PLAVIX Film-coated Tablets 75mg

Transcription

1 保 栓 通 膜 衣 錠 75 毫 克 PLAVIX Film-coated Tablets 75mg 衛 署 藥 輸 字 第 號 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 成 分 名 Clopidogrel 劑 型 含 量 每 錠 含 75mg Clopidogrel (hydrogen sulphate) 賦 形 劑 : 每 錠 含 乳 糖 3mg 及 氫 化 蓖 麻 油 3.3 mg, 請 參 考 賦 形 劑 欄 保 栓 通 膜 衣 錠 75 毫 克 為 粉 紅 色 圓 形 雙 凸, 一 面 刻 有 數 字 75, 另 一 面 刻 有 數 字 1171 適 應 症 - 降 低 近 期 發 生 中 風 心 肌 梗 塞 或 周 邊 動 脈 血 管 疾 病 的 粥 狀 動 脈 硬 化 病 人 之 粥 狀 動 脈 栓 塞 事 件 ( 如 : 心 肌 梗 塞 中 風 或 其 他 因 血 管 病 變 引 起 的 死 亡 ) 的 發 生 - 與 aspirin 併 用 降 低 非 ST 段 上 升 之 急 性 冠 心 症 ( 不 穩 定 性 心 絞 痛 和 非 Q 波 型 心 肌 梗 塞 ) 病 人 ( 包 括 經 皮 冠 狀 動 脈 介 入 性 治 療 後 放 置 支 架 的 患 者 ) 之 粥 狀 動 脈 栓 塞 事 件 - 與 aspirin 併 用 可 用 於 以 內 科 治 療 的 ST 段 上 升 之 急 性 心 肌 梗 塞 病 人 - 不 適 合 接 受 Vitamin K antagonists 的 心 房 纖 維 顫 動 患 者, 併 有 至 少 一 個 發 生 血 管 事 件 危 險 因 子, 且 屬 於 出 血 危 險 性 低 者, 可 與 aspirin 併 用 以 預 防 粥 狀 動 脈 栓 塞 及 血 栓 栓 塞 事 件, 包 括 中 風 劑 量 和 用 法 成 人 和 老 年 人 :Clopidogrel 的 建 議 劑 量 為 每 天 75mg, 一 天 一 次, 可 和 食 物 同 時 服 用 或 分 開 服 用 有 急 性 冠 心 症 的 患 者 : 非 ST 段 上 升 的 急 性 冠 心 症 ( 不 穩 定 性 心 絞 痛 或 非 Q 波 型 心 肌 梗 塞 ): Clopidogrel 治 療 應 從 單 一 預 載 劑 量 (loading dose) 300mg 開 始, 之 後 每 天 給 藥 75mg, 並 同 時 服 用 乙 醯 水 楊 酸 (aspirin) 75mg- 325mg, 一 天 一 次 由 於 高 劑 量 的 aspirin 可 能 引 起 出 血 的 危 險, 建 議 aspirin 的 劑 量 不 可 超 過 100mg 目 前 clopidogrel 最 適 當 的 治 療 期 尚 未 確 立, 臨 床 試 驗 數 據 可 支 持 使 用 至 12 個 月, 最 大 效 益 約 在 服 藥 後 第 三 個 月 出 現 ( 請 參 考 藥 效 學 特 性 欄 ) ST 段 上 升 之 急 性 心 肌 梗 塞 : 不 論 是 否 使 用 血 栓 溶 解 劑,clopidogrel 應 給 予 每 日 單 一 劑 量 75mg, 開 始 時 可 給 予 或 不 給 予 預 載 劑 量 (loading dose), 同 時 併 用 aspirin 超 過 75 歲 的 病 患 開 始 治 療 時, 不 應 給 予 預 載 劑 量 症 狀 發 生 後 應 儘 早 開 始 合 併 療 法 且 應 持 續 使 用 至 少 四 個 星 期 併 用 clopidogrel 與 aspirin 超 過 四 個 星 期 的 效 益 尚 未 確 立 ( 請 參 考 藥 效 學 特 性 欄 ) 患 有 心 房 纖 維 顫 動 的 患 者,clopidogrel 應 給 予 每 日 單 一 劑 量 75mg,aspirin( 日 劑 量 mg) 應 同 時 給 藥 並 與 clopidogrel 持 續 併 用 治 療 之 ( 請 參 考 藥 效 學 特 性 欄 ) 藥 物 基 因 學 : 肝 臟 酵 素 CYP2C19 代 謝 功 能 不 佳 病 人 會 降 低 clopidogrel 之 抗 血 小 板 反 應, 雖 然 提 高 clopidogrel 劑 量 會 增 強 CYP2C19 代 謝 功 能 不 佳 病 人 之 抗 血 小 板 反 應, 惟 CYP2C19 代 謝 功 能 不 佳 病 人 之 適 當 給 藥 劑 量 尚 未 完 全 建 立 兒 童 : 兒 童 及 青 少 年 之 療 效 及 安 全 性 尚 未 建 立 腎 臟 功 能 不 全 之 病 患 : 使 用 於 腎 功 能 不 良 患 者 之 經 驗 有 限 肝 臟 功 能 不 全 之 病 患 : 使 用 於 可 能 有 出 血 體 質 的 中 度 肝 功 能 不 良 患 者 之 經 驗 有 限 ( 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 ) 禁 忌 對 藥 品 主 成 份 或 其 他 非 活 性 成 份 過 敏 者 嚴 重 肝 功 能 不 良 的 患 者 正 在 出 血 的 患 者 如 消 化 性 潰 瘍 或 顱 內 出 血 的 患 者 懷 孕 及 授 乳 婦 ( 請 參 考 懷 孕 和 授 乳 欄 ) 警 語 及 注 意 事 項 由 於 有 血 液 學 方 面 的 不 良 反 應 和 出 血 的 危 險, 在 治 療 期 間 應 檢 驗 血 球 計 數, 且 當 出 現 有 出 血 的 臨 床 症 狀 時 應 立 即 進 行 適 當 的 檢 查 ( 請 參 考 不 良 反 應 欄 ) 和 其 他 抗 血 小 板 製 劑 一 樣, clopidogrel 應 小 心 使 用 於 可 能 有 出 血 危 險 的 病 人, 例 如 : 創 傷 手 術 其 他 病 理 狀 況 或 接 受 aspirin 肝 素 glycoprotein IIb/IIIa 抑 制 劑 非 固 醇 類 抗 炎 止 痛 劑 (NSAID) 包 括 Cox-2 抑 制 劑 或 選 擇 性 血 清 素 再 吸 收 抑 制 劑 (SSRIs) 病 人 應 小 心 注 意 任 何 可 能 的 出 血 徵 兆, 包 括 隱 匿 性 的 出 血, 特 別 是 在 治 療 開 始 的 第 一 週 及 手 術 或 侵 入 性 心 臟 檢 查 後 由 於 可 能 會 增 加 出 血 的 危 險,clopidogrel 不 建 議 與 口 服 抗 凝 血 劑 併 用 ( 請 參 考 交 互 作 用 欄 ) 若 病 人 選 擇 手 術 治 療 並 且 不 希 望 在 手 術 期 間 有 抗 血 小 板 作 用, 應 於 手 術 進 行 前 7 天 停 止 使 用 clopidogrel 在 進 行 任 何 手 術 或 增 加 其 他 新 的 藥 品 前, 病 人 應 告 知 醫 師 或 牙 醫 師 目 前 有 服 用 clopidogrel Clopidogrel 會 延 長 出 血 時 間, 應 小 心 使 用 於 有 出 血 傾 向 的 病 人 ( 特 別 是 有 潛 在 性 胃 腸 道 和 眼 內 出 血 的 病 人 ) 服 用 clopidogrel( 無 論 是 單 獨 服 用 或 和 aspirin 併 用 ) 的 病 人 應 被 告 知 當 受 傷 時, 傷 口 止 血 所 需 要 的 時 間 可 能 會 比 平 常 更 長 一 些, 若 發 現 任 何 不 正 常 出 血 狀 況 時, 應 立 即 看 醫 師 近 期 曾 發 生 暫 時 性 腦 缺 血 發 作 (TIA) 或 缺 血 性 中 風 近 期 曾 發 生 暫 時 性 腦 缺 血 發 作 或 缺 血 性 中 風 的 患 者 為 缺 血 性 事 件 復 發 的 高 風 險 者, 無 證 據 顯 示 併 用 ASA 及 clopidogrel 的 臨 床 效 益 優 於 單 獨 使 用 clopidogrel, 且 此 合 併 療 法 會 增 加 大 出 血 的 機 率 服 用 clopidogrel 後 有 極 少 數 血 栓 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 症 (TTP) 的 病 例 被 報 告 ( 有 時 發 生 在 服 藥 初 期 ), 其 特 徵 為 血 小 板 減 少 及 微 血 管 病 變 性 溶 血 性 貧 血, 有 時 併 有 神 經 學 症 狀 腎 功 能 不 良 或 發 燒 TTP 是 一 種 須 立 即 治 療 的 病 症, 治 療 方 式 包 括 換 血 治 療 (plasmapheresis) 服 用 clopidogrel 後 曾 有 後 天 性 血 友 病 的 病 例 被 報 告 對 於 確 認 為 單 獨 的 部 分 凝 血 活 酶 時 間 (aptt) 延 長 伴 隨 有 / 無 出 血 的 患 者, 需 被 考 慮 為 後 天 性 血 友 病 被 確 診 為 後 天 性 血 友 病 的 病 患 應 經 由 專 科 醫 師 管 理 及 治 療, 並 且 應 停 止 服 用 clopidogrel 藥 物 基 因 學 : 若 以 clopidogrel 之 建 議 劑 量 投 予 CYP2C19 代 謝 功 能 不 佳 者, 其 產 生 clopidogrel 活 性 代 謝 物 的 濃 度 會 較 低, 因 此 抗 血 小 板 的 功 能 會 變 差 患 有 急 性 冠 心 症 或 接 受 經 皮 冠 狀 動 脈 介 入 性 治 療 且 其 CYP2C19 代 謝 功 能 不 佳 的 患 者, 若 接 受 clopidogrel 之 建 議 劑 量 治 療, 其 發 生 心 血 管 事 件 的 機 率 會 高 於 CYP2C19 代 謝 功 能 正 常 者 目 前 有 一 些 檢 驗 可 用 來 確 認 患 者 的 CYP2C19 基 因 型 ; 這 些 檢 驗 有 助 於 治 療 方 式 的 選 擇 1

