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1 第 六 十 五 期 臨 床 治 療 骨 質 疏 鬆 的 物 治 療 台 北 陳 俊 維 師 案 例 報 告 疑 似 使 用 雙 磷 酸 鹽 物 導 致 下 顎 骨 壞 死 台 北 亓 韻 妮 師 物 Q&A 骨 質 疏 鬆 你 補 對 了 嗎? 台 北 黃 秀 蘭 師 新 介 紹 Zoledronic acid (Aclasta ) 台 北 呂 采 霞 師 中 園 地 中 醫 對 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 的 認 識 與 治 療 概 況 台 北 吳 炎 文 師 用 安 全 專 欄 骨 質 疏 鬆 治 療 物 的 用 注 意 事 項 台 北 鍾 曉 雯 師 人 文 分 享 專 欄 2009 年 貴 州 羅 甸 冬 令 發 放 心 得 分 享 - 知 福 惜 福 再 造 福...30 台 北 吳 律 萱 師 品 異 動 98 年 3 月 至 98 年 5 月 品 異 動 中 華 民 國 九 十 八 年 七 月 十 五 日

2 骨 質 疏 鬆 症 定 義 骨 質 不 足 且 骨 組 織 的 微 結 構 退 化, 會 促 使 骨 脆 弱, 結 果 增 加 骨 折 的 危 險 性 骨 質 礦 物 密 度 檢 查 常 以 DEXA( 雙 能 量 X 光 骨 密 度 檢 查 ) 為 主 要 工 具, 利 用 超 音 波 來 測 量 腳 跟 或 是 橈 骨 ( 手 腕 內 側 ) 密 度 目 前 也 証 實 有 相 當 的 準 確 率 及 骨 折 預 測 率 根 據 國 際 衛 生 組 織 ( WHO ) 規 定 ; T-score 小 於 -2.5 標 準 差 ( SD ) 為 骨 質 疏 鬆 症 ;T-score 介 於 -1 ~- 2.5 之 間 為 骨 質 缺 乏 非 物 治 療 生 活 型 態 的 改 變 包 括 飲 食, 運 動 以 及 戒 煙 ; 在 飲 食 方 面 除 了 適 當 的 卡 路 里, 鈣 以 及 維 生 素 D 的 攝 取 一 鈣 對 於 更 年 期 的 婦 女 每 日 鈣 的 補 充 為 500 到 1000 mg, 碳 酸 鈣 在 費 用 上 是 比 較 便 宜 的, 但 是 需 要 胃 酸 來 幫 忙 吸 收, 所 以 建 議 餐 後 服 用, 檸 檬 酸 鈣 的 費 用 比 碳 酸 鈣 貴, 但 是 不 需 胃 酸 幫 忙 吸 收, 所 以 不 需 限 制 要 隨 餐 使 用, 所 有 的 鈣 補 充 品, 都 有 可 能 造 成 便 秘 以 及 腸 胃 道 的 不 適, 圖 一 是 常 見 鈣 片 的 種 類 與 比 較, 對 於 腎 功 能 不 全 的 病 患 ( 尤 其 對 Cl cr <25 ml/min 的 病 人 ), 因 為 鈣 的 吸 收, 會 影 響 體 內 磷 與 鎂 的 比 例, 應 該 謹 慎 使 用 有 些 物 如 levothyroxine fluoroquinolones tetracycline phenytoin angiotensin-converting enzyme inhibitors 骨 iron bisphosphonates 在 與 鈣 同 時 服 用 時, 質 疏 應 該 錯 開 幾 小 時 之 後 再 服 用 鬆 的 物 治 療 骨 質 疏 鬆 的 物 治 療 陳 俊 維 師 台 北 慈 濟 醫 院 劑 科 二 維 生 素 D 維 生 素 D 為 脂 溶 性, 外 生 性 來 源 有 來 自 植 物 的 麥 角 脂 醇 ( 維 生 素 D 2, ergosterol ) 和 源 自 動 物 魚 肝 油 的 膽 立 鈣 醇 ( 維 生 素 D 3,cholecaciferol ) 內 生 性 維 生 素 D 3 產 生 於 皮 膚, 需 紫 外 光 照 射 此 類 化 合 物 在 肝, 腎 連 續 hydroxylation, 才 具 有 生 理 活 性 的 1,25-(OH) 2 -D 產 生, 1,25-(OH) 2 -D 的 產 生 受 PTH 鈣 與 磷 的 影 響,1,25-(OH) 2 -D 可 以 促 胃 腸 的 鈣 吸 收 當 鈣 與 維 生 素 D 同 時 服 用, 鈣 的 劑 量 要 有 所 調 整, 因 腸 的 鈣 吸 收 將 增 加 使 用 骨 化 三 醇 ( calcitriol,1,25-(oh) 2 -D 3 ) 的 病 患, 鈣 的 劑 量 不 超 過 800 mg/day, 開 始 接 受 骨 化 三 醇 治 療, 應 測 定 血 清 鈣 與 24 小 時 尿 鈣 之 排 泄, 以 確 保 療 效 維 生 素 D 的 每 天 建 議 劑 量 則 為 800 IU 三 運 動 在 運 動 方 面, 每 週 都 必 須 運 動 三 次 且 每 次 至 少 大 於 30 分 鐘 以 上, 運 動 可 以 改 善 骨 質 密 度 同 時 還 可 以 減 少 髖 關 節 的 骨 折 的 機 率 四 戒 菸 吸 煙 會 加 速 骨 質 的 流 失, 會 影 響 到 骨 骼 的 外 層 也 就 是 皮 質 骨 的 密 度, 而 差 異 最 大 的 就 是 髖 骨, 吸 煙 者 的 髖 骨 密 度 普 遍 比 不 吸 煙 者 低 5 % 以 上 物 治 療 圖 二 為 pharmacotherapy 對 骨 質 疏 鬆 預 防 與 治 療 的 流 程 圖, 經 由 骨 折 與 否 及 儀 1 骨 質 疏 鬆 的 物 治 療

3 器 數 據 判 斷, 所 建 議 的 給 指 示 一 般 骨 質 疏 鬆 的 物 區 分 以 下 幾 大 類 ( 圖 三 ) : 一 Bisphosphonates: 主 要 作 用 為 抑 制 破 骨 細 胞 所 造 成 的 骨 吸 出, 另 外 間 接 減 少 造 骨 細 胞 的 活 性, 物 有 alendronate ( Fosamax, 福 善 美 ), 口 服 每 天 10 mg 或 是 每 週 70 mg Risedronate ( Actonel, 愛 骨 泰 ), 口 服 每 天 5 mg, 每 週 35 mg, 每 月 一 次 150 mg 或 是 每 月 2 次 75 mg Ibandronate ( Bovina, 骨 維 壯 ) 口 服 每 月 150 mg 或 是 每 三 個 月 靜 脈 注 射 3 mg Zoledronic acid ( Aclasta, 骨 力 強 ) 每 年 靜 脈 注 射 一 次 5 mg Bisphosphonates 不 易 從 腸 胃 吸 收, 不 建 議 與 食 物 物 飲 料 一 起 服 用, 餐 前 30~60 分 鐘 服 用 alendronate 吸 收 減 少 40~60 %, 餐 後 兩 小 時 內 服 用 也 會 受 影 響, 建 議 空 腹 時 服 用, 配 以 116~232 ml 白 開 水,30 分 鐘 內 避 免 服 用 任 何 食 物 飲 料 及 其 他 物, 為 了 減 少 可 能 的 腸 胃 症 狀, 服 用 完 後 至 少 30 分 鐘 內 不 要 平 躺 二 Selective estrogen receptor modulators ( SERM ): Raloxifene ( Evista, 鈣 穩 ) 是 選 擇 性 雌 激 素 受 體 調 節 器 具 有 增 加 骨 骼 礦 物 密 度 及 減 少 脊 髓 骨 折 的 風 險, 同 時 降 低 LDL 及 心 血 管 疾 病 的 發 生 率 且 不 會 增 加 乳 癌 及 子 宮 內 膜 癌 的 機 會, 每 日 給 予 的 劑 量 為 60 mg 三 Estrogen/progestin therapy: 此 合 併 治 療 方 法 會 增 加 骨 質 密 度, 但 因 為 會 提 高 乳 癌 發 生 機 率, 子 宮 內 膜 癌 羅 患 率 增 加, 深 部 靜 脈 血 栓 及 冠 狀 心 血 管 疾 病, 所 以 已 經 不 是 主 要 的 治 療 方 式 四 Parathyroid hormone: 理 機 轉 為 刺 激 成 骨 細 胞 來 增 加 骨 質 密 度,teriparatide ( Forteo, 骨 穩 ) 為 基 因 重 組 的 產 品, 每 日 皮 下 注 射 一 次, 每 次 20 μg 五 Calcitonin: 主 要 功 能 作 用 在 骨 骼 與 蝕 骨 細 胞 上 的 受 體 結 合, 抑 制 鈣 的 再 吸 收, 減 少 骨 質 流 失, 好 處 可 以 降 低 骨 質 疏 鬆 症 所 引 起 的 骨 頭 疼 痛, 但 壞 處 是 可 能 易 造 成 鼻 充 血 及 鼻 炎 的 副 作 用 六 Strontium Ranelate (Protos, 補 骨 挺 疏 ): 具 刺 激 骨 質 生 成 與 抑 制 骨 質 流 失, 組 成 由 2 個 二 價 陽 離 子 鍶 (strontium) 及 有 機 酸 ranelic acid 組 成 鍶 的 物 理 性 質 與 骨 骼 的 主 要 成 份 鈣 類 似, 對 骨 骼 具 高 度 親 合 性, 而 ranelic acid 不 具 有 理 作 用 臨 床 試 驗 證 實 strontium ranelate 可 刺 激 成 骨 細 胞 ( osteoblast ) 前 驅 物 及 膠 原 (collagen) 生 成 而 增 加 骨 質 密 度, 且 直 接 作 用 於 破 骨 細 胞 (osteoclast) 以 降 低 骨 質 再 吸 收 建 議 劑 量 為 每 日 一 次, 每 次 服 用 一 包 2 g, 加 水 成 懸 液 劑 口 服 使 用, 服 用 時 間 為 睡 前, 最 好 在 用 餐 後 兩 小 時 之 後 再 服 用 常 見 副 作 用 為 腸 胃 道 不 適 ( 如 腹 瀉 ) 頭 痛 等, 通 常 輕 微 且 暫 時 4, 5 結 語 從 圖 二 我 們 可 以 知 道 bisphosphonates 為 治 療 骨 質 疏 鬆 的 首 選 物, 當 然 醫 生 也 會 依 病 人 個 體 之 所 需, 採 取 不 同 物 的 給 予, 在 物 與 生 活 型 態 調 整 之 下, 同 時 對 於 預 防 跌 到 的 加 強 更 是 一 個 不 可 忽 略 的 課 題, 如 在 浴 室 內 加 設 扶 手 保 持 乾 燥, 增 強 室 內 燈 光 照 明, 起 床 後, 避 免 在 意 識 不 清 的 狀 態 下, 馬 上 下 床 等, 骨 質 疏 鬆 為 隨 者 年 齡 增 長 之 下, 不 可 不 面 臨 的 問 2

