 成 分 Ceritinib 建 議 者 藥 品 許 可 證 持 有 商 含 量 規 格 劑 型 主 管 機 關 許 可 適 應 症 建 議 健 保 給 付 之 適 應 症 內 容 建 議 健 保 給 付 條 件 建 議 療 程 建 議 者 自 評 是 否 屬 突 破 創 新 新 藥 健 保 是 否 還 有 給 付 其 他 同 成 分 藥 品 台 灣 諾 華 股 份 有 限 公 司 台 灣 諾 華 股 份 有 限 公 司 150 mg/capsule; 膠 囊 劑 ZYKADIA 適 用 於 在 crizotinib 治 療 中 惡 化 或 無 法 耐 受 之 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 ZYKADIA 適 用 於 在 crizotinib 治 療 中 惡 化 或 無 法 耐 受 之 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 無 有, 須 經 事 前 審 查 核 准 後 使 用 非 突 破 創 新 新 藥 突 破 創 新 新 藥 無 同 成 分 ( 複 方 ) 健 保 給 付 藥 品 有, 藥 品 名 為 105CDR03007_Zykadia 150mg capsules, 從 民 國 年 月 日 起 開 始 給 付 醫 療 科 技 評 估 報 告 摘 要 摘 要 說 明 : 一 參 考 品 : 如 表 一, 建 議 docetaxel 作 為 療 效 參 考 品,crizotinib 為 核 價 參 考 品 二 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 : 如 表 二 三 相 對 療 效 與 安 全 性 ( 人 體 健 康 ): 本 案 藥 品 僅 尋 獲 單 組 非 隨 機 分 派 設 計 之 臨 床 試 驗, 目 前 尚 未 有 執 行 直 接 比 較 臨 床 試 驗 之 療 效 資 料 發 表, 欠 缺 相 對 療 效 與 安 全 性 證 據 四 醫 療 倫 理 : 本 案 無 醫 療 倫 理 議 題 五 成 本 效 益 : 建 議 者 提 供 之 本 土 經 濟 評 估 報 告 係 採 用 健 保 署 觀 點, 執 行 ceritinib 用 於 治 療 使 用 過 crizotinib 後 之 ALK 陽 性 之 NSCLC 病 人 之 成 本 效 益 分 析, 以 經 健 康 生 活 品 質 校 正 人 年 (quality-adjusted life-years, 簡 稱 QALYs) 為 健 康 效 果 指 標 建 議 者 的 分 析 結 1/49

2 財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 Center For Drug Evaluation 果 顯 示, 基 礎 方 案 中, 分 析 時 間 為 五 年 時,ceritinib 組 比 上 docetaxel 組 可 增 加 0.82 QALYs, 1.04 個 生 命 年 (life-years ) 其 遞 增 成 本 效 益 比 值 ( incremental cost-effectiveness ratio, ICER) 為 新 台 幣 1,614,799 元 查 驗 中 心 依 國 內 實 施 藥 物 經 濟 學 研 究 之 品 質 評 估 報 告 彙 整 該 報 告 的 疑 義 與 限 制 如 下 : 建 議 者 無 提 供 如 何 完 成 兩 者 統 合 分 析 之 報 告, 難 以 確 認 其 函 數 配 適 度 Ceritinib 治 療 時 間 中 位 數 與 療 效 所 引 用 之 臨 床 試 驗 不 相 同, 另 外 選 自 於 法 國 臨 床 使 用 報 告, 可 能 無 法 確 定 此 較 短 的 治 療 時 間 可 帶 來 的 療 效 與 臨 床 試 驗 觀 察 之 療 效 相 同, 並 使 藥 費 有 低 估 的 可 能 效 用 值 文 獻 取 自 發 表 之 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 的 效 用 值 文 獻, 但 病 況 穩 定 狀 態 引 用 的 病 人 群 與 適 用 本 品 之 病 人 群 ( 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 ) 有 些 差 距, 可 能 造 成 效 用 值 高 估 敏 感 度 分 析 部 分, 因 療 效 部 分 使 用 間 接 比 較, 需 在 此 多 加 說 明 其 帶 來 之 不 確 定 性 六 財 務 衝 擊 : 依 據 建 議 者 所 提 供 之 財 務 影 響 分 析, 若 本 品 納 入 健 保 給 付 後, 每 年 將 有 約 名 左 右 的 患 者 可 接 受 本 品 的 治 療, 第 一 至 第 五 年 年 度 藥 費 約 為 4 仟 萬 元 至 1 億 3 仟 萬 元 左 右 財 務 影 響 方 面, 考 慮 可 取 代 之 現 行 治 療 費 用 後, 本 品 對 健 保 之 第 一 至 第 五 年 財 務 影 響 約 為 3 仟 萬 元 至 1 億 元 查 驗 中 心 認 為 建 議 者 財 務 影 響 分 析 架 構 大 致 清 楚, 並 推 估 過 程 精 確 且 多 有 文 獻 或 調 查 專 家 意 見 佐 證 惟 某 些 參 數 使 財 務 影 響 有 高 估 或 低 估 的 可 能 查 驗 中 心 嘗 試 校 正 治 療 期 間 現 行 治 療 方 式 等 參 數, 認 為 本 品 若 納 入 健 保, 第 一 年 到 第 五 年 使 用 本 品 人 數 約 為 50 人 至 160 人, 預 估 本 品 給 付 後 第 一 至 第 五 年 年 度 藥 費 約 6 仟 5 佰 萬 元 至 2 億 元, 考 量 可 能 取 代 現 行 可 能 治 療 方 式 後, 整 體 健 保 第 一 至 第 五 年 之 各 年 度 財 務 影 響 約 為 6 仟 萬 元 至 1 億 9 仟 萬 元 105CDR03007_Zykadia 150mg capsules 2/49

3 財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 Center For Drug Evaluation 表 一 本 次 提 案 藥 品 與 目 前 健 保 已 收 載 藥 品 ( 參 考 品 ) 之 比 較 資 料 本 案 藥 品 參 考 品 1 參 考 品 2 商 品 名 Zykadia Taxotere concentrate and solvent for solution for infusion Xalkori 主 成 分 / 含 量 Ceritinib 150 mg/capsule Docetaxel 20mg/ml Crizotinib 250 mg 200 mg/tab 劑 型 / 包 裝 膠 囊 劑 / 鋁 箔 盒 裝 注 射 劑 膠 囊 劑 WHO/ATC 碼 L01XE28 L01CD02 L01XE16 主 管 機 關 許 可 適 應 症 ZYKADIA 適 用 於 在 crizotinib 治 療 中 惡 化 或 無 法 耐 受 之 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 乳 癌 非 小 細 胞 肺 癌 前 列 腺 癌 胃 腺 癌 頭 頸 癌 治 療 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 治 療 前 須 經 衛 福 部 核 准 之 檢 驗 方 式 測 得 ALK 陽 性 健 保 給 付 條 件 擬 訂 中 1. 乳 癌 : (1) 局 部 晚 期 或 轉 移 性 乳 癌 (2) 與 anthracycline 合 併 使 用 於 腋 下 淋 巴 1. 適 用 於 已 接 受 一 種 含 platinum 類 第 一 線 化 學 治 療 失 敗 之 ALK 陽 性 之 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 結 轉 移 之 早 期 乳 癌 之 術 後 輔 助 性 化 學 治 療 (3) 早 期 乳 癌 手 術 後, 經 診 斷 為 三 陰 性 反 應 且 無 淋 巴 轉 移 的 病 人, 得 作 為 與 cyclophosphamide 併 用 doxorubicin 的 化 學 輔 助 療 法 2. 非 小 細 胞 肺 癌 : 局 部 晚 期 或 轉 移 性 非 小 細 胞 肺 癌 3. 前 列 腺 癌 : 於 荷 爾 2. 符 合 前 述 之 病 患 且 併 有 腻 轉 移 之 非 小 細 胞 肺 癌 病 人, 需 達 腻 部 穩 定 狀 態 (brain stabilized) 始 得 使 用 腻 部 穩 定 狀 態 定 義 為 無 因 腻 轉 移 之 臨 床 症 狀 (Asymptomatic brain metastases) 或 有 腻 轉 移 之 臨 床 症 狀 (Symptomatic brain metastases) 經 治 療 後 腻 轉 移 相 關 臨 床 症 狀 穩 定 至 少 達 三 週 以 上 之 病 人 ( 類 固 醇 3/49

4 蒙 治 療 失 敗 之 轉 移 性 前 列 腺 癌 4. 頭 頸 癌 : 限 局 部 晚 期 且 無 遠 端 轉 移 之 頭 頸 部 鱗 狀 細 胞 癌 且 無 法 手 術 切 除 者, 與 cisplatin 及 5-fluorouracil 併 用, 作 為 放 射 治 療 前 的 引 導 治 療, 限 使 用 4 個 療 程 健 保 給 付 價 擬 訂 中 20 mg: 4,235 元 80 mg: 15,976 元 120 mg: 17,601 元 劑 量 穩 定 ) 3. 須 經 事 前 審 查 核 准 後 使 用 : 事 前 審 查 規 範 請 見 附 錄 三 250 mg: 3,156 元 /tab 200 mg: 2,722 元 /tab 仿 單 建 議 劑 量 與 用 法 建 議 劑 量 為 每 日 1 次, 於 同 一 時 間 口 服 使 用 750 mg 的 劑 量 每 日 最 大 建 議 劑 量 為 750 mg 必 須 空 腹 服 用, 且 在 服 用 前 後 至 少 2 小 時 內 不 應 進 食 根 據 個 人 的 安 全 性 及 耐 受 性, 可 能 需 要 暫 時 中 斷 Zykadia 和 / 或 減 少 劑 量 75 mg/m 2 每 3 週 給 藥 1 次 建 議 劑 量 療 程 為 250 毫 克 每 日 兩 次 ( 每 日 500 毫 克 ) 連 續 服 用 治 療 應 持 續 至 病 情 惡 化 或 出 現 無 法 接 受 的 毒 性 反 應 為 止 療 程 每 療 程 花 費 只 要 病 患 仍 從 治 療 得 到 臨 床 效 益, 即 應 持 續 治 療 每 3 週 為 一 療 程, 持 續 至 病 情 惡 化 或 出 現 無 法 接 受 的 毒 性 反 應 為 止 擬 訂 中 若 以 體 表 面 積 1.62 m 2 計 算, 需 約 120 mg 17,601 元 -25,410 元 / 每 3 週 持 續 至 病 情 惡 化 或 出 現 無 法 接 受 的 毒 性 反 應 為 止 176,736 元 / 每 4 週 參 考 品 建 議 理 由 ( 請 打 勾 ) 具 直 接 比 較 試 驗 (head-to-head comparison) 具 間 接 比 較 4/49

5 (indirect comparison) 近 年 來, 最 多 病 人 使 用 或 使 用 量 最 多 的 藥 品 目 前 臨 床 治 療 指 引 建 議 的 首 選 其 他 考 量 因 素, 請 說 明 : 治 療 目 標 病 人 群 目 前 使 用 最 多 的 健 保 給 付 藥 品 ATC 分 類 前 五 碼 與 藥 理 作 用 相 同 註 : 若 經 審 議 認 定 本 品 屬 於 突 破 創 新 新 藥, 則 表 列 之 參 考 品 僅 供 療 效 比 較, 而 不 做 為 核 價 之 依 據 ; 若 審 議 認 定 本 品 尚 不 屬 於 突 破 創 新 新 藥, 則 表 列 之 參 考 品 可 做 為 療 效 比 較 及 核 價 之 依 據 5/49

6 表 二 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 來 源 最 新 給 付 建 議 CADTH/pCODR 於 民 國 104 年 12 月 公 告 ( 加 拿 大 ) PBAC( 澳 洲 ) 至 民 國 105 年 3 月 18 日 止 查 無 資 料 NICE( 英 國 ) 至 民 國 105 年 3 月 18 日, 仍 在 評 估 中 註 :CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加 拿 大 藥 品 及 醫 療 科 技 評 估 機 構 的 縮 寫 ; pcodr 為 pan-canadian Oncology Drug Review 加 拿 大 腫 瘤 藥 物 共 同 評 估 組 織 的 縮 寫, 於 2010 年 成 立 成 為 CADTH 的 合 作 夥 伴, 主 要 負 責 評 估 新 腫 瘤 藥 物 的 臨 床 證 據 及 成 本 效 益 ; PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥 品 給 付 諮 詢 委 員 會 的 縮 寫 ; NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國 家 健 康 暨 照 護 卓 越 研 究 院 的 縮 寫 6/49

7 立 克 癌 膠 囊 150 毫 克 醫 療 科 技 評 估 報 告 前 言 : 報 告 撰 寫 人 : 財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 醫 藥 科 技 評 估 組 報 告 完 成 日 期 : 民 國 105 年 5 月 9 日 近 年 來 世 界 各 國 積 極 推 動 醫 療 科 技 評 估 制 度, 做 為 新 藥 新 醫 材 給 付 決 策 參 考, 以 促 使 有 限 的 醫 療 資 源 能 發 揮 最 大 功 效, 提 升 民 眾 的 健 康 福 祉 醫 療 科 技 評 估 乃 運 用 系 統 性 回 顧 科 學 實 證 證 據 的 方 式, 對 新 穎 醫 療 科 技 進 行 療 效 與 經 濟 評 估 為 建 立 一 專 業 透 明 且 符 合 科 學 性 的 醫 療 科 技 評 估 機 制, 財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 ( 以 下 簡 稱 查 驗 中 心 ) 受 衛 生 福 利 部 委 託, 對 於 建 議 者 向 衛 生 福 利 部 中 央 健 康 保 險 署 ( 以 下 簡 稱 健 保 署 ) 所 提 出 之 新 醫 療 科 技 給 付 建 議 案 件, 自 收 到 健 保 署 來 函 後, 在 42 個 日 曆 天 內 完 成 療 效 與 經 濟 評 估 報 告 ( 以 下 稱 本 報 告 ), 做 為 全 民 健 康 保 險 審 議 藥 品 給 付 時 之 參 考, 並 於 健 保 署 網 站 公 開 惟 報 告 結 論 並 不 代 表 主 管 機 關 對 本 案 藥 品 之 給 付 與 核 價 決 議 本 報 告 彙 整 國 外 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 對 本 案 藥 品 所 作 之 評 估 結 果 與 給 付 建 議, 提 醒 讀 者 各 國 流 行 病 學 數 據 臨 床 治 療 型 態 資 源 使 用 量 及 單 價 成 本 或 健 康 狀 態 效 用 值 可 能 與 我 國 不 同 另 本 報 告 之 臨 床 療 效 分 析 僅 針 對 本 建 議 案 論 述, 讀 者 不 宜 自 行 引 申 為 其 醫 療 決 策 之 依 據, 病 人 仍 應 與 臨 床 醫 師 討 論 合 適 的 治 療 方 案 一 疾 病 治 療 現 況 ( 一 ) 非 小 細 胞 肺 癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 衛 生 福 利 部 國 民 健 康 署 於 2015 年 2 月 公 佈 的 癌 症 登 記 報 告 顯 示,2012 年 我 國 惡 性 腫 瘤 發 生 個 案 數 為 96,694 人, 肺 支 氣 管 及 氣 管 惡 性 腫 瘤 發 生 個 案 數 占 全 部 惡 性 腫 瘤 發 生 個 案 數 的 12.09%, 按 年 齡 標 準 化 發 生 率 排 序 在 台 灣 10 大 癌 症 排 名 第 四 位 2012 年 台 灣 共 有 43,665 人 死 於 惡 性 腫 瘤, 占 所 有 死 亡 人 數 的 28.39%, 其 中 肺 支 氣 管 及 氣 管 惡 性 腫 瘤 當 年 死 亡 人 數 為 8,587 人, 每 10 萬 人 口 年 齡 標 準 化 死 亡 率 為 25.02, 為 10 大 癌 症 死 亡 率 之 首 [1] 肺 癌 大 致 可 分 為 非 小 細 胞 肺 癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 和 小 細 胞 肺 癌 (small cell lung cancer, SCLC) 兩 大 類, 前 者 約 佔 所 有 肺 癌 的 85%, 其 餘 大 多 是 小 細 胞 肺 癌 非 小 細 胞 肺 癌 依 組 織 病 理 學 主 要 有 四 種 類 型, 分 別 為 腺 癌 ( adenocarcinoma ) 鱗 狀 細 胞 癌 ( squamous carcinoma ) 腺 性 鱗 狀 癌 (adenosquamous carcinoma) 以 及 大 細 胞 癌 (large cell carcinoma)[2] 依 據 衛 生 7/49