2 若 確 定 患 者 為 CYP2C19 代 謝 功 能 不 佳 者, 可 考 慮 給 予 較 高 劑 量 的 clopidogrel( 請 參 考 劑 量 和 用 法 欄 之 藥 物 基 因 學 ) Clopidogrel 主 要 透 過 cytochrome P450 酵 素 系 統 代 謝 成 活 性 代 謝 物, 尤 其 是 藉 由 肝 臟 酵 素 CYP2C19 由 臨 床 試 驗 顯 示, 當 以 clopidogrel 之 ㄧ 般 建 議 劑 量 投 予 肝 臟 酵 素 CYP2C19 代 謝 功 能 不 佳 者, 其 產 生 clopidogrel 活 性 代 謝 物 之 血 中 濃 度 會 降 低, 抗 血 小 板 凝 集 之 功 能 亦 會 變 差 患 有 急 性 冠 心 症 (Acute Coronary Syndromes;ACS) 或 接 受 經 皮 冠 狀 動 脈 介 入 性 治 療 (Percutaneous Coronary Intervention;PCI) 且 其 肝 臟 酵 素 CYP2C19 代 謝 功 能 不 佳 病 人, 若 接 受 clopidogrel 一 般 建 議 劑 量 治 療, 其 發 生 心 血 管 事 件 之 風 險 會 高 於 肝 臟 酵 素 CYP2C19 代 謝 功 能 正 常 者 目 前 已 有 檢 驗 方 法 可 用 於 確 認 病 人 之 肝 臟 酵 素 CYP2C19 基 因 型 若 確 認 病 人 為 肝 臟 酵 素 CYP2C19 代 謝 功 能 不 佳 者, 可 考 慮 調 整 clopidogrel 藥 品 劑 量 或 選 擇 其 他 治 療 方 式 Thienopyridines 類 藥 物 的 交 叉 反 應 (cross-reactivity) 應 評 估 患 者 對 thienopyridines 類 藥 物 的 過 敏 史 ( 如 : ticlopidine, prasugrel), 曾 有 thienopyridines 類 藥 物 的 交 叉 反 應 報 告 Thienopyridines 類 藥 物 可 能 造 成 輕 微 至 嚴 重 的 過 敏 反 應 如 紅 疹 血 管 性 水 腫 或 血 液 學 反 應 包 含 血 小 板 減 少 及 嗜 中 性 白 血 球 減 少 曾 對 任 一 thienopyridines 類 藥 物 發 生 有 過 敏 反 應 及 / 或 血 液 學 反 應 的 病 患 可 能 有 較 高 的 風 險 產 生 對 其 他 thienopyridines 類 藥 物 的 ( 不 ) 相 同 反 應 建 議 須 監 測 交 叉 反 應 Clopidogrel 使 用 於 腎 功 能 不 良 患 者 之 經 驗 有 限, 應 小 心 使 用 於 此 病 人 群 ( 請 參 考 劑 量 和 用 法 欄 ) Clopidogrel 使 用 於 可 能 有 出 血 體 質 的 中 度 肝 功 能 不 良 患 者 之 經 驗 有 限, 應 小 心 使 用 於 此 病 人 群 ( 請 參 考 劑 量 和 用 法 欄 ) Plavix 含 有 乳 糖 對 galactose 無 耐 受 力, 缺 乏 Lapp lactase 或 glucose-galactose 吸 收 障 礙 之 罕 見 遺 傳 疾 病 之 病 患, 不 宜 使 用 本 藥 此 醫 療 商 品 含 有 氫 化 篦 麻 油 (hydrogenated castor oil) 可 能 造 成 腸 胃 不 適 或 腹 瀉 交 互 作 用 與 出 血 風 險 有 關 之 藥 物 : 由 於 潛 在 加 乘 效 應 可 能 增 加 出 血 的 危 險 與 出 血 風 險 有 關 之 藥 物 併 用 時 應 小 心 口 服 抗 凝 血 劑 : 由 於 可 能 增 加 出 血 的 危 險, 與 warfarin 併 用 時 應 小 心 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 Glycoprotein IIb/IIIa 抑 制 劑 :clopidogrel 與 glycoprotein IIb/IIIa 抑 制 劑 併 用 可 能 增 加 創 傷 外 科 手 術 或 其 他 病 理 狀 況 出 血 的 危 險, 併 用 時 應 小 心 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 乙 醯 水 楊 酸 (aspirin):aspirin 並 不 會 改 變 clopidogrel 對 血 小 板 凝 集 的 抑 制 作 用, 但 clopidogrel 會 加 強 aspirin 對 collagen-induced 血 小 板 凝 集 的 抑 制 效 應 然 而, 一 天 內 服 用 aspirin 500mg 一 天 兩 次, 並 不 會 顯 著 增 加 因 服 用 clopidogrel 導 致 的 出 血 時 間 延 長 由 於 clopidogrel 和 aspirin 併 用 產 生 藥 效 學 上 的 交 互 作 用 是 可 能 的, 會 導 致 出 血 的 危 險 性 增 加, 因 此 併 用 時 應 小 心 ( 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 ) Clopidogrel 和 aspirin 在 臨 床 上 已 併 用 長 達 一 年 以 上 的 時 間 ( 請 參 考 藥 效 學 特 性 欄 ) 肝 素 (Heparin): 在 一 健 康 志 願 受 試 者 的 研 究 顯 示,clopidogrel 不 會 改 變 肝 素 的 凝 血 效 應, 併 用 時 亦 不 需 調 整 肝 素 的 劑 量 肝 素 也 不 會 影 響 clopidogrel 引 起 的 血 小 板 抑 制 作 用 Clopidogrel 和 肝 素 併 用 產 生 藥 效 交 互 作 用 是 可 能 的, 會 導 致 出 血 的 危 險 性 增 加, 因 此 併 用 時 應 小 心 ( 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 ) 血 栓 溶 解 劑 (Thrombolytics): 併 用 clopidogrel 特 異 性 纖 維 蛋 白 或 非 特 異 性 纖 維 蛋 白 血 栓 溶 解 劑 和 肝 素 於 發 生 急 性 心 肌 梗 塞 病 人 的 安 全 性 評 估 結 果 顯 示, 其 出 血 的 發 生 率 和 aspirin 併 用 血 栓 溶 解 劑 和 肝 素 近 似 ( 請 參 考 副 作 用 欄 ) 非 固 醇 類 抗 炎 止 痛 劑 (NSAIDs): 健 康 志 願 受 試 者 併 用 naproxen 和 clopidogrel 會 引 起 隱 匿 性 胃 腸 道 出 血 然 而, 由 於 缺 乏 其 他 NSAIDs 和 clopidogrel 的 藥 品 交 互 作 用 試 驗 證 實, 是 否 所 有 的 NSAIDs 和 clopidogrel 併 用 時 均 會 增 加 胃 腸 道 出 血 的 危 險 仍 不 清 楚, 因 此 NSAIDs 和 clopidogrel 併 用 時 應 小 心 ( 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 ) 選 擇 性 血 清 素 再 吸 收 抑 制 劑 (SSRIs): 由 於 SSRIs 會 影 響 血 小 板 活 動 及 增 加 出 血 的 風 險, 併 用 SSRIs 和 clopidogrel 時 應 小 心 其 他 併 用 治 療 : 部 份 clopidogrel 會 被 CYP2C19 代 謝 成 活 性 代 謝 物, 使 用 抑 制 此 酵 素 活 性 的 藥 物 預 期 會 導 致 減 少 clopidogrel 的 活 性 代 謝 物 但 此 交 互 作 用 的 臨 床 相 關 性 尚 未 確 立 CYP2C19 的 強 效 或 中 效 抑 制 劑 ( 例 如 omeprazole) 不 鼓 勵 併 用 之 ( 請 參 考 交 互 作 用 欄 及 藥 動 學 特 性 欄 之 藥 物 基 因 學 ) 若 氫 離 子 幫 浦 抑 制 劑 要 和 clopidogrel 併 用, 應 考 慮 使 用 對 CYP2C19 活 性 抑 制 能 力 較 低 的 氫 離 子 幫 浦 抑 制 劑, 例 如 pantoprazole 可 能 抑 制 CYP2C19 的 藥 物 包 括 :omeprazole 及 esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacin, cimetidine, carbamazepine, oxcarbazepine and chloramphenicol 等 氫 離 子 幫 浦 抑 制 劑 : 在 一 項 交 叉 臨 床 試 驗 中, 給 予 clopidogrel 單 藥 治 療 ( 預 載 劑 量 為 300 mg, 之 後 每 日 給 藥 75 mg) 和 併 用 omeprazole(80 mg, 與 clopidogrel 同 時 服 藥 ) 給 藥 5 天 以 進 行 比 較 試 驗 結 果 顯 示,clopidogrel 和 omeprazole 併 服 時,clopidogrel 的 活 性 代 謝 物 濃 度 下 降 了 45%( 第 1 天 ) 及 40%( 第 5 天 ) Clopidogrel 和 omeprazole 