4 題, 定 期 檢 查 骨 質 密 度, 也 不 失 一 個 預 防 骨 質 疏 鬆 的 好 方 法 參 考 文 獻 1. Uptodate. ( 2. Joseph T, Dipiro, Robert L. Osteoporosis and Other Metabolic Bone Diseases. Pharmacotherapy, 2008, p Mary GS, Jon MS, Michael PJ. Diagnosis and Treatment of Osteoporosis. American Academy Family Physicians. 2009; 79(3): , 物 資 訊 網 ( 5. 行 政 院 衛 生 署 網 站 ( ce.aspx) 骨 質 疏 鬆 的 物 治 療 圖 一 常 見 鈣 片 的 種 類 與 比 較 1 鹽 類 懷 孕 分 級 每 100 豪 克 中, 鈣 的 含 量 效 價 溶 解 度 碳 酸 鈣 C 40 20mEq 不 溶 磷 酸 鈣 C mEq 不 溶 檸 檬 酸 鈣 C mEq 可 溶 乳 酸 鈣 C mEq 可 溶 葡 萄 酸 鈣 C 9 4.5mEq 可 溶 3

5 骨 質 疏 鬆 的 物 治 療 圖 二 骨 質 疏 鬆 的 預 防 與 治 療 流 程 圖 是 否 有 骨 折 的 呈 現 YES 生 活 型 態 的 調 整 鈣 1200mg/day 維 生 素 D 800~1000 units/day 物 治 療 一 線 :Bisphosphonate 二 線 :Teriparatide 三 線 :Raloxifene 四 線 :Calcitonin 1到 2年 持 續 頻 估 BMD NO 2 T-score大 於 -1 病 人 的 狀 態 大 於 65歲 小 於 65歲 但 伴 隨 其 他 危 險 因 子 異 常 的 BMD值 骨 質 缺 乏 地 呈 現 服 用 易 讓 骨 質 流 失 的 物 YES DXA test T-score介 於 - 1到 -2 沒 有 任 何 的 危 險 因 子 T-score小 於 - 2或 T-score介 於 - 1.6到 -2且 伴 隨 一 種 以 上 的 危 險 因 子 生 活 型 態 的 調 整 鈣 mg/day 維 生 素 D 400~1000 units/day 5年 持 續 頻 估 BMD 必 要 時 做 檢 查 生 活 型 態 的 調 整 鈣 1200mg/day 維 生 素 D 800~1000 units/day 物 治 療 一 線 :Bisphosphonate 二 線 :Teriparatide 三 線 :Raloxifene 1到 2年 持 續 頻 估 BMD 生 活 型 態 的 調 整 鈣 mg/day 維 生 素 D 600~1000 units/day 給 予 物 以 防 骨 質 流 失 必 要 時 頻 估 BMD 圖 三 骨 質 疏 鬆 的 預 防 與 治 療 物 2, 5 物 劑 量 途 徑 骨 折 型 態 預 防 Estrogent/progesterone 每 天 0.625mg 口 服 髖 關 節 脊 椎 非 脊 椎 預 防 與 治 療 Alendronate(Fosamax) 每 週 70mg 口 服 髖 關 節 脊 椎 非 脊 椎 Ibandronate(Boniva) 每 月 150mg 口 服 脊 椎 Risedronate(Actonel) 每 週 35mg 口 服 髖 關 節 脊 椎 非 脊 椎 Raloxifene(Evista) 每 天 60mg 口 服 脊 椎 Ranelate(Protos) 每 天 2g 口 服 髖 關 節 脊 椎 治 療 Ibandronate 每 季 3mg 靜 脈 注 射 增 加 骨 質 密 度 Zoledronic acid(aclasta) 每 年 5mg 靜 脈 注 射 髖 關 節 脊 椎 非 脊 椎 Calcitonin(Miacalcin) 每 天 200IU 鼻 噴 劑 脊 椎 Teriparatide(Forteo) 每 天 20mcg 皮 下 注 射 脊 椎 非 脊 椎 4