8 福 利 部 國 民 健 康 署 的 癌 症 登 記 報 告,2012 年 我 國 初 次 診 斷 為 肺 支 氣 管 及 氣 管 惡 性 腫 瘤 者 共 計 11,692 人, 其 中 小 細 胞 癌 約 占 7.58%, 在 其 餘 組 織 型 態 分 布, 男 女 性 患 者 均 以 腺 癌 最 多 (7,213 人, 占 61.69%), 其 次 依 序 為 鱗 狀 細 胞 癌 (1,909 人, 占 16.33%) 腺 性 鱗 狀 癌 (159 人, 占 1.36%) 大 細 胞 癌 (134 人, 占 1.15%) [1] 肺 癌 的 分 期, 可 以 衡 量 疾 病 的 程 度, 也 被 用 來 決 定 治 療 方 式 和 評 估 疾 病 的 預 後 TNM 分 期 系 統 (Tumor-Node-Metastasis) 是 被 國 際 廣 泛 接 受 的 非 小 細 胞 型 肺 癌 的 分 期 系 統, 是 由 國 際 肺 癌 研 究 協 會 (International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC) 依 據 一 個 回 溯 性 分 析 的 結 果 所 建 立, 再 經 由 美 國 癌 症 聯 合 會 ( American Joint Committee on Cancer, AJCC) 和 國 際 防 癌 聯 盟 (the International Union Against Cancer, UICC) 所 驗 證 依 據 2010 年 第 七 版 的 分 期 標 準 為 最 新 的 版 本, 主 要 依 據 原 始 腫 瘤 的 特 性 (T), 是 否 有 區 域 性 的 淋 巴 結 侵 犯 (N), 以 及 是 否 有 遠 端 轉 移 (M), 由 這 三 者 綜 合 判 定 肺 癌 的 期 別 ( 第 I 期 至 第 IV 期 ) 晚 期 ( 第 IV 期 ) 的 非 小 細 胞 肺 癌, 即 為 腫 瘤 有 遠 處 轉 移 或 出 現 下 列 其 中 任 一 現 象 : 惡 性 肋 膜 積 水 心 包 膜 積 水 肋 膜 腫 瘤 或 腫 瘤 轉 移 至 對 側 肺 詳 細 分 期 請 見 附 錄 一 [3] 手 術 放 射 線 治 療 化 學 藥 品 治 療 及 標 靶 藥 品 治 療 為 目 前 非 小 細 胞 肺 癌 常 見 的 治 療 方 式, 一 般 會 依 據 癌 細 胞 類 型 疾 病 分 期 及 病 人 的 體 能 狀 況 (performance status) 等 因 素 考 量, 採 單 獨 或 合 併 使 用 多 種 治 療 方 式 對 於 晚 期 的 非 小 細 胞 肺 癌, 通 常 會 給 予 病 人 全 身 性 治 療, 化 療 放 療 及 標 靶 治 療 為 主 要 的 治 療 方 式, 只 有 在 單 一 部 位 轉 移 才 會 考 慮 進 行 手 術 切 除 若 病 人 體 能 狀 況 不 佳, 則 會 考 慮 針 對 病 患 的 症 狀, 而 非 以 延 長 生 命 為 目 的 的 緩 和 性 安 寧 治 療 ( 二 ) ALK 基 因 重 組 (ALK rearrangement) 基 因 變 異 在 肺 癌 治 療 上 扮 演 非 常 重 要 的 角 色, 許 多 研 究 顯 示 肺 癌 的 基 因 突 變 與 對 藥 品 的 反 應 是 相 關 的 除 了 已 知 的 上 皮 生 長 因 子 接 受 體 (Epidermal growth factor receptor, EGFR) 及 KRAS(Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog) 突 變 以 外,2007 年 首 度 於 非 小 細 胞 肺 癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 病 患 發 現 棘 皮 動 物 微 小 管 相 關 蛋 白 樣 4 ( echinoderm microtubule-associated protein-like 4, EML4) 和 間 變 性 淋 巴 瘤 激 酶 (anaplastic lymphoma kinase, ALK) 於 第 二 對 染 色 體 中 發 生 反 轉 (inversion)( Inv(2)( p21p23)), 形 成 融 合 基 因 EML4-ALK EML4 的 N 端 部 分 與 ALK 的 蛋 白 質 激 酶 區 段 融 合 形 成 EML4-ALK 融 合 蛋 白, 會 不 斷 活 化 間 變 性 淋 巴 瘤 激 酶 因 而 產 生 癌 化 在 NSCLC,ALK 除 了 與 EML4 外, 還 可 與 不 同 基 因 ( 如 TFG KIF5B 等 ) 形 成 融 合 基 因, 但 最 後 的 結 果 都 是 使 得 間 變 性 淋 巴 瘤 激 酶 不 斷 活 化, 因 此 這 類 基 因 變 異 在 NSCLC 統 稱 為 ALK 基 因 重 組 (ALK rearrangement)[4, 5] 8/49

9 ALK 基 因 重 組 (+) 之 肺 癌 為 NSCLC 的 一 種 分 子 亞 型, 約 占 NSCLC 患 者 的 2~7%[5-12] 在 台 灣, 依 據 林 口 長 庚 紀 念 醫 院 陳 等 人 分 析 64 位 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 腫 瘤 檢 體, 顯 示 EML4-ALK 融 合 基 因 佔 4.69%(3/64)[13] ALK 基 因 重 組 之 肺 癌 其 有 獨 特 的 臨 床 病 理 特 徵, 有 ALK 基 因 重 組 的 病 人 相 對 年 紀 較 輕 較 無 吸 菸 史, 且 大 多 數 為 肺 腺 癌 (adenocarcinoma) 患 者 [14], 此 外,ALK 基 因 重 組 很 少 與 EGFR 或 KRAS 突 變 同 時 存 在 因 為 在 東 亞 的 肺 腺 癌 有 相 當 高 的 比 例 具 EGFR 突 變, 臨 床 上 病 人 腫 瘤 基 因 檢 測 會 以 EGFR 突 變 為 優 先, 若 EGFR 沒 有 發 現 突 變 可 進 一 步 檢 測 ALK 基 因 重 組 [4] 目 前 ALK 基 因 重 組 的 檢 測, 以 螢 光 原 位 雜 交 (fluorescence in situ hybridization, FISH) 為 標 準 方 法, 其 他 檢 測 方 法 還 包 括 使 用 反 轉 錄 PCR(reverse transcription polymerase chain reaction of cdna, RT-PCR ) 進 行 放 大 後 再 直 接 定 序 以 及 免 疫 組 織 染 色 (immunohistochemistry, IHC)[5, 6] 在 治 療 方 面, 近 年 研 究 發 現 ALK 抑 制 劑 可 非 常 有 效 的 抑 制 ALK 基 因 重 組 陽 性 細 胞 的 生 長 對 於 ALK 基 因 重 組 陽 性 的 非 小 細 胞 肺 癌, 一 般 建 議 採 用 ALK 抑 制 劑 作 為 初 始 治 療 若 在 基 因 檢 測 結 果 出 來 前 即 有 系 統 性 全 身 治 療 的 需 要, 則 建 議 先 接 受 全 身 性 化 學 治 療, 等 基 因 檢 測 結 果 出 來 後, 再 依 據 腫 瘤 對 化 學 治 療 的 反 應 情 形 以 及 考 量 後 續 維 持 治 療 的 副 作 用, 再 重 新 評 估 治 療 計 畫 對 於 已 先 接 受 化 學 治 療 的 患 者, 目 前 尚 未 有 研 究 指 出 開 始 使 用 ALK 抑 制 劑 的 最 佳 時 機 [5] 現 有 的 ALK 抑 制 劑 包 括 第 一 代 的 crizotinib 及 第 二 代 ALK 抑 制 劑 ceritinib 與 alectinib a [5] 雖 然 crizotinib 臨 床 上 治 療 ALK 基 因 重 組 陽 性 非 小 細 胞 肺 癌 有 顯 著 療 效, 但 在 接 受 一 段 時 間 的 治 療 後 仍 會 有 產 生 抗 藥 性 的 問 題 相 關 研 究 指 出, 已 知 的 抗 藥 性 機 轉 包 括 約 有 三 分 之 一 為 產 生 ALK 基 因 突 變 ( 如 L1196M G1269M), ALK 融 合 基 因 的 擴 增 (amplification of the ALK fusion gene), 或 替 代 傳 訊 路 徑 (alternative signaling pathways) 的 活 化 ( 如 EGFR IGF1R) 體 外 詴 驗 的 結 果 顯 示, 第 二 代 ALK 抑 制 劑 ceritinib 抑 制 ALK 的 強 度 約 為 crizotinib 的 二 十 倍, 不 管 對 crizotinib 有 感 受 或 抗 藥 性,ceritinib 都 能 有 顯 著 的 抑 制 活 性 Ceritinib 現 已 核 准 用 於 曾 接 受 crizotinib 治 療 後 惡 化 或 無 法 耐 受 的 ALK 陽 性 非 小 細 胞 肺 癌 Alectinib 同 樣 也 是 第 二 代 ALK 抑 制 劑, 已 獲 得 US FDA 與 日 本 核 准 上 市 [4, 5] ( 三 ) 臨 床 診 療 指 引 針 對 ALK 基 因 重 組 陽 性 非 小 細 胞 肺 癌 之 治 療, 彙 整 相 關 臨 床 診 療 指 引 之 治 療 建 議, 摘 錄 如 後 : a 目 前 alectinib(alecensa ) 僅 於 US FDA(U S Food and Drug Administration) 及 日 本 獲 得 許 可 上 市 [15] 9/49

10 1. 美 國 NCCN 2016 年 美 國 國 家 癌 症 資 訊 網 (The National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 非 小 細 胞 肺 癌 臨 床 診 療 指 引 [6], 針 對 ALK 基 因 重 組 陽 性 NSCLC 之 治 療 建 議 如 後 : ALK 陽 性 NSCLC 治 療 之 建 議 內 容 證 據 與 共 b 識 分 類 ALK 基 因 重 組 陽 性 之 第 一 線 治 療 在 進 行 第 一 線 化 學 治 療 前 發 現 有 ALK 突 變 : 使 用 crizotinib 治 療 c 在 進 行 第 一 線 化 學 治 療 中 發 現 有 ALK 突 變 : 中 斷 化 學 治 療 或 完 成 計 畫 的 化 學 治 療 後, 轉 換 至 crizotinib 治 療 1 2A ALK 基 因 重 組 陽 性 之 後 線 治 療 無 症 狀 之 疾 病 惡 化 : 持 續 使 用 crizotinib 治 療 ( 若 經 放 射 學 評 估 有 疾 病 快 速 惡 化 或 威 脅 器 官 功 能, 則 應 換 藥 ), 或 轉 換 至 ceritinib 或 alectinib 治 療 有 症 狀 之 疾 病 惡 化 腻 轉 移 : 考 慮 局 部 治 療 ( 全 腻 放 射 治 療 ), 並 持 續 使 用 ALK 抑 制 劑 或 轉 換 至 ceritinib 或 alectinib 治 療 系 統 性 局 部 病 灶 : 考 慮 局 部 治 療, 並 持 續 使 用 ALK 抑 制 劑 治 療 系 統 性 多 顆 病 灶 : 使 用 ceritinib 或 alectinib 治 療 2A 2A 2A 2A 若 ALK 基 因 重 組 陽 性 病 人 在 使 用 第 一 線 及 第 二 線 ALK 抑 制 劑 治 療 之 後 仍 然 持 續 惡 化, 則 建 議 依 循 一 般 晚 期 或 轉 移 性 NSCLC 之 腺 癌 或 鱗 狀 細 胞 癌 第 一 線 治 療 選 擇 針 對 晚 期 或 轉 移 性 NSCLC 之 治 療 選 擇, 相 關 建 議 摘 錄 如 後 : b NCCN 臨 床 診 療 指 引 對 證 據 和 共 識 的 分 類 (Categories of Evidence and Consensus), 融 合 三 級 證 據 等 級 跟 專 家 共 識 程 度 : Category 1: Based upon high-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate.( 高 證 據 度, 高 共 識 ) Category 2A: Based upon lower-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate. ( 低 證 據 度, 高 共 識 ) Category 2B: Based upon lower-level evidence, there is NCCN consensus that the intervention is appropriate. ( 低 證 據 度, 低 共 識 ) Category 3: Based upon any level of evidence, there is major NCCN disagreement that the intervention is appropriate. ( 任 何 證 據 度, 專 家 意 見 統 一 ) c 對 於 體 能 狀 態 (performance status)0~4 分 的 患 者 10/49

11 晚 期 或 轉 移 性 NSCLC 治 療 之 建 議 內 容 證 據 與 共 d 識 分 類 第 一 線 治 療 相 較 於 cisplatin/gemcitabine,cisplatin/pemetrexed 對 非 鱗 狀 癌 的 病 人 顯 示 有 較 佳 的 療 效 和 較 低 的 毒 性 相 較 於 cisplatin/pemetrexed,cisplatin/gemcitabine 對 鱗 狀 癌 的 病 人 有 較 佳 的 療 效 雙 藥 治 療 處 方 為 首 選, 增 加 第 三 種 細 胞 毒 性 藥 品 雖 可 增 加 腫 瘤 反 應 率, 但 不 能 延 長 存 活 期 以 單 一 藥 品 治 療 對 特 定 病 人 可 能 是 合 適 的 治 療 1~2 個 療 程 後 須 評 估 腫 瘤 之 反 應, 之 後 每 2~4 個 療 程 評 估 一 次 2A 2A 2A 2A 後 線 治 療 病 人 若 在 第 一 線 治 療 間 或 治 療 後 疾 病 仍 然 持 續 惡 化, 下 列 為 已 證 實 的 第 二 線 治 療 : Nivolumab 與 docetaxel 相 比 可 以 改 善 存 活 期 在 PD-L1 陽 性 腫 瘤,pembrolizumab 與 docetaxel 相 比 可 以 改 善 整 體 存 活 期 Docetaxel 優 於 vinorelbine 或 ifosfamide 在 腺 癌 和 大 細 胞 癌 的 病 人,pemetrexed 與 docetaxel 療 效 相 當, 但 毒 性 較 低 相 較 於 單 獨 使 用 docetaxel,ramucirumab 合 併 docetaxel 可 以 改 善 存 活 期 Erlotinib 優 於 最 佳 支 持 性 治 療 (best supportive care) 2A 2A 2A 2A 2A 2A 2. 歐 洲 ESMO 歐 洲 腫 瘤 醫 學 會 (European Society for Medical Oncology, ESMO) 於 2014 年 d NCCN 臨 床 診 療 指 引 對 證 據 和 共 識 的 分 類 (Categories of Evidence and Consensus), 融 合 三 級 證 據 等 級 跟 專 家 共 識 程 度 : Category 1: Based upon high-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate.( 高 證 據 度, 高 共 識 ) Category 2A: Based upon lower-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate. ( 低 證 據 度, 高 共 識 ) Category 2B: Based upon lower-level evidence, there is NCCN consensus that the intervention is appropriate. ( 低 證 據 度, 低 共 識 ) Category 3: Based upon any level of evidence, there is major NCCN disagreement that the intervention is appropriate. ( 任 何 證 據 度, 專 家 意 見 統 一 ) 11/49

12 e 8 月 發 佈 的 臨 床 診 療 指 引 [16], 針 對 轉 移 性 非 小 細 胞 肺 癌 之 治 療 選 擇 建 議 如 後 : 轉 移 性 NSCLC 治 療 選 擇 之 建 議 內 容 第 一 線 治 療 標 準 的 第 一 線 化 學 治 療 是 含 鉑 的 雙 藥 化 學 治 療 處 方 對 於 曾 接 受 第 3 代 化 學 治 療 處 方 ( 包 括 gemcitabine 和 taxanes) 的 非 鱗 狀 癌 病 人,cisplatin 應 是 治 療 選 擇 對 於 非 鱗 狀 癌 的 病 人,pemetrexed 優 先 於 gemcitabine 或 docetaxel 治 療 不 管 在 任 一 線 治 療,pemetrexed 應 限 用 於 非 鱗 狀 NSCLC 對 於 非 鱗 狀 組 織 型 態 且 體 能 狀 態 0~1 分 之 NSCLC 患 者, 在 排 除 禁 忌 症 之 後, 可 給 予 bevacizumab 合 併 paclitaxel/carboplatin 之 治 療 處 方 對 於 非 鱗 狀 NSCLC 患 者, 可 考 慮 bevacizumab 合 併 其 他 含 鉑 化 療 處 方 治 療 只 有 在 對 含 鉑 藥 品 有 禁 忌 症 時, 才 考 慮 合 併 第 3 代 化 療 藥 品 不 含 鉑 的 治 療 處 方 應 在 病 人 有 良 好 體 能 狀 態 時 開 始 化 學 治 療, 對 大 多 數 病 人 而 言, 建 議 給 予 4 個 療 程, 上 限 最 多 6 個 療 程 對 於 ALK 基 因 重 組 陽 性 的 非 小 細 胞 肺 癌 病 人, 應 使 用 crizotinib 治 療 f 證 據 等 級 I I II I I I I II I g 建 議 強 度 A B A A A A A B A e 歐 洲 腫 瘤 醫 學 會 於 2014 年 8 月 發 佈 此 臨 床 指 引 時,ceritinib(Zykadia ) 尚 未 獲 得 歐 洲 藥 物 管 理 局 (European Medicines Agency, EMA) 之 上 市 許 可,ceritinib(Zykadia ) 於 2015 年 5 月 經 EMA 有 條 件 的 核 准 上 市 (conditional approval) f 證 據 等 級 (levels of evidence) I: Evidence from at least one large randomised, controlled trial of good methodological quality (low potential for bias) or meta-analyses of well-conducted randomised trials without heterogeneity. II: Small randomised trials or large randomised trials with a suspicion of bias (lower methodological quality) or meta-analyses of such trials or of trials with demonstrated heterogeneity. III: Prospective cohort studies. IV: Retrospective cohort studies or case control studies. V: Studies without control group, case reports, experts opinions. g 建 議 強 度 (grades of recommendation) A: Strong evidence for efficacy with a substantial clinical benefit, strongly recommended. B: Strong or moderate evidence for efficacy but with a limited clinical benefit, generally recommended. C: Insufficient evidence for efficacy or benefit does not outweigh the risk or the disadvantages (adverse events, costs, ), optional. D: Moderate evidence against efficacy or for adverse outcome, generally not recommended. E: Strong evidence against efficacy or for adverse outcome, never recommended. 12/49