併 用 時, 對 於 抑 制 5 M ADP 之 血 小 板 凝 集 作 用 平 均 下 降 了 39%(24 小 時 ) 及 21%( 第 5 天 ) 在 第 二 個 交 互 作 用 研 究 中,omeprazole 80 mg 和 clopidogrel 的 標 準 劑 量 併 服, 但 服 藥 時 間 相 隔 12 小 時, 其 結 果 與 之 前 的 結 果 類 似, 這 也 就 是 說, 即 使 clopidogrel 和 omeprazole 在 不 同 時 間 服 藥, 也 無 法 預 防 兩 個 藥 物 之 間 的 交 互 作 用, 即 omeprazole 對 CYP2C19 有 抑 制 作 用 第 三 個 交 互 作 用 研 究 則 是 以 omeprazole 80 mg 併 用 較 高 劑 量 的 clopidogrel( 預 載 劑 量 為 600 mg, 之 後 每 日 給 藥 150 mg), 其 交 互 作 用 的 程 度 與 其 它 omeprazole 交 互 作 用 研 究 的 結 果 一 致 在 一 項 交 叉 臨 床 研 究 中, 健 康 受 試 者 接 受 clopidogrel 單 藥 治 療 ( 預 載 劑 量 為 300 mg, 之 後 每 日 給 藥 75 mg) 及 併 用 pantoprazole(80 mg, 與 clopidogrel 同 時 服 藥 ) 給 藥 5 天 以 進 行 比 較 試 驗 結 果 顯 示,clopidogrel 和 pantoprazole 併 服 時,clopidogrel 的 活 性 代 謝 物 濃 度 會 下 降 20%( 第 1 天 ) 及 14%( 第 5 天 ) Clopidogrel 和 pantoprazole 併 用 時, 對 於 抑 制 5 M ADP 之 血 小 板 凝 集 作 用 平 均 下 降 了 15%(24 小 時 ) 及 11%( 第 5 天 ) 這 個 結 果 顯 示,clopidogrel 可 以 與 pantoprazole 併 用 CURRENT 試 驗 則 是 比 較 clopidogrel 兩 種 不 同 劑 量 的 情 況 ( 預 載 劑 量 為 600 mg, 之 後 以 150 mg/day 給 藥 6 天, 繼 之 再 給 與 75 mg/day 至 第 30 天 ; 預 載 劑 量 為 300 mg, 之 後 以 75 2

3 mg/day 給 藥 至 第 30 天 ) 有 一 項 次 要 分 析 ( 共 18,432 名 病 患 ) 針 對 使 用 氫 離 子 幫 浦 抑 制 劑 ( 主 要 為 omeprazole 及 pantoprazole) 與 隨 機 分 組 及 出 院 情 況 的 關 連 性 進 行 探 討, 其 結 果 顯 示, clopidogrel 及 氫 離 子 幫 浦 抑 制 劑 的 交 互 作 用 對 主 要 療 效 終 點 ( 心 血 管 疾 病 所 造 成 的 死 亡 心 肌 梗 塞 或 中 風 ) 或 任 何 次 要 療 效 終 點 ( 包 括 支 架 栓 塞 ) 都 沒 有 影 響 沒 有 證 據 顯 示 其 他 降 低 胃 酸 的 藥 物, 例 如 H2 阻 斷 劑 或 制 酸 劑 (cimetidine 除 外, 因 其 為 CYP2C19 抑 制 劑 ), 會 干 擾 clopidogrel 的 抗 血 小 板 活 性 為 了 研 究 clopidogrel 和 其 他 併 用 藥 物 的 藥 效 和 藥 動 學 交 互 作 用, 已 進 行 了 數 個 相 關 的 臨 床 研 究 Clopidogrel 和 atenolol 或 nifedipine 或 atenolol 再 加 上 nifedipine 併 用 時 並 無 明 顯 的 臨 床 藥 效 學 交 互 作 用 ;Clopidogrel 的 藥 效 活 性 亦 不 會 因 併 用 phenobarbital 或 oestrogen 而 明 顯 受 影 響 Digoxin 或 theophylline 的 藥 動 學 特 性 不 會 因 併 用 clopidogrel 而 改 變 制 酸 劑 不 會 影 響 clopidogrel 的 吸 收 程 度 對 於 長 期 接 受 warfarin 治 療 的 患 者, 每 日 給 予 clopidogrel 75 mg 並 不 會 改 變 S-warfarin(CYP2C9 的 受 質 ) 的 藥 動 學 特 性, 也 不 會 影 響 其 國 際 標 準 凝 血 時 間 比 (INR), 但 是 因 為 clopidogrel 及 warfarin 對 止 血 各 有 其 獨 立 的 影 響 性, 因 此 兩 者 併 用 會 增 加 出 血 的 風 險 然 而, 高 濃 度 的 clopidogrel 在 體 外 試 驗 中 會 抑 制 CYP2C9 Clopidogrel 可 能 不 會 影 響 下 列 藥 物 的 代 謝, 例 如 phenytoin tolbutamide 和 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 物 ( 它 們 是 經 由 Cytochrome P450 2C9 代 謝 ) CAPRIE 試 驗 顯 示 phenytoin 及 tolbutamide 和 clopidogrel 併 用 可 能 是 安 全 的 CYP2C8 的 受 質 藥 物 : 在 健 康 志 願 者 的 研 究 中 顯 示,clopidogrel 會 增 加 repaglinide 濃 度 體 外 試 驗 發 現,clopidogrel 之 代 謝 物 glucuronide 會 抑 制 CYP2C8 而 增 加 repaglinide 濃 度 為 避 免 血 漿 濃 度 增 加 的 風 險,clopidogrel 與 主 要 由 CYP2C8 代 謝 清 除 之 藥 物 ( 例 如,repaglinide paclitaxel) 併 用 時 應 小 心 除 了 上 述 的 藥 品 交 互 作 用 試 驗 之 外,clopidogrel 與 許 多 在 粥 狀 動 脈 血 栓 病 人 常 會 使 用 的 藥 物 尚 未 進 行 藥 品 交 互 作 用 的 研 究, 然 而 參 與 臨 床 試 驗 的 病 人 亦 併 用 許 多 藥 物 包 括 利 尿 劑 beta 阻 斷 劑 ACE 抑 制 劑 鈣 離 子 拮 抗 劑 降 膽 固 醇 藥 冠 狀 血 管 鬆 弛 劑 抗 糖 尿 病 藥 ( 包 括 胰 島 素 ) 抗 癲 癇 藥 和 GPIIb/IIIa 拮 抗 劑,clopidogrel 和 上 列 藥 物 併 用 時 在 臨 床 上 並 無 明 顯 的 不 良 交 互 作 用 生 育 能 力 懷 孕 和 授 乳 懷 孕 目 前 尚 未 有 針 對 孕 婦 的 對 照 試 驗 研 究, 由 於 資 料 不 足, 懷 孕 期 間 不 建 議 使 用 clopidogrel 動 物 試 驗 結 果 並 未 顯 示 對 懷 孕 期 間 胚 胎 / 胎 兒 的 發 展, 分 娩 或 生 產 的 發 展, 有 直 接 或 間 接 的 傷 害 ( 請 參 考 禁 忌 欄 ) 授 乳 目 前 未 知 clopidogrel 是 否 會 經 由 人 類 的 乳 汁 排 泄 動 物 試 驗 顯 示 clopidogrel 會 分 泌 於 乳 汁 中 為 謹 慎 起 見 接 受 Plavix 治 療 時 應 停 止 授 乳 生 育 能 力 動 物 試 驗 中,clopidogrel 對 生 育 能 力 並 無 影 響 開 車 及 操 作 機 械 能 力 服 用 clopidogrel 後 並 未 觀 察 到 病 人 對 開 車 及 操 作 機 械 能 力 有 不 良 影 響 副 作 用 已 有 超 過 44,000 位 參 加 臨 床 試 驗 的 病 人 使 用 clopidogrel 來 評 估 其 安 全 性, 包 括 治 療 超 過 一 年 以 上 的 12,000 位 病 人 總 體 而 言, 在 CARPIE 試 驗 中 clopidogrel 75mg/day 與 aspirin 325mg/day 所 出 現 與 臨 床 相 關 的 不 良 反 應 相 當 且 不 受 年 齡 性 別 和 種 族 的 影 響 在 CAPRIE CURE CLARITY COMMIT 及 ACTIVE-A 試 驗 中 所 出 現 的 與 臨 床 相 關 之 不 良 反 應 如 下 除 臨 床 試 驗 經 驗 之 外, 亦 包 含 自 發 性 不 良 反 應 通 報 出 血 是 最 常 被 報 告 的 上 市 後 不 良 反 應, 大 部 分 的 回 報 病 例 均 發 生 在 用 藥 的 第 一 個 月 內 出 血 性 障 礙 : 在 CAPRIE 試 驗 裡,clopidogrel 組 和 aspirin 組 的 總 出 血 發 生 率 為 9.3%, 嚴 重 出 血 病 例 的 發 生 率 在 clopidogrel 組 為 1.4%, 在 aspirin 組 為 1.6% Clopidogrel 組 患 者 發 生 胃 腸 道 出 血 的 比 例 為 2.0%, 需 要 住 院 的 比 例 為 0.7% 至 於 ASA 組 的 相 對 比 例 則 分 別 為 2.7% 及 1.1% 其 他 出 血 性 障 礙 的 總 發 生 率 為 clopidogrel 組 高 於 ASA 組 (7.3% vs. 6.5%) 然 而, 兩 組 治 療 組 的 嚴 重 出 血 事 件 發 生 率 相 類 似 (0.6% vs. 0.4%) 最 常 見 的 報 告 為 紫 瘢 / 瘀 青 及 流 鼻 血 其 他 較 不 常 見 的 事 件 為 血 腫 血 尿 及 眼 睛 出 血 ( 主 要 為 結 膜 出 血 ) Clopidogrel 