6 案 例 報 告 : 疑 似 使 用 雙 磷 酸 鹽 物 導 致 下 顎 骨 壞 死 前 言 雙 磷 酸 鹽 類 ( bisphosphonates ) 在 骨 轉 移 的 治 療 上 扮 演 著 很 重 要 的 角 色 此 類 物 除 了 降 血 鈣 之 外, 亦 可 減 低 因 癌 症 併 發 骨 轉 移 所 導 致 的 骨 折 率 並 減 低 骨 痛 的 發 生, 可 大 幅 提 高 骨 轉 移 患 者 的 生 活 品 質, 但 也 伴 隨 著 一 些 副 作 用, 如 : 類 似 感 冒 症 狀 肌 胺 酸 酐 ( creatinine ) 的 改 變 及 低 血 鈣 等 2, 但 從 2003 年 開 始 陸 續 出 現 了 一 些 因 為 使 用 雙 磷 酸 鹽 類 而 導 致 下 顎 骨 壞 死 ( osteonecrosis of jaw;onj ) 的 病 例, 一 但 發 生 此 種 不 可 逆 之 不 良 反 應, 嚴 重 者 病 患 可 能 面 臨 需 顎 骨 切 除 之 命 運 本 文 報 導 ㄧ 位 因 癌 症 骨 轉 移 使 用 雙 磷 酸 鹽 類 物 的 57 歲 乳 癌 女 性, 疑 似 因 連 續 施 打 Zometa 20 個 月 後 發 生 顎 骨 壞 死 的 不 良 反 應 經 排 除 其 他 疾 病 可 能 性 後, 依 據 施 打 雙 磷 酸 鹽 物 的 病 史 下 診 斷 為 雙 磷 酸 鹽 物 相 關 之 顎 骨 壞 死 在 停 止 雙 磷 酸 鹽 物 並 進 行 部 分 顎 骨 切 除 及 腐 骨 清 除 的 治 療 後, 病 情 逐 漸 獲 得 控 制 發 生 此 類 副 作 用 個 案 極 少, 但 令 人 印 象 深 刻, 國 內 目 前 未 有 正 式 的 文 獻 報 告, 本 文 整 理 相 關 文 獻 並 彙 整 目 前 的 防 治 策 略 以 提 供 臨 床 事 照 顧 之 參 考 案 例 58 歲 女 性 乳 癌 病 患, 於 2001 年 進 行 手 術 並 進 行 同 步 化 學 治 療 及 放 射 線 治 療 ; 2005 年 3 月 在 胸 椎 及 腰 椎 部 位 ( T10 12, L3-4 ) 發 現 骨 轉 移 現 象 並 於 同 年 4 月 至 10 月 間 進 行 症 狀 緩 解 性 放 射 線 治 療 ( palliative radiotherapy ) 及 化 學 治 療 2006 年 6 月 因 瀰 漫 性 骨 痛 ( diffuse bone pain ) 情 況 嚴 重, 故 於 2006 年 7 月 開 始 亓 韻 妮 師 台 北 慈 濟 醫 院 劑 科 進 行 Zometa 治 療 施 打 頻 率 為 每 3-4 週 施 打 一 次, 每 次 4 mg 以 靜 脈 注 射 方 式 施 打 15 分 鐘 2007 年 9 月, 患 者 施 打 Zometa 至 第 15 次 療 程 時, 開 始 有 牙 痛 症 狀 出 現 因 而 就 診 牙 科, 經 牙 醫 診 斷 為 牙 周 病, 並 給 予 amoxicillin 250 mg qid 及 acetaminophen 500 mg qid 治 療, 但 症 狀 並 未 好 轉 且 陸 續 開 始 有 牙 齦 出 血 腫 脹 的 現 象 ; 經 診 斷 #24 ( 口 腔 內 第 二 象 限 第 四 顆 牙 ) 有 急 性 牙 周 病 ( acute periodontitis ), 因 牙 齒 嚴 重 鬆 動 故 進 行 拔 除 ; 之 後 又 診 斷 出 #23 亦 有 牙 周 病, 且 因 牙 齒 根 尖 周 圍 膿 瘍 ( periapical abscess ) 所 以 打 開 牙 髓 腔 進 行 抽 神 經 動 作, 並 將 內 部 膿 瘍 引 流, 最 後 還 是 因 牙 齒 鬆 動 嚴 重 而 進 行 拔 除 ; 同 年 11 月,#27 也 診 斷 出 有 牙 周 病, 醫 師 除 了 替 病 患 進 行 齦 下 括 除 術 ( subgingival curettage ) 外, 也 替 病 患 做 了 環 口 掃 描 X 光 攝 影 ( Panoramic X-Ray ), 發 現 之 前 拔 牙 傷 口 一 直 都 未 癒 合, 且 疑 似 左 上 顎 竇 感 染 而 有 鼻 竇 炎 的 現 象, 因 此 將 病 患 轉 診 至 耳 鼻 喉 科 2007 年 11 月, 病 患 轉 診 至 耳 鼻 喉 科, 經 醫 師 評 估 後 立 即 入 院 進 行 內 視 鏡 功 能 鼻 竇 手 術 ( functional endoscopic sinus surgery;fess ) 將 鼻 竇 膿 瘍 引 流, 手 術 結 束 後, 醫 師 懷 疑 仍 有 因 牙 齒 引 發 鼻 竇 炎 現 象, 故 將 病 患 轉 回 牙 科 門 診 繼 續 治 療 耳 鼻 喉 科 醫 師 也 替 病 患 採 集 了 一 個 副 鼻 竇 ( paranasal sinus ) 的 組 織 切 片, 發 現 有 部 分 發 炎 的 現 象 但 無 癌 細 胞 轉 移 情 形 醫 師 也 針 對 鼻 竇 炎 的 部 份, 投 予 病 患 Augmentin 1 g BID 做 治 療 此 階 段 病 患 仍 持 續 每 週 一 次 Zometa 的 治 療 疑 似 使 用 雙 磷 酸 鹽 物 導 致 下 顎 骨 壞 死 5

7 疑 似 使 用 雙 磷 酸 鹽 物 導 致 下 顎 骨 壞 死 2007 年 12 月, 病 患 再 次 回 牙 科 門 診 治 療, 發 現 之 前 拔 牙 一 直 沒 有 癒 合 的 傷 口 已 有 口 腔 - 鼻 竇 瘻 管 ( oro-antral fistula ) 產 生, 且 持 續 有 分 泌 物 及 膿 瘍 情 形, 甚 至 發 現 病 患 開 始 有 一 些 牙 骨 暴 露 現 象 因 狀 況 一 直 沒 有 好 轉 且 合 併 有 骨 髓 炎 發 生, 所 以 在 2008 年 1 月 入 院 做 手 術, 主 要 是 將 上 顎 骨 作 部 份 切 除 並 將 鼻 竇 內 的 病 灶 黏 膜 剝 離 除 去 合 併 進 行 部 份 腐 骨 清 除 動 作 入 院 期 間, 從 病 患 上 顎 病 理 切 片 中 發 現 一 些 壞 死 的 骨 骼 組 織 但 並 無 惡 性 ( malignancy ) 組 織, 因 此 醫 師 也 開 始 懷 疑 病 患 可 能 是 因 為 使 用 物 所 導 致 的 骨 髓 炎 2008 年 2 月, 經 過 牙 科 醫 師 再 次 替 病 患 進 行 腐 骨 清 除 手 術 ( sequesstrectomy ) 後, 在 病 患 上 顎 部 份 仍 持 續 有 骨 骼 暴 露 情 況 之 後 即 由 血 腫 科 醫 師 診 斷 為 疑 似 使 用 Zometa 而 導 致 的 顎 骨 壞 死 從 2006 年 7 月 至 2008 年 2 月, 病 患 總 共 進 行 了 20 次 Zometa 療 程 之 後, 病 患 又 陸 續 於 2 月 底 6 月 及 8 月 入 院 進 行 部 分 顎 骨 切 除 之 治 療, 並 且 未 再 繼 續 使 用 Zometa 治 療, 之 後 顎 骨 壞 死 的 病 灶 也 漸 趨 穩 定 討 論 1999 到 2000 年 初 時, 一 些 口 腔 和 顱 顏 外 科 的 醫 師 發 現 陸 續 有 些 病 患 因 為 上 顎 及 下 顎 的 骨 骼 暴 露 而 引 發 嚴 重 的 感 染, 原 本 以 為 替 這 些 病 患 做 完 清 創 手 術 後 會 有 所 改 善, 但 反 而 越 來 越 嚴 重, 於 是 他 們 蒐 集 這 些 病 患 資 料 做 了 一 個 回 溯 性 評 估, 結 果 發 現 這 些 病 患 有 一 個 共 通 點, 就 是 都 曾 使 用 pamidronate 或 zoledronic acid 治 療, 因 此 讓 他 們 聯 想 到 這 個 問 題 可 能 和 雙 磷 酸 鹽 類 的 使 用 有 關 ; 經 過 研 究 後 於 2003 年 9 月, 將 研 究 結 果 刊 登 在 Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 提 醒 雙 磷 酸 鹽 類 的 使 用 可 能 與 顎 骨 壞 死 有 一 定 的 相 關 性 3 也 因 此 在 2004 年 9 月,pamidronate ( Aredia ) 及 zoledronic acid ( Zometa ) 的 製 造 商 也 正 式 在 產 品 上 加 註 品 的 這 項 副 作 用 以 提 醒 相 關 的 醫 療 人 員 及 病 患 2005 年 更 擴 大 在 所 有 雙 磷 酸 鹽 類 的 物 包 括 口 服 的 製 劑 加 註 警 語 5,6 目 前 臨 床 上 針 對 癌 症 骨 轉 移 病 患 的 治 療, 一 般 使 用 pamidronate ( 每 3-4 週 使 用 90 mg, 每 次 注 射 需 超 過 2 小 時 ) 或 zolendronic acid ( 每 3-4 週 使 用 4 mg, 每 次 注 射 需 超 過 15 分 鐘 ) 治 療 美 國 臨 床 腫 瘤 學 會 ( American Society of Clinical Oncology ; ASCO ) 也 正 式 建 立 針 對 乳 癌 或 多 發 性 骨 髓 瘤 病 患 使 用 雙 磷 酸 鹽 類 的 治 療 準 則, 並 建 議 一 旦 開 始 使 用 雙 磷 酸 鹽 類 的 治 療 就 必 須 持 續 使 用, 除 非 病 情 有 其 他 改 變 9 本 案 例 報 告 之 病 患 是 按 照 上 述 標 準 治 療 建 議 以 靜 脈 注 射 方 式 使 用 Zometa 治 療, 直 到 第 20 次 療 程 ( 進 行 Zometa 治 療 19 個 月 後 ) 發 生 疑 似 因 使 用 雙 磷 酸 鹽 類 引 發 顎 骨 壞 死 的 情 況 ; 以 下 就 可 能 的 致 病 機 轉 發 生 機 率 鑑 別 診 斷 致 病 的 危 險 因 子 預 防 臨 床 表 徵 及 治 療 等 方 面 來 討 論 一 可 能 的 致 病 機 轉 雙 磷 酸 鹽 類 物 主 要 是 透 過 抑 制 蝕 骨 細 胞 的 作 用 進 而 抑 制 骨 質 的 再 吸 收, 此 類 物 一 旦 進 入 人 體 後 便 會 與 骨 骼 的 氫 氧 磷 灰 石 產 生 鍵 結, 且 其 與 骨 骼 中 鈣 分 子 的 親 和 力 也 會 增 加, 而 當 蝕 骨 細 胞 開 始 分 解 與 雙 磷 酸 鹽 類 物 鍵 結 的 骨 基 質 時, 該 物 便 會 干 擾 蝕 骨 細 胞 內 的 生 化 反 應, 造 成 蝕 骨 細 胞 凋 亡 (apoptosis) 而 阻 斷 蝕 骨 作 用 的 進 行 一 旦 阻 斷 蝕 骨 作 用, 自 然 死 亡 的 骨 細 胞 便 無 法 被 分 解 並 釋 出 細 胞 內 所 含 的 生 長 因 子 及 蛋 白 質, 成 骨 作 用 就 無 法 進 行, 死 骨 沈 積 的 情 形 便 會 隨 著 時 間 的 累 積 而 日 益 加 重 雙 磷 酸 鹽 類 物 造 成 顎 骨 壞 死 的 機 轉 尚 未 真 正 釐 清, 推 測 是 由 於 7 4 6

