標靶治療應用於轉移性非小細胞肺癌

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1 中 華 民 國 一 三 年 四 月 十 五 日 出 刊 第 四 十 四 期 國 泰 藥 訊 發 行 人 : 林 志 明 總 編 輯 : 黃 婉 翠 主 編 : 王 麗 萍 中 華 民 國 八 十 一 年 七 月 一 日 創 刊 本 期 要 目 1. 行 政 院 衛 生 福 利 部 食 品 藥 物 管 理 署 藥 品 相 關 公 告 資 訊 (103 年 1-3 月 ) - Allopurinol 成 分 藥 品 之 用 藥 安 全 資 訊 - Acetaminophen 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 - Drospirenone 及 estrogen 複 方 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 2. 國 泰 綜 合 醫 院 ADR 通 報 案 例 (103 年 1-3 月 ) 3. Dabigatran 與 Rivaroxaban 使 用 於 心 房 纖 維 顫 動 病 人 預 防 中 風 與 全 身 性 栓 塞 4. 高 血 壓 治 療 新 指 引 ~ 簡 介 JNC8

2 行 政 院 衛 生 福 利 部 食 品 藥 物 管 理 署 藥 品 相 關 公 告 資 訊 (103 年 1-3 月 ) 公 告 日 期 標 題 Allopurinol 成 分 藥 品 之 用 藥 安 全 資 訊 Acetaminophen 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 Drospirenone 及 estrogen 複 方 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 Allopurinol 成 分 藥 品 之 用 藥 安 全 資 訊 摘 要 : 常 用 於 痛 風 治 療 之 allopurinol 成 分 藥 品, 可 能 發 生 罕 見 但 嚴 重 的 過 敏 反 應, 如 史 蒂 文 生 氏 - 強 生 症 候 群 (Stevens-Johnson syndrome) 及 毒 性 表 皮 壞 死 溶 解 症 (Toxic Epidermal Necrolysis), 食 品 藥 物 管 理 署 提 醒 民 眾, 使 用 含 allopurinol 成 分 藥 品 治 療 期 間, 如 出 現 喉 嚨 痛 嘴 巴 破 眼 睛 癢 皮 膚 紅 疹 等 嚴 重 皮 膚 徵 兆, 應 立 即 停 藥 並 回 診 原 處 方 醫 師, 而 醫 師 於 處 方 該 成 分 藥 品 前, 亦 應 詳 細 詢 問 病 人 過 敏 病 史, 並 告 知 病 人 用 藥 後 可 能 出 現 的 不 良 反 應 症 狀 Acetaminophen 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 摘 要 : 一 美 國 FDA 為 避 免 病 人 因 誤 用 acetaminophen 成 分 藥 品, 導 致 過 量 使 用 而 發 生 肝 損 傷 之 風 險, 故 建 議 : 1. 醫 療 人 員 停 止 處 方 及 調 劑 含 acetaminophen 成 分 含 量 超 過 325mg 之 複 方 藥 品 2. 接 獲 含 acetaminophen 成 分 含 量 超 過 325mg 之 複 方 藥 品 處 方 時, 應 與 醫 師 討 論 處 方 含 量 小 於 325 mg 之 acetaminophen 複 方 藥 品 3. 必 要 時 仍 可 使 用 兩 錠 ( 膠 囊 ) 之 劑 量, 總 量 為 650 mg 4. 醫 療 人 員 處 方 acetaminophen 與 opioid 類 藥 品 之 複 方 產 品 時, 應 注 意 各 別 成 分 含 量 二 美 國 FDA 說 明, 常 發 現 病 人 誤 用 acetaminophen 成 分 藥 品 之 情 形, 包 括 : 1. 病 人 於 24 小 時 內, 使 用 超 過 醫 囑 之 劑 量 2. 同 時 使 用 多 種 含 acetaminophen 成 分 藥 品 1

3 3. 同 時 使 用 含 酒 精 之 飲 料 Drospirenone 及 estrogen 複 方 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 一 日 本 PMDA 提 醒 使 用 含 drospirenone 及 estrogen 複 方 成 分 藥 品 可 能 有 發 生 血 栓 的 風 險, 日 本 曾 有 民 眾 疑 似 使 用 該 藥 品 於 治 療 生 理 痛 ( 月 經 困 難 症 ) 出 現 血 栓 甚 至 死 亡 之 通 報 案 件, 因 此 提 醒 醫 療 人 員 : 1. 若 發 現 服 用 此 藥 的 病 人 疑 似 出 現 血 栓 的 情 形, 應 停 藥 並 採 取 適 當 的 醫 療 措 施 2. 醫 療 人 員 應 向 正 在 服 用 此 藥 的 病 人 說 明, 若 出 現 疑 似 血 栓 的 症 狀 應 立 即 停 藥 並 至 急 診 就 醫 3. 疑 似 發 生 血 栓 的 症 狀 包 含 : 下 肢 突 然 疼 痛 腫 脹 突 然 的 呼 吸 急 促 胸 痛 劇 烈 頭 痛 四 肢 麻 痺 無 力 說 話 困 難 急 性 視 力 模 糊 等 二 並 提 醒 服 用 此 藥 的 病 人 : 1. 若 出 現 疑 似 血 栓 的 症 狀 應 立 即 停 藥 並 至 急 診 就 醫 2. 至 其 他 醫 院 或 科 別 就 診 時, 應 主 動 告 知 醫 師 2

4 國 泰 綜 合 醫 院 103 年 1-3 月 ADR 通 報 案 例 通 報 日 期 藥 品 名 1/3 Indomethacin 1/9 Rifampin Isoniazid Pyrazinamide 藥 物 不 良 反 應 種 類 Dermatomucosal toxicity Hepatotoxicity 1/11 Ceftriaxone Hepatotoxicity 1/11 Vancomycin Nephrotoxicity 1/13 Oseltamivir Neurotoxicity 1/14 Docetaxel Blood dyscrasia 1/14 Ado-Trastuzumab Emtansine Blood dyscrasia 1/14 Flomoxef GI.toxicity 1/15 Amoxicillin/ Clavulanate Febrile reaction 1/17 Lidocaine GI.toxicity 1/17 Erythromycin GI.toxicity 1/18 Doxycycline Flomoxef Levofloxacin Hepatotoxicity 1/18 Docetaxel Blood dyscrasia 1/18 Docetaxel Blood dyscrasia 1/20 Glimepiride Hypoglycemia 1/21 Pantoprazole Oseltamivir Hepatotoxicity 1/23 Gemcitabine Blood dyscrasia 1/24 Heparin Blood dyscrasia 1/27 Atorvastatin Hepatotoxicity 1/2 眼 睛 腫 症 狀 或 檢 驗 值 1/4 GOT=231 GPT=43 102/12/24 GOT=166 GPT=92 1/9 BUN=94 Cr=2.74 Vancomycin trough=77.44, 1/7 Visual hallucination 1/13 WBC=900 Neut. Seg=50.0 1/13 PLT= /8 Diarrhea CD toxin positive 1/8 Fever 1/10 Nausea and vomitting 1/15 Abdominal pain 12/30 GOT=246 GPT=166 ALP=342 T.bil=9.4 D.bil=6.4 1/18 WBC=660 Neut. Seg=5.0 1/18 WBC=750 Neut. Seg=17.0 1/18 SMBG=61 1/19 SMBG=51 1/7 GOT=212 GPT=181 1/6 WBC=2520 Neut. Seg=33.0 1/22 PLT= /23 GOT=75 GPT=111 來 源 藥 品 來 源 住 院 院 外 通 報 職 別 醫 師 3