組 的 顱 內 出 血 發 生 率 為 0.4%,ASA 組 為 0.5% 在 CURE 試 驗 裡,clopidogrel+aspirin 組 的 大 出 血 及 小 出 血 比 例 皆 高 於 placebo+aspirin 組 ( 大 出 血 比 例 為 3.7% vs. 2.7%, 小 出 血 比 例 為 5.1% vs. 2.4%) 大 出 血 的 主 要 部 位 包 括 胃 腸 道 及 動 脈 穿 刺 部 位 對 生 命 具 有 威 脅 性 之 出 血, 其 發 生 率 為 clopidogrel+aspirin 組 高 於 placebo+aspirin 組 (2.2% vs. 1.8%), 但 不 具 有 統 計 學 上 的 意 義 兩 組 在 致 死 性 出 血 的 比 例 上 並 無 差 異 ( 兩 組 皆 為 0.2%) 不 具 生 命 威 脅 性 的 大 出 血, 其 發 生 率 為 clopidogrel+aspirin 組 明 顯 高 於 placebo+aspirin 組 (1.6% vs. 1%), 兩 組 的 顱 內 出 血 發 生 率 相 當 (0.1%) 明 顯 出 血 的 發 生 率 在 clopidogrel+aspirin 組 會 隨 著 aspirin 的 劑 量 增 加 而 升 高 (<100mg: 2.6%; mg: 3.5%; >200mg: 4.9%), 在 placebo+aspirin 組 亦 相 同 (<100mg: 2.0%; mg: 2.3%; >200mg:4.0%) 出 血 的 危 險 隨 著 臨 床 試 驗 的 進 行 時 程 而 降 低 ( 威 脅 生 命 的 出 血 大 出 血 小 出 血 其 他 出 血 ): 0-1 months [clopidogrel:9.6%; placebo:6.6%], 1-3 months [clopidogrel:4.5%; placebo:2.3%],3-6 months [clopidogrel:3.8%; placebo:1.6%],6-9 months [clopidogrel:3.2%; placebo:1.5%], 9-12 months [clopidogrel: 1.9%; placebo: 1.0%] 在 冠 狀 動 脈 繞 道 手 術 進 行 5 天 以 前 停 藥 的 病 人, 在 手 術 後 7 天 內 並 無 過 度 的 大 出 血 發 生 (4.4% clopidogrel+aspirin vs. 5.3% placebo+aspirin) 在 冠 狀 動 脈 繞 道 手 術 進 行 前 5 天 內 仍 繼 續 給 藥 治 療 的 病 人, 在 clopidogrel+aspirin 組 的 出 血 機 率 為 9.6%, 在 placebo+aspirin 組 的 出 血 機 率 為 6.3% 在 CLARITY 試 驗 裡, 出 血 總 發 生 率 在 合 併 用 藥 組 較 高 (17.4% clopidogrel+aspirin vs. 12.9% placebo+aspirin), 兩 組 之 大 出 血 ( 其 定 義 為 顱 內 出 血 或 血 紅 素 (Hb) 下 降 > 5 g/dl 的 出 血 ) 的 發 生 率 相 當 (1.3% clopidogrel+aspirin vs. 1.1% placebo+aspirin) 這 項 結 果 與 治 療 前 之 病 患 特 性 所 使 用 的 纖 維 蛋 白 溶 解 劑 之 種 類 及 使 用 肝 素 與 否 無 關 兩 組 的 致 死 性 出 血 發 生 率 ( 0.8% clopidogrel+aspirin vs. 0.6% placebo+aspirin) 及 顱 內 出 血 發 生 率 (0.5% clopidogrel+aspirin vs. 0.7% placebo+aspirin) 皆 低 且 相 當 3

4 在 COMMIT 試 驗 裡, 兩 組 出 現 非 顱 內 大 出 血 或 顱 內 出 血 的 總 發 生 率 皆 很 低, 而 且 比 例 類 似 (0.6% clopidogrel+aspirin vs. 0.5% placebo+aspirin) 在 ACTIVE-A 試 驗 裡, 大 出 血 發 生 率 clopidogrel+aspirin 組 高 於 placebo+aspirin 組 [251 位 受 試 者 (6.7%) vs. 162 位 受 試 者 (4.3%), 相 對 危 險 1.57;95% 信 賴 區 間 ;p < 0.001] 兩 組 的 大 出 血 多 數 出 現 在 顱 腔 以 外 的 部 位 ( 5.3% clopidogrel+aspirin vs. 3.5% placebo+aspirin), 主 要 出 現 於 腸 胃 道 (3.5% vs. 1.8%) 顱 內 出 血 的 發 生 率 為 clopidogrel+aspirin 組 高 於 placebo+aspirin 組 (1.4% vs. 0.8%) 兩 組 的 致 死 性 出 血 (1.1% clopidogrel+aspirin vs. 0.7% placebo+aspirin) 及 出 血 性 中 風 (0.8% clopidogrel+aspirin vs. 0.6% placebo+aspirin) 發 生 率 在 統 計 學 上 並 無 顯 著 的 差 異 在 CAPRIE 試 驗 裡,clopidogrel 組 及 ASA 組 分 別 有 4 名 ( 0.04%) 及 2 名 ( 0.02%) 患 者 出 現 嚴 重 的 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 (< G/L) 接 受 clopidogrel 治 療 的 9,599 名 患 者 中, 有 2 名 病 患 的 嗜 中 性 白 血 球 數 降 為 零,ASA 組 的 9,586 名 患 者 中 則 無 此 情 況 發 生 Clopidogrel 治 療 組 中 曾 出 現 一 名 再 生 不 良 性 貧 血 的 個 案 嚴 重 血 小 板 減 少 症 (< 80 G/L) 的 發 生 率 於 clopidogrel 組 及 ASA 組 分 別 為 0.2% 及 0.1%; 血 小 板 數 30 G/L 的 極 罕 見 個 案 亦 曾 被 報 告 過 發 生 於 臨 床 試 驗 中 或 自 發 性 不 良 反 應 通 報 的 不 良 反 應, 列 表 如 下 而 其 發 生 頻 率 的 定 義 為 : 常 見 ( 1/100,,<1/10), 不 常 見 ( 1/1,000,<1/100), 罕 見 ( 1/10,000,<1/1,000), 非 常 罕 見 (<1/10,000), 未 知 ( 無 法 以 現 有 資 料 推 斷 ) 不 良 反 應 表 列 順 序 依 器 官 系 統 分 類 及 嚴 重 程 度 遞 減 血 液 學 障 礙 : 系 統 器 官 分 類 常 見 不 常 見 罕 見 非 常 罕 見 未 知 血 液 和 淋 巴 系 統 之 不 良 反 應 血 小 板 缺 乏 症, 白 血 球 減 少 症, 嗜 伊 紅 血 球 過 多 免 疫 系 統 之 不 良 反 應 精 神 病 學 上 之 不 良 反 應 神 經 系 統 之 不 良 反 應 顱 內 出 血 ( 某 些 回 報 病 例 發 生 致 死 的 結 果 ), 頭 痛, 感 覺 異 常 (paraesthesia), 頭 暈 4 嗜 中 性 白 血 球 缺 乏 症, 包 括 嚴 重 的 嗜 中 性 白 血 球 缺 乏 症 血 栓 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 症 (TTP), 後 天 性 A 型 血 友 病, 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 再 生 性 不 良 貧 血, 全 部 血 球 減 少, 顆 粒 性 白 血 球 缺 乏 症, 嚴 重 血 小 板 缺 乏 症, 貧 血, 嚴 重 出 血 - 主 要 是 皮 膚, 肌 肉, 骨 骼, 眼 ( 結 膜, 眼, 視 網 膜 ) 和 呼 吸 道 出 血, 鼻 出 血, 血 尿 和 手 術 傷 口 出 血 ; 曾 有 致 命 的 出 血 案 例 ( 特 別 是 顱 內, 胃 腸 道 及 腹 膜 後 出 血 ) 血 清 症, 過 敏 反 應 * 未 知 發 生 率 : thienopyridines 類 藥 物 的 交 叉 反 應 過 敏 ( 如 : ticlopidine, prasugrel) 精 神 混 亂, 產 生 幻 覺 味 覺 異 常 眼 系 統 之 不 良 反 應 眼 睛 出 血 ( 結 膜 眼 內 視 網 膜 ) 耳 朵 及 迷 路 方 面 之 不 良 反 應 眩 暈 血 管 方 面 之 不 良 反 應 血 腫 嚴 重 出 血, 手 術 傷 口 出 血, 血 管 炎, 低 血 壓 呼 吸 道 胸 腔 和 縱 隔 方 面 之 不 良 鼻 出 血 呼 吸 道 出 血 ( 咳 血 肺 出 血 ), 支 氣 管 痙 攣 反 應 間 質 性 肺 炎, 嗜 酸 細 胞 性 肺 炎 腸 胃 道 方 面 之 不 良 反 應 胃 腸 道 出 血, 腹 胃 潰 瘍 及 十 二 指 腸 潰 腹 膜 後 腔 出 血 瀉, 腹 痛, 消 化 瘍, 胃 炎, 嘔 吐, 噁 心, 不 良 便 秘, 脹 氣 肝 膽 系 統 之 不 良 反 應 皮 膚 及 皮 下 組 織 之 不 良 反 應 瘀 血 紅 疹, 搔 癢, 皮 膚 出 血 病 例 ( 紫 瘢 ) 胃 腸 及 腹 膜 後 腔 出 血, 結 果 可 能 致 死, 胰 臟 炎, 結 腸 炎 ( 包 括 潰 瘍 性 或 淋 巴 球 性 的 結 腸 炎 ) 口 腔 炎 急 性 肝 衰 竭, 肝 炎, 肝 功 能 檢 查 異 常 水 疱 紅 疹 ( 中 毒 性 表 皮 壞 死 症, 史 帝 文 生 - 強 生 氏 症 候 群, 多 形 紅 斑, 急 性 廣 泛 性 發 疹 性 膿 皰 症 (AGEP)), 血 管 水 腫, 紅 腫 或 剝 落 性 紅 疹, 蕁 麻 疹, 藥 物 引 起 的 過 敏 症, 藥 物 性 皮 疹 伴 隨 嗜 酸 性 粒 細 胞 增 多 和 全 身 症 狀 (DRESS), 濕 疹 和 扁 平 苔 癬 肌 肉 骨 骼 出 血 ( 關 節 血 腫 ), 關 節 炎, 關 節 痛, 肌 痛 骨 骼 肌 結 締 組 織 和 骨 頭 方 面 之 不 良 反 應 腎 及 泌 尿 系 統 之 不 良 反 應 血 尿 腎 絲 球 體 性 腎 炎, 肌 酸 酐 血 中 濃 度 增 加 生 殖 系 統 及 乳 房 之 不 良 反 應 男 性 女 乳 症 全 身 性 及 投 與 部 位 之 不 良 反 應 穿 刺 處 出 血 發 燒 檢 查 方 面 之 異 常 出 血 時 間 延 長, 嗜 中 性 白 血 球 減 少, 血 小 板 數 目 減 少 過 量