8 上 下 顎 齒 槽 骨 有 極 高 的 骨 置 換 率, 所 以 上 下 顎 骨 所 含 雙 磷 酸 鹽 類 物 的 濃 度 會 遠 高 於 身 體 其 他 部 位 的 骨 骼, 也 就 是 說, 死 骨 沈 積 的 效 應 在 上 下 顎 骨 遠 比 身 體 其 他 部 位 來 得 嚴 重 上 下 顎 骨 若 是 發 生 這 種 骨 頭 壞 死 的 情 形, 附 著 於 壞 死 顎 骨 上 的 牙 齦 軟 組 織 也 會 因 為 缺 乏 血 液 供 應 而 壞 死 崩 解, 於 是 便 可 在 患 者 口 腔 內 看 到 死 骨 暴 露 的 情 形 此 死 骨 暴 露 的 範 圍 也 會 因 為 顎 骨 外 傷 骨 折 拔 牙 牙 周 病 或 深 部 齲 齒 引 起 的 齒 源 性 感 染 等 因 素, 變 得 更 加 嚴 重 療 2. 顎 顏 面 ( maxillofacial ) 骨 骼 外 露 應 持 續 至 少 八 週 無 法 治 癒 3. 顎 骨 部 位 沒 有 接 受 過 放 射 治 療 根 據 病 歷 紀 錄, 此 病 患 在 顎 骨 部 位 並 沒 有 接 受 過 放 射 治 療, 且 從 2006 年 7 月 開 始 持 續 進 行 Zometa 治 療,2007 年 12 月 時 發 現 口 腔 內 有 骨 骼 暴 露 的 情 況, 經 過 八 週 的 治 療 仍 無 法 痊 癒, 因 此 在 2008 年 2 月 正 式 由 醫 師 診 斷 為 疑 似 使 用 雙 磷 酸 鹽 類 所 引 發 的 顎 骨 壞 死 8, 10 二 發 生 機 率 1. 靜 脈 注 射 雙 磷 酸 鹽 類 導 致 顎 骨 壞 死 發 生 機 率 : 臨 床 上 使 用 靜 脈 注 射 雙 磷 酸 鹽 類 治 療 高 鈣 血 症 及 癌 症 骨 轉 移 已 被 證 實 具 有 不 錯 的 療 效 但 目 前 針 對 靜 脈 注 射 磷 酸 鹽 類 所 導 致 顎 骨 壞 死 發 生 機 率 的 研 究 僅 限 於 一 些 樣 本 數 較 小 的 回 溯 性 實 驗, 根 據 這 些 研 究 估 計 累 積 的 發 生 率 約 為 0.8 %-12 % 2. 口 服 雙 磷 酸 鹽 類 導 致 顎 骨 壞 死 發 生 機 率 : 臨 床 上 以 口 服 雙 磷 酸 鹽 類 物 治 療 骨 質 疏 鬆 症 早 已 為 大 多 數 醫 師 所 認 同 但 因 為 使 用 口 服 雙 磷 酸 鹽 類 物 導 致 顎 骨 壞 死 的 病 例 只 有 少 數 被 確 認 為 有 相 關 性 根 據 澳 洲 的 一 項 研 究 ( Alastair Goss, DDSc ( September 2006 ) ), 每 週 口 服 使 用 一 次 alendronate 的 病 患, 發 生 顎 骨 壞 死 的 機 率 約 為 % 因 此 一 般 認 為 口 服 雙 磷 酸 鹽 類 發 生 顎 骨 壞 死 的 機 率 遠 低 於 使 用 靜 脈 注 射 的 發 生 率 8, 10 三 鑑 別 診 斷 臨 床 上 若 需 診 斷 為 因 使 用 雙 磷 酸 鹽 類 物 而 導 致 的 顎 骨 壞 死, 需 具 備 下 列 三 個 條 件 : 1. 目 前 或 曾 經 接 受 過 雙 磷 酸 鹽 類 物 治 四 致 病 的 危 險 因 子 1. 與 物 相 關 的 危 險 因 子 : (1) 雙 磷 酸 鹽 類 物 之 效 強 度 : Zoledronate ( Zometa ) 效 強 度 大 於 pamidronate ( Aredia ), 而 pamidronate (Aredia ) 又 大 於 口 服 物 之 效 強 度 一 般 來 說 使 用 注 射 型 的 雙 磷 酸 鹽 類 物 其 身 體 暴 露 於 物 的 時 間 遠 大 於 口 服 的 雙 磷 酸 類 物 效 越 強, 造 成 顎 骨 壞 死 的 機 率 越 大 (2) 雙 磷 酸 鹽 類 物 的 使 用 時 間 : 使 用 時 間 越 長, 造 成 顎 骨 壞 死 的 機 率 越 大 亦 有 研 究 指 出 因 使 用 雙 磷 酸 鹽 類 而 導 致 顎 骨 壞 死 病 例 中, 使 用 zolendroic acid 的 病 患 發 生 顎 骨 壞 死 的 平 均 時 間 約 為 持 續 使 用 18 個 月 後 ;pamidronate 則 為 持 續 使 用 個 月 後, 本 案 例 則 是 在 使 用 Zometa 約 19 個 月 後 有 顎 骨 壞 死 的 現 象 發 生 8 11,12 2. 局 部 危 險 因 子 : (1) 進 行 牙 科 相 關 手 術 : 病 患 在 進 行 雙 磷 酸 鹽 類 物 治 療 期 間 是 否 曾 進 行 牙 科 相 關 手 術, 如 : 拔 牙 植 牙 牙 根 尖 手 術 牙 周 手 術 治 療 涉 及 骨 質 損 傷 等 研 究 指 出, 使 用 靜 脈 注 射 雙 磷 酸 鹽 類 物 治 療 的 病 患, 疑 似 使 用 雙 7