5 通 報 日 期 藥 品 名 藥 物 不 良 反 應 種 類 1/27 Docetaxel Blood dyscrasia 1/27 Cetuximab Hepatotoxicity 1/28 Pyrazinamide Hyperuricemia 1/28 Digoxin 2/5 Procaterol Cardiotoxicity/ GI.toxicity Cardiotoxicity/ Neurotoxicity 2/5 Digoxin Cardiotoxicity 2/7 Docetaxel Blood dyscrasia 2/7 Cefpirome Hepatotoxicity 症 狀 或 檢 驗 值 1/27 WBC=390 Neut. Seg=26.0 1/23 GOT=233 GPT=164 1/21 Uric acid=17 mg/dl 1/24 Palpitation and vomitting 2/3 Tachycardia and tremor 1/9 Heart rate=55 停 藥 4 天 digoxin conc=2 ng/ml 1/9 WBC=590 Neut. Seg=19.0 2/2 GOT=243 GPT=51 T.Bil=2.3 2/8 2/7 Epirubicin Cyclophosphamide Blood dyscrasia WBC=1800 Neut. Seg=10.0 2/7 2/8 Docetaxel Blood dyscrasia WBC=1730 Neut. Seg=23.0 2/8 2/7 Epirubicin Cyclophosphamide Blood dyscrasia WBC=1680 Neut. Seg=28.0 2/7 2/8 Docetaxel Blood dyscrasia WBC=2280 Neut. Seg=20.0 2/10 Meloxicam GI.toxicity 1/2 血 便 黑 便 2/11 Vancomycin Dermatomucosal 2/6 toxicity Skin rash and itching 2/10 BUN=74 2/12 Vancomycin Nephrotoxicity Cr=7.68 2/11 Vanco trough=44.59 ug/ml 2/8 2/12 Aspirin GI.toxicity Coffee ground 引 流 物 OB (3+) 2/18 Levofloxacin Dermatomucosal 2/5 toxicity Skin rash and pruritus 2/12 胃 及 下 腹 痛 合 併 解 黑 便 並 有 呼 2/18 Warfarin GI.toxicity 吸 困 難 的 問 題,abdomen CT 顯 示 小 腸 壁 腫 脹, 並 有 腹 水 及 腹 腔 積 血 的 現 象 2/22 2/22 Docetaxel Blood dyscrasia WBC=1200 Neut. Seg=16.0 來 源 藥 品 來 源 急 診 院 內 急 診 院 外 急 診 院 內 通 報 職 別 4

6 通 報 日 期 藥 品 名 2/24 Paclitaxel 藥 物 不 良 反 應 種 類 Dermatomucosal toxicity 2/24 Levetiracetam Hepatotoxicity 2/25 Paclitaxel Carboplatin Blood dyscrasia 2/26 Gemcitabine Blood dyscrasia 2/27 Erlotinib Dermatomucosal toxicity 2/27 Amphotericin B Nephrotoxicity 2/27 Docetaxel Blood dyscrasia 2/27 Vancomycin Nephrotoxicity 2/27 Eltrombopag GI.toxicity 3/3 Glycerin( 複 方 ) Nephrotoxicity 3/4 Amoxicillin/ Clavulanate Dermatomucosal toxicity 3/5 Furosemide GI.toxicity 3/7 Amoxicillin Dermatomucosal toxicity 3/14 Docetaxel Blood dyscrasia 3/15 Amoxicillin/ Clavulanate Dermatomucosal toxicity 3/15 Amiodarone Cardiotoxicity 3/18 Paclitaxel Carboplatin 3/19 Paclitaxel Blood dyscrasia Dermatomucosal toxicity 症 狀 或 檢 驗 值 2/13 Skin rash 2/22 GOT=122 GPT=91 2/25 WBC=1110 Neut. Seg=30.0 2/12 WBC=1960 2/23 Skin rash 2/24 Scr=2.46 2/12 WBC=1570 2/17 BUN=73 Cr=1.98 Vanco trough= /17 嚴 重 惡 心 嘔 吐 2/17 Hematuria 3/1 Skin rash and itching 3/4 病 人 意 識 不 清 Amylase=998 Ammonia=86 3/7 Skin rash 3/12 WBC=1870 Neut. Seg=21.0 3/1 Skin itching 1/13 BP=137/49 HR=63 3/8 WBC=880 2/13 Skin rash and itching 3/21 Doxorubicin 3/21 Cyclophosphamide Blood dyscrasia WBC=1860 Neut. Seg=29.0 3/5 3/21 Docetaxel Blood dyscrasia WBC=1670 3/21 Levofloxacin Anaphylactic reaction 3/24 Everolimus GI.toxicity 3/25 Levofloxacin GI.toxicity 3/21 Brochospasm SOB 3/18 Oral ulcer 3/20 Nausea and vomitting 來 源 藥 品 來 源 急 診 院 內 通 報 職 別 護 理 人 員 醫 師 醫 師 5

7 通 報 日 期 3/25 藥 品 名 Paclitaxel Carboplatin 3/26 Flomoxef 3/26 3/27 Gemcitabine Cisplatin Doxorubicin Carboplatin 3/27 Allopurinol 藥 物 不 良 反 應 種 類 Blood dyscrasia Dermatomucosal toxicity Blood dyscrasia Blood dyscrasia Dermatomucosal toxicity 症 狀 或 檢 驗 值 3/25 WBC=1970 Neut. Seg=22.0 3/16 Skin rash and itching 3/26 WBC=990 Neut. Seg=30.0 3/26 PLT= /21 Skin itching,rash noted on 3/22, progressive, on face, trunk and four limbs 來 源 藥 品 來 源 通 報 職 別 護 理 人 員 護 理 人 員 護 理 人 員 3/27 3/26 Epirubicin Cyclophosphamide Blood dyscrasia WBC=1360 Neut. Seg=24.0 3/7 BUN/Cr=15/1.06 3/31 Vancomycin Nephrotoxicity 3/20 BUN/Cr=24/1.74 Vanco trough=35.27 Vanco peak= /31 Morphine GI.toxicity 2/20 Suspect illeus. 檢 驗 單 位 ( 正 常 值 ): WBC= (*/uL);Neut. Band= -(%);Neut. Seg= 40-75(%);PLT= (*1000/uL) GOT= 5-35(IU/L);GPT= 5-35(IU/L);Ammonia= 9-33( umol/l);creatitine = (mg/dl);hb=10-14g/dl 6