5 服 用 過 量 的 clopidogrel 會 導 致 出 血 時 間 延 長 及 其 他 出 血 的 併 發 症 若 發 生 出 血 應 採 取 適 當 之 治 療, 目 前 並 未 發 現 clopidogrel 的 解 毒 劑, 若 需 要 立 即 校 正 過 長 的 出 血 時 間, 輸 血 小 板 可 能 可 以 校 正 clopidogrel 的 作 用 藥 理 特 性 藥 效 學 特 性 藥 理 治 療 分 類 : 非 Heparin 之 血 小 板 凝 集 抑 制 劑 ATC Code:B01AC/04 clopidogrel 是 一 個 前 驅 藥 物 (prodrug), 其 活 性 代 謝 物 會 抑 制 血 小 板 凝 集 clopidogrel 會 被 CYP450 酵 素 代 謝 成 活 性 代 謝 物, 進 而 抑 制 血 小 板 凝 集 Clopidogrel 的 活 性 代 謝 物 會 選 擇 性 抑 制 adenosine diphosphate (ADP) 結 合 到 血 小 板 P2Y12 受 體, 如 此 便 會 抑 制 經 由 ADP 媒 介 的 GPIIb/IIIa 複 合 體 的 活 化 作 用, 進 而 抑 制 血 小 板 凝 集 因 此 作 用 為 不 可 逆, 凡 接 觸 到 clopidogrel 的 血 小 板, 在 體 內 的 壽 命 ( 約 7-10 天 ) 均 會 受 到 影 響, 人 體 恢 復 正 常 血 小 板 功 能 的 速 率 和 血 小 板 新 生 的 速 率 一 致 除 了 ADP 之 外, 對 於 ADP 擬 似 劑,clopidogrel 亦 有 抑 制 血 小 板 凝 集 的 作 用 活 性 代 謝 物 經 由 CYP450 酵 素 形 成, 因 CYP450 為 基 因 多 型 性 或 會 被 其 他 藥 物 抑 制, 並 非 所 有 病 人 都 有 足 夠 的 血 小 板 抑 制 效 果 多 次 劑 量 投 藥, 每 日 給 予 75mg 的 clopidogrel, 在 用 藥 的 第 一 天 即 有 抑 制 ADP 引 起 的 血 小 板 凝 集 作 用, 約 在 第 3 天 到 第 7 天 之 間 其 抑 制 作 用 達 穩 定 狀 態 在 穩 定 狀 態 下, 每 日 75mg 劑 量 的 抑 制 程 度 約 介 於 40% 至 60% 之 間 血 小 板 凝 集 和 出 血 時 間 在 停 藥 後 會 逐 漸 恢 復 正 常, 通 常 約 需 5 天 的 時 間 目 前 已 有 五 個 雙 盲 設 計 的 臨 床 試 驗, 其 中 共 收 納 了 88,000 名 患 者, 可 用 以 評 估 clopidogrel 的 療 效 及 安 全 性 :CAPRIE 試 驗 比 較 clopidogrel 和 aspirin, 而 CURE CLARITY COMMIT 及 ACTIVE-A 試 驗 則 為 比 較 clopidogrel 和 安 慰 劑 同 時 併 用 aspirin 及 其 他 標 準 療 法 的 差 異 近 期 發 生 心 肌 梗 塞 (MI) 近 期 發 生 中 風 或 已 知 有 周 邊 動 脈 疾 病 者 CAPRIE 試 驗 研 究 19,185 位 粥 狀 動 脈 硬 化 和 有 粥 狀 動 脈 栓 塞 病 史 且 最 近 發 生 心 肌 梗 塞 (<35 天 ) 最 近 發 生 缺 血 性 中 風 ( 介 於 7 天 到 6 個 月 內 ) 或 確 定 有 周 邊 動 脈 疾 病 (PAD) 的 病 人 ; 病 人 以 隨 機 分 配 方 式 分 成 兩 組, 一 組 每 天 服 用 75mg 的 clopidogrel, 另 一 組 每 天 服 用 325mg 的 aspirin, 追 蹤 1~3 年 在 心 肌 梗 塞 組, 大 部 分 的 病 人 在 急 性 心 肌 梗 塞 後 數 天 內 開 始 服 用 aspirin 和 aspirin 比 較,clopidogrel 明 顯 降 低 新 的 血 管 缺 血 事 件 的 發 生 率 ( 心 肌 梗 塞 缺 血 性 中 風 或 其 他 因 血 管 病 變 引 起 的 死 亡 之 總 合 ) 對 所 有 參 與 本 試 驗 病 人 分 析 (intention to treat analysis),clopidogrel 組 共 發 生 939 個 缺 血 事 件,aspirin 組 共 發 生 1020 個 缺 血 事 件 ( 其 相 對 危 險 性 降 低 8.7%;[95%CI:0.2 to 16.4];p=0.045); 相 當 於 在 每 1000 名 治 療 兩 年 的 病 人 中 可 多 防 止 10 位 病 人 發 生 新 的 缺 血 事 件 [CI:0 to 20] 總 死 亡 率 分 析 在 clopidogrel 治 療 組 (5.8%) 和 aspirin 治 療 組 (6.0%) 間 並 無 明 顯 差 異 將 CAPRIE 試 驗 分 組 分 析 ( 將 心 肌 梗 塞 缺 血 性 中 風 和 周 邊 動 脈 疾 病 三 組 病 人 分 組 分 析 ),clopidogrel 對 於 周 邊 動 脈 疾 病 組 ( 特 別 是 對 於 有 心 肌 梗 塞 病 史 的 病 人 ) 治 療 效 果 最 好 ( 達 到 統 計 上 明 顯 有 效 P=0.003; 相 對 危 險 性 降 低 23.7%;CI:8.9 to 36.2), 對 於 缺 血 性 中 風 組 治 療 效 果 次 之 ( 和 aspirin 治 療 組 比 較 在 統 計 上 無 明 顯 差 異 ; 相 對 危 險 性 降 低 7.3%;CI:-5.7 to 18.7) 對 於 本 試 驗 所 納 入 近 期 發 生 心 肌 梗 塞 的 病 人, clopidogrel 之 療 效 數 據 較 差, 但 在 統 計 上 和 aspirin 治 療 組 無 差 別 ( 相 對 危 險 性 降 低 -4.0%;CI:-22.5 to 11.7) 此 外, 依 年 齡 分 組 分 析,clopidogrel 的 療 效 對 75 歲 以 下 的 病 人 比 75 歲 以 上 的 病 人 佳 由 於 CAPRIE 的 研 究 並 不 是 針 對 分 組 分 析 來 設 計 的, 其 在 統 計 上 之 效 力 不 足, 因 此 無 法 依 此 分 組 分 析 結 果 來 斷 定 各 組 之 療 效 急 性 冠 心 症 CURE 試 驗 研 究 12,562 位 非 ST 段 上 升 之 急 性 冠 心 症 ( 不 穩 定 性 心 絞 痛 和 非 Q 波 型 心 肌 梗 塞 ) 且 其 胸 痛 或 缺 血 症 狀 發 生 於 24 小 時 內 的 病 人, 病 人 須 符 合 心 電 圖 檢 查 顯 示 有 新 的 缺 血 事 件 或 心 臟 酵 素 或 troponin I 或 troponin T 升 高 至 少 達 正 常 值 的 兩 倍 以 上 病 人 隨 機 分 配 至 clopidogrel 治 療 組 ( 預 載 劑 量 300mg, 之 後 每 天 給 藥 75mg; 共 6259 位 病 人 ) 或 安 慰 劑 治 療 組 ( 共 6303 位 病 人 ); 兩 組 病 人 均 併 用 aspirin ( 一 天 一 次, 每 次 75~325mg) 和 其 他 標 準 治 療 病 人 最 長 治 療 一 年 在 CURE 試 驗 中, 有 823(6.6%) 位 病 人 接 受 GPIIb/IIIa 受 體 拮 抗 劑 的 治 療 超 過 90% 的 病 人 在 治 療 期 間 有 注 射 肝 素, 其 相 對 出 血 機 率 在 clopidogrel 治 療 組 和 安 慰 劑 治 療 組 間 並 未 受 併 用 肝 素 之 影 響 發 生 心 血 管 病 變 導 致 死 亡 心 肌 梗 塞 或 中 風 (primary endpoint) 的 病 人 在 clopidogrel 治 療 組 共 有 582(9.3%) 位, 在 安 慰 劑 治 療 組 共 有 719(11.4%) 位 ; 在 clopidogrel 治 療 組 其 相 對 危 險 性 降 低 20%(95% CI of 10%~28%; p= )( 對 於 保 守 治 療 的 病 人 其 相 對 危 險 性 降 低 17%; 對 於 採 取 氣 球 擴 張 術 治 療 的 病 人 [ 不 論 是 否 安 置 血 管 支 架 ] 其 相 對 危 險 性 降 低 29%; 對 於 採 取 冠 狀 動 脈 繞 道 手 術 治 療 的 病 人 其 相 對 危 險 性 降 低 10%) 在 治 療 期 和 