9 疑 似 使 用 雙 磷 酸 鹽 物 導 致 下 顎 骨 壞 死 在 治 療 期 間 曾 經 進 行 過 齒 科 相 關 手 術, 其 發 生 顎 骨 壞 死 的 機 率 為 未 進 行 過 此 類 手 術 病 患 的 7 倍 ; 若 單 就 使 用 靜 脈 注 射 雙 磷 酸 鹽 類 物 治 療 的 癌 症 病 患 來 說, 在 治 療 期 間 曾 經 進 行 過 齒 科 相 關 手 術, 其 發 生 顎 骨 壞 死 的 機 率 為 未 進 行 過 此 類 手 術 病 患 的 5-21 倍 (2) 若 以 局 部 解 剖 學 的 觀 點 來 看 : 下 顎 ( mandible ) 發 生 病 灶 的 機 率 約 為 上 顎 ( maxilla ) 的 兩 倍 (3) 病 患 是 否 有 口 腔 疾 病 病 史 : 接 受 靜 脈 注 射 雙 磷 酸 鹽 類 物 治 療 的 癌 症 病 患 若 有 牙 科 疾 病 的 病 史, 如 : 牙 周 病 牙 瘡 等, 其 發 生 顎 骨 壞 死 的 機 率 約 高 於 無 此 類 病 史 的 病 患 7 倍 之 多 本 案 例 在 進 行 第 15 次 Zometa 療 程 ( 約 14 個 月 ) 時, 因 牙 周 病 產 生 牙 痛 症 狀 而 開 始 進 行 牙 科 治 療, 在 牙 科 就 診 過 程 中 曾 進 行 拔 牙 齦 下 括 除 等 涉 及 骨 質 損 傷 之 牙 科 手 術, 這 些 皆 可 能 增 加 導 致 顎 骨 壞 死 的 機 率 3. 就 人 口 統 計 學 來 說 : (1) 年 齡 : 以 使 用 靜 脈 注 射 雙 磷 酸 鹽 類 物 治 療 的 多 發 性 腫 瘤 病 患 來 說, 每 增 加 十 歲, 其 發 生 顎 骨 壞 死 的 機 率 增 加 9 % (2) 種 族 : 相 較 於 黑 人 來 說, 白 種 人 的 罹 病 率 較 高 (3) 癌 症 病 患 是 否 合 併 有 骨 質 疏 鬆 的 診 斷 (4) 其 他 全 身 性 的 因 素, 如 : 洗 腎 低 血 紅 素 肥 胖 糖 尿 病, 都 被 認 為 是 致 病 的 危 險 因 子 若 以 不 同 癌 症 種 類 的 致 病 機 率 來 說, 就 目 前 的 研 究 看 來 在 統 計 學 上 並 沒 有 顯 著 差 異 8, 10 五 預 防 1. 病 患 在 接 受 每 月 一 次 的 靜 脈 注 射 雙 磷 酸 鹽 類 物 治 療 前, 應 先 接 受 全 口 腔 的 完 整 檢 查, 拔 除 有 嚴 重 病 灶 的 牙 齒, 所 有 具 侵 入 性 的 處 置 也 應 在 治 療 前 完 成, 並 在 治 療 開 始 前 能 確 保 口 腔 的 健 康 與 衛 生 2. 對 於 口 服 雙 磷 酸 鹽 類 物 治 療 的 病 患, 雖 然 發 生 顎 骨 壞 死 的 機 率 較 小, 但 仍 有 零 星 案 例 發 生, 且 通 常 發 生 在 持 續 口 服 雙 磷 酸 鹽 類 物 超 過 三 年 以 上 的 病 患, 若 就 同 時 使 用 類 固 醇 治 療 的 病 患 來 說, 發 病 時 間 可 能 更 短 如 果 情 況 允 許, 在 病 患 接 受 侵 入 性 牙 科 治 療 的 前 後 三 個 月, 醫 師 應 考 慮 讓 病 患 停 止 口 服 雙 磷 酸 鹽 類 物 的 治 療 10 六 臨 床 表 徵 及 治 療 根 據 American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons ( AAOMS ) 2009 年 最 新 的 報 告 中 針 對 此 疾 病 之 臨 床 表 徵 及 治 療 作 了 以 下 的 分 級 與 建 議 : 1. 第 0 期 : 第 0 期 的 病 患 通 常 沒 有 臨 床 證 據 顯 示 有 骨 骼 壞 死 的 現 象, 但 有 一 些 非 特 異 性 的 症 狀, 如 : - 非 齒 組 織 引 起 的 牙 痛 - 下 顎 骨 有 隱 約 的 疼 痛, 且 疼 痛 感 可 能 輻 射 至 連 接 上 顎 與 下 顎 的 關 節 - 可 能 因 為 上 顎 竇 發 炎 或 增 厚 而 產 生 鼻 竇 疼 痛 的 現 象 - 感 覺 神 經 功 能 改 變 - 非 因 慢 性 牙 周 病 所 導 致 的 牙 齒 鬆 動 - 非 因 蛀 牙 所 導 致 的 牙 髓 壞 死 而 產 生 根 尖 / 牙 周 瘻 管 或 透 過 影 像 檢 查 發 現, 如 : - 非 因 慢 性 牙 周 病 所 導 致 的 齒 槽 骨 流 失 或 再 吸 收 - 拔 牙 的 齒 槽 中 發 現 未 成 熟 的 骨 骼 ( unremodeled bone ) 8

10 - 齒 槽 骨 板 增 厚 及 牙 周 韌 帶 寬 度 縮 小 - 下 齒 槽 神 經 孔 縮 小 此 階 段 主 要 是 提 供 症 狀 治 療, 謹 慎 地 處 理 其 他 局 部 病 灶, 如 : 蛀 牙 牙 周 病 可 針 對 慢 性 疼 痛 或 感 染 的 部 份 給 予 止 痛 或 抗 生 素 治 療 2. 第 1 期 : 病 患 口 腔 內 已 有 骨 骼 暴 露 及 壞 死 的 情 況 發 生 但 無 任 何 其 他 症 狀 及 感 染 建 議 給 予 病 患 具 抗 菌 效 果 的 漱 口 水, 如 : chlorhexidine 0.12 % 此 階 段 不 建 議 任 何 手 術 的 治 療 3. 第 2 期 : 病 患 口 腔 內 除 了 有 骨 骼 暴 露 及 壞 死 的 情 況 且 合 併 有 疼 痛 及 感 染 發 生 除 了 抗 菌 漱 口 水 外 應 加 上 抗 生 素 的 治 療 大 部 分 分 離 出 的 菌 種 對 penicillin 具 敏 感 性, 對 於 penicillin 過 敏 的 病 患 可 改 用 quinolones metronidazole clindamycin doxycycline 或 erythromycin, 但 主 要 還 是 須 根 據 細 菌 培 養 結 果 做 抗 生 素 選 擇 對 於 一 些 再 發 性 病 患 可 能 需 要 併 用 不 同 種 類 抗 生 素, 給 予 長 期 治 療 或 甚 至 以 注 射 方 式 治 療 4. 第 3 期 : 病 患 口 腔 內 除 了 有 骨 骼 暴 露 壞 死 合 併 疼 痛 及 感 染 外 還 有 下 列 情 形 發 生 : - 暴 露 及 壞 死 的 骨 骼 已 延 伸 出 齒 槽 骨 的 範 圍, 如 : 下 顎 骨 下 緣 上 顎 竇 及 上 顎 顴 骨 等 部 位 - 病 理 性 骨 折 - 口 外 瘻 管 ( extra-oral fistula ) - 口 腔 與 鼻 竇 或 口 腔 與 鼻 腔 不 正 常 的 相 通 - 骨 質 溶 解 已 延 伸 至 下 顎 下 緣 及 鼻 竇 底 部 第 三 期 的 病 患, 建 議 採 取 清 創 或 切 除 手 術 並 合 併 使 用 抗 生 素 來 治 療, 才 能 達 到 長 期 緩 和 病 患 疼 痛 及 感 染 的 情 況 不 論 是 在 哪 一 期 的 病 患, 若 有 鬆 動 的 死 骨 都 應 在 不 影 響 其 他 正 常 的 骨 骼 下 儘 快 移 除 拔 除 已 經 暴 露 或 壞 死 的 牙 齒 不 大 可 能 會 惡 化 原 本 已 經 產 生 骨 骼 壞 死 的 病 程 本 案 例 在 一 開 始 發 生 牙 痛 時, 醫 師 先 給 予 病 患 抗 生 素 ( amoxicillin 250 mg qid ) 及 止 痛 物 ( acetaminophen 500 mg qid ) 作 治 療, 但 隨 著 病 患 牙 痛 加 劇 及 牙 齒 動 搖 的 情 況 嚴 重, 醫 師 陸 續 替 病 患 進 行 了 拔 牙 的 動 作, 之 後 因 為 拔 牙 傷 口 一 直 無 法 癒 合 而 形 成 了 一 條 口 鼻 廔 管, 醫 師 進 一 步 給 予 抗 菌 漱 口 水 ( chlorhexidine ) 以 保 持 口 腔 內 的 衛 生, 但 情 況 仍 繼 續 惡 化, 病 患 口 腔 內 的 病 灶 開 始 出 現 骨 骼 暴 露 及 膿 瘍 情 形, 經 醫 師 評 估 後 即 替 病 患 進 行 清 創 手 術, 並 藉 由 切 片 組 織 發 現 有 骨 骼 壞 死 的 情 況 因 而 診 斷 為 疑 似 使 用 雙 磷 酸 鹽 類 所 導 致 之 顎 骨 壞 死 結 論 使 用 雙 磷 酸 鹽 類 導 致 顎 骨 壞 死 的 致 病 機 轉 目 前 尚 未 有 定 論, 而 臨 床 上 的 研 究 數 據 也 只 能 靠 零 星 的 病 例 報 告 來 做 分 析 統 計, 雖 然 發 生 率 很 低, 但 隨 著 雙 磷 酸 鹽 的 使 用 越 來 越 多, 顎 骨 壞 死 的 發 生 率 也 可 能 逐 漸 增 加 ; 而 且 不 可 否 認, 這 樣 的 不 良 反 應 的 確 對 病 患 造 成 很 大 傷 害, 因 此 不 能 輕 忽 它 的 嚴 重 性 對 於 發 生 顎 骨 壞 死 後 是 否 應 繼 續 使 用 雙 磷 酸 鹽 類 也 有 許 多 不 同 的 說 法, 也 是 未 來 可 以 繼 續 研 究 討 論 的 重 點 根 據 目 前 的 研 究, 似 乎 沒 有 明 確 的 方 法 可 以 延 緩 它 的 病 程 或 減 輕 它 所 造 成 的 傷 害, 唯 一 可 以 做 的 就 是 儘 量 預 防 其 發 生 的 可 能 性, 例 如 在 袋 注 意 事 項 特 別 提 醒 病 患 若 使 用 本 類 品 期 間 需 進 行 牙 科 手 術, 應 先 告 知 牙 醫 正 在 使 用 本 類 品 ; 另 外 針 對 即 將 使 用 本 治 療 的 病 患 可 建 議 先 安 排 口 腔 完 整 檢 查 以 確 保 口 腔 健 康, 並 提 醒 病 患 在 治 療 期 間 應 注 意 口 腔 的 衛 生, 疑 似 使 用 雙 磷 酸 鹽 物 導 致 下 顎 骨 壞 死 9