8 Dabigatran 與 Rivaroxaban 使 用 於 心 房 纖 維 顫 動 病 人 預 防 中 風 與 全 身 性 栓 塞 國 泰 綜 合 醫 院 藥 劑 科 李 宗 易 一 前 言 心 房 纖 維 顫 動 是 導 致 中 風 的 常 見 原 因, 此 心 律 不 整 會 造 成 心 房 血 液 渦 旋 與 滯 留, 進 而 產 生 血 栓, 使 用 抗 凝 血 劑 可 預 防 血 栓 生 成, 降 低 中 風 風 險 數 十 年 來,warfarin 一 直 是 最 主 要 且 是 唯 一 的 口 服 抗 凝 血 劑, 其 效 用 可 降 低 三 分 之 二 的 中 風 風 險 但 是 臨 床 使 用 warfarin 有 以 下 缺 點 : 難 以 預 測 的 藥 理 反 應, 藥 物 作 用 緩 慢, 需 密 切 抽 血 監 測 INR(international normalized ratio; 國 際 標 準 凝 血 時 間 比 ), 繁 多 的 藥 物 與 藥 物 藥 物 與 食 物 交 互 作 用 此 外,warfarin 常 因 療 效 區 間 狹 窄 導 致 出 血 性 或 血 栓 栓 塞 性 併 發 症, 甚 而 使 得 臨 床 醫 師 畏 懼 使 用 抗 凝 血 劑 在 一 個 超 過 十 萬 人 的 流 行 病 學 研 究 中,INR 控 制 低 於 療 效 範 圍 (<2) 會 增 加 中 風 風 險 2.39 倍, 動 脈 血 管 血 栓 栓 塞 風 險 5.68 倍 ; 若 INR 控 制 超 過 療 效 範 圍 (>3) 則 會 增 加 腦 出 血 風 險 2.11 倍 1 藉 由 密 切 監 測 INR 並 控 制 於 療 效 範 圍 內, 才 能 有 效 降 低 出 血 與 血 栓 栓 塞 風 險 治 療 準 則 建 議 : 心 房 纖 維 顫 動 患 者 使 用 warfarin 預 防 中 風, 需 將 INR 控 制 於 2~3 間 2, 但 是 多 數 病 人 卻 未 能 理 想 且 穩 定 地 控 制 在 目 標 範 圍 內 為 改 善 抗 凝 血 劑 照 護 品 質, 臺 灣 已 有 結 合 醫 師 與 護 理 師 的 抗 凝 血 劑 整 合 性 照 護 門 診, 此 照 護 模 式 比 起 一 般 門 診, 可 將 病 人 INR 控 制 於 療 效 範 圍 內 的 比 率 由 53.7% 增 加 至 60.9% (p=0.049), 尤 其 能 夠 減 少 低 於 療 效 範 圍 的 比 率 (31.8% vs. 24.2%; p=0.023) 3 Warfarin 除 臨 床 使 用 上 的 限 制 外, 後 續 投 入 的 衛 教 心 力 及 病 人 配 合 度 高 低, 皆 增 加 了 照 護 者 的 負 擔 新 一 代 口 服 抗 凝 血 劑 的 研 發, 朝 著 可 預 測 的 藥 理 反 應 作 用 時 間 快 速 無 需 抽 血 調 整 劑 量, 以 及 減 少 交 互 作 用 的 方 向 前 進 目 前 已 有 三 個 新 一 代 口 服 抗 凝 血 劑 (new oral anticoagulant, NOAC) : dabigatran rivaroxaban 與 apixaban, 完 成 第 三 期 臨 床 試 驗 4-6, 並 核 准 使 用 於 預 防 心 房 纖 維 顫 動 病 人 發 生 中 風 與 全 身 性 栓 塞 本 院 目 前 已 採 用 dabigatran 與 rivaroxaban 為 處 方 藥 物, 本 文 將 回 顧 以 上 兩 藥 之 藥 理 機 轉, 藥 物 動 力 學, 臨 床 研 究 報 告, 並 提 醒 臨 床 使 用 NOAC 時 的 注 意 事 項, 盼 能 促 進 醫 療 人 員 對 NOAC 的 認 識, 藉 此 提 高 病 人 用 藥 安 全 二 新 一 代 口 服 抗 凝 血 劑 1.Dabigatran 1) 藥 理 機 轉 Dabigatran etexilate 為 口 服 前 驅 藥, 經 酯 酶 (esterase) 水 解 為 具 活 性 的 dabigatran, 其 藥 理 作 用 屬 於 直 接 凝 酶 血 抑 制 劑 (direct thrombin inhibitor), 對 凝 血 酶 產 生 競 爭 且 可 逆 的 抑 制 作 用 2) 藥 物 動 力 學 7 口 服 dabigatran etexilate 後,dabigatran 的 生 體 可 用 率 約 為 3~7%, 血 清 半 衰 期 為 12~17 小 時, 服 藥 頻 次 為 每 日 兩 次 若 服 用 不 含 膠 囊 外 殼 的 藥 物 顆 粒, 生 體 可 用 率 會 較 膠 囊 劑 型 增 加 75% 因 此, 服 用 此 藥 不 可 將 膠 囊 弄 破 咀 嚼 或 打 開 食 物 不 影 響 生 體 可 用 率, 可 空 腹 或 飯 後 服 用 8 7