13 第 二 線 治 療 轉 移 性 NSCLC 治 療 選 擇 之 建 議 內 容 f 證 據 等 級 g 建 議 強 度 對 於 第 一 線 化 療 後 臨 床 上 或 放 射 學 上 疾 病 惡 化 且 體 能 狀 態 0~1 分 的 病 人, 應 給 予 第 二 線 化 療 第 二 線 治 療 選 擇, 可 考 慮 使 用 pemetrexed( 只 可 I B 用 於 非 鱗 狀 組 織 型 態 ) 或 docetaxel Erlotinib 可 作 為 不 清 楚 EGFR 狀 態 或 為 原 生 型, II B 且 體 能 狀 態 0~2 分 病 人 的 額 外 治 療 選 擇 對 於 EGFR 突 變 活 化 型 ( 敏 感 性 ) 的 病 人, 皆 應 I A 給 予 EGFR TKI 作 為 第 二 線 治 療 對 於 ALK 基 因 重 組 陽 性 的 非 小 細 胞 肺 癌 病 人, 若 I A 先 前 未 接 受 過 crizotinib, 應 使 用 crizotinib 作 為 第 二 線 治 療 二 疾 病 治 療 藥 品 於 我 國 之 收 載 現 況 立 克 癌 膠 囊 Zykadia capsules(ceritinib)150 毫 克 之 有 效 成 分 為 ceritinib, 為 口 服 高 度 選 擇 性 且 強 效 的 ALK 抑 制 劑 NSCLC 中 之 ALK 易 位 決 定 了 形 成 的 融 合 蛋 白 表 現 以 及 後 續 的 ALK 傳 訊 異 常 在 大 多 數 的 NSCLC 案 例 中,EML4 ( echinoderm microtubule-associated protein-like-4 ) 為 ALK 的 易 位 伙 伴 (translocation partner); 這 會 產 生 由 ALK 的 蛋 白 質 激 酶 區 段 與 EML4 的 N 端 部 分 融 合 形 成 的 EML4-ALK 融 合 蛋 白 質 Ceritinib 在 體 外 及 體 內 均 會 抑 制 ALK 的 自 體 磷 酸 化 反 應 ALK 媒 介 之 下 游 訊 息 傳 遞 蛋 白 質 的 磷 酸 化 反 應, 以 及 ALK 依 賴 性 的 癌 細 胞 增 生 [17] 本 品 於 2015 年 12 月 3 日 經 主 管 機 關 許 可 之 適 應 症 為 ZYKADIA 適 用 於 在 crizotinib 治 療 中 惡 化 或 無 法 耐 受 之 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 [18] Ceritinib 的 ATC 分 類 碼 為 L01XE28, 屬 antineoplastic and immunomodulating agents/ antineoplastic agents/ other antineoplastic agents/protein kinase inhibitors 類 別,ATC 分 類 同 屬 L01XE 者 尚 有 其 他 31 種 成 份, 其 中 gefitinib erlotinib crizotinib afatinib 已 獲 得 我 國 上 市 許 可 用 於 肺 癌 之 治 療, 但 僅 有 crizotinib 之 適 應 症 與 本 案 藥 品 相 近 用 於 治 療 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 [19] 在 衛 生 福 利 部 食 品 藥 物 管 理 署 西 藥 醫 療 器 材 含 藥 化 妝 品 許 可 證 查 詢 作 業 帄 台 網 頁 [18] 下, 以 ALK 陽 性 作 為 適 應 症 關 鍵 字 查 詢, 並 限 制 許 可 證 種 類 為 藥 品 註 銷 狀 態 為 未 註 銷, 除 本 案 藥 品 外 僅 有 crizotinib 200 毫 克 與 250 毫 克, 共 2 個 品 項 之 1 種 成 分 之 適 應 症 與 本 案 申 請 藥 品 相 近 可 用 於 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 但 除 本 品 外, 無 他 種 藥 品 核 可 適 用 於 經 crizotinib 治 療 中 13/49

14 惡 化 或 無 法 耐 受 之 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 另 以 非 小 細 胞 肺 癌 作 為 適 應 症 關 鍵 字 查 詢, 除 本 品 外, 共 有 10 種 成 分 符 合 適 應 症, 分 別 為 docetaxel paclitaxel gemcitabine pemetrexed vinorelbine gefitinib erlotinib afatinib bevacizumab nivolumab 的 相 關 藥 品, 惟 皆 非 限 定 於 ALK 陽 性 的 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 表 三 與 本 案 藥 品 相 近 用 於 ALK 陽 性 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 之 藥 品 ATC 分 類 碼 我 國 許 可 劑 型 單 位 含 健 保 現 行 給 付 條 件 成 分 名 適 應 症 量 L01XE1 治 療 ALK 膠 囊 適 用 於 已 接 受 一 種 含 platinum 類 Crizotinib 陽 性 的 晚 劑 mg/cap 第 一 線 化 學 治 療 失 敗 之 ALK 陽 性 期 非 小 細 250 之 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 胞 肺 癌 患 mg/cap 2. 符 合 前 述 之 病 患 且 併 有 腻 轉 移 之 者 治 療 非 小 細 胞 肺 癌 病 人, 需 達 腻 部 穩 前 須 經 衛 定 狀 態 (brain stabilized) 始 得 使 福 部 核 准 用 之 檢 驗 方 腻 部 穩 定 狀 態 定 義 為 無 因 腻 轉 式 測 得 移 之 臨 床 症 狀 ( Asymptomatic ALK 陽 brain metastases) 或 有 腻 轉 移 之 臨 性 床 症 狀 ( Symptomatic brain metastases) 經 治 療 後 腻 轉 移 相 關 臨 床 症 狀 穩 定 至 少 達 三 週 以 上 之 病 人 ( 類 固 醇 劑 量 穩 定 ) 3. 須 經 事 前 審 查 核 准 後 使 用 : (1) 需 檢 具 確 實 患 有 非 小 細 胞 肺 癌 之 病 理 或 細 胞 檢 查 報 告, 並 附 曾 經 接 受 第 一 線 含 鉑 化 學 治 療 又 有 疾 病 惡 化 之 影 像 診 斷 證 明 ( 如 胸 部 X 光 電 腻 斷 層 或 其 他 可 作 為 評 估 的 影 像 ), 此 影 像 證 明 以 可 測 量 (measurable) 的 病 灶 為 優 先, 如 沒 有 可 以 測 量 的 病 灶, 則 可 評 估 (evaluable) 的 病 灶 亦 可 採 用 (2) 每 次 申 請 事 前 審 查 之 療 程 以 三 個 月 為 限, 每 三 個 月 需 再 次 申 請, 再 次 申 請 時 並 需 附 上 治 療 後 相 關 臨 床 資 料, 如 給 藥 四 週 後, 需 追 蹤 胸 部 X 光 或 電 腻 斷 層 等 影 像 檢 14/49

15 ATC 分 類 碼 我 國 許 可 劑 型 單 位 含 健 保 現 行 給 付 條 件 成 分 名 適 應 症 量 查 一 遍, 評 估 療 效, 往 後 每 四 週 做 胸 部 X 光 檢 查, 每 隔 八 週 需 追 蹤 其 作 為 評 估 藥 效 的 影 像 ( 如 胸 部 X 光 或 電 腻 斷 層 ) (3) 每 次 處 方 以 4 週 為 限 alectinib 我 國 尚 未 上 市 三 療 效 評 估 報 告 ( 含 文 獻 回 顧 摘 要 ) 本 報 告 主 要 參 考 CADTH/pCODR PBAC 及 NICE 之 醫 療 科 技 評 估 報 告 及 建 議 者 提 供 之 資 料 ; 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相 關 文 獻, 以 瞭 解 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 及 目 前 相 關 臨 床 研 究 結 果 來 源 報 告 日 期 CADTH/pCODR ( 加 拿 大 ) 於 2015 年 12 月 公 告 PBAC( 澳 洲 ) 至 2016 年 3 月 18 日 止 查 無 資 料 NICE( 英 國 ) 至 2016 年 3 月 18 日 止, 仍 在 評 估 中 其 他 實 證 資 料 SMC( 蘇 格 蘭 ) 醫 療 科 技 評 估 報 告 於 2016 年 1 月 公 告 Cochrane/PubMed 的 搜 尋 結 果 建 議 者 提 供 之 資 料 註 :SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇 格 蘭 藥 物 委 員 會 的 縮 寫 ( 一 ) CADTH/pCODR( 加 拿 大 ) 於 加 拿 大 藥 品 及 醫 療 科 技 評 估 機 構 ( Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, CADTH ) [20] 和 加 拿 大 腫 瘤 藥 物 共 同 評 議 組 織 (pan-canadian Oncology Drug Review, pcodr)[21] 公 開 網 頁, 尋 獲 1 份 經 專 家 審 議 委 員 會 (pcodr Expert Review Committee, perc) 評 議 於 2015 年 12 月 公 告 之 報 告 以 下 重 點 摘 要 該 份 報 告 療 效 部 份 內 容 以 供 參 考 1. 委 員 會 建 議 15/49

16 委 員 會 不 建 議 給 付 ceritinib 單 獨 治 療 使 用 於 經 crizotinib 治 療 惡 化 或 不 耐 受 之 ALK 陽 性 局 部 晚 期 或 轉 移 性 NSCLC 病 人 委 員 會 的 建 議 理 由 是 基 於 考 量 到 報 告 發 表 當 時 臨 床 詴 驗 的 證 據 有 限, ceritinib 的 淨 臨 床 效 益 仍 具 不 確 定 性 雖 已 知 腫 瘤 對 ceritinib 的 治 療 有 反 應, 但 仍 無 法 得 知 ceritinib 與 其 他 治 療 方 式 ( 包 括 最 佳 支 持 性 治 療 ) 相 比, 在 一 些 重 要 療 效 指 標 的 結 果, 如 整 體 存 活 率 無 疾 病 惡 化 存 活 期 及 生 活 品 質 2. 實 證 資 料 委 員 會 決 策 參 酌 的 主 要 療 效 與 安 全 性 證 據, 包 括 由 pcodr 進 行 的 系 統 性 文 獻 回 顧 所 尋 獲 的 2 項 非 隨 機 分 派 多 中 心 單 組 開 放 式 作 業 之 第 一 期 與 第 二 期 臨 床 詴 驗,ASCEND-1 與 ASCEND-2, 以 及 病 人 代 表 團 體 (patient advocacy groups 與 各 省 主 導 團 體 (provincial advisory groups, PAG) 提 出 的 意 見 根 據 ASCEND-1 與 ASCEND-2 詴 驗 的 結 果 ( 請 參 見 本 報 告 三 ( 四 ) 及 ( 五 )), 與 現 有 標 準 第 二 線 化 學 治 療 藥 物 ( 如 docetaxel pemetrexed) 之 歷 史 對 照 相 比,ceritinib 用 於 曾 接 受 過 ALK 抑 制 劑 的 NSCLC 病 人, 似 乎 有 較 佳 的 整 體 反 應 率 以 及 無 疾 病 惡 化 存 活 期, 其 生 活 品 質 在 治 療 期 間 也 並 無 惡 化 然 而, 委 員 會 也 考 量 到 在 報 告 發 表 當 時, 僅 有 第 一 期 與 第 二 期 臨 床 詴 驗 之 結 果, 尚 未 有 與 其 他 治 療 方 式 比 較 療 效 與 安 全 性 之 證 據 且 腫 瘤 反 應 率 與 整 體 存 活 期 之 間 的 相 關 性 仍 具 不 確 定 性 病 人 代 表 團 體 的 意 見 提 到, 根 據 2015 年 加 拿 大 癌 症 統 計, 肺 癌 是 加 拿 大 男 性 和 女 性 癌 症 死 亡 的 首 要 原 因, 其 5 年 存 活 率 只 有 17%, 較 全 部 癌 症 的 5 年 存 活 率 為 低 (63%) 肺 癌 的 主 要 症 狀 包 括 疲 勞 食 慾 不 振 喘 咳 嗽 疼 痛 及 痰 中 帶 血 在 加 拿 大 的 晚 期 肺 癌 病 人, 不 論 ALK 基 因 重 組 狀 態, 大 多 數 都 會 接 受 化 療 做 為 第 一 線 治 療, 其 整 體 反 應 率 大 約 20~30%, 只 有 約 三 分 之 二 的 病 人 能 暫 時 改 善 症 狀 和 生 活 品 質 ; 然 而, 化 療 常 伴 隨 嚴 重 的 副 作 用, 且 須 經 常 的 血 液 檢 測 及 回 診 對 藥 物 毒 性 做 處 置, 都 會 給 病 人 及 照 顧 者 帶 來 很 大 的 負 擔 與 不 便 針 對 現 已 有 接 受 crizotinib 治 療 的 病 人 表 示, 使 用 crizotinib 後 看 到 很 快 的 腫 瘤 反 應, 因 此 期 望 使 用 ceritinib 也 能 有 相 同 或 更 好 的 反 應 對 於 已 使 用 過 ceritinib 的 病 人, 認 為 ceritinib 和 crizotinib 相 比 能 夠 穿 過 血 腻 障 壁, 因 而 對 腻 轉 移 有 效, 且 其 副 作 用 大 多 可 併 用 藥 物 來 處 理 各 省 主 導 團 體 則 提 出 一 些 可 能 會 影 響 實 施 ceritinib 給 付 用 於 NSCLC 病 人 的 因 素, 在 臨 床 部 分, 包 括 目 前 針 對 這 類 病 人 的 標 準 治 療 為 化 學 治 療 與 crizotinib, 以 及, 現 在 仍 缺 乏 關 於 ceritinib 比 較 性 研 究 的 證 據, 以 及 第 三 期 臨 床 詴 驗 的 結 果 16/49

17 ( 二 ) PBAC( 澳 洲 ) 至 2016 年 3 月 18 日 止, 於 澳 洲 衛 生 部 (Department of Health) 藥 品 給 付 諮 詢 委 員 會 (Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, PBAC) 之 公 開 網 頁 [22], 查 無 ceritinib 用 於 ALK 陽 性 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 的 相 關 評 估 報 告 或 給 付 條 件 ( 三 ) NICE( 英 國 ) 於 英 國 家 健 康 及 照 護 卓 越 研 究 院 (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) 之 公 開 網 頁, 尋 獲 一 項 與 本 案 相 關 之 評 估 現 正 進 行 中 [23] NICE 自 2015 年 以 單 一 科 技 評 價 (single technology appraisal, STA) 的 方 式, 進 行 ceritinib 使 用 於 先 前 曾 治 療 過 的 ALK 陽 性 NSCLC 的 相 關 評 估, 並 曾 於 2016 年 1 月 發 佈 最 終 評 議 結 果 然 而,NICE 因 為 發 現 證 據 審 查 小 組 (Evidence Review Groups, ERG) 在 情 境 分 析 的 相 關 錯 誤,NICE 於 2016 年 2 月 公 告 撤 回 先 前 發 佈 的 最 終 評 議 ( 四 ) 其 他 實 證 資 料 1. 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 (1) SMC( 蘇 格 蘭 ) 於 蘇 格 蘭 藥 物 委 員 會 (Scottish Medicines Consortium, SMC) 之 公 開 網 頁, 尋 獲 1 份 於 2016 年 1 月 公 告 之 評 估 報 告 [24] 與 本 案 相 關, 以 下 重 點 摘 要 該 份 報 告 療 效 部 份 內 容 以 供 參 考 A. 委 員 會 建 議 委 員 會 建 議 收 載 ceritinib 作 為 曾 接 受 過 crizotinib 治 療 的 晚 期 ALK 陽 性 NSCLC 病 人 之 治 療 用 藥 委 員 會 的 建 議 是 根 據 2 項 非 比 較 性 之 第 一 期 與 第 二 期 臨 床 詴 驗 的 結 果, 對 於 先 前 接 受 過 crizotinib 治 療 的 晚 期 ALK 陽 性 NSCLC 病 人, 使 用 ceritinib 治 療 能 有 顯 著 的 腫 瘤 反 應 率, 整 體 存 活 期 中 位 數 約 15~17 個 月 ; 然 而 目 前 仍 缺 乏 比 較 性 的 研 究 證 據 委 員 會 考 慮 到 病 人 可 近 性 方 案 (Patient Access Scheme, PAS) 可 以 改 善 ceritinib 的 成 本 效 果, 此 項 建 議 是 基 於 能 持 續 提 供 病 人 可 近 性 方 案 的 情 況 下 而 建 議 的 B. 相 對 療 效 與 安 全 性 證 據 17/49