9-12 個 月 時, 其 相 對 危 險 性 降 的 百 分 率 分 別 為 22%(CI:8.6, 33.4) 32%(CI:12.8, 46.4) 4%(CI:-26.9, 26.7) 6%(CI:-33.5, 34.3) 和 14%(CI:-31.6, 44.2) 因 此, 治 療 超 過 3 個 月 以 上 時,clopidogrel+aspirin 組 的 療 效 不 再 增 加, 但 出 血 的 危 險 性 仍 存 在 ( 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 ) 在 CURE 試 驗 中 使 用 clopidogrel 可 降 低 血 栓 溶 解 劑 ( 其 相 對 危 險 性 降 低 43.3%;CI:24.3%, 57.5%) 及 GPIIb/IIIa 抑 制 劑 ( 其 相 對 危 險 性 降 低 18.2%;CI:6.5%, 28.3%) 治 療 的 需 求 發 生 心 血 管 病 變 導 致 死 亡 心 肌 梗 塞 中 風 或 缺 血 事 件 復 發 (co-primary endpoint) 的 病 人 在 clopidogrel 治 療 組 共 有 1035(16.5%) 位, 在 安 慰 劑 治 療 組 共 有 1187(18.8%) 位 ; 在 clopidogrel 治 療 組 其 相 對 危 險 性 降 低 14%(95% CI of 6%~21%; p=0.0005) 對 於 心 肌 梗 塞 發 生 率 的 降 低 最 明 顯 [clopidogrel 治 療 組 共 有 287(4.6%) 位, 在 安 慰 劑 治 療 組 共 有 363(5.8%) 位 ] 對 於 不 穩 定 性 心 絞 痛 的 再 住 院 率 則 未 觀 察 到 有 任 何 影 響 對 於 不 同 族 群 ( 如 : 不 穩 定 性 心 絞 痛 或 非 Q 波 型 心 肌 梗 塞 病 人 危 險 程 度 的 高 低 糖 尿 病 是 否 須 進 行 血 管 再 造 手 術 年 齡 性 別 等 ) 的 分 析 結 果 和 整 體 分 析 結 果 一 致 特 別 針 對 放 置 有 血 管 支 架 (Stent-Cure 試 驗 ) 的 2,172 名 患 者 ( 佔 CURE 總 族 群 的 17%) 所 作 的 事 後 分 析 顯 示,clopdogrel 相 對 於 安 慰 劑 在 發 生 心 血 管 病 變 導 致 死 亡 心 肌 梗 塞 中 風 (co-primary endpoint) 的 事 件 上,clopidogrel 之 相 對 危 險 性 降 低 了 26.2%, 在 心 血 管 病 變 導 致 死 亡 心 肌 梗 塞 中 風 或 缺 血 事 件 復 發 (second co-primary endpoint) 上,clopidogrel 的 相 對 危 險 性 也 下 降 了 23.9% 此 外,clopidogrel 的 安 全 性 在 這 些 次 族 群 患 者 的 身 上 並 無 特 別 需 要 注 意 之 處 因 此, 這 個 子 試 驗 的 結 果 可 被 視 為 與 整 體 試 驗 的 結 果 一 致 Clopidogrel 的 治 療 效 益 與 其 他 的 緊 急 和 長 期 心 血 管 藥 物 治 療 無 關 ( 如 : 肝 素 / 低 分 子 量 5

6 肝 素 GPIIb/IIIa 抑 制 劑 降 血 脂 藥 物 beta 阻 斷 劑 和 ACE 抑 制 劑 ) Clopidogrel 的 療 效 與 aspirin 的 劑 量 無 關 ( 一 天 一 次, 每 次 75mg-325mg) Clopidogrel 使 用 於 急 性 ST 段 上 升 之 心 肌 梗 塞 患 者 的 安 全 性 及 療 效, 已 於 兩 個 隨 機 分 組 有 安 慰 劑 對 照 組 及 雙 盲 設 計 的 臨 床 試 驗 (CLARITY 及 COMMIT) 中 做 過 評 估 在 CLARITY 試 驗 中 總 共 收 納 了 3,491 名 患 者, 他 們 於 12 小 時 內 曾 發 生 ST 段 上 升 之 心 肌 梗 塞, 並 且 計 劃 接 受 血 栓 溶 解 劑 之 治 療 病 患 接 受 的 藥 物 為 clopidogrel( 預 載 劑 量 為 300mg, 之 後 每 天 給 藥 75mg; 共 1,752 位 病 人 ) 或 安 慰 劑 ( 共 1,739 位 病 人 ), 這 兩 組 皆 併 用 aspirin( 預 載 劑 量 為 mg, 之 後 則 每 天 給 藥 mg), 另 加 上 一 種 纖 維 蛋 白 溶 解 劑, 如 果 須 要 的 話, 還 會 再 加 上 肝 素 病 患 會 接 受 30 天 的 追 蹤 試 驗 的 主 要 終 點 為 在 出 院 前 的 血 管 攝 影 中 發 現 梗 塞 的 動 脈 發 生 綜 合 性 閉 塞 的 現 象 或 死 亡 或 在 冠 狀 動 脈 血 管 攝 影 前 有 心 肌 梗 塞 復 發 的 情 況 若 病 患 沒 有 作 血 管 攝 影, 則 試 驗 的 主 要 終 點 為 死 亡 或 在 試 驗 的 第 8 天 前 或 出 院 前 出 現 心 肌 梗 塞 復 發 病 人 中 有 19.7% 為 女 性, 年 齡 >65 歲 者 則 占 了 29.2% 接 受 纖 維 蛋 白 溶 解 劑 治 療 的 病 患 共 占 了 99.7%(fibrin specific: 68.7%, non- fibrin specific: 31.1%),89.5% 接 受 肝 素, 78.7% 接 受 beta 阻 斷 劑,54.7% 接 受 ACE 抑 制 劑 以 及 63% 接 受 statins 藥 物 治 療 Clopidogrel 治 療 組 及 安 慰 劑 組 的 病 人 達 到 主 要 終 點 的 比 例 分 別 為 15% 及 21.7%, 這 代 表 相 對 於 安 慰 劑 組,clopidogrel 組 達 到 主 要 終 點 的 絕 對 比 例 降 低 了 6.7%, 也 就 是 說, 兩 組 達 到 主 要 終 點 的 差 異,clopidogrel 組 比 安 慰 劑 組 降 低 了 36%(95% CI:0.53,0.76;p<0.001), 可 降 低 動 脈 發 生 綜 合 性 閉 塞 的 現 象 這 項 利 益 與 病 患 的 年 齡 性 別 心 肌 梗 塞 的 部 位 使 用 纖 維 蛋 白 溶 解 劑 的 種 類 或 使 用 肝 素 與 否 均 無 關 在 2x2 階 乘 設 計 的 COMMIT 試 驗 中, 共 收 納 了 45,852 名 患 者, 他 們 在 24 小 時 內 出 現 過 疑 為 心 肌 梗 塞 的 發 作, 並 有 心 電 圖 的 不 正 常 情 形 ( 例 如,ST 段 上 升 ST 段 受 壓 抑, 或 左 束 分 支 被 阻 斷 ) 病 患 會 接 受 clopidogrel( 每 日 劑 量 為 75 mg, 共 22,961 位 病 人 ) 或 安 慰 劑 ( 共 22,891 位 病 人 ), 同 時 併 用 aspirin 治 療 ( 每 日 劑 量 為 162 mg), 共 治 療 28 天 或 直 到 出 院 為 止 共 同 的 主 要 終 點 為 任 何 原 因 所 造 成 的 死 亡 第 一 次 出 現 心 肌 梗 塞 復 發 中 風 或 死 亡 這 些 病 人 中 有 27.8% 為 女 性 58.4% 其 年 齡 >60 歲 (>70 歲 者 占 26%) 54.5% 有 接 受 纖 維 蛋 白 溶 解 劑 治 療 Clopidogrel 組 可 有 效 降 低 因 任 何 原 因 所 造 成 的 死 亡 之 相 對 危 險 性 達 7%(p=0.029), 可 降 低 心 肌 梗 塞 及 中 風 或 死 亡 的 整 體 相 對 危 險 性 達 9%(p=0.002), 絕 對 比 例 分 別 降 低 0.5% 及 0.9% 這 項 利 益 與 病 患 的 年 齡 性 別 及 是 否 有 使 用 纖 維 蛋 白 溶 解 劑 無 關, 且 在 治 療 後 的 24 小 時 內 即 可 見 到 效 果 心 房 纖 維 顫 動 ATCIVE-W 及 ACTIVE-A 分 別 為 ACTIVE 試 驗 中 的 兩 個 試 驗, 收 納 的 患 者 中 包 括 至 少 帶 有 一 項 血 管 事 件 危 險 因 子 的 心 房 纖 維 顫 動 患 者 根 據 病 患 之 收 納 標 準,ACTIVE-W 試 驗 的 患 者 必 須 為 可 以 接 受 維 他 命 K 拮 抗 劑 ( 例 如 warfarin) 治 療 者 ACTIVE-A 試 驗 的 患 者 為 不 能 或 不 願 接 受 維 他 命 K 拮 抗 劑 治 療 者 ACTIVE-W 試 驗 顯 示, 維 他 命 K 拮 抗 劑 的 治 療 效 果 優 於 clopidogrel 與 aspirin 之 併 用 效 果 ACTIVE-A 試 驗 ( 共 7,554 位 病 人 ) 為 比 較 clopidogrel 75 mg/day+asa(3,772 名 患 者 ) 相 對 於 安 慰 劑 +ASA(3,782 名 患 者 ) 之 療 效 的 多 中 心 隨 機 雙 盲 安 慰 劑 對 照 之 試 驗 Aspirin 的 建 議 劑 量 為 mg/day 病 患 接 受 治 療 的 時 間 長 達 5 年 ACTIVE 試 驗 中 進 入 隨 機 分 組 的 患 者 為 確 定 有 心 房 纖 維 顫 動 者, 他 們 有 可 能 為 永 久 性 的 心 房 纖 維 顫 動, 或 是 在 過 去 6 個 月 內 至 少 間 歇 性 發 作 過 2 次 心 房 纖 維 顫 動, 且 至 少 帶 有 一 項 危 險 因 子 者, 例 