11 疑 似 使 用 雙 磷 酸 鹽 物 導 致 下 顎 骨 壞 死 這 都 是 師 們 在 提 供 臨 床 事 照 顧 時 可 以 積 極 介 入 的 地 方, 也 是 師 職 責 的 所 在 希 望 藉 由 這 樣 的 案 例 介 紹 讓 師 們 能 更 了 解 這 個 不 良 反 應 的 發 生 及 預 防, 也 提 醒 大 家 對 於 使 用 雙 磷 酸 物 治 療 的 病 患 應 給 予 必 要 的 衛 教, 對 醫 師 也 應 做 必 要 的 提 醒 以 防 止 類 似 不 良 反 應 的 發 生 參 考 文 獻 1. 鄧 豪 偉. 淺 談 Zometa 在 女 性 乳 癌 造 成 的 骨 頭 轉 移 及 高 血 鈣 治 療 的 角 色. 台 灣 癌 症 防 治 網. 2. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Systemic review: Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 2006;144: Marx RE. Oral & intravenous bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws: History, etiology, prevention, and treatment. Chicago: Quintessence Publishing Co Inc, Hohnecker JA. Novartis Dear Doctor Precautions added to label of Aredia and Zometa. September 24, United States Food and Drug Administration Oncologic Drugs Advisory Committee. Combidex briefing information. Available at: g/ b1.htm Accessed 6. US food and Drug Administration Office of Drug Safety Postmarketing Safety Review Available at: B2_03_04- FDA-TAB3.pdf Accessed August 14, Oral & Intravenous Bisphosphonate-Induced Osteonecrosis of the Jaws Robert E. Marx, DDS 8. Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related Ostenonecrosis of the Jaws, American association of oral and maxillofacial surgeons. American association of oral and maxillofacial surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg. 2007;65: Hilner, BE, Ingle, JN, Chelbowski, RT, et al. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 2003; 21: Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaw update. nj_update.pdf. (Accessed February 9, 2009). 11. Durie BGM, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med, 2005; 353: Maerevoet M, Martin C, Duck L.2005 Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med 353:

12 物 Q & A: 骨 質 疏 鬆 你 補 對 了 嗎? 前 言 骨 質 疏 鬆 症 ( osteoporosis ) 是 一 種 因 為 骨 骼 脆 弱 而 導 致 易 發 生 骨 折 後 遺 症 的 疾 病 最 初 的 症 狀 通 常 是 骨 骼 慢 慢 變 脆 弱 之 後 發 生 骨 折 最 常 發 生 骨 折 的 部 位 是 髖 部 脊 椎 和 手 腕 脊 椎 骨 折 會 造 成 腰 背 彎 曲 身 高 降 低 和 慢 性 背 痛 骨 質 疏 鬆 最 嚴 重 的 後 果 是 髖 部 骨 折, 一 旦 發 生 會 導 致 永 久 性 殘 障, 甚 至 死 亡 1 健 康 的 骨 骼 來 自 食 物 中 豐 富 的 營 養, 特 別 是 充 足 的 鈣 質 和 維 生 素 D 有 助 維 持 骨 質 密 度 您 可 以 透 過 骨 質 密 度 ( bone mineral density;bmd ) 的 測 量, 來 及 早 治 療 骨 質 疏 鬆 為 了 能 夠 有 效 地 預 防 或 治 療 骨 質 疏 鬆 症, 需 要 有 營 養 的 飲 食 運 動 健 康 的 生 活 習 慣 保 持 正 確 姿 勢 及 服 用 適 當 的 物 此 次 將 針 對 如 何 補 充 鈣 質 和 維 生 素 D 做 探 討 Q1: 骨 質 疏 鬆 為 什 麼 要 補 充 維 生 素 D? 專 家 學 者 多 年 的 努 力, 骨 質 疏 鬆 症 致 病 機 轉 已 經 明 朗, 骨 質 疏 鬆 症 也 有 治 療 的 指 標 專 家 們 目 前 積 極 努 力 於 營 養 的 改 善 來 預 防 骨 質 疏 鬆 的 發 生 面 對 骨 質 疏 鬆, 鈣 質 的 攝 取 固 然 重 要, 但 光 補 充 鈣 質 絕 對 不 足 以 治 療 骨 質 疏 鬆 症, 因 為 從 嘴 巴 吃 進 身 體 裡 的 鈣 質 還 需 要 經 由 腸 胃 道 吸 收, 才 能 到 達 血 液 及 骨 頭 中, 發 揮 儲 存 骨 本 的 功 能 維 生 素 D, 是 身 體 必 要 的 微 量 元 素, 扮 演 著 預 防 及 治 療 骨 質 疏 鬆 症 的 關 鍵 角 黃 秀 蘭 師 台 北 慈 濟 醫 院 劑 科 色 維 生 素 D 是 促 進 腸 道 鈣 質 吸 收 與 維 持 適 當 血 清 鈣 磷 濃 度 的 重 要 物 質, 可 以 幫 助 正 常 的 骨 質 礦 化, 是 骨 骼 生 長 和 再 造 所 必 需 的 當 25- 羥 基 維 生 素 D ( 25-hydroxy vitamin D ) 的 血 中 濃 度 低 於 30 ng/ml 時, 會 造 成 鈣 質 吸 收 不 足, 身 體 就 會 釋 出 骨 中 的 鈣, 以 維 持 血 液 鈣 質 的 平 衡, 釋 出 骨 鈣 的 同 時, 也 造 成 了 骨 質 流 失 2 因 此, 維 生 素 D 需 達 到 一 定 濃 度, 才 能 幫 助 鈣 質 的 吸 收, 所 以 適 量 補 充 維 生 素 D 也 是 預 防 骨 質 疏 鬆 症 的 重 要 因 素, 而 研 究 也 證 明 補 充 維 生 素 D 可 以 加 強 神 經 肌 肉 的 功 能, 進 而 減 少 跌 倒 骨 折 的 發 生 率 Q2: 你 需 要 多 少 鈣 和 維 生 素 D 呢? 2007 年 美 國 國 家 骨 質 疏 鬆 症 基 金 會 ( National Osteoporosis Faundation,NOF ) 建 議 補 充 鈣 質 及 維 生 素 D 的 量 因 年 齡 懷 孕 或 哺 乳 而 不 同, 如 : 建 議 50 歲 以 下 的 成 人 每 日 需 攝 取 1000 mg 的 鈣 質, 與 IU( 國 際 單 位 ) 的 維 生 素 D,50 歲 以 上 的 成 人 每 日 攝 取 1200 mg 的 鈣 質 與 IU 的 維 生 素 D 3 詳 細 建 議 資 料 見 表 一 3 鈣 : 如 果 經 檢 查 骨 質 密 度 後, 發 現 有 骨 質 疏 鬆 症 的 現 象, 應 該 怎 麼 辦 呢? 最 重 要 的 是 補 充 鈣 質, 鈣 的 補 充, 以 食 補 為 優, 食 物 中 乳 類 製 品 含 豐 富 的 鈣 其 它 如 排 骨 小 魚 乾 等 吃 素 者 豆 腐 中 所 含 的 鈣 質 也 相 當 多 常 見 飲 食 含 鈣 量 請 見 表 二 4 如 果 骨 質 疏 鬆 你 補 對 了 嗎? 11