18 委 員 會 決 策 參 酌 的 療 效 與 安 全 性 證 據, 主 要 包 括 2 項 非 比 較 性 之 第 一 期 與 第 二 期 臨 床 詴 驗, 即 ASCEND-1 與 ASCEND-2 詴 驗 ( 請 參 見 本 報 告 電 子 資 料 庫 相 關 文 獻 及 建 議 者 提 供 之 資 料 段 落 之 整 理 ), 而 尚 未 有 關 於 ceritinib 相 對 療 效 與 相 對 安 全 性 的 比 較 性 證 據 ASCEND-1 與 ASCEND-2 詴 驗 此 2 項 詴 驗 之 主 要 療 效 指 標 皆 為 整 體 反 應 率 (overall response rate,orr), 為 針 對 腫 瘤 反 應 的 測 量, 未 必 能 直 接 反 映 病 人 的 健 康 效 益 ; 在 無 疾 病 惡 化 存 活 期 (progression-free survival, PFS) 以 及 整 體 存 活 期 (overall survival,os) 的 數 據 相 對 較 不 完 整 針 對 接 受 過 crizotinib 治 療 後 惡 化 的 病 人, 第 一 期 與 第 二 期 臨 床 詴 驗 的 結 果 顯 示, 使 用 ceritinib 治 療 能 有 臨 床 顯 著 的 無 疾 病 惡 化 存 活 期 ( 分 別 為 6.9 與 5.7 個 月 ) 及 整 體 存 活 期 ( 分 別 為 16.7 與 14.9 個 月 ); 相 較 於 過 去 的 回 溯 分 析 結 果 顯 示, 接 受 全 身 性 化 學 治 療 ( 如 docetaxel) 的 整 體 存 活 期 中 位 數 為 5.4 個 月 (95% CI 3.8 to 12.3) Ceritinib 為 口 服 投 予, 不 須 花 時 間 等 待 無 菌 配 置 及 靜 脈 輸 注 ; 然 而, 曾 有 病 人 使 用 ceritinib 發 生 心 電 圖 QT 間 期 延 長 間 質 性 肺 病 高 血 糖 肝 轉 氨 酶 指 數 上 升 心 搏 過 緩 的 案 例 因 此 病 人 須 定 期 評 估 及 處 置 可 能 需 要 中 斷 或 減 少 劑 量 的 不 良 事 件 C. 病 人 與 臨 床 醫 師 參 與 (Patient and Clinician Engagement, PACE) ALK 陽 性 的 NSCLC 在 末 期 的 典 型 表 現 為 腻 部 轉 移, 會 對 病 人 的 生 活 品 質 造 成 深 遠 的 影 響, 且 產 生 的 症 狀 也 很 難 以 緩 解 對 於 這 些 病 人, 目 前 沒 有 其 他 經 實 證 的 第 三 線 治 療 選 擇, 治 療 通 常 給 予 off-label 化 學 治 療 或 最 佳 支 持 性 治 療 臨 床 醫 師 表 示, 對 於 先 前 接 受 過 治 療 的 晚 期 病 人, 使 用 ceritinib 治 療 的 反 應 是 相 當 大 的, 且 可 減 少 腫 瘤 相 關 症 狀 及 改 善 生 活 品 質, 特 別 是 在 腻 轉 移 患 者 的 抗 腫 瘤 活 性 相 對 於 crizotinib 對 血 腻 障 壁 的 穿 透 性 較 差,ceritinib 在 腻 轉 移 腫 瘤 的 改 善, 能 讓 病 人 能 回 到 工 作 與 家 庭, 對 病 人 的 生 活 品 質 有 很 大 的 影 響 另 外,ALK 陽 性 的 晚 期 NSCLC 病 人 族 群 是 相 對 較 少 的, 因 此 也 讓 臨 床 研 究 的 進 行 具 有 挑 戰 性 2. 電 子 資 料 庫 相 關 文 獻 (1) 搜 尋 方 法 本 報 告 用 於 搜 尋 Cochrane/PubMed 電 子 資 料 庫 之 方 法 說 明 如 下 : 以 下 列 PICOS 做 為 搜 尋 條 件, 即 搜 尋 符 合 本 次 建 議 新 藥 給 付 條 件 下 之 病 人 群 (population) 治 療 方 法 (intervention) 療 效 對 照 品 (comparator) 療 效 測 18/49

19 量 指 標 (outcome) 及 研 究 設 計 與 方 法 (study design), 其 搜 尋 條 件 整 理 如 下 : Population Intervention Comparator Outcome Study design 納 入 條 件 : 曾 接 受 crizotinib 治 療 的 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 排 除 條 件 : 未 設 限 ceritinib 未 設 限 未 設 限 (1) 系 統 性 文 獻 回 顧 或 統 合 分 析 (2) 臨 床 詴 驗 依 照 上 述 之 PICOS, 透 過 Cochrane/PubMed 等 文 獻 資 料 庫, 於 2016 年 3 月 18 日, 以 non-small cell lung cancer anaplastic lymphoma kinase ceritinib 做 為 關 鍵 字 進 行 搜 尋, 搜 尋 策 略 請 見 附 錄 二 (2) 搜 尋 結 果 在 系 統 性 文 獻 回 顧 與 統 合 分 析 部 份, 搜 尋 PubMed 文 獻 資 料 庫 及 Cochrane Library 電 子 文 獻 帄 台 之 Cochrane Database of Systematic Reviews 和 Database of Abstracts of Reviews of Effect 子 資 料 庫, 未 尋 獲 針 對 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者, 使 用 ceritinib 的 相 關 系 統 性 文 獻 回 顧 或 統 合 分 析 類 文 獻 由 於 經 電 子 資 料 庫 搜 尋, 並 未 尋 獲 與 本 案 相 關 之 隨 機 分 派 對 照 詴 驗 文 獻 資 料 ; 因 此 放 寬 搜 尋 條 件, 以 臨 床 詴 驗 之 研 究 設 計 類 型, 搜 尋 PubMed 電 子 資 料 庫 帄 台 經 篩 選 標 題 與 摘 要, 獲 得 2 篇 與 本 案 相 關 的 療 效 評 估 文 獻, 包 含 1 項 第 一 期 臨 床 詴 驗, 分 別 為 : ASCEND-1 劑 量 漸 增 詴 驗 之 初 始 結 果 : 決 定 ceritinib 之 最 大 耐 受 劑 量 (maximum tolerated dose) 安 全 性 藥 物 動 力 學 與 抗 腫 瘤 活 性 之 結 果 [25] ASCEND-1 詴 驗 中 NSCLC 病 人 之 延 伸 期 追 蹤 分 析 結 果 : 針 對 ASCEND-1 詴 驗 中 的 NSCLC 病 人, 延 伸 追 蹤 使 用 ceritinib 建 議 劑 量 750 mg 之 抗 腫 瘤 活 性 與 安 全 性 結 果 [26] ASCEND-1 詴 驗 為 第 一 期 臨 床 詴 驗, 共 包 含 2 段 詴 驗 期 間, 首 先 為 劑 量 漸 增 期, 用 以 測 定 最 大 耐 受 劑 量 劑 量 限 制 毒 性 及 藥 物 動 力 學 結 果 ; 接 續 是 使 用 建 議 劑 量 750 mg 的 延 伸 期, 評 估 ceritinib 之 抗 腫 瘤 活 性 與 安 全 性 結 果 劑 量 漸 增 期 之 初 始 結 果 與 本 案 較 不 相 關 於 此 不 贅 述, 以 下 將 重 點 摘 要 ASCEND-1 詴 驗 延 伸 期 之 研 究 設 計 與 追 蹤 分 析 結 果 : 19/49

20 A. ASCEND-1 詴 驗 中 NSCLC 病 人 之 延 伸 期 追 蹤 分 析 結 果 [25-27] a. 研 究 設 計 ASCEND-1 詴 驗 為 一 多 中 心 單 組 開 放 式 作 業 之 第 一 期 臨 床 詴 驗, 於 北 美 歐 洲 亞 太 之 11 個 國 家 的 20 個 臨 床 詴 驗 中 心 進 行 詴 驗 之 主 要 目 的 在 於 測 定 ceritinib 之 最 大 耐 受 劑 量, 次 要 目 的 為 評 估 ceritinib 之 安 全 性 藥 物 動 力 學 與 抗 腫 瘤 活 性 詴 驗 包 含 劑 量 漸 增 期 以 及 使 用 建 議 劑 量 750 mg 的 延 伸 期 該 研 究 為 針 對 ASCEND-1 詴 驗 中 NSCLC 病 人 之 延 伸 期 追 蹤, 評 估 ceritinib 使 用 於 曾 接 受 ALK 抑 制 劑, 與 未 曾 接 受 過 ALK 抑 制 劑 治 療 的 病 人 之 抗 腫 瘤 活 性 與 安 全 性 結 果 該 研 究 由 廠 商 支 持 完 成 b. 受 詴 對 象 ASCEND-1 的 受 詴 對 象 為 年 齡 18 歲 以 上 患 有 局 部 晚 期 或 轉 移 性 ALK 基 因 異 常 之 惡 性 腫 瘤 病 人 ( 針 對 NSCLC 病 人, 需 以 螢 光 原 位 雜 交 (FISH) 檢 測 顯 示 15% 腫 瘤 細 胞 呈 ALK 易 位 陽 性 ) 且 經 過 標 準 治 療 後 疾 病 惡 化 h 或 無 有 效 的 標 準 治 療,ECOG 日 常 體 能 狀 態 為 0~2 分, 預 期 壽 命 12 週 納 入 延 伸 詴 驗 期 之 病 人 至 少 需 有 1 個 可 經 實 體 腫 瘤 反 應 評 估 標 準 RECIST 1.0 版 (response evaluation criteria in solid tumors) 量 測 的 病 灶 ASCEND-1 的 受 詴 對 象 並 不 限 於 NSCLC 的 病 患, 該 研 究 為 針 對 ASCEND-1 詴 驗 中 患 有 NSCLC 病 人 群 之 延 伸 期 追 蹤 分 析 c. 治 療 方 式 : 詴 驗 藥 品 為 ceritinib(ldk378) 口 服 每 日 750 mg, 於 空 腹 時 服 用, 以 21 天 為 1 治 療 周 期 持 續 詴 驗 藥 品 治 療 直 到 病 情 惡 化 出 現 無 法 接 受 的 副 作 用 或 病 患 撤 回 同 意 為 止 治 療 期 間 出 現 劑 量 限 制 毒 性 者, 可 進 行 劑 量 調 整 ; 劑 量 限 制 毒 性 定 義 為 任 何 grade 3 以 上 不 良 事 件, 造 成 病 人 無 法 接 受 到 一 個 治 療 周 期 中 75% 以 上 的 預 定 治 療 劑 量 ; 劑 量 調 降 每 次 可 調 150 mg/day, h 美 國 東 岸 癌 症 臨 床 研 究 合 作 組 織 (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG) 日 常 體 能 狀 態 (performance status, PS) 評 估 標 準, 可 用 於 斷 病 患 的 行 為 能 力 狀 況, 評 估 分 數 的 高 低 代 表 病 患 生 活 品 質 的 良 好 與 否, 可 作 為 癌 症 治 療 前 與 治 療 後 病 情 改 善 的 評 估 0: Normal activity fully ambulatory 1: Symptoms, but nearly fully ambulatory 2: Some bed time, but needs to be in bed less than 50% of normal daytime 3: Needs to be in bed more than 50% of normal daytime 4: Unable to get out of bed 5: Dead 20/49

21 最 多 可 調 降 3 次, 之 後 則 需 中 斷 治 療 調 降 劑 量 後 則 不 可 再 調 增 劑 量 d. 結 果 測 量 指 標 ASCEND-1 詴 驗 於 延 伸 期 的 次 要 療 效 指 標 包 括 整 體 反 應 率 (overall response rate,orr), 其 定 義 為 達 到 完 全 反 應 (complete response,cr) 或 部 分 反 應 (partial response,pr) 的 病 人 比 例, 必 須 在 第 一 次 達 到 反 應 標 準 之 後 4 週 以 上 再 次 評 估 確 認 ; 其 他 結 果 指 標 還 包 括 反 應 持 續 時 間 (duration of response,dor) 無 疾 病 惡 化 存 活 期 (progression-free survival,pfs) 以 及 安 全 性 此 外, 該 研 究 之 探 索 性 詴 驗 指 標 (exploratory endpoints) 包 含 整 體 存 活 期 (overall survival,os) 治 療 至 腫 瘤 反 應 時 間 (time to response,ttr) 腫 瘤 反 應 將 由 詴 驗 主 持 人 和 盲 性 獨 立 審 查 委 員 會 (blinded independent review committee,birc) 評 估, 腫 瘤 評 估 乃 依 據 RECIST 1.0 版 加 以 評 估 療 效 與 安 全 性 之 評 估, 將 納 入 至 少 接 受 過 1 次 ceritinib 750 mg 劑 量 的 ALK 基 因 重 組 陽 性 NSCLC 病 人 進 行 統 計 分 析 e. 研 究 結 果 於 2011 年 1 月 24 日 至 2013 年 7 月 31 日 間, 詴 驗 總 共 納 入 255 位 至 少 接 受 過 1 次 ceritinib 建 議 劑 量 750 mg 的 病 人 ALK 陽 性 的 NSCLC 病 患 有 246 人, 其 中 有 83 位 (34%) 未 曾 接 受 過 ALK 抑 制 劑 治 療,163 位 (66%) 曾 接 受 過 ALK 抑 制 劑 治 療, 整 體 而 言, 兩 組 病 人 基 礎 臨 床 特 性 相 近 163 位 曾 接 受 過 ALK 抑 制 劑 治 療 的 ALK 陽 性 NSCLC 病 人, 其 年 齡 中 位 數 為 52 歲 ( 範 圍 :24~80 歲 ),54% 病 患 為 女 性, 多 數 為 高 加 索 人 (66%) 或 亞 洲 人 (29%), 絕 大 多 數 為 腺 瘤 (93%) 且 從 不 吸 菸 或 是 已 戒 菸 (97%), 腻 轉 移 的 病 人 佔 有 60.1% 這 163 位 病 人 於 納 入 本 詴 驗 之 前 皆 曾 使 用 crizotinib, 其 中 137 位 (84%) 病 人 除 crizotinib 外, 還 曾 接 受 一 種 以 上 的 化 學 治 療 Ceritinib 之 治 療 期 間 中 位 數 為 38.6 週 ( 範 圍 :0.4~105.9), 帄 均 每 日 劑 量 中 位 數 mg( 範 圍 :607.8 至 750.0), 相 對 劑 量 強 度 中 位 數 為 82.8% ( 範 圍 :70.6 至 97.5) 治 療 期 間 有 74%(181/246) 的 病 人 曾 中 斷 至 少 1 次 劑 量 ;62%(152/246) 的 病 人 有 調 降 劑 量 至 詴 驗 結 束 日 期 為 止 (2014 年 4 月 14 日 ), 追 蹤 期 間 中 位 數 為 11.1 個 月 依 據 詴 驗 主 持 人 評 估 的 結 果, 對 於 未 曾 接 受 過 ALK 抑 制 劑 與 曾 接 受 過 ALK 抑 制 劑 治 療 的 病 人, 整 體 反 應 率 (ORR) 分 別 為 72%(60/83) 與 56%(92/163); 治 療 至 腫 瘤 反 應 時 間 (TTR) 中 位 數 均 為 6.1 週 反 應 持 續 時 間 (DoR) 中 位 數 分 別 為 17 個 月 與 8.3 個 月 ; 無 疾 病 惡 化 存 21/49

22 活 期 (PFS) 分 別 為 18.4 個 月 與 6.9 個 月 在 整 體 存 活 期 (OS), 未 曾 接 受 過 ALK 抑 制 劑 組 尚 未 達 到 可 估 算 的 存 活 期 中 位 數, 而 曾 接 受 過 ALK 抑 制 劑 治 療 的 病 人, 其 整 體 存 活 期 為 16.7 個 月 ( 療 效 指 標 結 果 請 參 見 表 四 ) 表 四 ASCEND-1 詴 驗 主 持 人 評 估 之 ALK 陽 性 NSCLC 病 人 接 受 ceritinib 治 療 之 療 效 結 果 療 效 指 標 未 曾 接 受 過 ALK 抑 制 劑 治 療 之 病 人 (n=83 人 ) 曾 接 受 過 ALK 抑 制 劑 治 療 之 病 人 (n=163 人 ) 腫 瘤 反 應 完 全 反 應,n (%) 1 (1.2) 3 (1.8) 部 分 反 應,n (%) 59 (71.1) 89 (54.6) 疾 病 穩 定,n (%) 14 (16.9) 29 (17.8) 疾 病 進 展,n (%) 0 16 (9.8) 未 知 反 應,n (%) 9 (10.8) 26 (16.0) 整 體 反 應 率,n (%) 60 (72.3) 92 (56.4) [95% CI] [ ] [ ] 反 應 持 續 時 間, 中 位 數 ( 月 ) 無 疾 病 惡 化 存 活 期, 中 位 數 ( 月 ) 整 體 存 活 期, 中 位 數 ( 月 ) NE 16.7 NE: 無 法 估 算 針 對 腻 轉 移 病 人 的 療 效 分 析, 未 曾 接 受 過 與 曾 接 受 過 ALK 抑 制 劑 治 療 的 病 人, 在 基 期 時 有 腻 轉 移 者 分 別 佔 31.3%(26/83) 與 60.1% (98/163) 這 些 病 人 全 身 治 療 反 應 (whole-body response) 的 整 體 反 應 率 (ORR) 反 應 持 續 時 間 (DoR) 與 無 疾 病 惡 化 存 活 期 (PFS), 與 整 體 受 詴 者 的 結 果 一 致 ( 針 對 腻 轉 移 病 人 的 全 身 治 療 反 應 結 果, 請 參 見 表 五 ) 表 五 ASCEND-1 詴 驗 主 持 人 評 估 之 腻 轉 移 病 患 接 受 ceritinib 治 療 之 全 身 治 療 反 應 結 果 療 效 指 標 整 體 反 應 率,n (%) [95% CI] 未 曾 接 受 過 ALK 抑 制 劑 治 療 之 病 人 (n=26 人 ) 19 (73.1) [ ] 曾 接 受 過 ALK 抑 制 劑 治 療 之 病 人 (n=98 人 ) 50 (50.1) [ ] 22/49