如 年 齡 75 歲, 或 年 齡 介 於 歲 之 間 但 患 有 需 要 治 療 的 糖 尿 病 或 之 前 確 實 有 過 心 肌 梗 塞 或 證 實 有 冠 狀 動 脈 疾 病 者 ; 接 受 高 血 壓 治 療 者 ; 之 前 曾 有 過 中 風 暫 時 性 腦 缺 血 發 作 (TIA) 或 非 中 樞 神 經 系 統 栓 塞 ; 左 心 室 功 能 不 全 且 左 心 室 射 出 率 45%; 或 確 實 有 周 邊 血 管 疾 病 者 CHADS2 的 平 均 分 數 為 2.0( 範 圍 介 於 0-6) 試 驗 主 要 排 除 條 件 包 括 : 近 期 六 個 月 有 內 消 化 性 潰 瘍 紀 錄 者 曾 有 顱 內 出 血 顯 著 血 小 板 減 少 症 ( 血 小 板 計 數 < 50 x 10 9 /l) 需 服 用 clopidogrel 或 口 服 抗 凝 血 劑 (OAC) 對 clopidogrel 或 ASA 之 任 一 者 無 法 耐 受 的 患 者 ACTIVE-A 試 驗 中 有 73% 的 患 者 因 醫 師 評 估 後 認 為 不 適 合 接 受 維 他 命 K 拮 抗 劑 之 治 療 無 法 遵 從 國 際 標 準 凝 血 時 間 比 (INR) 之 監 測 容 易 跌 倒 或 造 成 頭 部 外 傷 者, 或 有 出 血 的 特 殊 危 險 者 而 被 納 入 本 試 驗 ; 至 於 另 外 26% 患 者 則 是 本 人 沒 有 服 用 維 他 命 K 拮 抗 劑 的 意 願, 因 此 醫 師 尊 重 其 決 定 病 患 中 有 41.8% 為 女 性 平 均 年 齡 為 71 歲, 其 中 41.6% 的 患 者 年 齡 75 歲 所 有 的 患 者 中 有 23.0% 接 受 抗 心 律 不 整 藥 物 之 治 療,52.1% 接 受 乙 型 阻 斷 劑 (beta-blocker) 之 治 療,54.6% 接 受 血 管 加 壓 素 轉 換 酶 抑 制 劑 (ACE-I) 之 治 療,25.4% 接 受 statin 類 藥 物 之 治 療 Clopidogrel+ASA 組 的 患 者 達 到 主 要 療 效 終 點 ( 至 首 次 發 生 中 風 心 肌 梗 塞 非 中 樞 神 經 系 統 栓 塞 或 因 血 管 事 件 而 死 亡 的 時 間 ) 的 人 數 為 832 人 ( 22.1%), 安 慰 劑 +ASA 組 為 924 人 ( 24.4%) ( 相 對 風 險 降 低 了 11.1%,95% CI: 2.4%-19.1%,p=0.013) Clopidogrel+ASA 組 之 主 要 血 管 事 件 發 生 風 險 下 降 的 主 要 原 因 為 中 風 的 發 生 率 大 幅 下 降 發 生 中 風 的 患 者 人 數 在 clopidogrel+asa 組 有 296 人 (7.8%), 安 慰 劑 +ASA 組 則 為 408 人 (10.8%)( 相 對 風 險 降 低 了 28.4%,95% CI: 16.8%-38.3%,p = ) Clopidogrel+ASA 組 的 缺 血 性 中 風 之 發 生 率 明 顯 地 低 於 安 慰 劑 +ASA 組 ( 6.2% vs.9.1% ; 相 對 風 險 降 低 了 32.4%, 95% CI: 20.2%-42.7%) 接 受 clopidogrel+asa 治 療 會 降 低 發 生 任 何 嚴 重 度 之 中 風 的 風 險 此 外,clopidogrel+ASA 組 發 生 非 癱 瘓 性 中 風 的 患 者 人 數 比 安 慰 劑 +ASA 組 少 了 46 人, 至 於 癱 瘓 性 或 致 死 性 中 風 的 人 數 則 為 clopidogrel+asa 組 比 安 慰 劑 +ASA 組 少 了 69 人 Clopidogrel+ASA 組 的 心 肌 梗 塞 發 生 率 有 下 降 的 趨 勢 ( 相 對 風 險 降 低 了 21.9%,95% CI: -3%-40.7%,p = 0.08) 兩 組 在 非 中 樞 神 經 系 統 栓 塞 或 因 血 管 事 件 死 亡 的 發 生 率 上 相 當 藥 動 學 特 性 吸 收 : 單 次 及 多 次 劑 量 給 予 口 服 的 clopidogrel 75 mg, clopidogrel 會 被 迅 速 吸 收 原 藥 clopidogrel 最 高 血 漿 濃 度 ( 單 次 口 服 75 mg 約 ng/ml) 約 在 服 藥 後 45 分 鐘 出 現 根 據 經 由 尿 液 排 泄 的 代 謝 產 物 計 算, 至 少 有 50% 的 clopidogrel 被 吸 收 分 佈 :Clopidogrel 和 其 主 要 循 環 於 血 液 中 的 ( 非 活 性 ) 代 謝 產 物 在 體 外 與 人 體 血 漿 蛋 白 的 結 合 為 可 逆 性 的, 其 結 合 率 分 別 為 98% 和 94% 在 體 外 濃 度 極 廣 的 範 圍 內, 其 與 人 體 血 漿 蛋 白 的 結 合 為 非 飽 和 性 的 代 謝 :Clopidogrel 在 肝 臟 進 行 廣 泛 的 代 謝 在 體 內 和 體 外 clopidogrel 依 2 個 主 要 代 謝 路 徑 : 一 是 藉 由 esterase 水 解 成 6

7 無 活 性 carboxylic acid 衍 生 物 ( 佔 循 環 中 代 謝 產 物 85%), 另 一 是 藉 由 多 重 CYP450 酵 素 代 謝 Clopidogrel 首 先 代 謝 成 2-oxo-clopidogrel 中 間 代 謝 物, 接 著 2-oxo-clopidogrel 中 間 代 謝 物 形 成 活 性 代 謝 物,Clopidogrel 的 thiol 衍 生 物 活 性 代 謝 物 主 要 由 CYP2C19 和 其 他 CYP 酵 素 包 含 CYP3A4 CYP1A2 和 CYP2B6 作 媒 介 此 活 性 thiol 代 謝 產 物 已 在 體 外 被 分 離 出 來, 會 迅 速 且 不 可 逆 的 與 血 小 板 受 體 結 合, 來 抑 制 血 小 板 凝 集 投 予 clopidogrel 300 mg 單 一 預 載 劑 量 後, 其 活 性 代 謝 物 所 達 到 的 最 高 濃 度 (Cmax) 為 給 予 75 mg 維 持 劑 量 4 天 後 之 活 性 代 謝 物 濃 度 的 兩 倍 Cmax 大 約 會 在 給 藥 後 的 分 鐘 內 達 到 排 除 : 人 類 口 服 14 C 標 記 的 clopidogrel, 在 服 藥 120 小 時 後, 約 有 50% 經 由 尿 液 排 除, 約 46% 經 由 糞 便 排 除 口 服 單 一 劑 量 75mg 給 藥 後,clopidogrel 半 衰 期 約 6 小 時 單 一 劑 量 或 多 次 劑 量 給 藥 後, 其 主 要 循 環 於 血 液 中 的 非 活 性 代 謝 產 物 (the main circulating metabolite) 排 除 半 衰 期 為 8 小 時 藥 物 基 因 學 : CYP2C19 與 活 性 代 謝 物 及 中 間 代 謝 物 -2-oxo-clopidogrel 的 生 成 有 關 依 據 CYP2C19 基 因 型 不 同, Clopidogrel 活 性 代 謝 物 藥 動 學 和 抗 血 小 板 作 用, 在 不 同 的 體 內 血 小 板 凝 集 試 驗 測 量 中 呈 現 不 同 的 反 應 CYP2C19*1 對 偶 基 因 相 當 於 全 功 能 代 謝, 而 CYP2C19*2 和 CYP2C19*3 對 偶 基 因 則 不 具 功 能 性 CYP2C19*2 和 CYP2C19*3 對 偶 基 因 在 白 種 人 功 能 減 少 的 對 偶 基 因 中 佔 大 多 數 (85%), 於 亞 洲 代 謝 功 能 不 佳 者 中 佔 99% 其 他 不 具 代 謝 功 能 或 代 謝 功 能 較 差 的 對 偶 基 因 則 較 不 常 見, 包 括 CYP2C19*4, *5, *6, *7, *8( 但 不 限 於 此 ) 代 謝 功 能 不 佳 的 患 者 會 具 備 兩 個 如 上 述 所 定 義 之 不 具 功 能 的 對 偶 基 因 CYP2C19 代 謝 功 能 不 佳 之 患 者 的 基 因 型 出 現 頻 率 在 白 種 人 中 大 約 占 了 2%, 在 黑 種 人 中 占 了 4%, 中 國 人 則 占 了 約 14% 目 前 已 有 檢 驗 可 測 出 患 者 所 攜 帶 的 CYP2C19 基 因 型 在 一 項 以 40 名 健 康 受 試 者 為 對 象 的 交 叉 試 驗 中, 依 受 試 者 的 CYP2C19 代 謝 能 力 ( 極 快 速 代 謝 廣 泛 代 謝 中 度 代 謝 及 代 謝 不 佳 ) 分 為 4 組, 每 組 10 人, 給 藥 方 式 為 先 投 予 300 mg, 之 後 再 給 予 75 mg/day, 以 及 先 投 予 600 mg, 之 後 再 給 予 150 mg/day, 皆 給 藥 5 天 ( 達 到 穩 定 狀 態 ) 以 評 估 其 藥 動 學 及 抗 血 小 板 反 應 試 驗 結 果 顯 示, 極 快 速 代 謝 廣 泛 代 謝 及 中 度 代 謝 者 的 clopidogrel 活 性 代 謝 物 濃 度 及 平 均 抑 制 血 小 板 凝 集 的 能 力 (IPA) 並 無 顯 著 之 差 異 然 而, 代 謝 功 能 不 佳 者 的 活 性 代 謝 物 濃 度 比 廣 泛 代 謝 者 降 低 了 63-71% 若 代 謝 功 能 不 佳 者 所 接 受 的 劑 量 為 300 mg/75 mg, 其 抗 血 小 板 的 反 應 較 差, 平 