13 骨 質 疏 鬆 你 補 對 了 嗎? 您 覺 得 很 難 從 食 物 中 攝 取 足 夠 的 鈣, 可 以 請 教 醫 生 您 是 否 需 要 服 用 鈣 的 補 充 劑 鈣 的 補 充 劑 皆 以 化 合 物 型 態 存 在, 包 含 碳 酸 鈣 ( calcium carbonate ) 檸 檬 酸 鈣 ( calcium citrate ) 乳 酸 鈣 ( calcium lactate ) 和 磷 酸 鈣 ( calcium phosphate ), 常 見 的 鈣 化 合 物 為 碳 酸 鈣 和 檸 檬 酸 鈣 5 每 一 個 鈣 化 合 物 中 的 元 素 鈣 ( elemental calcium ) 含 量 比 例 都 不 同, 例 如 碳 酸 鈣 的 元 素 鈣 含 量 比 例 為 40 %, 如 1250 mg 的 碳 酸 鈣 內 含 有 500 mg 的 元 素 鈣 5 而 美 國 國 家 骨 質 疏 鬆 症 基 金 會 所 建 議 補 充 鈣 的 劑 量 指 的 是 元 素 鈣 的 量 ; 若 一 天 要 補 充 超 過 500 mg 的 鈣 建 議 要 分 次 給 予 市 面 上 因 碳 酸 鈣 較 便 宜 所 以 常 被 作 為 優 先 的 選 擇, 碳 酸 鈣 要 隨 餐 服 用 其 吸 收 較 好 6 ; 制 酸 劑 與 碳 酸 鈣 也 要 隔 開 時 間 使 用, 因 碳 酸 鈣 在 酸 性 環 境 下 吸 收 較 好 維 生 素 D 6 如 果 較 年 長 的 人 缺 乏 維 生 素 D, 就 會 增 加 他 們 罹 患 骨 質 疏 鬆 症 跌 倒 和 骨 折 的 風 險 因 此 攝 取 足 夠 的 維 生 素 D 對 人 體 是 很 重 要 的, 因 為 維 生 素 D 可 幫 助 身 體 從 飲 食 中 吸 收 鈣 質, 所 以 若 缺 乏 維 生 素 D, 同 樣 也 會 增 加 骨 質 疏 鬆 的 危 險 7 維 生 素 D 的 攝 取 可 經 由 三 種 方 式 獲 得 ; 一 陽 光 二 食 物 三 維 生 素 D 補 充 劑 和 物 3 身 體 大 部 分 的 維 生 素 D 來 源 是 陽 光, 皮 膚 經 過 紫 外 光 照 射 後 可 自 行 製 造 維 生 素 D 大 部 分 的 人 可 能 無 法 單 從 飲 食 中 攝 取 足 夠 的 維 生 素 D 7 天 然 界 中 含 維 生 素 D 的 食 物 種 類 不 多, 僅 存 在 於 魚 肝 油 高 油 脂 魚 類 的 肉 海 洋 動 物 的 肝 臟 餵 予 維 生 素 D 的 雞 所 產 的 蛋 或 在 一 些 低 脂 牛 奶 內 有 非 常 少 量 的 維 生 素 D 7 維 生 素 D 補 充 劑 有 兩 種 型 態, 一 種 為 維 生 素 D3 ( vitamin D3;cholecalciferol ), 另 一 種 為 維 生 素 D2 ( vitamin D2; ergocalciferol ), 以 前 的 研 究 建 議 優 先 選 用 維 生 素 D3, 但 最 新 研 究 顯 示 維 生 素 D3 和 維 生 素 D2 同 樣 有 益 於 骨 頭 健 康 3 因 為 有 些 骨 質 疏 鬆 的 物 中 也 有 含 少 量 的 維 生 素 D, 所 以 要 服 用 維 生 素 D 的 補 充 劑 之 前, 應 與 醫 生 討 論 Q3: 鈣 和 維 生 素 D 會 有 副 作 用 嗎? 攝 取 任 何 營 養 素 或 化 學 物 質, 當 超 過 某 一 劑 量 時, 必 定 會 對 身 體 造 成 傷 害, 鈣 質 是 在 所 有 元 素 中 屬 於 毒 性 最 微 小 的 一 類 根 據 多 數 專 家 研 究 指 出, 鈣 質 攝 取 安 全 上 限 為 一 天 為 mg, 攝 取 過 量 鈣 質 會 導 致 腎 結 石 ( kidney stones ), 其 他 潛 在 可 能 的 副 作 用 包 括 消 化 不 良 或 便 秘 5 另 外 攝 取 高 量 的 鈣 質 可 能 會 影 響 鐵 質 和 甲 狀 腺 素 的 吸 收, 建 議 鈣 質 不 可 與 鐵 質 和 甲 狀 腺 素 併 用 6 維 生 素 D 的 吸 收 和 代 謝 與 在 陽 光 下 曝 曬 的 時 間 有 關, 所 以 體 內 維 生 素 D 的 量 很 難 被 測 量, 對 骨 質 疏 鬆 病 患 其 維 生 素 D 的 監 測 為 體 內 的 25- 羥 基 維 生 素 D 含 量 1997 年 國 家 科 學 院 ( National Academy of Sciences ) 定 義 維 生 素 D 的 安 全 上 限 為 一 天 2000 IU, 但 更 新 的 研 究 數 據 顯 示 更 高 劑 量 使 用 數 個 月 是 安 全 的, 也 有 報 告 表 示 每 天 服 用 劑 量 10,000 IU 維 生 素 D, 持 續 5 個 月 並 沒 有 出 現 與 毒 性 相 關 的 訊 息 但 攝 取 過 度 的 維 生 素 D, 特 別 是 有 加 鈣, 有 可 能 引 起 高 血 鈣 ( hypercalcemia ) 高 尿 鈣 ( hypercalciuria ) 和 腎 結 石 6 因 此, 不 只 是 要 補 充 鈣 質 跟 維 生 素 D, 使 用 正 確 的 劑 量 也 很 重 要 Q4: 維 骨 力 補 骨 嗎? 6 12

14 常 有 民 眾 認 為 維 骨 力 也 可 以 補 骨, 也 許 是 因 為 名 稱 所 造 成 的 誤 解 或 是 電 視 上 的 廣 告 太 神 奇 且 模 糊 不 清, 其 實 維 骨 力 是 商 品 名, 是 義 大 利 羅 達 ( Rotta ) 廠 發 展 出 的 專 利 名 稱, 主 要 成 份 為 葡 萄 糖 胺 硫 酸 鹽 ( glucosamine sulfate ) 8 目 前, 台 灣 將 葡 萄 糖 胺 硫 酸 鹽 此 成 份 列 為 品, 屬 於 醫 生 / 師 / 劑 生 指 示, 維 骨 力 其 作 用 為 補 充 關 節 中 所 流 失 的 葡 萄 糖 胺, 進 而 達 到 改 善 關 節 疼 痛 的 症 狀, 延 緩 關 節 中 軟 骨 退 化 的 速 度, 衛 生 署 適 應 症 為 緩 解 退 化 性 關 節 炎 之 疼 痛 8 所 以 維 骨 力 可 以 治 療 骨 質 疏 鬆 是 一 種 錯 誤 的 聯 想, 維 骨 力 其 成 份 不 是 鈣 片, 自 然 對 鈣 質 補 充 及 骨 質 疏 鬆 的 預 防 及 治 療 就 沒 有 幫 助 的 結 論 預 防 骨 質 疏 鬆 症, 要 從 小 做 好 骨 骼 的 保 健 - 適 量 的 運 動 均 衡 的 營 養 和 充 分 的 鈣 質 補 充 最 重 要 的 是 骨 骼 的 保 健 要 持 之 以 恆, 因 為 骨 質 的 建 立 與 流 失 是 每 天 都 在 進 行 的 事 千 萬 不 要 讓 骨 質 疏 鬆 症 在 不 知 不 覺 中 造 成 傷 害 參 考 文 獻 1. National Osteoporosis Foundation. What is it osteoporosis? Available by : 2. Treatment of vitamin D deficient states Up To Date. 3. National Osteoporosis Foundation. Vitamin D and Bone Health. Available by : 4. 骨 質 疏 鬆 症 照 護 網 Available by: 5. National Osteoporosis Foundation. What you should know about calcium? Available by: 6. Calcium and vitamin D supplementation in osteoporosis Up To Date. 7. Osteoporosis Australia. Calcium, Vitamin D and Osteoporosis. Available by : 8. Glucosamine sulfate Up To Date. 骨 質 疏 鬆 你 補 對 了 嗎? 13

15 骨 質 疏 鬆 你 補 對 了 嗎? 表 一 NOF 對 鈣 質 和 維 生 素 D 建 議 攝 取 量 小 孩 & 青 少 年 鈣 質 ( 天 ) 維 生 素 D ( 天 ) 1-3 歲 500 mg 400 IU** 4-8 歲 800 mg 400 IU** 9-18 歲 1300 mg 400 IU** 成 年 女 性 & 男 性 鈣 質 ( 天 ) 維 生 素 D ( 天 ) 歲 1000 mg IU 3 50 歲 以 上 1200 mg IU 孕 婦 & 哺 乳 女 性 鈣 質 ( 天 ) 維 生 素 D ( 天 ) 18 歲 以 下 1300 mg IU 19 歲 以 上 1000 mg IU ** 在 維 生 素 D 方 面 NOF 並 沒 有 對 這 些 年 齡 層 有 特 別 建 議 這 裡 的 建 議 含 量 為 美 國 小 兒 科 學 會 所 提 供 4 表 二 常 見 食 物 含 鈣 量 食 物 名 稱 含 鈣 量 食 物 名 稱 含 鈣 量 食 物 名 稱 含 鈣 量 (mg) (mg) (mg) 小 方 豆 干 685 奇 異 果 26 菠 菜 77 干 絲 287 檸 檬 33 蒟 蒻 91 五 香 豆 干 273 柑 橘 24 旗 魚 丸 807 黃 豆 217 木 瓜 18 蝦 丸 650 紅 豆 115 乳 酪 574 虱 目 魚 丸 315 傳 統 豆 腐 140 優 酪 乳 63 甜 不 辣 207 開 心 果 106 鮮 乳 111 木 耳 33 味 增 53 小 魚 干 2231 麥 片 468 柳 丁 32 蝦 米 1075 巧 克 力 250 桔 子 68 旗 魚 鬆 454 髮 菜 1263 葡 萄 柚 21 莧 菜 156 乾 昆 布 737 香 吉 士 38 九 層 塔 177 葡 萄 乾 55 小 白 菜 106 資 料 來 源 : 行 政 院 衛 生 署 台 灣 地 區 食 品 營 養 成 分 資 料 庫 14