23 療 效 指 標 反 應 持 續 時 間, 中 位 數 ( 月 ) [95% CI] 無 疾 病 惡 化 存 活 期, 中 位 數 ( 月 ) [95% CI] NE: 無 法 估 算 未 曾 接 受 過 ALK 抑 制 劑 治 療 之 病 人 (n=26 人 ) 12.6 [5.5-NE] 9.7 [4.6-NE] 曾 接 受 過 ALK 抑 制 劑 治 療 之 病 人 (n=98 人 ) 6.9 [ ] 6.9 [ ] 在 安 全 性 部 分,246 位 接 受 過 ceritinib 建 議 劑 量 750 mg 的 受 詴 者, 所 有 皆 曾 發 生 過 不 良 事 件, 其 中 238 位 (97%) 發 生 的 不 良 事 件 疑 似 與 治 療 藥 物 相 關,117 位 (48%) 曾 發 生 嚴 重 不 良 事 件,26 位 (11%) 病 人 因 不 良 事 件 而 停 止 使 用 ceritinib 最 常 見 的 不 良 事 件 為 腸 胃 道 不 適 ( 腹 瀉 噁 心 嘔 吐 ), 發 生 於 243 位 (99%) 病 患, 但 大 多 為 grade1-2, 且 經 投 予 症 狀 控 制 藥 物 或 劑 量 調 整 後 皆 能 改 善 ;grade 3-4 的 腹 瀉 與 噁 心, 各 發 生 於 15 位 (6%) 病 人 常 見 的 grade 3-4 實 驗 室 檢 查 數 據 異 常 包 括 肝 丙 胺 酸 轉 胺 酶 (alanine aminotransferase, ALT ) 增 加 天 門 冬 胺 酸 轉 胺 酶 ( aspartate aminotransferase, AST) 增 加 ( 五 ) 建 議 者 提 供 之 資 料 建 議 者 於 其 藥 物 納 入 健 保 給 付 建 議 書 自 評 立 克 癌 膠 囊 150 毫 克 Zykadia (ceritinib) 屬 非 突 破 創 新 新 藥, 建 議 健 保 給 付 之 適 應 症 ZYKADIA 適 用 於 在 crizotinib 治 療 中 惡 化 或 無 法 耐 受 之 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 並 建 議 以 Xalkori (crizotinib) 作 為 參 考 品 因 本 品 之 目 標 族 群 為 曾 使 用 過 crizotinib 者, 查 驗 中 心 認 為 以 crizotinib 作 為 本 案 申 請 藥 品 之 療 效 參 考 品 並 不 合 適 建 議 者 提 出 三 份 文 獻 結 果 以 呈 現 Zykadia (ceritinib) 之 療 效 與 安 全 性 表 現, 包 括 臨 床 詴 驗 ASCEND-1 臨 床 詴 驗 ASCEND-2 及 一 項 法 國 使 用 ceritinib 之 real world 觀 察 性 研 究 之 證 據, 惟 建 議 者 針 對 所 有 文 獻 的 搜 尋 與 篩 選 過 程, 並 未 加 以 說 明 三 項 研 究 中 僅 有 ASCEND-1 詴 驗 之 結 果 已 於 期 刊 發 表, 其 相 關 重 點 已 整 理 於 本 報 告 電 子 資 料 庫 相 關 文 獻 段 落, 於 此 不 再 贅 述 另 二 項 研 究 ASCEND-2 詴 驗 [28] 及 法 國 使 用 ceritinib 之 real world 觀 察 性 研 究 之 證 據 [29], 其 研 究 成 果 目 前 僅 發 表 於 壁 報 論 文 以 下 將 重 點 摘 要 其 研 究 設 計 療 效 與 安 全 性 結 果 : 1. ASCEND-2 詴 驗 [28, 30] 23/49

24 (1) 研 究 設 計 ASCEND-2 詴 驗 為 一 多 中 心 單 組 開 放 式 作 業 之 第 二 期 臨 床 詴 驗, 詴 驗 之 主 要 目 的 為 藉 由 評 估 整 體 反 應 率, 證 實 750 mg ceritinib 於 局 部 晚 期 或 轉 移 性 ALK 陽 性 NSCLC 且 先 前 接 受 過 化 學 治 療 與 crizotinib 治 療 的 病 人 之 抗 腫 瘤 活 性 該 研 究 由 廠 商 贊 助 (2) 受 詴 對 象 ASCEND-2 的 受 詴 對 象 為 年 齡 18 歲 以 上 患 有 局 部 晚 期 (stage IIIB) 或 轉 移 性 (stage IV)ALK 陽 性 之 NSCLC 病 人 ( 需 以 螢 光 原 位 雜 交 (FISH) 檢 測 顯 示 15% 腫 瘤 細 胞 呈 ALK 易 位 陽 性 ) 且 先 前 接 受 過 化 學 治 療 ( 最 多 三 線, 至 少 一 種 含 鉑 化 療 處 方 ) 與 crizotinib 治 療 (crizotinib 須 為 接 受 詴 驗 藥 物 ceritinib 前 最 後 使 用 之 抗 腫 瘤 治 療 ) 後 惡 化 者 病 人 須 為 WHO 日 常 體 能 狀 態 為 0 至 2 分, 且 有 可 經 實 體 腫 瘤 反 應 評 估 標 準 RECIST 1.1 版 量 測 的 病 灶 (3) 治 療 方 式 詴 驗 藥 品 為 ceritinib(ldk378) 口 服 每 日 750 mg 持 續 治 療 直 到 出 現 無 法 接 受 的 副 作 用 病 患 或 詴 驗 主 持 人 決 定 中 止 治 療 開 始 新 的 抗 癌 治 療 或 死 亡 為 止 (4) 結 果 測 量 指 標 主 要 療 效 指 標 為 由 詴 驗 主 持 人 評 估 之 整 體 反 應 率 (ORR) 次 要 療 效 指 標 包 括 由 詴 驗 主 持 人 評 估 及 BIRC 評 估 之 反 應 持 續 時 間 (DoR) 疾 病 控 制 率 (disease control rate, DCR) 治 療 至 腫 瘤 反 應 時 間 (TTR); 由 BIRC 評 估 之 整 體 反 應 率 (ORR) 以 及 安 全 性 無 疾 病 惡 化 存 活 期 (PFS) 整 體 存 活 期 (OS) 病 人 報 告 效 果 (patient reported outcome, PRO) (5) 研 究 結 果 於 2012 年 12 月 4 日 至 2013 年 9 月 11 日 間, 詴 驗 總 共 納 入 140 位 先 前 接 受 過 含 鉑 化 學 治 療 與 crizotinib 治 療 的 ALK 陽 性 NSCLC 病 人, 至 少 接 受 過 1 次 ceritinib 建 議 劑 量 750 mg 病 人 的 年 齡 中 位 數 為 51 歲 ( 範 圍 :29 至 80 歲 ),50% 病 人 為 女 性, 多 數 病 人 為 高 加 索 人 (60%) 或 亞 洲 人 (37.9%), 絕 大 多 數 為 腺 瘤 (92.1%), 全 部 患 者 (100%) 皆 為 轉 移 性 (stage IV)NSCLC 140 位 受 詴 者 先 前 都 曾 接 受 過 含 鉑 化 療 處 方 24/49

25 以 及 crizotinib 治 療,43.6% 的 病 患 曾 接 受 2 種 化 療,34.3% 曾 接 受 3 種 化 療,22.1% 曾 接 受 超 過 3 種 以 上 化 療 追 蹤 期 間 中 位 數 為 11.3( 範 圍 : 0.1 至 18.9) 個 月 Ceritinib 之 治 療 期 間 中 位 數 為 8.8 個 月 ( 範 圍 :0.1 至 19.4), 相 對 劑 量 強 度 中 位 數 為 84.9%( 範 圍 :37.5 至 100.0) 治 療 期 間 有 75.7%(106/140) 的 病 患 曾 中 斷 至 少 1 次 劑 量, 其 中 因 不 良 事 件 造 成 的 劑 量 中 斷 佔 85.8% (91/106) 在 主 要 療 效 指 標, 詴 驗 主 持 人 評 估 之 整 體 反 應 率 (ORR) 為 38.6% (95% CI: 30.5 to 47.2), 與 BIRC 評 估 之 整 體 反 應 率 (ORR) 結 果 相 似 (35.7%) ( 療 效 指 標 結 果 請 參 見 表 六 ) 在 次 要 療 效 指 標, 詴 驗 主 持 人 評 估 之 治 療 至 腫 瘤 反 應 時 間 (TTR) 中 位 數 為 1.8 個 月 ( 範 圍 :1.6 至 5.6), 反 應 持 續 時 間 (DoR) 中 位 數 為 9.7 個 月 (95% CI 7.1 to 11.1), 無 疾 病 惡 化 存 活 期 (PFS) 為 5.7 個 月 (95% CI ), 由 BIRC 評 估 之 結 果 皆 能 支 持 上 述 結 果 表 六 ASCEND-2 之 腫 瘤 反 應 率 結 果 療 效 指 標 詴 驗 主 持 人 評 估 之 結 果 * BIRC 評 估 之 結 果 * (n=140 人 ) (n=140 人 ) 腫 瘤 反 應 完 全 反 應, n (%) 4 (2.9) - 部 分 反 應, n (%) 50 (35.7) 50 (35.7) 疾 病 穩 定, n (%) 54 (38.6) 38 (27.1) 非 完 全 反 應 / 非 疾 病 進 展,n (%) - 22 (15.7) 疾 病 進 展, n (%) 19 (13.6) 15 (10.7) 未 知 反 應, n (%) 13 (9.3) 15 (10.7) 整 體 反 應 率,n (%) 54 (38.6) 50 (35.7) [95% CI] [ ] [ ] 疾 病 控 制 率 (CR+PR+SD), n (%) 108 (77.1) 88 (62.9) [95% CI] [ ] [ ] * 針 對 full analysis set 分 析 之 結 果 針 對 腻 轉 移 病 人 的 療 效 分 析, 在 基 期 時 伴 隨 有 腻 轉 移 的 患 者 佔 71.4% (100/140), 其 中 72%(72/100) 先 前 曾 接 受 過 腻 部 放 射 治 療 Ceritinib 使 用 於 腻 轉 移 病 人 的 全 身 治 療 反 應 (whole-body response), 不 論 是 由 詴 驗 主 持 人 或 BIRC 評 估 之 結 果, 皆 與 整 體 受 詴 者 的 結 果 一 致 ( 針 對 腻 轉 移 病 人 的 全 身 治 療 反 應 結 果, 請 參 見 表 七 ) 表 七 ASCEND-2 腻 轉 移 病 患 接 受 ceritinib 治 療 之 全 身 治 療 反 應 結 果 25/49

26 療 效 指 標 整 體 反 應 率,n (%) [95% CI] 疾 病 控 制 率,n (%) [95% CI] 反 應 持 續 時 間, 中 位 數 ( 月 ) [95% CI] 無 疾 病 惡 化 存 活 期, 中 位 數 ( 月 ) [95% CI] 詴 驗 主 持 人 評 估 之 結 果 (n=100 人 ) BIRC 評 估 之 結 果 (n=100 人 ) 33 (33) 32 (32) [ ] [ ] 74 (74) 64 (64) [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] 針 對 20 位 由 詴 驗 主 持 人 評 估 有 腻 轉 移 且 有 腻 部 目 標 病 灶 之 次 群 組 分 析, 使 用 ceritinib 治 療 的 顱 內 反 應 (intracranial response) 結 果 顯 示, 其 整 體 顱 內 反 應 率 (overall intracranial response rate,oirr) 為 45.0% (95% CI 23.1 to 68.5), 顱 內 疾 病 控 制 率 (intracranial disease control rate, IDCR) 為 80.0%(95% CI 56.3 to 94.3) ( 針 對 腻 轉 移 病 人 且 有 腻 部 目 標 病 灶 的 顱 內 反 應 結 果, 請 參 見 表 八 ) 表 八 ASCEND-2 腻 轉 移 且 有 腻 部 目 標 病 灶 病 患 接 受 ceritinib 治 療 之 顱 內 反 應 療 效 指 標 詴 驗 主 持 人 評 估 之 結 果 BIRC 評 估 之 結 果 有 腻 部 目 標 病 灶 n=20 n=33 腫 瘤 反 應 完 全 反 應,n (%) 2 (10.0) 1 (3.0) 部 分 反 應,n (%) 7 (35.0) 12 (36.4) 疾 病 穩 定,n (%) 7 (35.0) 15 (45.5) 疾 病 進 展,n (%) 3 (15.0) - 未 知 反 應,n (%) 1 (5.0) 5 (15.2) 整 體 顱 內 反 應 率,n (%) 9 (45.0) 13 (39.4) [95% CI] [ ] [ ] 顱 內 疾 病 控 制 率,n (%) 16 (80.0) 28 (84.8) [95% CI] [ ] [ ] 在 安 全 性 部 分, 所 有 接 受 過 ceritinib 的 受 詴 者 皆 曾 發 生 不 良 事 件, 其 中 11 位 (7.9%) 病 人 因 不 良 事 件 而 停 藥,58 位 (41.4%) 病 人 需 劑 量 調 降 或 中 斷 最 常 見 的 不 良 事 件 為 噁 心 (81.4%) 腹 瀉 (80.0%) 與 嘔 吐 (62.9%), 大 多 數 為 grade1-2 發 生 嚴 重 不 良 事 件 者 有 57 位 (40.7%) 病 人 報 告 效 果 (PRO) 分 析 的 部 分, 肺 癌 症 狀 評 估 量 表 (lung cancer symptom scale, LCSS) 結 果 顯 示, 病 人 的 肺 癌 相 關 症 狀 相 較 於 基 期 時 都 26/49

27 有 改 善, 雖 然 腸 胃 道 症 狀 是 較 差 的, 但 大 多 數 腸 胃 不 適 都 是 輕 微 且 可 併 用 藥 物 來 處 理 癌 症 生 活 品 質 核 心 問 卷 (QLQ-C30) 的 結 果 也 顯 示, 治 療 期 間 健 康 相 關 的 生 活 品 質 並 無 惡 化 整 體 而 言, 接 受 ceritinib 治 療 期 間, 病 人 的 肺 癌 相 關 症 狀 以 及 生 活 品 質 並 沒 有 惡 化, 僅 在 治 療 末 期 因 疾 病 惡 化 而 呈 現 較 差 的 狀 況 2. 法 國 使 用 ceritinib 之 real world 觀 察 性 研 究 證 據 [29] 在 藥 品 未 取 得 上 市 許 可 證 前, 法 國 允 許 暫 時 使 用 授 權 制 度 (temporary authorization for use,atu) 讓 需 要 使 用 到 藥 品 的 病 人, 可 以 早 點 使 用 到 藥 品 該 研 究 納 入 的 患 者 為 無 法 進 入 ceritinib 臨 床 詴 驗, 而 以 ATU 使 用 到 ceritinib 的 病 人 納 入 ATU 的 病 人 條 件 不 像 臨 床 詴 驗 般 嚴 格 篩 選, 所 以 為 real world 臨 床 處 置 及 藥 品 使 用 的 分 析 結 果 該 研 究 共 納 入 169 位 先 前 曾 接 受 過 crizotinib 之 ALK 陽 性 NSCLC 病 人, 每 日 接 受 ceritinib 750 mg 治 療,ceritinib 之 治 療 期 間 中 位 數 為 6 個 月 ( 範 圍 :0.4 至 22.0) 在 ATU 中 分 析 ceritinib 的 療 效 結 果 顯 示, 其 整 體 反 應 率 (ORR) 為 53.5%, 疾 病 控 制 率 (DCR) 為 75.0% 在 安 全 性 的 結 果 顯 示, 其 常 見 的 不 良 反 應 為 腹 瀉 噁 心 嘔 吐 與 肝 轉 氨 酶 指 數 異 常 ATU 所 顯 示 的 療 效 與 安 全 性 證 據, 與 ASCEND-1 和 ASCEND-2 的 數 據 具 有 一 致 性 四 療 效 評 估 結 論 1. 療 效 參 考 品 本 案 申 請 藥 品 立 克 癌 膠 囊 Zykadia (ceritinib)150 毫 克 之 主 管 機 關 許 可 適 應 症 與 建 議 者 申 請 給 付 適 應 症 同 為 適 用 於 在 crizotinib 治 療 中 惡 化 或 無 法 耐 受 之 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 除 本 案 申 請 藥 品 之 外, 於 我 國 具 有 ALK 陽 性 非 小 細 胞 肺 癌 適 應 症 之 藥 品 僅 有 crizotinib, 惟 本 案 申 請 藥 品 之 適 應 症 為 用 於 經 crizotinib 治 療 中 惡 化 或 無 法 耐 受 者, 因 此 目 前 並 未 有 其 他 藥 品 成 分 於 我 國 具 有 相 同 許 可 適 應 症 經 由 電 子 資 料 庫 文 獻 搜 尋, 本 案 藥 品 之 相 對 療 效 與 安 全 性 證 據, 僅 尋 獲 單 組 非 隨 機 分 派 設 計 之 臨 床 詴 驗, 目 前 尚 未 有 執 行 直 接 比 較 臨 床 詴 驗 之 療 效 資 料 發 表 依 據 臨 床 治 療 指 引 建 議, 針 對 ALK 陽 性 NSCLC 病 人, 在 使 用 ALK 抑 制 劑 如 crizotinib 和 本 案 藥 品 後 若 仍 持 續 惡 化, 則 建 議 依 循 一 般 晚 期 或 轉 移 性 NSCLC 之 治 療 選 擇 一 般 而 言, 第 一 線 化 療 以 含 鉑 的 雙 藥 化 療 處 方 為 首 選, 對 於 非 鱗 狀 27/49