均 抑 制 血 小 板 凝 集 ( 以 5 M ADP 做 測 試 ) 的 反 應 為 24%(24 小 時 ) 及 37%( 第 5 天 ), 相 對 於 廣 泛 代 謝 者, 其 平 均 抑 制 血 小 板 凝 集 的 反 應 為 39%(24 小 時 ) 及 58%( 第 5 天 ), 中 度 代 謝 者 的 平 均 抑 制 血 小 板 凝 集 之 反 應 為 37%(24 小 時 ) 及 60%( 第 5 天 ) 若 代 謝 功 能 不 佳 者 所 接 受 的 劑 量 為 600 mg/150 mg, 其 體 内 活 性 代 謝 物 的 濃 度 會 高 於 服 用 300 mg/75 mg 之 濃 度 另 外, 代 謝 功 能 不 佳 者 的 平 均 抑 制 血 小 板 凝 集 之 反 應 為 32%(24 小 時 ) 及 61%( 第 5 天 ) 也 高 於 服 用 300 mg/75 mg 的 反 應, 該 反 應 與 其 他 CYP2C19 代 謝 能 力 組 別 之 受 試 者 服 用 300 mg/75 mg 的 反 應 類 似 但 是 這 群 患 者 的 最 適 劑 量 尚 未 能 從 臨 床 試 驗 的 結 果 得 到 定 論 依 CYP2C19 的 代 謝 能 力 之 不 同 來 探 討 活 性 代 謝 物 的 藥 動 學 及 抗 血 小 板 反 應 劑 量 極 快 速 代 謝 (10 名 廣 泛 代 謝 (10 名 中 度 代 謝 (10 名 代 謝 不 佳 (10 名 受 試 受 試 受 試 受 試 者 ) 者 ) 者 ) 者 ) AUClast 300 mg 33 (11) 39 (24) 31 (14) 14 (6) (ng h/ml) ( 第 1 天 ) 600 mg 56 (22) 70 (46) 56 (27) 23 (7) ( 第 1 天 ) 75 mg 11 (5) 12 (6) 9.9 (4) 3.2 (1) ( 第 5 天 ) 150 mg 18 (8) 19 (8) 16 (7) 7 (2) ( 第 5 天 ) 平 均 抑 制 300 mg 40 (21) 39 (28) 37 (21) 24 (26) 血 小 板 凝 集 的 反 應 ( 第 1 天 ) 600 mg 51 (28) 49 (23) 56 (22) 32 (25) * (IPA) ( 第 1 天 ) 75 mg 56 (13) 58 (19) 60 (18) 37 (23) ( 第 5 天 ) 150 mg 68 (18) 73 (9) 74 (14) 61 (14) ( 第 5 天 ) 上 述 數 字 為 平 均 值 ( 標 準 差 ) * 以 5 M ADP 測 試 抑 制 血 小 板 凝 集 的 能 力 : 數 值 愈 大 代 表 抑 制 血 小 板 凝 集 的 能 力 愈 強 根 據 一 項 大 型 分 析 ( 包 括 6 個 試 驗, 共 335 名 受 試 者 接 受 clopidogrel 治 療 達 到 穩 定 狀 態 ) 所 得 到 的 結 果 顯 示, 中 度 代 謝 能 力 者 和 代 謝 功 能 不 佳 者 的 活 性 代 謝 物 濃 度 分 別 較 廣 泛 代 謝 者 降 低 了 28% 及 72%, 抑 制 血 小 板 凝 集 的 能 力 ( 以 5 M ADP 做 測 試 ) 則 較 廣 泛 代 謝 者 分 別 降 低 了 5.9% 及 21.4%, 其 結 果 與 上 述 結 果 一 致 接 受 clopidogrel 治 療 之 患 者 的 CYP2C19 基 因 型 對 臨 床 試 驗 結 果 所 造 成 的 影 響, 至 今 尚 無 具 有 前 瞻 性 隨 機 分 組 及 有 對 照 組 的 試 驗 做 過 評 估 然 而, 可 藉 由 一 些 回 溯 性 的 分 析 來 評 估 接 受 clopidogrel 治 療 之 患 者 的 基 因 型 所 造 成 的 影 響 ; 這 些 試 驗 包 括 CURE(2,721 人 ) CHARISMA(2,428 人 ) CLARITY-TIMI 28(227 人 ) TRITON-TIMI 38(1,477 人 ) 及 ACTIVE-A(601 人 ) 及 一 些 已 發 表 的 世 代 研 究 (cohort study) 在 TRITON-TIMI 38 試 驗 及 3 個 世 代 研 究 (Collet Sibbing Giusti) 中, 將 中 度 代 謝 及 代 謝 功 能 不 佳 的 患 者 合 併 於 同 一 組 別 進 行 分 析, 結 果 顯 示 其 發 生 心 血 管 事 件 ( 死 亡 心 肌 梗 塞 及 中 風 ) 或 支 架 栓 塞 的 比 例 高 於 廣 泛 代 謝 者 根 據 CHARISMA 試 驗 及 一 項 世 代 研 究 (Simon) 的 結 果 顯 示, 只 有 代 謝 功 能 不 佳 者 的 事 件 發 生 率 高 於 廣 泛 代 謝 者 從 CURE CLARITY ACTIVE-A 試 驗 及 一 項 世 代 研 究 (Trenk) 的 結 果 看 來, 事 件 發 生 率 不 會 因 代 謝 者 狀 態 的 不 同 而 增 加 這 些 分 析 都 沒 有 適 當 的 樣 本 數, 因 此 無 法 用 以 測 定 代 謝 功 能 不 佳 者 在 結 果 上 的 差 異 特 殊 族 群 : 這 些 特 殊 族 群 的 clopidogrel 活 性 代 謝 物 的 藥 效 學 仍 未 知 腎 功 能 不 良 : 每 天 服 用 clopidogrel 75 mg, 多 次 給 藥 以 後, 嚴 重 腎 功 能 不 良 患 者 (creatinine 廓 清 率 5 到 15 ml/min) 的 主 要 循 環 於 血 液 中 的 代 謝 產 物 的 血 漿 濃 度 比 中 度 腎 功 能 不 良 患 者 (creatinine 廓 清 率 30 到 60 ml/min) 或 健 康 自 願 受 試 者 為 低 雖 然 其 抑 制 血 小 板 凝 集 的 作 用 較 健 康 自 願 受 試 者 低 25%, 其 出 血 時 間 的 延 長 則 和 每 日 給 予 clopidogrel 75 mg 的 健 康 自 願 受 試 者 類 似 此 外, 患 者 對 本 藥 的 臨 床 耐 受 性 尚 稱 良 好 肝 功 能 不 良 : 每 日 服 用 clopidogrel 75 mg, 連 續 服 用 10 天, 嚴 重 肝 功 能 不 良 患 者 其 抑 制 ADP 誘 導 血 小 板 凝 集 與 肝 功 能 正 常 者 相 似 兩 組 平 均 出 血 延 長 時 間 也 相 似 7

8 種 族 : 會 造 成 代 謝 降 低 或 代 謝 緩 慢 的 CYP2C19 對 偶 基 因 的 盛 行 率 依 種 族 而 有 所 差 異 ( 請 參 閱 藥 物 基 因 學 ) 根 據 文 獻, 只 有 非 常 有 限 的 亞 洲 種 族 數 據 可 用 來 評 估 此 CYP 基 因 型 對 臨 床 結 果 的 影 響 臨 床 前 安 全 性 資 料 在 大 鼠 和 狒 狒 的 研 究 中, 最 常 觀 察 到 的 效 應 為 肝 功 能 的 改 變, 此 肝 功 能 的 變 化 通 常 發 生 在 人 類 常 用 劑 量 (75 mg/day) 的 25 倍 以 上 時, 影 響 到 肝 臟 酵 素 人 類 在 治 療 劑 量 下 尚 未 發 現 clopidogrel 對 人 類 的 肝 臟 酵 素 有 影 響 在 極 高 的 劑 量 下 ( 人 類 常 用 劑 量 的 250 倍 ), 使 用 clopidogrel 於 大 鼠 和 狒 狒 時 曾 有 胃 腸 耐 受 性 差 的 報 告 ( 胃 炎 胃 糜 爛 和 嘔 吐 ) 給 與 最 高 77mg/kg/day 的 clopidogrel 人 類 日 劑 量 (75mg/day) 的 25 倍, 老 鼠 服 用 78 週 和 大 鼠 服 用 104 週 後 並 未 發 現 有 致 癌 性 體 內 和 體 外 試 驗 顯 示 clopidogrel 無 基 因 遺 傳 毒 性 (genotoxicity) Clopidogrel 對 雄 性 與 雌 性 大 鼠 的 生 殖 力 無 影 響, 對 大 鼠 和 兔 子 亦 無 導 致 畸 形 的 (teratogenic) 作 用 給 與 哺 乳 的 雌 鼠 服 用 clopidogrel, 會 稍 微 延 緩 其 後 代 之 發 育, 以 放 射 性 標 定 的 clopidogrel 藥 動 學 試 驗 顯 示 clopidogrel 和 其 代 謝 產 物 會 分 泌 於 乳 汁 中, 因 此 其 直 接 ( 輕 微 的 毒 性 ) 和 間 接 的 效 應 ( 口 味 差 ) 不 可 排 除 賦 形 劑 錠 劑 本 身 :Mannitol (E421) Macrogol 6000 Microcrystalline cellulose Hydrogenated castor oil Low substituted hydroxypropylcellulose 膜 衣 部 份 :Hypromellose (E464) Lactose Triacetin (E1518) Titanium dioxide (E171) Red iron oxide (E172) 拋 光 劑 :Carnauba wax 效 期 三 年 ( 有 效 日 期 標 示 於 外 盒 ) 儲 存 請 貯 存 於 包 裝 錠 鋁 箔 盒 裝 製 造 廠 :Sanofi Winthrop Industrie 地 址 :1 rue de la Vierge, Ambares & Lagrave F Carbon Blanc Cedex, France 藥 商 : 賽 諾 菲 股 份 有 限 公 司 19-Jun-2015, CCDS v20 8