9 Dabigatran etexilate 不 經 由 肝 臟 細 胞 色 素 CYP450 代 謝, 血 漿 酯 酶 水 解 產 生 活 性 dabigatran 為 主 要 的 代 謝 反 應 Dabigatran etexilate 為 醣 蛋 白 P-glycoprotein (P-gp) 受 質,P-gp 與 藥 物 排 除 有 關 藥 物 主 要 經 由 尿 液 排 除, 腎 臟 佔 總 清 除 率 的 80%, 因 藥 物 動 力 學 明 顯 受 腎 功 能 影 響,dabigatran 不 可 使 用 於 肌 酐 酸 清 除 率 (creatinine clearance, Clcr) 小 於 30mL/min 的 病 人 3) 臨 床 研 究 8 RE-LY 臨 床 試 驗 比 較 dabigatran (110mg 或 150mg 每 日 兩 次 ) 與 warfarin ( 調 整 劑 量 將 INR 控 制 於 2~3 間 ), 使 用 於 心 房 纖 維 顫 動 病 人 合 併 至 少 一 個 中 風 風 險 因 子, 在 中 風 與 全 身 性 栓 塞, 以 及 重 大 出 血 事 件 發 生 率 上 的 差 異 結 果 顯 示 dabigatran 110 mg 與 warfarin 相 較, 在 中 風 與 全 身 性 栓 塞 的 預 防 效 果 上 相 當 (1.53% vs. 1.69%; RR=0.91; 95% CI= ; p=0.34), 發 生 重 大 出 血 的 機 會 低 於 warfarin(2.71% vs. 3.36%; RR=0.80; 95% CI= ; p=0.003); 高 劑 量 dabigatran 150mg 在 中 風 與 全 身 性 栓 塞 預 防 之 效 果 優 於 warfarin(1.11% vs. 1.69%; RR=0.66; 95% CI= ; p<0.001), 但 發 生 重 大 出 血 的 機 會 和 warfarin 相 當 (3.11% vs. 3.36%; RR=0.93; 95% CI= ; p=0.31) 4 在 綜 合 療 效 與 副 作 用 事 件 發 生 率 後 所 得 之 總 臨 床 助 益,warfarin 為 7.64%, dabigatran 110mg 為 7.09%,dabigatran 150mg 為 6.91% Warfarin vs. dabigatran 110mg 之 RR=0.92 (95% CI= ; p=0.10);warfarin vs. dabigatran 150mg 之 RR=0.91 (95% CI= ; p=0.04) 4 顯 示 dabigatran 150mg 僅 略 優 於 warfarin, dabigatran 110mg 則 未 優 於 warfarin Dabigatran 110mg 與 150mg 兩 劑 量 在 中 風 與 全 身 性 栓 塞 預 防 效 果 上, 皆 不 劣 於 warfarin 4 Dabigatran 150mg 雖 優 於 warfarin, 但 出 血 風 險 和 warfarin 相 當, 建 議 高 出 血 風 險 者 宜 使 用 劑 量 為 110mg, 包 括 : 年 齡 大 於 等 於 75 歲 CHADS 2 分 數 > 3 體 重 <50 kg 先 前 有 胃 腸 出 血 中 度 腎 功 能 受 損 (Clcr 介 於 30~50 ml/min) 等 病 人 8 在 RE-LY 臨 床 試 驗 的 次 分 析 研 究 中,INR 控 制 較 差 的 族 群, 其 使 用 dabigatran 所 獲 得 的 助 益 較 大 ; 研 究 數 據 顯 示, 使 用 warfarin 的 病 人 若 INR 有 極 佳 的 控 制 (>72.6% 於 療 效 範 圍 內 ), 轉 換 使 用 dabigatran 所 能 額 外 增 加 的 臨 床 助 益 有 限 9 所 以, 應 先 評 估 病 人 使 用 warfarin 期 間 的 INR 控 制 狀 況, 再 決 定 是 否 需 要 更 換 使 用 新 一 代 口 服 抗 凝 血 劑 2.Rivaroxaban 1) 藥 理 機 轉 Rivaroxaban 的 藥 理 作 用 屬 於 選 擇 性 凝 血 因 子 Xa 直 接 抑 制 劑 無 需 和 抗 凝 血 酶 (antithrombin) 結 合 產 生 抗 凝 血 作 用, rivaroxaban 可 直 接 抑 制 血 漿 中 游 離 的 凝 血 因 子 Xa, 以 及 血 栓 形 成 質 複 合 體 (prothrombinase complex) 內 的 凝 血 因 子 Xa 10 凝 血 因 子 Xa 為 凝 血 系 統 共 同 路 徑 的 起 點, 可 活 化 凝 血 酶 原 (prothrombin), 將 之 轉 化 為 凝 血 酶 (thrombin), 因 此 在 血 栓 生 成 中 扮 演 極 為 重 要 的 角 色 2) 藥 物 動 力 學 Rivaroxaban 口 服 幾 乎 完 全 吸 收,10mg 口 服 生 體 可 用 率 介 於 80~100%, 食 物 不 影 響 生 體 可 用 率, 可 空 腹 或 與 食 物 併 服 由 於 空 腹 會 減 少 20mg 口 服 生 體 可 用 率 至 66%, 若 與 食 物 一 同 服 用 時, 其 平 均 AUC 會 比 空 腹 時 增 加 39%, 使 用 rivaroxaban 15mg 及 20mg 建 議 隨 晚 餐 服 用 11 8

10 Rivaroxaban 經 由 CYP450 路 徑 代 謝, 主 要 為 CYP3A4 與 CYP2J2, 此 外 也 是 P-gp 受 質 口 服 劑 量 約 有 2/3 會 被 代 謝,1/3 以 原 型 態 經 腎 臟 主 動 分 泌 排 除 年 輕 人 的 半 衰 期 約 5 至 9 個 小 時, 老 年 人 的 半 衰 期 約 11 至 13 個 小 時 腎 功 能 不 全 會 增 加 rivaroxaban 血 中 濃 度,Clcr 小 於 30mL/min 的 病 人 禁 止 使 用 rivaroxaban 11 3) 臨 床 研 究 Rivaroxaban 使 用 於 非 辦 膜 性 心 房 顫 動 病 人 預 防 中 風 及 全 身 性 栓 塞 之 療 效 與 安 全 性 可 由 ROCKET-AF 臨 床 試 驗 中 證 實 ROCKET-AF 為 一 個 非 劣 性 試 驗, 試 驗 結 果 在 發 生 中 風 及 全 身 性 栓 塞 之 主 要 複 合 性 試 驗 指 標 上, 證 實 rivaroxaban 不 劣 於 warfarin, 但 無 法 證 實 rivaroxaban 優 於 warfarin (HR=0.88; 96% CI= ; p<0.001 for noninferiority; p=0.12 for superiority) 安 全 性 方 面, 重 大 及 臨 床 相 關 非 重 大 出 血 之 發 生 率 於 rivaroxaban 和 warfarin 兩 組 間 並 無 顯 著 差 異 (HR=1.03; 95% CI= ; p=0.44), 不 過 rivaroxaban 比 起 warfarin 有 較 低 的 顱 內 出 血 發 生 率 (0.5% vs. 0.7%; p=0.02) 5 全 球 性 ROCKET-AF 臨 床 試 驗, 受 試 者 Clcr >50mL/min 時 所 服 用 的 劑 量 為 20mg 每 日 一 次,Clcr 介 於 30~50mL/min 時 服 用 的 劑 量 為 15mg 每 日 一 次 日 本 J-ROCKET-AF 基 於 日 本 族 群 藥 動 學 數 據,Clcr >50mL/min 的 患 者 使 用 15mg 每 日 一 次,Clcr 介 於 30-50mL/min 的 病 人 服 用 10mg 每 日 一 次 12 Rivaroxaban 廠 商 資 料 則 建 議 對 於 Clcr >50mL/min 的 患 者, 使 用 rivaroxaban 的 劑 量 為 15~20mg 每 日 一 次 ; 對 於 Clcr 介 於 30~50mL/min 的 患 者, 建 議 劑 量 為 15mg 每 日 一 次 三 臨 床 使 用 注 意 要 點 11 新 一 代 口 服 抗 凝 血 劑, 除 了 務 必 選 擇 符 合 適 應 症 的 病 人 使 用 外, 仍 有 許 多 需 要 注 意 之 處, 才 能 確 保 其 療 效 與 安 全 性 以 下 說 明 常 見 臨 床 使 用 注 意 要 點 : 1. 藥 物 轉 換 當 病 人 由 warfarin 轉 用 NOAC 時,INR 降 至 2 以 下 可 直 接 使 用 NOAC,INR 介 於 2.0~2.5, 可 直 接 使 用 NOAC 或 隔 日 開 始 使 用, 當 INR 大 於 2.5 時, 停 用 warfarin 並 於 INR 降 至 2.5 以 下 時 開 始 使 用 NOAC 13 若 使 用 NOAC 的 病 人 轉 用 warfarin, 因 warfarin 藥 物 作 用 緩 慢, 需 5 至 10 天 才 能 達 到 穩 定 的 INR 數 值, 因 此 需 併 用 數 日 才 能 停 用 NOAC 13 Dabigatran 轉 用 warfarin, 建 議 依 病 人 腎 功 能 調 整 合 併 使 用 的 時 間 :(1) Clcr >50mL/min 的 病 人, 併 用 dabigatran 與 warfarin 三 天 後 停 用 dabigatran;(2) Clcr 介 於 31-50mL/min 的 病 人, 併 用 兩 天 後 停 用 dabigatran 8 Rivaroxaban 則 無 臨 床 研 究 資 料 建 議 合 併 使 用 的 時 間, 廠 商 資 料 說 明 可 在 下 一 個 劑 量 前 停 用 rivaroxaban 並 開 始 併 用 注 射 型 肝 素 及 warfarin 交 互 作 用 不 同 於 warfarin, dabigatran 不 會 與 經 由 CYP450 路 徑 代 謝 的 藥 物 產 生 交 互 作 用, 但 是 dabigatran etexilate 為 P-gp 受 質, 應 避 免 併 用 P-gp 誘 導 劑 ( 如 rifampin), 可 能 降 低 dabigatran 暴 露 量 ; 此 外, 不 可 與 強 效 P-gp 抑 制 劑 ketoconazole 併 用, 以 免 增 加 出 血 風 險 8 Rivaroxaban 比 起 warfarin, 雖 然 較 不 易 發 生 藥 物 交 互 作 用 但 作 為 CYP3A4 與 P-gp 受 質,rivaroxaban 仍 有 藥 物 交 互 作 用 的 可 能 性 不 建 議 與 azole 類 抗 黴 菌 劑 ( 如 ketoconazole) 或 HIV 蛋 白 酶 抑 制 劑 ( 如 ritonavir) 併 用, 這 些 藥 物 皆 是 CYP3A4 和 P-gp 的 強 效 抑 制 劑, 可 能 提 高 rivaroxaban 的 血 中 濃 度, 增 加 出 血 風 險 11 9