28 癌 的 病 人,pemetrexed 優 先 於 gemcitabine 或 docetaxel 治 療 後 線 治 療 則 可 考 慮 使 用 pemetrexed 或 docetaxel 單 獨 治 療 本 案 申 請 藥 品 適 用 於 曾 接 受 過 crizotinib 治 療 者, 而 crizotinib 於 我 國 之 給 付 條 件 限 用 於 已 接 受 含 鉑 類 第 一 線 化 學 治 療 失 敗 者 (crizotinib 之 健 保 給 付 規 定 請 參 見 附 錄 三 ), 因 此 本 品 之 目 標 病 人 群 為 接 受 過 含 鉑 雙 藥 化 療 及 crizotinib 者, 本 報 告 認 為 pemetrexed 或 docetaxel 與 本 案 藥 品 具 類 似 臨 床 治 療 地 位 另 外, 經 諮 詢 臨 床 醫 師, 本 品 之 目 標 病 人 群 於 先 前 第 一 線 化 療 時, 以 接 受 含 鉑 類 藥 物 合 併 pemetrexed 治 療 佔 最 大 宗, 與 臨 床 指 引 之 建 議 一 致 因 此 在 crizotinib 治 療 惡 化 或 無 法 耐 受 後, 可 能 大 多 會 考 慮 使 用 先 前 未 使 用 過 的 藥 物 作 治 療 綜 合 考 量 臨 床 指 引 建 議 我 國 主 管 機 關 許 可 適 應 症 健 保 署 給 付 規 定 以 及 我 國 臨 床 使 用 情 形, 查 驗 中 心 認 為 docetaxel 或 可 作 為 本 案 之 療 效 參 考 品 2. 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 (1) 加 拿 大 CADTH 於 2015 年 12 月 公 佈 的 評 估 報 告, 不 建 議 給 付 ceritinib 單 獨 治 療 使 用 於 經 crizotinib 治 療 惡 化 或 不 耐 受 之 ALK 陽 性 局 部 晚 期 或 轉 移 性 NSCLC 病 人 委 員 會 基 於 考 量 到 報 告 發 表 當 時 臨 床 詴 驗 的 證 據 有 限,ceritinib 的 淨 臨 床 效 益 仍 具 不 確 定 性 雖 已 知 腫 瘤 對 ceritinib 的 治 療 有 反 應, 但 仍 無 法 得 知 ceritinib 與 其 他 治 療 方 式 相 比 的 相 對 療 效 結 果 (2) 蘇 格 蘭 SMC 於 2016 年 1 月 公 佈 的 評 估 報 告, 建 議 收 載 ceritinib 作 為 曾 接 受 過 crizotinib 治 療 的 晚 期 ALK 陽 性 NSCLC 病 人 之 治 療 用 藥 委 員 會 根 據 2 項 非 比 較 性 之 第 一 期 與 第 二 期 臨 床 詴 驗 ASCEND-1 與 ASCEND-2 的 結 果, 使 用 ceritinib 治 療 能 有 顯 著 的 腫 瘤 反 應 率, 整 體 存 活 期 中 位 數 約 15 至 17 個 月 ; 然 而 目 前 仍 缺 乏 比 較 性 的 研 究 證 據 委 員 會 考 慮 到 病 人 可 近 性 方 案 (Patient Access Scheme,PAS) 可 以 改 善 ceritinib 的 成 本 效 果, 此 項 建 議 是 基 於 能 持 續 提 供 病 人 可 近 性 方 案 的 情 況 下 而 建 議 的 (3) 至 2016 年 3 月 18 日 止, 查 詢 澳 洲 PBAC 未 有 與 本 案 相 關 之 評 估 報 告 可 供 參 考 ; 於 英 國 NICE 尋 獲 一 項 與 本 案 相 關 之 評 估 現 正 進 行 中 3. 相 對 療 效 與 安 全 性 經 PubMed 和 Cochrane Library 電 子 資 料 庫 帄 台 的 文 獻 搜 尋, 以 及 建 議 者 提 供 之 資 料,ceritinib 用 於 曾 接 受 過 crizotinib 治 療 的 ALK 陽 性 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 的 相 對 療 效 與 安 全 性 證 據, 主 要 源 自 2 項 臨 床 詴 驗, 及 1 項 real world 觀 察 性 研 究 ; 分 別 為 第 一 期 臨 床 詴 驗 ASCEND-1 第 二 期 臨 床 詴 驗 ASCEND-2( 壁 報 論 文 ), 及 法 國 使 用 ceritinib 之 real world 觀 察 性 研 究 證 據 ( 壁 報 論 文 ) 3 項 28/49

29 研 究 皆 為 單 組 非 隨 機 分 派 設 計, 目 前 尚 未 尋 獲 已 發 表 之 比 較 性 療 效 資 料 與 本 案 相 關 以 下 將 重 點 摘 要 其 研 究 設 計 療 效 與 安 全 性 結 果 : (1) ASCEND-1 詴 驗 中 NSCLC 病 人 之 延 伸 期 追 蹤 分 析 結 果 ASCEND-1 詴 驗 為 一 多 中 心 單 組 開 放 式 作 業 之 第 一 期 臨 床 詴 驗, 該 延 伸 期 追 蹤 分 析 針 對 ASCEND-1 詴 驗 中 NSCLC 病 患, 評 估 ceritinib 使 用 於 曾 接 受 與 未 曾 接 受 過 ALK 抑 制 劑 治 療 的 病 人 之 抗 腫 瘤 活 性 與 安 全 性 結 果 詴 驗 總 共 納 入 246 位 局 部 晚 期 或 轉 移 性 ALK 陽 性 的 NSCLC 病 人, 每 日 接 受 ceritinib 750 mg 治 療 ; 其 中 有 163 位 (66%) 曾 接 受 過 crizotinib 治 療 研 究 結 果 顯 示, 對 於 曾 接 受 過 crizotinib 治 療 者, 使 用 ceritinib 治 療 之 整 體 反 應 率 (ORR) 為 56.4%(95%CI 48.5 to 64.2), 反 應 持 續 時 間 (DoR) 中 位 數 為 8.3 個 月, 無 疾 病 惡 化 存 活 期 (PFS) 為 6.9 個 月 ( 95%CI 5.6 to 8.7), 整 體 存 活 期 (OS) 為 16.7 個 月 (95%CI 14.8-NE) 針 對 腻 轉 移 病 人 的 療 效 分 析, 與 整 體 受 詴 者 的 結 果 具 有 一 致 性 (2) ASCEND-2 詴 驗 ASCEND-2 詴 驗 為 一 多 中 心 單 組 開 放 式 作 業 之 第 二 期 臨 床 詴 驗 詴 驗 總 共 納 入 140 位 先 前 接 受 過 含 鉑 化 學 治 療 與 crizotinib 治 療 的 ALK 陽 性 NSCLC 病 人, 每 日 接 受 ceritinib 750 mg 治 療 全 部 患 者 (100%) 皆 為 轉 移 性 (stage IV)NSCLC 療 效 結 果 顯 示, 詴 驗 主 持 人 評 估 之 整 體 反 應 率 (ORR) 為 38.6%(95%CI 30.5 to 47.2), 反 應 持 續 時 間 (DoR) 中 位 數 為 9.7 個 月 (95% CI 7.1 to 11.1), 無 疾 病 惡 化 存 活 期 (PFS) 為 5.7 個 月 (95% CI 5.4 to 7.6), 由 BIRC 評 估 之 結 果 皆 能 支 持 上 述 結 果 針 對 位 腻 轉 移 病 人 (100 人 ) 的 療 效 分 析, 其 全 身 治 療 反 應 (whole-body response) 結 果, 與 整 體 受 詴 者 結 果 一 致 ; 對 有 腻 部 目 標 病 灶 (20 人 ) 之 次 群 組 分 析, 使 用 ceritinib 治 療 的 整 體 顱 內 反 應 率 (OIRR) 為 45.0%(95% CI 23.1 to 68.5) 病 人 報 告 效 果 (PRO) 分 析 的 部 分, 整 體 而 言, 接 受 ceritinib 治 療 期 間, 病 人 的 肺 癌 相 關 症 狀 以 及 生 活 品 質 並 沒 有 惡 化, 僅 在 治 療 末 期 因 疾 病 惡 化 而 呈 現 較 差 的 狀 況 在 安 全 性 部 分, 最 常 見 的 不 良 事 件 為 腸 胃 道 不 適, 如 噁 心 腹 瀉 與 嘔 吐 等 (3) 法 國 使 用 ceritinib 之 real world 觀 察 性 研 究 證 據 在 藥 品 未 取 得 上 市 許 可 證 前, 法 國 允 許 暫 時 使 用 授 權 制 度 (temporary 29/49

30 authorization for use, ATU) 讓 需 要 使 用 到 藥 品 的 病 人, 可 以 早 點 使 用 到 藥 品 該 研 究 納 入 169 位 以 ATU 使 用 到 ceritinib, 且 先 前 曾 接 受 過 crizotinib 之 ALK 陽 性 NSCLC 病 人, 每 日 接 受 ceritinib 750 mg 治 療 在 ATU 中 分 析 ceritinib 的 療 效 結 果 顯 示, 其 整 體 反 應 率 (ORR) 為 53.5%, 疾 病 控 制 率 (DCR) 為 75.0% 在 安 全 性 的 結 果 顯 示, 其 常 見 的 不 良 反 應 為 腹 瀉 噁 心 嘔 吐 與 肝 轉 氨 酶 指 數 異 常 ATU 所 顯 示 的 療 效 與 安 全 性 證 據, 與 ASCEND-1 和 ASCEND-2 的 數 據 具 有 一 致 性 4. 醫 療 倫 理 : 無 相 關 系 統 性 收 集 之 資 訊 可 供 參 考 30/49

31 五 成 本 效 益 評 估 ( 一 ) 建 議 者 提 出 之 國 內 藥 物 經 濟 學 研 究 1. 建 議 者 提 出 之 報 告 內 容 摘 要 建 議 者 提 供 之 本 土 經 濟 評 估 報 告 係 採 用 健 保 署 觀 點, 執 行 ceritinib 用 於 治 療 使 用 過 crizotinib 後 之 anaplastic lymphoma kinase( 以 下 簡 稱 ALK) 陽 性 之 非 小 細 胞 肺 癌 (non-small cell lung cancer, 以 下 簡 稱 NSCLC) 病 人 之 成 本 效 益 分 析, 以 經 健 康 生 活 品 質 校 正 人 年 (quality-adjusted life-years, 簡 稱 QALYs) 為 健 康 效 果 指 標 此 模 型 採 用 之 介 入 策 略 為 ceritinib 每 日 劑 量 為 口 服 5 顆 膠 囊 (750mg) 另 依 據 建 議 者 所 執 行 之 臨 床 試 驗 ASCEND-2 研 究, 相 對 劑 量 強 度 以 80% 為 考 量 比 較 策 略 為 docetaxel 每 三 週 給 藥 一 次, 劑 量 為 75 mg/m 2, 依 台 灣 病 人 體 表 面 積 以 1.62m 2 來 計 算, 故 每 三 週 所 需 劑 量 為 120mg 此 分 析 採 用 之 模 型 考 慮 的 健 康 狀 態 分 為 : 病 況 穩 定 (stable disease) 病 況 惡 化 (progressive disease) 與 死 亡 (death) 分 析 時 間 為 五 年,QALYs 與 成 本 皆 以 3% 為 年 折 現 率 進 行 折 現 以 下 陳 述 各 重 要 參 數 及 結 果 : (1) 療 效 參 數 模 型 應 用 的 比 較 療 效 證 據, 建 議 者 間 接 比 較 ceritinib 與 docetaxel 之 無 疾 病 進 展 惡 化 存 活 期 (progression free survival, 以 下 簡 稱 PFS) 與 整 體 存 活 期 (overall survival, 以 下 簡 稱 OS), 但 建 議 者 並 無 提 供 其 間 接 比 較 之 研 究 報 告 另 外, 建 議 者 所 採 用 之 ceritinib 之 PFS 與 OS 估 計 值 是 根 據 來 自 臨 床 試 驗 ASCEND-1 與 ASCEND-2 之 自 行 彙 總 數 據 Docetaxel 之 PFS 與 OS 估 計 值, 由 crizotinib 與 化 學 治 療 (pemetrexed 或 docetaxel) 療 效 比 較 之 第 三 期 臨 床 試 驗 而 來 效 用 值 引 用 已 發 表 之 文 獻 之 台 灣 肺 癌 病 人 效 用 值 (2) 醫 療 成 本 藥 費 方 面,ceritinib 依 建 議 者 建 議 之 健 保 給 付 價 格,docetaxel 藥 品 費 用 同 2016 年 3 月 健 保 給 付 價 格 Ceritinib 組 治 療 中 位 數 為 6 個 月, 引 用 已 發 表 之 法 國 臨 床 使 用 報 告 ;docetaxel 組 使 用 時 間 為 2.72 個 月, 引 用 已 發 表 文 獻 之 第 三 線 化 學 單 方 治 療 之 無 疾 病 進 展 惡 化 存 活 期 其 餘 醫 療 費 用 來 自 主 要 來 自 健 保 署 公 布 之 醫 療 成 本 單 價, 包 括 診 察 費 用 監 測 費 用 (CT scan X ray MRI ) 此 外, 建 議 者 諮 詢 臨 床 醫 師 每 項 目 大 約 每 月 使 用 次 數, 估 計 出 不 同 健 康 狀 態 之 每 月 醫 療 花 費 31/49

32 (3) 成 本 效 益 分 析 結 果 建 議 者 的 分 析 結 果 顯 示, 基 礎 方 案 中, 分 析 時 間 為 五 年 時,ceritinib 組 比 上 docetaxel 組 可 增 加 0.82 QALYs,1.04 個 生 命 年 (life-years) 其 遞 增 成 本 效 益 比 值 (incremental cost-effectiveness ratio, ICER) 為 新 台 幣 1,614,799 元 單 維 敏 感 度 分 析 顯 示, 在 建 議 者 改 變 PFS OS 分 布 函 數 藥 費 其 他 醫 療 花 費 效 用 值 範 圍 及 折 現 率,ICER 值 可 能 介 於 新 台 幣 949,333 元 ~ 新 台 幣 2,030,715 元 其 中, 其 關 鍵 驅 動 因 子 (key driver) 為 ceritinib 藥 價 2. 查 驗 中 心 評 論 對 於 建 議 者 所 提 出 的 經 濟 評 估 報 告, 查 驗 中 心 認 為 該 報 告 的 研 究 主 題 與 研 究 設 計 與 建 議 者 建 議 給 付 規 定 大 抵 相 近, 惟 存 有 部 分 疑 義 與 限 制, 若 要 援 引 前 述 報 告 結 果 宜 先 釐 清 相 關 細 節 查 驗 中 心 依 國 內 實 施 藥 物 經 濟 學 研 究 之 品 質 評 估 報 告 彙 整 該 報 告 的 疑 義 與 限 制 如 下 : 建 議 者 無 提 供 如 何 完 成 兩 者 統 合 分 析 之 報 告, 難 以 確 認 其 函 數 配 適 度 Ceritinib 治 療 時 間 中 位 數 與 療 效 所 引 用 之 臨 床 試 驗 不 相 同, 另 外 選 自 於 法 國 臨 床 使 用 報 告, 可 能 無 法 確 定 此 較 短 的 治 療 時 間 可 帶 來 的 療 效 與 臨 床 試 驗 觀 察 之 療 效 相 同, 並 使 藥 費 有 低 估 的 可 能 效 用 值 文 獻 取 自 發 表 之 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 的 效 用 值 文 獻, 但 病 況 穩 定 狀 態 引 用 的 病 人 群 與 適 用 本 品 之 病 人 群 ( 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 ) 有 些 差 距, 可 能 造 成 效 用 值 高 估 敏 感 度 分 析 部 分, 因 療 效 部 分 使 用 間 接 比 較, 需 在 此 多 加 說 明 其 帶 來 之 不 確 定 性 32/49

33 ( 二 ) 其 他 經 濟 評 估 報 告 本 報 告 主 要 參 考 CADTH/pCODR PBAC 及 NICE 之 醫 療 科 技 評 估 報 告 及 建 議 者 提 供 之 資 料 ; 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 相 關 文 獻, 以 瞭 解 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 及 目 前 成 本 效 益 研 究 結 果 來 源 報 告 日 期 CADTH/pCODR ( 加 拿 大 ) 於 2015 年 12 月 公 告 PBAC( 澳 洲 ) 至 2016 年 3 月 18 日 止 查 無 資 料 NICE( 英 國 ) 至 2016 年 3 月 18 日 止, 仍 在 評 估 中 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 SMC( 蘇 格 蘭 ) 醫 療 科 技 評 估 報 告 : 於 2016 年 1 月 公 告 電 子 資 料 庫 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 的 搜 尋 結 果 建 議 者 提 供 之 資 料 無 註 :CRD 為 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, England. 的 縮 寫 INAHTA 為 International Network of Agencies for Health Technology Assessment 的 縮 寫 1. CADTH/pCODR( 加 拿 大 )[21] 加 拿 大 腫 瘤 藥 物 共 同 評 估 組 織 之 專 家 審 查 委 員 會 (pcodr Expert Review Committee, 以 下 簡 稱 perc) 在 2015 年 12 月 公 布 ceritinib 評 議 結 果, 不 建 議 收 載 此 品 項 用 於 anaplastic lymphoma kinase( 以 下 簡 稱 ALK) 陽 性 局 部 惡 化 且 無 法 接 受 治 癒 性 療 法 之 非 小 細 胞 肺 癌 (non-small cell lung cancer, 以 下 簡 稱 NSCLC) 病 人 無 法 耐 受 或 使 用 crizotinib 仍 有 疾 病 病 程 進 展 之 轉 移 性 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 其 中, 經 濟 部 分 評 論 敘 述 如 下 : 建 議 者 送 交 一 份 使 用 分 段 存 活 模 型 (partitioned survival model) 之 成 本 效 用 分 析 (cost-utility analysis), 此 模 型 包 含 三 種 健 康 狀 態 : 疾 病 穩 定 期 (stable disease) 疾 病 進 展 期 (progressive disease) 及 死 亡 此 研 究 比 較 ceritinib 組 與 最 佳 支 持 性 療 法 (best supportive care) 組 pemetrexed 組 加 拿 大 先 前 曾 接 受 過 ALK 抑 制 劑 之 ALK 陽 性 非 小 細 胞 肺 癌 歷 史 對 照 組 (historical controls) 及 docetaxel 組 之 成 本 效 用 perc 認 為 此 模 型 設 計 適 當, 但 因 缺 乏 適 當 的 療 效 比 較 資 料, 成 為 此 研 究 之 研 究 限 制 另 外,pERC 也 提 出 此 分 段 存 活 模 型 無 法 精 確 檢 視 到 治 療 對 疾 病 進 展 後 之 存 活 率 (post-progression survival) 影 響, 此 種 研 究 限 制 造 成 無 法 得 知 治 療 後 所 帶 來 的 後 續 效 應 33/49

34 在 療 效 參 數 中,pERC 討 論 到 皆 非 從 藥 品 - 藥 品 直 接 比 較 (head-to-head comparison) 得 來 又 歷 史 對 照 組 之 資 料 是 由 加 拿 大 六 個 癌 症 中 心 所 得 的 病 例 回 顧 (chart review) 而 來, 在 這 樣 有 限 的 樣 本 數 下,pERC 認 為 此 資 料 可 外 推 至 加 拿 大 其 他 地 方 之 可 能 性 不 高 基 於 療 效 證 據 的 不 確 定 性 較 高,pERC 不 建 議 收 載 ceritinib 2. 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 (1) SMC( 蘇 格 蘭 )[24] 蘇 格 蘭 藥 物 委 員 會 (Scottish Medicines Consortium, 以 下 簡 稱 SMC) 於 2016 年 1 月 發 布 的 第 1097/15 號 建 議, 建 議 收 載 ceritinib 用 於 先 前 已 使 用 過 crizotinib 的 ALK 陽 性 之 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 SMC 因 考 量 建 議 者 提 出 病 人 用 藥 可 近 性 計 畫 (patient access scheme, 以 下 簡 稱 PAS), 會 增 加 成 本 效 益, 故 此 建 議 在 PAS 有 效 期 間 或 收 載 價 格 比 PAS 的 價 格 更 低 之 下 有 效 此 建 議 中, 經 濟 部 份 如 下 : 建 議 者 送 交 一 份 成 本 效 用 分 析, 比 較 ceritinib 與 最 佳 支 持 性 療 法 用 於 先 前 已 使 用 過 crizotinib 的 ALK 陽 性 之 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 之 成 本 效 用 此 研 究 使 用 分 段 存 活 之 半 馬 可 夫 模 型 (partitioned survival semi-markov model), 健 康 狀 態 分 為 無 疾 病 惡 化 期 ( progression-free survival, 以 下 簡 稱 PFS ) 疾 病 進 展 期 (progressive disease) 及 死 亡 在 無 疾 病 惡 化 期, 依 臨 床 研 究 的 結 果 分 為 完 全 反 應 ( complete response) 部 分 反 應 (partial response) 及 疾 病 穩 定 (stable disease) 建 議 者 假 設 治 療 反 應 與 效 用 值 呈 現 正 相 關, 故 無 疾 病 惡 化 期 之 效 用 值 較 高, 此 研 究 模 型 分 析 時 間 為 十 年 此 模 型 使 用 的 療 效 參 數 主 要 採 用 自 間 接 比 較 (indirect comparison)ceritinib 與 最 佳 支 持 性 療 法 全 身 性 化 學 療 法 (systemic anti-cancer therapy) 在 ceritinib 組, 採 用 的 資 料 由 ASCEND 第 一 期 及 第 二 期 臨 床 試 驗 而 來, 至 於 在 最 佳 支 持 性 療 法 組 及 建 議 者 設 立 的 docetaxel 情 境 分 析 (docetaxel scenario analysis) 中 的 整 體 存 活 率 (overall survival) 由 已 發 表 的 臨 床 效 益 之 回 溯 性 研 究 (retrospective study) 得 來 整 體 存 活 期 中 位 數 方 面,ceritinib 組 為 個 月, 最 佳 支 持 性 療 法 組 為 2.2 個 月 docetaxel 情 境 分 析 中, 設 定 30% 的 病 人 接 受 docetaxel 治 療, 整 體 存 活 期 中 位 數 為 3.9 個 月 因 分 析 時 間 設 為 10 年, 建 議 者 使 用 適 合 度 檢 定 (goodness-of-fit) 外 在 效 度 (external validity) 等 方 式, 決 定 整 體 存 活 率 由 Weibull curve 無 疾 病 惡 化 率 由 log-logistic 統 計 方 式 外 推 效 用 值 部 分, 建 議 者 由 ASCEND-2 試 驗 得 到 資 料, 並 藉 由 已 發 表 之 轉 換 公 式 將 EORTC-QLQ-C30 資 料 轉 換 為 EQ-5D 值 藥 費 方 面,ceritinib 組 藥 物 費 用 主 要 取 決 於 無 疾 病 惡 化 期 長 短, 最 佳 支 持 性 療 法 組 並 沒 有 包 含 治 療 性 療 法 之 費 用 另 外, 在 健 康 狀 態 之 費 用 中, 疾 病 進 展 前 醫 療 費 用 包 含 癌 症 護 士 訪 視 費 門 診 費 用 檢 驗 費 用 及 處 置 費 用 疾 病 進 展 後 之 費 用 類 似 疾 病 進 展 前 之 費 用 項 目, 但 還 另 外 加 了 一 些 藥 物 費 用 ( 如 類 34/49

35 固 醇 嗎 啡 等 ) 及 安 寧 療 護 (terminal care) 費 用 在 因 PAS 折 扣 之 價 格 下, 建 議 者 預 測 在 基 礎 方 案 中,ceritinib 組 之 每 一 經 健 康 生 活 品 質 校 正 生 年 (quality-adjusted life-year, 以 下 簡 稱 QALY) 需 花 費 英 鎊 50,908 元 影 響 結 果 較 大 的 參 數 為 藥 物 費 用 在 情 境 分 析 中,docetaxel 情 境 分 析 之 每 一 QALY 需 花 費 英 鎊 52,000 元 敏 感 度 分 析 中, 此 研 究 結 果 對 整 體 存 活 率 預 測 值 及 治 療 期 間 長 短 較 為 敏 感 SMC 提 到 此 研 究 有 幾 點 限 制, 如 臨 床 上 crizotinib 治 療 失 敗 的 病 人, 可 能 會 使 用 docetaxel 或 pemetrexed 治 療 建 議 者 使 用 情 境 分 析, 假 設 使 用 docetaxel 治 療 的 病 人 增 加 至 50% 70% 及 100%, 其 遞 增 成 本 效 果 比 值 ( incremental cost-effectiveness ratio, 以 下 簡 稱 ICER 值 ) 會 分 別 增 加 為 英 鎊 53,000 元 英 鎊 53,000 元 及 英 鎊 55,000 元 因 療 效 參 數 由 間 接 比 較 而 來, 若 ceritinib 組 整 體 存 活 率 增 加 假 設 降 低 10% 20% 及 30%, 則 ICER 值 分 別 會 增 加 為 英 鎊 54,000 元 英 鎊 57,000 元 及 英 鎊 61,000 元, 建 議 者 在 docetaxel 情 境 分 析 中 也 使 用 同 樣 的 假 設 再 次 分 析, 同 樣 也 發 現 ICER 值 有 增 加 的 趨 勢 另 外, 在 基 礎 分 析 中,ceritinib 組 的 用 藥 時 間 為 無 疾 病 惡 化 期 時 間, 其 中 位 數 約 為 7 個 月, 但 在 ASCEND 試 驗 中, 治 療 中 位 數 約 為 8.8 個 月, 會 使 ICER 值 增 加 為 英 鎊 62,000 元 SMC 認 為, 在 組 合 式 的 情 境 分 析 中, 使 用 較 為 保 守 之 效 用 值 ( 使 無 疾 病 惡 化 期 及 疾 病 惡 化 期 之 效 用 值 差 異 縮 短 ) 臨 床 試 驗 中 真 實 的 ceritinib 使 用 時 間 及 降 低 ceritinib 組 之 整 體 存 活 率 10%,ceritinib 組 與 最 佳 支 持 性 療 法 組 相 比 之 下 之 ICER 值 為 英 鎊 71,000 元 ; 若 將 最 佳 支 持 性 療 法 組 之 接 受 docetaxel 治 療 比 例 設 為 50%, 則 ceritinib 組 ICER 值 會 增 加 為 英 鎊 76,000 元 3. 電 子 資 料 庫 相 關 文 獻 (1) 搜 尋 方 法 本 報 告 用 於 搜 尋 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 電 子 資 料 庫 之 方 法 說 明 如 下 : 以 下 列 PICOS 做 為 搜 尋 條 件, 即 搜 尋 符 合 本 次 建 議 新 藥 給 付 條 件 下 之 病 人 群 (population) 治 療 方 法 (intervention) 療 效 對 照 品 (comparator) 結 果 測 量 指 標 (outcome) 及 研 究 設 計 與 方 法 (study design), 其 搜 尋 條 件 整 理 如 下 : Population Intervention Comparator Outcome ALK-positive non-small cell lung cancer ceritinib 未 設 限 未 設 限 35/49

36 Study design Cost-effectiveness analysis; cost-utility analysis; cost-minimization analysis; cost-benefit analysis; cost analysis(taiwan only). 依 照 上 述 之 PICOS, 透 過 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 等 文 獻 資 料 庫, 於 2016 年 3 月 7 日, 以 ceritinib 做 為 關 鍵 字 進 行 搜 尋, 搜 尋 策 略 請 見 附 錄 四 (2) 搜 尋 結 果 無 符 合 條 件 之 文 獻 4. 建 議 者 提 供 之 其 他 成 本 效 益 研 究 資 料 無 提 供 36/49

37 六 疾 病 負 擔 與 財 務 影 響 ( 一 ) 疾 病 負 擔 根 據 目 前 公 布 最 新 之 民 國 101 年 癌 症 登 記 年 度 報 告 [1], 該 年 肺 癌 ( 非 小 細 胞 癌 ) 新 發 個 案 數 為 9,202 人 肺 癌 目 前 為 十 大 癌 症 發 生 人 數 的 第 二 位, 僅 次 於 大 腸 癌 之 後 [32] 依 據 癌 症 登 記 年 度 報 告 中 對 癌 症 期 別 與 治 療 方 式 的 分 析, 新 發 肺 癌 ( 非 小 細 胞 癌 ) 個 案 的 癌 症 期 別 ( 整 併 臨 床 與 病 理 期 別 ) 以 第 IV 期 為 主, 占 59.67%, 第 III/IV 期 則 約 占 76%, 另 有 約 0.29% 不 知 期 別 第 I 期 的 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 以 手 術 為 主 要 的 治 療 方 式 (72.7%), 第 II 期 的 病 人 則 以 手 術 合 併 化 療 為 主 (48.5%), 第 IIIA 期 的 病 人 以 手 術 化 療 (27.9%) 為 主 要 的 治 療 方 式, 第 IIIB 期 的 病 人 以 化 療 (24.4%) 為 主, 第 IV 期 的 病 人 則 以 化 療 (21.3%) 及 標 靶 治 療 (23.4%) 為 主 ( 二 ) 核 價 參 考 品 之 建 議 本 品 在 WHO ATC/DDD Index 2016 編 碼 為 L01XE28, 屬 L01X:OTHER antineoplastic agents 的 L01XE:protein kinase inhibitors 類, 而 同 屬 protein kinase inhibitor 類 的 藥 品 共 有 32 項 [19] 經 查 詢 食 品 藥 物 管 理 署 西 藥 醫 療 器 材 化 粧 品 許 可 證 查 詢 網 頁 [18], 僅 有 另 外 四 種 成 分 於 我 國 取 得 許 可 證 且 核 可 適 應 症 可 用 以 治 療 肺 癌 病 人, 包 括 gefitinib erlotinib afatinib 和 crizotinib 除 本 案 申 請 藥 品 之 外, 於 我 國 具 有 ALK 陽 性 非 小 細 胞 肺 癌 適 應 症 之 藥 品 僅 有 crizotinib, 惟 本 案 申 請 藥 品 之 適 應 症 為 用 於 經 crizotinib 治 療 中 惡 化 或 無 法 耐 受 者, 因 此 目 前 並 未 有 其 他 藥 品 成 分 於 我 國 具 有 相 同 許 可 適 應 症 若 考 慮 本 品 治 療 病 人 族 群 及 藥 理 機 轉, 目 前 我 國 健 保 收 載 用 於 治 療 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 之 ALK 抑 制 劑 藥 品 僅 有 crizotinib, 查 驗 中 心 建 議 以 crizotinib 為 核 價 參 考 品 的 首 選 ( 三 ) 財 務 影 響 依 據 建 議 者 所 提 供 之 財 務 影 響 分 析, 若 本 品 納 入 健 保 給 付 後, 每 年 將 有 約 名 左 右 的 患 者 可 接 受 本 品 的 治 療, 第 一 至 第 五 年 年 度 藥 費 約 為 4 仟 萬 元 至 1 億 3 仟 萬 元 左 右 財 務 影 響 方 面, 考 慮 可 取 代 之 現 行 治 療 費 用 後, 本 品 對 健 保 之 第 一 至 第 五 年 財 務 影 響 約 為 3 仟 萬 元 至 1 億 元 另 外 廠 商 針 對 治 療 期 間 ( 個 月 ) 本 品 價 格 劑 量 強 度 及 藥 物 順 從 率 37/49

38 (70%-100%) 做 敏 感 度 分 析, 第 五 年 之 藥 費 介 於 新 台 幣 6 仟 4 佰 萬 ~1 億 6 仟 萬 之 間 建 議 者 採 用 的 主 要 假 設 與 理 由 臚 列 如 下 : 1. 臨 床 使 用 定 位 : 建 議 者 申 請 之 本 品 給 付 適 應 症 為 Zykadia 適 用 於 在 crizotinib 治 療 中 惡 化 或 無 法 耐 受 之 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者, 為 目 前 crizotinib 治 療 失 敗 後 之 可 能 用 藥 2. 可 能 的 市 場 規 模 : (1) 符 合 適 應 症 範 圍 的 病 人 數 推 估 : 建 議 者 由 台 灣 癌 症 登 記 報 告 中, 預 估 年 每 年 非 小 細 胞 肺 癌 晚 期 病 人 數, 並 引 用 文 獻 假 設 所 有 ALK 陽 性 的 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 之 組 織 形 態 屬 於 肺 腺 癌 (Lung adenocarcinoma), 並 由 癌 登 報 告 中 肺 腺 癌 人 數 之 比 例 ALK 陽 性 於 肺 腺 癌 中 之 比 例 及 crizotinib 之 可 能 市 場 滲 透 率 來 計 算 出 使 用 crizotinib 之 病 人 數 (2) 可 能 會 使 用 本 品 的 人 數 建 議 者 基 於 可 能 使 用 crizotinib 之 病 人 數, 再 以 crizotinib 臨 床 試 驗 中 資 料 能 接 受 二 線 治 療 的 比 例 70%, 及 自 行 假 設 的 ceritinib 第 一 至 第 五 年 市 占 率 計 算, 預 計 未 來 五 年 間 (2016~2020 年 ), 每 年 可 能 使 用 ceritinib 病 人 數 約 為 50 至 160 人 3. 藥 費 成 本 建 議 者 以 建 議 藥 價 臨 床 試 驗 中 之 相 對 劑 量 強 度 資 料 藥 物 順 從 率 及 法 國 臨 床 使 用 報 告 之 治 療 期 間 為 6 個 月 來 計 算 可 能 藥 費 4. 原 情 境 健 保 支 出 : 建 議 者 以 多 國 病 歷 回 顧 之 回 溯 性 研 究, 就 其 結 果 之 療 法 種 類 及 其 所 占 市 占 率, 以 台 灣 的 健 保 支 付 價 來 計 算 原 情 境 健 保 支 出 查 驗 中 心 對 於 建 議 者 所 作 之 財 務 影 響 分 析 的 評 論 如 下 : 建 議 者 財 務 影 響 分 析 架 構 清 楚, 推 估 過 程 精 確 且 多 有 文 獻 或 調 查 專 家 意 見 佐 證, 查 驗 中 心 唯 有 以 下 幾 點 存 有 疑 慮 : 1. 本 品 使 用 人 數 : 基 於 目 前 流 行 病 學 資 料 及 相 關 假 設 計 算 之, 加 上 市 占 率 難 以 估 計, 故 此 處 可 能 具 有 不 確 定 性 2. 藥 費 成 本 : 建 議 者 基 於 國 外 臨 床 使 用 數 據 假 設 治 療 期 間 為 6 個 月, 但 因 目 前 尚 無 台 灣 真 實 數 據 可 參 考, 查 驗 中 心 經 諮 詢 臨 床 醫 師 後, 認 為 假 設 與 臨 床 試 驗 相 當 之 使 用 時 38/49