11 3. 腎 功 能 不 全 Dabigatran 與 rivaroxaban 皆 禁 止 使 用 於 嚴 重 腎 功 能 受 損 病 人 (Clcr <30mL/min) 8,11 雖 然 美 國 FDA 核 准 dabigatran 75mg 每 日 兩 次, 使 用 於 Clcr 介 於 15~30mL/min 的 病 人, 但 臺 灣 並 未 核 准 上 市 Dabigatran 膠 囊 需 整 粒 吞 服, 於 嚴 重 腎 功 能 受 損 病 患, 不 可 將 150mg 膠 囊 剝 開 減 半 使 用 (75mg 每 日 兩 次 ), 或 調 整 為 150mg 每 日 一 次 使 用 4. 服 藥 配 合 度 NOAC 具 有 可 預 測 的 抗 凝 血 作 用, 無 需 抽 血 調 整 劑 量, 大 幅 改 善 服 藥 方 便 性 但 是 NOAC 的 抗 凝 血 作 用 在 上 一 劑 服 藥 後 12~24 小 時 快 速 降 低, 病 人 服 藥 配 合 度 對 維 持 抗 凝 血 作 用 有 重 要 的 影 響 每 日 一 次 比 每 日 兩 次 有 更 好 的 服 藥 配 合 度 病 人 若 忘 記 服 藥, 如 果 超 過 兩 次 服 藥 的 中 點, 則 不 要 補 服, 待 下 次 服 藥 時 間 再 服 用, 不 可 一 次 服 用 兩 次 劑 量 若 未 超 過 兩 次 服 藥 的 中 點, 馬 上 服 用 上 一 次 的 劑 量 如 果 不 記 得 是 否 有 忘 記 服 藥, 每 日 服 用 兩 次 者, 不 要 補 服, 待 下 次 服 藥 時 間 再 服 用 當 次 藥 量 即 可 ; 每 日 服 用 一 次 者, 可 補 服 當 日 劑 量, 明 日 照 常 服 用 當 次 藥 量 四 結 語 13 無 論 是 直 接 凝 血 酶 抑 制 劑 dabigatran 或 凝 血 因 子 Xa 直 接 抑 制 劑 rivaroxaban, 皆 有 優 於 warfarin 的 藥 效 與 藥 動 特 性, 包 括 可 預 測 的 抗 凝 血 作 用, 無 需 抽 血 監 測, 較 少 的 藥 物 與 藥 物 藥 物 與 食 物 交 互 作 用, 以 及 血 漿 半 衰 期 短 且 作 用 快 速 結 合 以 上 特 性, 以 及 大 型 臨 床 試 驗 結 果, 在 實 際 醫 療 環 境 中 使 用 新 一 代 口 服 抗 凝 血 劑, 勢 必 能 夠 帶 來 更 好 的 臨 床 治 療 結 果 ; 對 於 原 先 無 法 配 合 warfarin 劑 量 調 整 與 監 測 的 病 人, 亦 有 了 可 替 代 使 用 的 口 服 抗 凝 血 劑 全 民 健 康 保 險 給 付 dabigatran(110mg 與 150mg) 與 rivaroxaban(15mg 與 20mg) 使 用 於 非 辦 膜 性 心 房 纖 維 顫 動 病 人 Rivaroxaban 10mg 給 付 規 定 限 用 於 靜 脈 血 栓 高 危 險 病 人, 接 受 人 工 髖 或 膝 關 節 置 換 術, 預 防 術 後 靜 脈 血 栓 栓 塞 症 目 前 尚 待 更 多 的 臨 床 研 究 與 經 驗, 探 討 除 了 非 辦 膜 性 心 房 纖 維 顫 動 以 外 的 其 他 抗 凝 血 劑 適 應 症 使 用 NOAC 於 特 定 情 況, 如 急 性 冠 心 症 與 腦 中 風 重 大 手 術 等, 因 缺 少 臨 床 上 立 即 可 信 的 凝 血 功 能 檢 驗 方 式, 同 時 沒 有 專 一 的 解 毒 劑, 發 生 栓 塞 或 重 大 出 血 時 的 處 置, 皆 是 值 得 進 一 步 討 論 的 課 題 五 參 考 文 獻 1. Walker AM, Bennett D. Epidemiology and outcomes in patients with atrial fibrillation in the United States. Heart Rhythm 2008; 5: Furie KL, Goldstein LB, Albers GW, et al. Oral antithrombotic agents for the prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: a science advisory for healthcare professionals from the American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke 2012; 43: Lee TY, Po HL, Lin YJ, Tsun WJ, Wang SC. A collaborative care model of anticoagulation therapy in patients with stroke. Neurology Asia 2011; 16: Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et 10

12 al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: Eisert WG, Hauel N, Stangier J, Wienen W, Clemens A, Ryn JV. Dabigatran: an oral novel potent reversible nonpeptide inhibitor of thrombin. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30: 廠 商 資 料 :Pradaxa, dabigatran etexilate capsule. Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim am Rhein, Germany, Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalized ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376: Thomas TF, Ganetsky V, Spinler SA. Rivaroxaban: an oral factor Xa inhibitor. Clin Ther 2013; 35: 廠 商 資 料 :Xarelto, rivaroxaban film-coated tablet. Bayer Pharma AG, Leverkusen, Germany, Hori M, Matsumoto M, Tanahashi N, et al. Rivaroxaban vs. Warfarin in Japanese patients with atrial fibrillation. Circ J 2012; 76: Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. European Heart Rhythm Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013; 15:

13 高 血 壓 治 療 新 指 引 ~ 簡 介 JNC8 國 泰 綜 合 醫 院 藥 劑 科 陳 思 璇 一 前 言 高 血 壓 之 防 治 與 治 療 一 直 是 臨 床 上 的 重 要 課 題 之 ㄧ, 它 不 僅 和 心 血 管 疾 病, 如 心 肌 梗 塞 中 風 腎 衰 竭 以 及 死 亡 汲 汲 相 關, 甚 至 在 2010 年 重 回 國 人 十 大 死 因 榜 上, 且 名 次 逐 年 上 升, 因 此 血 壓 控 制 之 重 要 性 實 在 不 容 小 覷 目 前 臨 床 上 血 壓 控 制 所 參 考 的 指 引 大 多 為 美 國 高 血 壓 預 防 檢 測 評 估 和 治 療 的 全 國 聯 合 委 員 會 在 2003 年 所 發 表 的 第 7 次 報 告 (the Seventh Joint National Committee, JNC7), 但 在 這 10 年 間, 有 許 多 和 血 壓 相 關 之 研 究 陸 續 發 表, 而 各 家 研 究 所 得 到 的 結 果 也 不 盡 相 同, 究 竟 10 年 前 制 定 的 治 療 指 引, 在 今 天 是 否 仍 然 適 用 呢? 終 於, 在 2013 年 年 底 發 表 了 JNC8 二 背 景 JNC7 主 要 是 依 據 專 家 們 的 意 見 及 共 識 去 制 定 治 療 指 引, 而 JNC8 則 是 以 問 題 為 導 向, 並 採 用 實 證 醫 學 的 角 度, 搜 集 大 量 的 隨 機 對 照 試 驗 (Randomized Controlled Trial, RCT) 文 獻 進 行 系 統 性 回 顧, 再 經 由 專 家 小 組 制 定 治 療 指 引 JNC8 的 專 家 小 組 成 員 由 新 陳 代 謝 老 年 醫 學 心 臟 科 腎 臟 科 藥 學 護 理 等 超 過 400 位 各 領 域 的 專 家 中 遴 選 而 成, 並 有 來 自 美 國 糖 尿 病 消 化 及 腎 臟 疾 病 國 家 研 究 院 (the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIDDK) 美 國 國 家 心 肺 與 血 液 研 究 所 (the National Heart, Lung, and Blood Institute, NHLBI) 的 高 級 研 究 員, 專 家 成 員 們 皆 充 分 做 到 利 益 迴 避 在 2013 年 1 月 新 的 治 療 指 引 經 由 美 國 國 家 心 肺 與 血 液 研 究 所 送 給 其 它 非 小 組 成 員 的 機 構 及 專 家 審 視, 並 以 匿 名 的 方 式 蒐 集 各 方 意 見, 最 後 在 2013 年 的 3~6 月 經 由 專 家 小 組 進 行 合 併 與 修 訂 三 文 獻 蒐 集 JNC8 與 以 往 最 不 同 的 地 方 在 於 這 次 採 用 實 證 醫 學 (Evidence-based) 的 角 度, 搜 集 大 量 的 隨 機 對 照 試 驗 進 行 系 統 性 回 顧, 而 文 獻 被 收 錄 或 排 除 的 標 準 如 下 : 初 步 篩 選 文 獻 的 條 件 為 納 入 的 對 象 必 須 是 18 歲 並 患 有 高 血 壓 的 病 人, 且 包 含 下 列 特 定 次 族 群 之 分 析 : 如 糖 尿 病 冠 狀 動 脈 疾 病 周 邊 動 脈 疾 病 心 衰 竭 中 風 病 史 慢 性 腎 臟 疾 病 蛋 白 尿 老 年 人 性 別 種 族 以 及 是 否 吸 菸 等 等 ; 此 外 若 樣 本 數 低 於 100 人 或 是 觀 察 期 小 於 1 年 的 研 究 則 予 以 排 除, 因 較 小 型 的 研 究 或 是 觀 察 時 間 較 短, 不 足 以 看 出 介 入 治 療 的 效 果 經 過 初 步 篩 選 之 後, 被 收 錄 進 行 進 一 步 文 獻 回 顧 之 文 章, 其 實 驗 設 計 必 須 是 隨 機 對 照 試 驗, 且 提 出 下 列 與 健 康 相 關 的 結 果 至 少 任 一 種 : 1. 總 死 亡 率 心 血 管 疾 病 相 關 死 亡 率 慢 性 腎 臟 病 相 關 死 亡 率 2. 心 肌 梗 塞 心 衰 竭 因 心 衰 竭 而 住 院 中 風 3. 冠 狀 動 脈 血 管 重 建 (revascularization) ( 包 括 冠 狀 動 脈 繞 道 手 術 氣 球 擴 張 術 放 置 支 架 ) 其 他 血 管 重 建 ( 包 括 頸 動 脈 腎 臟 以 及 下 肢 血 流 重 建 ) 12