39 間 會 較 合 理, 能 真 實 反 應 其 所 假 設 的 療 效 所 需 之 藥 費 考 慮 病 人 治 療 背 景 特 性 後 與 目 前 欲 給 付 範 圍 可 能 較 接 近 者, 故 採 用 ASCEND-2 試 驗 發 表 之 資 料,certinib 治 療 中 位 數 時 間 8.8 個 月 來 計 算 [28] 3. 藥 物 順 從 率 : 建 議 者 藥 費 計 算 時, 使 用 藥 物 順 從 率 校 正 可 能 藥 費, 但 並 無 說 明 理 由, 查 驗 中 心 難 以 評 估 其 假 設 正 確 性, 且 開 方 後 健 保 給 付 即 產 生 費 用, 肺 癌 末 期 病 人 病 程 較 快, 運 用 藥 物 順 從 率 可 能 較 不 適 當 經 查 證 101 年 癌 症 登 記 年 報 中, 非 小 細 胞 肺 癌 晚 期 (IIIB 期 與 IV 期 ) 不 積 極 治 療 者 比 例 ( 以 緩 和 治 療 與 未 治 療 者 估 計 之 ) 約 為 8%, 若 建 議 者 預 估 計 此 比 例, 其 預 估 值 可 能 有 使 藥 費 低 估 之 虞 [1] 4. 現 行 治 療 : 建 議 者 採 用 多 國 病 歷 回 顧 之 回 溯 性 研 究, 得 到 可 能 治 療 選 項, 並 依 其 報 告 之 市 占 率, 就 台 灣 健 保 給 付 價 來 計 算 其 藥 費 成 本 但 其 中 有 些 治 療 選 項 台 灣 目 前 尚 未 給 付, 外 推 至 台 灣 其 治 療 比 例 可 能 與 現 狀 不 符 查 驗 中 心 經 諮 詢 臨 床 醫 師 後, 得 到 目 前 台 灣 主 要 治 療 選 項, 並 重 新 計 算 本 品 尚 未 納 入 給 付 之 原 情 境 可 能 的 藥 費 成 本 ( 以 105 年 4 月 1 日 公 布 之 健 保 藥 價 為 準 ) [33] 綜 合 上 述, 查 驗 中 心 嘗 試 校 正 治 療 期 間 現 行 治 療 方 式 等 參 數, 認 為 本 品 若 納 入 健 保, 第 一 年 到 第 五 年 使 用 本 品 人 數 約 為 50 人 至 160 人, 預 估 本 品 給 付 後 第 一 至 第 五 年 年 度 藥 費 約 6 仟 5 佰 萬 元 至 2 億 元, 考 量 可 能 取 代 現 行 可 能 治 療 方 式 後, 整 體 健 保 第 一 至 第 五 年 之 各 年 度 財 務 影 響 約 為 6 仟 萬 元 至 1 億 9 仟 萬 元 考 量 目 前 無 相 關 國 內 處 方 型 態 研 究 及 本 品 臨 床 使 用 經 驗, 許 多 參 數 估 計 具 有 不 確 定 性, 可 能 會 影 響 此 財 務 影 響 結 果 39/49

40 七 經 濟 評 估 結 論 1. 建 議 者 針 對 本 案 遞 送 一 份 國 內 藥 物 經 濟 學 研 究, 建 議 者 的 分 析 結 果 顯 示, 分 析 時 間 為 五 年 時,ALK 陽 性 之 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 於 基 礎 方 案 中, 接 受 ceritinib 組 比 上 docetaxel 組 可 增 加 0.82 QALYs,1.04 個 生 命 年 (life-years) 其 遞 增 成 本 效 益 比 值 (incremental cost-effectiveness ratio, ICER) 為 新 台 幣 1,614,799 元 2. 查 驗 中 心 認 為 建 議 者 所 提 出 的 國 內 藥 物 經 濟 學 研 究 報 告 的 研 究 主 題 與 研 究 設 計 與 其 建 議 給 付 規 定 大 抵 相 近, 惟 存 有 部 分 疑 義 與 限 制 建 議 者 無 提 供 如 何 完 成 ceritinib 與 docetaxel 之 相 對 療 效 的 統 合 分 析 報 告, 難 以 確 認 其 適 當 性 Ceritinib 治 療 時 間 中 位 數 與 療 效 所 引 用 之 臨 床 試 驗 不 相 同, 另 外 選 自 於 法 國 臨 床 使 用 報 告, 可 能 無 法 確 定 此 較 短 的 治 療 時 間 可 帶 來 的 療 效 與 臨 床 試 驗 觀 察 之 療 效 相 同, 並 使 藥 費 有 低 估 的 可 能 在 效 用 值 方 面 引 用 的 病 人 群 與 適 用 本 品 之 病 人 群 有 些 差 距, 可 能 造 成 效 用 值 高 估 3. 加 拿 大 CADTH 不 建 議 收 載 本 品, 蘇 格 蘭 SMC 建 議 收 載 使 用 於 先 前 已 使 用 過 crizotinib 的 ALK 陽 性 之 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 病 人 澳 洲 PBAC 英 國 NICE 至 2016 年 3 月 18 日 止 查 無 資 料 4. 財 務 影 響 分 析 方 面, 查 驗 中 心 認 為 建 議 者 財 務 影 響 分 析 架 構 大 致 清 楚, 並 推 估 過 程 精 確 且 多 有 文 獻 或 調 查 專 家 意 見 佐 證 惟 某 些 參 數 使 財 務 影 響 有 高 估 或 低 估 的 可 能 查 驗 中 心 嘗 試 校 正 治 療 期 間 現 行 治 療 方 式 等 參 數, 認 為 本 品 若 納 入 健 保, 第 一 年 到 第 五 年 使 用 本 品 人 數 約 為 50 人 至 160 人, 預 估 本 品 給 付 後 第 一 至 第 五 年 年 度 藥 費 約 6 仟 5 佰 萬 元 至 2 億 元, 考 量 可 能 取 代 現 行 可 能 治 療 方 式 後, 整 體 健 保 第 一 至 第 五 年 之 各 年 度 財 務 影 響 約 為 6 仟 萬 元 至 1 億 9 仟 萬 元 40/49

41 參 考 資 料 1. 中 華 民 國 101 年 癌 症 登 記 報 告. 衛 生 福 利 部 國 民 健 康 署 8/101%E5%B9%B4%E7%99%8C%E7%97%87%E7%99%BB%E8%A8%98 %E5%B9%B4%E5%A0%B1.pdf. Accessed March 17, Thomas KW, Gould MK. Overview of the initial evaluation, diagnosis, and staging of patients with suspected lung cancer. In: UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate. Waltham, MA; Thomas KW, Gould MK. Tumor node metastasis (TNM) staging system for non-small cell lung cancer. In: UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate. Waltham, MA; 廖 唯 昱, 施 金 元, 余 忠 仁. "ALK"(anaplastic lymphoma kinase) 抑 制 劑 在 有 "ALK" 融 合 蛋 白 表 現 肺 癌 病 人 的 治 療. 臺 灣 醫 學 2014; 18(6): Shaw AT, Solomon B. Anaplastic lymphoma kinase (ALK) fusion oncogene positive non-small cell lung cancer. In: UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate. Waltham, MA; NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ) Non-Small Cell Lung Cancer. Version Accessed March 8, Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 2007; 448(7153): Koivunen JP, Mermel C, Zejnullahu K, et al. EML4-ALK fusion gene and efficacy of an ALK kinase inhibitor in lung cancer. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 2008; 14(13): Boland JM, Erdogan S, Vasmatzis G, et al. Anaplastic lymphoma kinase immunoreactivity correlates with ALK gene rearrangement and transcriptional up-regulation in non-small cell lung carcinomas. Human pathology 2009; 40(8): Perner S, Wagner PL, Demichelis F, et al. EML4-ALK fusion lung cancer: a rare acquired event. Neoplasia (New York, NY) 2008; 10(3): Takeuchi K, Choi YL, Soda M, et al. Multiplex reverse transcription-pcr screening for EML4-ALK fusion transcripts. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 2008; 14(20): 41/49

42 Wong DW, Leung EL, So KK, et al. The EML4-ALK fusion gene is involved in various histologic types of lung cancers from nonsmokers with wild-type EGFR and KRAS. Cancer 2009; 115(8): Chen TD, Chang IC, Liu HP, et al. Correlation of anaplastic lymphoma kinase overexpression and the EML4-ALK fusion gene in non-small cell lung cancer by immunohistochemical study. Chang Gung medical journal 2012; 35(4): Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2009; 27(26): Alectinib. Truven Health Analytics. Published Accessed March 14, Reck M, Popat S, Reinmuth N, De Ruysscher D, Kerr KM, Peters S. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2014; 25 Suppl 3: iii 立 克 癌 膠 囊 150 毫 克 仿 單. 台 灣 諾 華 股 份 有 限 公 司. x?licid= &seq=001&type=9. Accessed March 7, 藥 物 醫 療 器 材 含 化 妝 品 許 可 證 查 詢 作 業. 衛 生 福 利 部 食 品 藥 物 管 理 署. Accessed March 7, ATC/DDD Index WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Accessed March 7, Zykadia for Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Accessed March 18, pcodr Homepage. pan-canadian Oncology Drug Review (pcodr). Accessed March 18, Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC). Australian Government Department of Health. c-summary-documents-by-product. Accessed March 18, Lung cancer (non-small-cell, anaplastic lymphoma kinase positive, previously 42/49

43 treated) - ceritinib [ID729]. National Institute for Health and Care Excellence. Accessed March 18, Scottish Medicines Consortium (SMC) _Zykadia/ceritinib_Zykadia. Accessed March 18, Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. The New England journal of medicine 2014; 370(13): Kim DW, Mehra R, Tan DS, et al. Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multicentre, open-label, phase 1 trial. The Lancet Oncology ClinicalTrials.gov. A Dose Escalation/Expansion Study of LDK378 in Patients With Tumors Characterized by Genetic Abnormalities in Anaplastic Lymphoma Kinase. U.S. National Institutes of Health. Accessed March 31, Mok T, Spigel D, Felip E, et al. ASCEND-2: A single-arm, open-label, multicenter phase II study of ceritinib in adult patients (pts) with ALK-rearranged (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) previously treated with chemotherapy and crizotinib (CRZ)[poster]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2015; 33, 2015 (suppl; abstr 8059). 29. Cadranel J, Cortot A, Lena H, et al Ceritinib following crizotinib in ALK-positive (+) advanced NSCLC patients (pts): Results from the French Temporary Authorization for Use (ATU) experience. European Journal of Cancer 2015; 51, Supplement 3: S616-S ClinicalTrials.gov. LDK378 in Adult Patients With ALK-activated NSCLC Previously Treated With Chemotherapy and Crizotinib. U.S. National Institutes of Health. =3. Accessed March 31, Shaw AT, Kim D-W, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. New England Journal of Medicine 2013; 368(25): 年 新 發 生 癌 症 人 數 及 排 名. 衛 生 福 利 部 國 民 健 康 署. 43/49

44 Published Accessed Mar. 17th, 健 保 用 藥 品 項 查 詢. 衛 生 福 利 部 中 央 健 康 保 險 署. Published Accessed Apr. 1st, /49

45 附 錄 附 錄 一 肺 癌 分 期 [3] Primary tumor (T) T1 Tumor 3 cm diameter, surrounded by lung or visceral pleura, without invasion more proximal than lobar bronchus T1a Tumor 2 cm in diameter T1b Tumor >2 cm but 3 cm in diameter T2 Tumor >3 cm but 7 cm, or tumor with any of the following features: Involves main bronchus, 2 cm distal to carina Invades visceral pleura Associated with atelectasis or obstructive pneumonitis that extends to the hilar region but does not involve the entire lung T2a Tumor >3 cm but 5 cm T2b Tumor >5 cm but 7 cm T3 Tumor >7 cm or any of the following: Directly invades any of the following: chest wall, diaphragm, phrenic nerve, mediastinal pleura, parietal pericardium, main bronchus <2 cm from carina (without involvement of carina) Atelectasis or obstructive pneumonitis of the entire lung Separate tumor nodules in the same lobe T4 Tumor of any size that invades the mediastinum, heart, great vessels, trachea, recurrent laryngeal nerve, esophagus, vertebral body, carina, or with separate tumor nodules in a different ipsilateral lobe Regional lymph nodes (N) N0 No regional lymph node metastases N1 Metastasis in ipsilateral peribronchial and/or ipsilateral hilar lymph nodes and intrapulmonary nodes, including involvement by direct extension N2 Metastasis in ipsilateral mediastinal and/or subcarinal lymph node(s) N3 Metastasis in contralateral mediastinal, contralateral hilar, ipsilateral or contralateral scalene, or supraclavicular lymph node(s) Distant metastasis (M) M0 No distant metastasis M1 Distant metastasis M1a Separate tumor nodule(s) in a contralateral lobe; tumor with pleural 45/49

46 nodules or malignant pleural or pericardial effusion M1b Distant metastasis (in extrathoracic organs) Stage groupings Stage IA T1a-T1b N0 M0 Stage IB T2a N0 M0 Stage IIA T1a,T1b,T2a N1 M0 T2b N0 M0 Stage IIB T2b N1 M0 T3 N0 M0 Stage IIIA T1a,T1b,T2a,T2b N2 M0 T3 N1,N2 M0 T4 N0,N1 M0 Stage IIIB T4 N2 M0 Any T N3 M0 Stage IV Any T Any N M1a or M1b 46/49

47 附 錄 二 療 效 評 估 文 獻 搜 尋 記 錄 資 料 庫 查 詢 日 期 關 鍵 字 篇 數 PubMed 2016/03/18 1 ( "Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/drug therapy"[mesh] OR "Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/genetics"[Mesh] OR "Lung Neoplasms/drug effects"[mesh] OR "Lung Neoplasms/genetics"[Mesh] ) OR "non-small cell lung cancer"[tiab] OR "NSCLC"[tiab] 2 "anaplastic lymphoma kinase"[nm] OR 5756 "anaplastic lymphoma kinase"[tiab] OR "ALK"[tiab] 3 "ceritinib"[nm] OR "ceritinib"[tiab] #1 AND #2 AND # #4 AND inprocess[sb] 30 6 #4 AND Filters: Randomized Controlled Trial 0 7 #4 AND Filters: Clinical Trial 3 8 #4 AND Filters: Meta-Analysis 0 9 #4 AND Filters: Systematic Reviews 3 Cochrane Library 2016/03/18 ceritinib :ti,ab,kw in Cochrane Reviews, Other Reviews 0 47/49

48 附 錄 三 crizotinib 之 健 保 給 付 規 範 Crizotinib ( 如 Xalkori)(104/9/1): 1. 適 用 於 已 接 受 一 種 含 platinum 類 第 一 線 化 學 治 療 失 敗 之 ALK 陽 性 之 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 2. 符 合 前 述 之 病 患 且 併 有 腦 轉 移 之 非 小 細 胞 肺 癌 病 人, 需 達 腦 部 穩 定 狀 態 (brain stabilized) 始 得 使 用 腦 部 穩 定 狀 態 定 義 為 無 因 腦 轉 移 之 臨 床 症 狀 (Asymptomatic brain metastases) 或 有 腦 轉 移 之 臨 床 症 狀 (Symptomatic brain metastases) 經 治 療 後 腦 轉 移 相 關 臨 床 症 狀 穩 定 至 少 達 三 週 以 上 之 病 人 ( 類 固 醇 劑 量 穩 定 ) 3. 須 經 事 前 審 查 核 准 後 使 用 : (1) 需 檢 具 確 實 患 有 非 小 細 胞 肺 癌 之 病 理 或 細 胞 檢 查 報 告, 並 附 曾 經 接 受 第 一 線 含 鉑 化 學 治 療 又 有 疾 病 惡 化 之 影 像 診 斷 證 明 ( 如 胸 部 X 光 電 腦 斷 層 或 其 他 可 作 為 評 估 的 影 像 ), 此 影 像 證 明 以 可 測 量 (measurable) 的 病 灶 為 優 先, 如 沒 有 可 以 測 量 的 病 灶, 則 可 評 估 (evaluable) 的 病 灶 亦 可 採 用 (2) 每 次 申 請 事 前 審 查 之 療 程 以 三 個 月 為 限, 每 三 個 月 需 再 次 申 請, 再 次 申 請 時 並 需 附 上 治 療 後 相 關 臨 床 資 料, 如 給 藥 四 週 後, 需 追 蹤 胸 部 X 光 或 電 腦 斷 層 等 影 像 檢 查 一 遍, 評 估 療 效, 往 後 每 四 週 做 胸 部 X 光 檢 查, 每 隔 八 週 需 追 蹤 其 作 為 評 估 藥 效 的 影 像 ( 如 胸 部 X 光 或 電 腦 斷 層 ) (3) 每 次 處 方 以 4 週 為 限 48/49

49 附 錄 四 經 濟 評 估 文 獻 搜 尋 紀 錄 資 料 庫 查 詢 日 期 關 鍵 字 篇 數 篩 選 後 篇 數 PubMed #1 (ceritinib or Zykadia) 4 0 #2 ("cost effectiveness" or "cost benefit" or "cost utility" or "cost minimization" or "economic evaluation") #3 ALK-positive non-small cell lung cancer #4 #1 AND #2 AND #3 Cochrane ceritinib or Zykadia 0 0 Library Limited to economic evaluation INAHTA ceritinib 0 0 CRD (ceritinib or Zykadia) AND (ALK-positive non-small cell lung cancer) AND (cost effectiveness or cost benefit or cost utility or cost minimization or economic evaluation) /49