14 4. 末 期 腎 臟 病 (End-stage renal disease, ESRD) ( 例 如 腎 衰 竭 導 致 透 析 或 移 植 ) 血 清 肌 酸 酐 (Creatinine) 上 升 腎 絲 球 過 濾 率 (GFR) 下 降 初 步 搜 尋 文 獻 的 範 圍 為 1966 年 1 月 1 日 ~2009 年 12 月 31 日 之 後, 再 以 相 同 的 MeSH terms 搜 尋 2009 年 12 月 ~2013 年 8 月 的 文 獻, 進 行 第 二 次 搜 尋, 其 收 錄 條 件 除 了 前 述 幾 項 以 外, 還 必 須 是 重 要 的 高 血 壓 相 關 文 獻, 且 為 多 中 心 研 究 樣 本 數 至 少 要 2000 人 因 為 近 年 來 的 隨 機 對 照 試 驗 發 現 欲 觀 察 事 件 的 發 生 率 比 起 以 往 降 低 很 多, 需 要 有 較 大 的 樣 本 數 才 能 得 到 可 解 釋 的 結 果, 所 以 第 二 次 搜 尋 收 錄 條 件 更 嚴 苛 四 建 議 JNC8 共 提 出 九 項 建 議 以 回 答 治 療 高 血 壓 常 見 的 三 個 臨 床 上 問 題 : 1. 血 壓 值 達 到 多 少 需 要 開 始 藥 物 治 療? 2. 開 始 藥 物 治 療 後, 要 將 目 標 血 壓 控 制 在 多 少? 3. 不 同 類 別 的 降 血 壓 藥 物 帶 給 病 人 的 好 處 與 壞 處 彼 此 之 間 有 差 異 嗎? 其 中 建 議 一 ~ 五 可 回 答 上 述 問 題 1 與 問 題 2, 建 議 六 ~ 八 可 回 答 上 述 問 題 3, 建 議 九 則 是 由 專 家 小 組 根 據 隨 機 對 照 試 驗 的 實 驗 設 計 去 討 論 而 制 定 出 當 使 用 單 一 降 血 壓 藥 物 而 成 效 不 彰 時, 應 如 何 進 行 藥 物 調 整 的 策 略 建 議 一 年 齡 60 歲 者, 應 於 收 縮 壓 150mmHg 或 舒 張 壓 90mmHg 開 始 藥 物 治 療, 控 制 目 標 在 收 縮 壓 / 舒 張 壓 <150/90mmHg ( 強 烈 建 議 等 級 A) 對 年 齡 60 歲 的 族 群 而 言, 若 目 前 使 用 降 血 壓 藥 物 已 將 收 縮 壓 控 制 在 較 低 的 目 標 值 ( 如 140mmHg), 無 副 作 用 對 生 活 品 質 無 影 響 且 可 耐 受 者, 不 需 調 整 當 前 之 治 療 方 式 ( 專 家 意 見 等 級 E) 建 議 二 年 齡 <60 歲 之 成 人, 應 於 舒 張 壓 90mmHg 開 始 藥 物 治 療, 控 制 目 標 在 舒 張 壓 <90mmHg (30-59 歲, 強 烈 建 議 等 級 A;18-29 歲, 專 家 意 見 等 級 E) 建 議 三 年 齡 <60 歲 之 成 人, 應 於 收 縮 壓 140mmHg 開 始 藥 物 治 療, 控 制 目 標 在 收 縮 壓 <140mmHg ( 專 家 意 見 等 級 E) 建 議 四 年 齡 18 歲 之 高 血 壓 病 人 同 時 併 有 慢 性 腎 臟 疾 病 (Chronic kidney disease, CKD), 應 於 收 縮 壓 140mmHg 或 舒 張 壓 90mmHg 開 始 藥 物 治 療, 控 制 目 標 在 收 縮 壓 / 舒 張 壓 <140/90mmHg 此 項 建 議 適 用 的 族 群 為 : 1. 年 齡 <70 歲 且 腎 絲 球 過 濾 率 (estimated GFR, egfr) <60mL/min/1.73m 2 或 是 2. 任 何 年 齡 不 論 腎 絲 球 過 濾 率 之 值, 腎 臟 尿 蛋 白 / 血 清 肌 酸 酐 比 值 >30mg/g 的 族 群 ( 專 家 意 見 等 級 E) 建 議 五 年 齡 18 歲 之 高 血 壓 患 者, 若 同 時 併 有 糖 尿 病, 應 於 收 縮 壓 140mmHg 或 舒 張 壓 90mmHg 開 始 藥 物 治 療, 控 制 目 標 在 收 縮 壓 / 舒 張 壓 <140/90mmHg ( 專 家 意 見 等 級 E) 建 議 六 對 於 黑 人 以 外 的 其 他 族 群, 不 論 是 否 併 有 糖 尿 病, 起 始 治 療 藥 物 可 選 擇 thiazide 類 利 尿 劑 鈣 離 子 阻 斷 劑 (Calcium channel blocker, CCB) 血 管 收 縮 素 轉 化 酶 抑 制 劑 (angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI) 或 是 血 管 收 縮 素 受 體 阻 斷 劑 (angiotensin receptor blocker, ARB) ( 中 等 強 度 建 議 等 級 B) 建 議 七 黑 人 族 群 之 高 血 壓 病 人, 不 論 是 否 併 有 糖 尿 病, 起 始 治 療 藥 物 可 選 擇 thiazide 類 利 尿 劑 或 是 鈣 離 子 阻 斷 劑 ( 一 般 黑 人 族 群, 中 等 強 度 建 議 等 級 B; 併 有 糖 尿 病 之 黑 人 族 群, 微 弱 建 議 等 級 C) 13

15 建 議 八 年 齡 18 歲 之 高 血 壓 病 人 同 時 併 有 慢 性 腎 臟 疾 病, 不 論 種 族 或 是 否 有 糖 尿 病, 起 始 ( 或 是 外 加 ) 的 治 療 藥 物 都 應 包 含 血 管 收 縮 素 轉 化 酶 抑 制 劑 或 血 管 收 縮 素 受 體 阻 斷 劑 以 增 進 腎 臟 功 能 ( 中 等 強 度 建 議 等 級 B) 建 議 九 降 血 壓 治 療 的 最 主 要 目 標 就 是 達 到 並 維 持 目 標 血 壓 值, 若 經 過 一 個 月 的 治 療 還 達 不 到 目 標, 則 應 增 加 起 始 藥 物 的 劑 量 或 是 再 加 上 第 二 種 建 議 六 提 及 的 其 他 類 藥 物 (thiazide 類 利 尿 劑 鈣 離 子 阻 斷 劑 血 管 收 縮 素 轉 化 酶 抑 制 劑 或 血 管 收 縮 素 受 體 阻 斷 劑 ), 並 持 續 追 蹤 及 適 時 調 整 治 療 方 式, 直 到 血 壓 達 到 目 標 範 圍 若 使 用 兩 種 藥 物 還 是 達 不 到 目 標, 則 再 增 加 劑 量 或 加 上 第 三 種 建 議 的 藥 物, 但 要 記 得 不 要 讓 同 一 個 病 人 同 時 使 用 血 管 收 縮 素 轉 化 酶 抑 制 劑 和 血 管 收 縮 素 受 體 阻 斷 劑 當 因 為 禁 忌 症 或 是 需 要 使 用 三 種 以 上 藥 物 而 無 法 以 建 議 六 提 供 的 藥 物 來 控 制 血 壓 時, 可 選 擇 其 他 類 的 降 血 壓 藥 物 ( 如,β-blocker aldosterone antagonist 或 其 他 藥 品 ) 若 上 述 策 略 都 無 法 將 血 壓 控 制 好, 或 是 病 人 情 況 較 複 雜, 則 建 議 將 病 人 轉 介 給 專 科 醫 師 去 做 治 療 ( 專 家 意 見 等 級 E) ( 表 三 ),JNC8 是 由 許 多 文 獻 做 為 基 礎, 配 合 部 分 專 家 意 見 而 制 訂 出 來 的, JNC8 的 委 員 們 也 表 示 雖 然 治 療 目 標 不 同, 但 他 們 並 未 重 新 定 義 高 血 壓, 高 血 壓 的 定 義 仍 然 是 沿 襲 JNC7 所 訂 定 的 血 壓 >140/90mmHg 就 被 稱 為 高 血 壓 除 此 之 外, 專 家 們 也 強 調 對 於 高 血 壓 患 者 來 說, 生 活 型 態 的 調 整 ( 如 飲 食 運 動 體 重 控 制 等 ) 是 相 當 重 要 的, 這 不 僅 有 助 於 血 壓 的 控 制, 甚 至 可 以 減 少 對 藥 物 的 需 求, 因 此 儘 管 在 JNC8 裡 沒 有 提 到, 但 仍 建 議 所 有 高 血 壓 患 者 進 行 生 活 型 態 的 調 整 雖 然 JNC8 有 很 強 的 文 獻 證 據 基 礎, 且 提 供 了 簡 潔 的 流 程 圖 以 便 在 臨 床 時 可 快 速 的 應 用, 但 是 面 對 不 同 病 人 時 還 是 要 依 照 個 別 的 狀 況 隨 時 調 整 治 療 的 方 式 綜 合 上 述 建 議,JNC8 對 於 成 人 高 血 壓 之 藥 物 治 療 方 式 繪 成 一 份 流 程 圖 ( 圖 一 ), 除 此 之 外, 也 根 據 文 獻 整 理 了 各 類 藥 物 的 建 議 劑 量 與 用 法 ( 表 一 ), 而 關 於 建 議 九 所 提 到 的 藥 物 調 整 方 式, 整 理 出 三 種 策 略 ( 表 二 ), 惟 目 前 對 於 應 使 用 何 種 策 略 較 佳 尚 無 定 論 五 結 論 JNC8 血 壓 控 制 目 標 及 使 用 藥 物 和 JNC7 及 其 它 國 家 的 高 血 壓 治 療 指 引 內 容 略 有 不 同 14

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17 表 一 降 血 壓 藥 物 建 議 劑 量 (Evidence-Based) 降 血 壓 藥 物 起 始 日 劑 量 (mg) 目 標 劑 量 (mg) ( 依 收 錄 文 獻 的 實 驗 設 計 建 議 ) 每 日 投 藥 次 數 ACE inhibitors Captopril Enalapril Lisinopril Angiotensin receptor blockers Eprosartan Candesartan Losartan Valsartan Irbesartan ß-Blockers Atenolol Metoprolol Calcium channel blockers Amlodipine Diltiazem extended release Nitrendipine Thiazide-type diuretics Bendroflumethiazide Chlorthalidone Hydrochlorothiazide Indapamide

18 表 二 降 血 壓 藥 物 的 調 整 策 略 策 略 敘 述 細 節 A B C 由 一 種 藥 物 開 始, 逐 漸 調 整 到 最 大 劑 量, 再 加 上 第 二 種 藥 物 由 一 種 藥 物 開 始, 且 在 達 到 最 大 劑 量 前 加 入 第 二 種 藥 物 使 用 兩 種 藥 物 做 為 起 始 藥 物 ( 二 種 單 方 或 複 方 皆 可 ) 若 使 用 起 始 藥 物 無 法 達 到 目 標 血 壓, 則 逐 漸 調 高 劑 量 至 建 議 的 最 大 劑 量 以 達 到 目 標 若 起 始 藥 物 已 調 整 至 最 大 劑 量 仍 無 法 達 到 目 標 血 壓, 則 再 加 上 建 議 中 (thiazide 類 利 尿 劑 CCB ACEI 或 ARB) 的 第 二 種 藥 物, 並 逐 漸 調 高 第 二 種 藥 物 至 最 大 劑 量 以 達 到 目 標 若 使 用 兩 種 藥 物 還 無 法 達 到 目 標, 則 再 加 上 建 議 中 (thiazide 類 利 尿 劑 CCB ACEI 或 ARB) 的 第 三 種 藥 物, 切 勿 同 時 使 用 ACEI 與 ARB, 並 逐 漸 將 第 三 種 藥 物 也 調 整 至 最 大 劑 量 使 用 一 種 藥 物 為 起 始 藥 物, 且 在 起 始 藥 物 達 到 最 大 劑 量 前 就 加 入 第 二 種 藥 物, 並 逐 漸 增 加 二 者 劑 量 以 達 到 目 標 血 壓 若 使 用 兩 種 藥 物 還 無 法 達 到 目 標, 則 再 加 上 建 議 中 (thiazide 類 利 尿 劑 CCB ACEI 或 ARB) 的 第 三 種 藥 物, 切 勿 同 時 使 用 ACEI 與 ARB, 並 逐 漸 將 第 三 種 藥 物 也 調 整 至 最 大 劑 量 同 時 使 用 兩 種 藥 物 做 為 起 始 藥 物, 選 擇 兩 種 單 方 或 複 方 皆 可 部 分 委 員 會 的 成 員 認 為 在 下 列 情 形 時 起 始 藥 物 應 兩 種 : 當 收 縮 壓 >160mmHg 且 / 或 舒 張 壓 >100mmHg 時 ; 或 是 收 縮 壓 大 於 目 標 值 20mmHg 且 / 或 舒 張 壓 大 於 目 標 值 10mmHg 時 若 使 用 兩 種 藥 物 還 無 法 達 到 目 標, 則 再 加 上 建 議 中 (thiazide 類 利 尿 劑 CCB ACEI 或 ARB) 的 第 三 種 藥 物, 切 勿 同 時 使 用 ACEI 與 ARB, 並 逐 漸 將 第 三 種 藥 物 也 調 整 至 最 大 劑 量 17

19 表 三 各 成 人 高 血 壓 治 療 指 引 之 治 療 目 標 與 起 始 藥 物 之 比 較 治 療 指 引 族 群 目 標 血 壓 (mmhg) 起 始 藥 物 的 選 擇 成 人 60 歲 <150/90 非 黑 人 :thiazide 類 利 尿 劑 ACEI ARB 或 CCB; JNC 成 人 <60 歲 <140/90 黑 人 :thiazide 類 利 尿 劑 利 尿 劑 或 CCB 糖 尿 病 <140/90 thiazide 類 利 尿 劑 ACEI ARB 或 CCB 慢 性 腎 臟 病 (CKD) <140/90 ACEI 或 ARB 成 人 ( 非 老 年 人 ) <140/90 老 年 人 <80 歲 <150/90 利 尿 劑 ß-blocker CCB ACEI 或 ARB ESH/ESC 2013 老 年 人 80 歲 <150/90 糖 尿 病 <140/85 ACEI 或 ARB 慢 性 腎 臟 病 無 蛋 白 尿 <140/90 慢 性 腎 臟 病 有 蛋 白 尿 <130/90 ACEI 或 ARB 成 人 <80 歲 <140/90 thiazide 類 利 尿 劑 ß-blocker( 年 齡 <60 歲 ) ACEI( 非 CHEP 2013 成 人 80 歲 <150/90 糖 尿 病 <130/80 黑 人 ) 或 ARB 有 心 血 管 疾 病 風 險 :ACEI 或 ARB 無 心 血 管 疾 病 風 險 :ACEI ARB thiazide 類 利 尿 劑 或 DHPCCB 慢 性 腎 臟 病 <140/90 ACEI 或 ARB ADA 2013 糖 尿 病 <140/80 ACEI 或 ARB KDIGO 2012 慢 性 腎 臟 病 無 蛋 白 尿 140/90 慢 性 腎 臟 病 有 蛋 白 尿 130/80 ACEI 或 ARB NICE 2011 成 人 <80 歲 <140/90 <55 歲 :ACEI 或 ARB 成 人 80 歲 <150/90 55 歲 或 黑 人 :CCB 黑 人, 低 風 險 <135/85 ISHIB 2010 終 端 器 官 損 傷 (Target organ damage) 或 具 心 血 管 疾 病 風 險 <130/80 利 尿 劑 或 CCB 縮 寫 :ADA, American Diabetes Association; CHEP, Canadian Hypertension Education Program; DHPCCB: dihydropyridine calcium channel blocker; ESC, European Society of Hypertension; ISHIB, International Society for Hypertension in Blacks; KDIGO, Kidney Disease: Improving Global Outcome; NICE, National Institute for Health and Clinical Excellence. 18

20 六 參 考 文 獻 1. James PA, Oparil S, Carter BL, et al Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults: Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014;311(5): 死 因 統 計. 衛 生 福 利 部 統 計 處. URL: px?f_list_no=312&fod_list_no=1601. As accessed April 10,