16 新 介 紹 :Zoledronic acid(aclasta ) 呂 采 霞 師 台 北 慈 濟 醫 院 劑 科 前 言 deformans), 其 病 屬 中 年 慢 性 疾 病, 會 因 所 謂 骨 質 疏 鬆 症 (osteoporosis) 是 指 骨 質 的 含 量 減 少 當 骨 質 含 量 逐 漸 減 少 到 某 一 程 度 時, 骨 骼 結 構 會 變 得 很 脆 弱, 即 容 易 發 生 骨 折 或 其 他 併 發 症 臨 床 上 判 定 骨 質 疏 鬆 症 係 以 骨 質 密 度 為 比 較 標 準, 依 照 世 界 衛 生 組 織 (WHO) 標 準 值 如 表 一 Riggs 及 Malton 兩 位 學 者 於 1976 年 將 骨 質 疏 鬆 症 分 為 兩 型 1 : 第 一 型 為 停 經 後 骨 質 疏 鬆 症, 主 要 發 生 在 停 經 後 婦 女, 年 齡 層 約 在 50 歲 至 70 歲 之 間, 主 要 影 響 脊 椎 骨 手 腕 骨, 這 種 以 小 樑 骨 (trabecular bone) 為 主 要 成 分 的 部 位 第 二 型 為 老 年 性 骨 質 疏 鬆 症, 發 生 年 齡 層 約 為 大 於 70 歲 的 男 女 性 老 人, 其 小 樑 骨 與 皮 質 骨 皆 受 波 及, 常 見 有 髖 骨 骨 折 停 經 後 婦 女 因 女 性 荷 爾 蒙 分 泌 不 足, 負 責 骨 骼 溶 蝕 作 用 之 蝕 骨 細 胞 (osteoclast) 活 動 力 增 強, 造 成 骨 質 流 失 的 速 度 急 驟 增 加, 使 得 骨 本 (peak bone mass) 逐 漸 消 耗 殆 盡 根 據 行 政 院 衛 生 署 國 民 健 康 局 研 究 顯 示 2 : 發 現 女 性 有 二 個 產 生 骨 質 疏 鬆 症 風 險 大 幅 增 加 的 年 齡 點, 一 是 55 歲 以 後, 罹 病 風 險 為 35 歲 至 44 歲 女 性 的 9.8 倍 ; 另 外 在 65 歲 以 後, 更 是 大 幅 增 加 為 35 歲 至 44 歲 女 性 的 12 倍 民 國 95 年,65 歲 以 上 男 性 因 骨 質 疏 鬆 症 每 年 髖 部 骨 折 為 5000 例, 女 性 則 約 為 例, 每 年 以 5 % 病 例 增 加, 所 以 停 經 後 婦 女 發 生 骨 折 機 會 比 男 性 高 出 2-3 倍, 且 因 髖 部 骨 折 而 導 致 死 亡 的 機 率 高 達 2.8 % 骨 佩 吉 特 氏 病 (Paget, s disease of bone ) 又 稱 變 形 性 骨 炎 (osteitis 局 部 的 骨 頭 組 織 遭 到 破 壞 與 骨 頭 結 構 異 常, 引 致 產 生 骨 頭 疼 痛 畸 形, 高 血 鈣, 神 經 系 統 及 心 臟 問 題,calcitonin 與 bisphosphonates 則 為 治 療 的 物 目 前 治 療 骨 質 疏 鬆 症 品 之 理 資 訊 見 表 二 理 作 用 3 : Aclasta ( 骨 力 強 zoledronic acid)5 mg/100 ml/vial 屬 新 一 代 的 雙 磷 酸 鹽 類 (bisphosphonates) 化 合 物, 臨 床 適 應 症 上 治 療 停 經 後 骨 質 疏 鬆 症 (postmenopausal osteoporosis) 及 骨 佩 吉 特 氏 病, 給 方 式 一 年 一 次, 以 靜 脈 注 射 給 Aclasta 主 要 機 制 為 蝕 骨 細 胞 骨 質 再 吸 收 作 用 的 抑 制 劑 5, 雙 磷 酸 鹽 類 物 會 與 FPP(farnesyl pyrophosphate synthase) 結 合, 抑 制 FPP 合 成 酶 活 性, 蝕 骨 細 胞 的 活 性 下 降, 進 而 減 少 骨 質 流 失 因 此 Aclasta 可 降 低 停 經 後 婦 女 發 生 髖 關 節 脊 椎 與 非 脊 椎 骨 折 機 率, 並 增 加 其 骨 質 密 度, 所 以 可 治 療 停 經 後 婦 女 的 骨 質 疏 鬆 症 Aclasta 也 可 降 低 血 漿 中 鈣 與 磷, 增 加 鈣 與 磷 的 排 泄 4, 使 血 清 鹼 性 磷 酸 酶 (serum alkaline phosphatase;sap) 高 於 正 常 值 兩 倍 以 上 的 病 患 濃 度 得 以 正 常 化, 進 而 治 療 具 有 症 狀 或 併 發 症 危 險 的 骨 佩 吉 特 氏 病 5 臨 床 療 效 一 項 為 期 3 年 雙 盲 安 慰 對 照 研 究, 針 對 停 經 後 骨 質 疏 鬆 症 患 者 每 年 一 次 注 射 Aclasta 5 mg 的 治 療 效 果 與 安 慰 劑 進 行 新 介 紹 : Zoledronic acid( Aclasta ) 15

17 新 介 紹 : Zoledronic acid( Aclasta ) 比 較, 該 研 究 共 收 入 7765 位 患 者 (3889 位 使 用 Aclasta,3876 位 使 用 安 慰 劑 ), 患 者 平 均 年 齡 73 歲, 每 年 使 用 一 劑, 連 續 使 用 3 年, 產 生 脊 椎 骨 折 機 率 (3.3 %, n=92), 安 慰 劑 族 群 脊 椎 骨 折 機 率 (10.9 %,n=310),p 值 <0.001 髖 骨 骨 折 機 率 (1.4 %,n=52), 安 慰 劑 產 生 髖 骨 骨 折 機 率 (2.5 %,n=88),p 值 =0.002 由 以 上 數 據 對 照, 使 用 Aclasta 將 明 顯 降 低 停 經 後 婦 女 骨 質 疏 鬆 症 發 生 脊 椎 骨 及 髖 骨 骨 折 機 率 6 另 一 項 為 期 6 個 月 雙 盲 隨 機 試 驗, 針 對 一 羣 患 有 骨 佩 吉 特 氏 病 男 性 與 女 性 病 患 進 行 試 驗 比 較 單 次 輸 入 Aclasta 5 mg 與 連 續 服 用 2 個 月 risedronate 的 療 效 這 項 研 究 共 收 錄 347 位 患 者 (176 位 每 年 一 次 IV 5 mg Aclasta,171 位 每 天 服 用 risedronate 2 個 月 ), 患 者 平 均 年 齡 為 70 歲 所 謂 具 有 治 療 反 應 的 定 義 為 血 清 鹼 性 磷 酸 酶 的 正 常 化, 或 是 在 第 6 個 月 結 束 時 的 SAP 濃 度 至 少 比 過 量 的 基 準 SAP 降 低 75 % 經 6 個 月 治 療 比 較,Aclasta 達 到 治 療 反 應 達 96 %(169/176), 而 risedronate 只 有 76 % ( 127/171 ), 大 部 分 使 用 Aclasta 的 病 患 在 治 療 63 天 就 有 治 療 反 應 除 此 之 外, 有 89 %(156/176) 接 受 Aclasta 治 療 的 病 人 達 SAP 濃 度 正 常 化, 而 接 受 risedronate 治 療 病 人 只 有 57.9 % (99/171)(p<0.0001) 7 由 此 項 試 驗 顯 示, 相 較 於 risedronate,aclasta 的 治 療 反 應 較 佳 且 更 快 速, 骨 質 轉 換 正 常 化 的 病 人 也 較 多 用 法 用 量 Aclasta 建 議 劑 量 為 每 年 靜 脈 輸 注 5 mg 輸 注 液, 輸 注 時 間 不 得 少 於 15 分 鐘, 以 固 定 的 輸 注 速 率 給 但 為 了 防 止 低 血 鈣 風 險 發 生, 建 議 停 經 後 婦 女 每 日 平 均 需 攝 取 1200 mg 鈣 與 IU 維 生 素 D, 骨 佩 吉 特 氏 病 病 人 則 每 日 須 給 予 1500 mg 鈣, 以 分 開 劑 量 方 式 服 用,( 每 日 兩 次 750 mg 或 每 日 三 次 500 mg) 與 800 IU 維 生 素 D 7 Aclasta 注 射 液 不 得 接 觸 到 任 何 含 鈣 離 子 或 其 他 含 二 價 離 子 的 溶 液, 須 以 單 獨 的 輸 注 管 以 單 次 注 射 液 給 開 封 後, 溶 液 在 2-8 的 溫 度 下 可 保 持 24 小 時 物 交 互 作 用 Aminoglycosides 抑 制 副 甲 狀 腺 (parathyroid glands) 活 性, 因 而 減 少 副 甲 狀 腺 賀 爾 蒙 (parathyroid hormone PTH) 濃 度 當 人 體 產 生 低 血 鈣 現 象, 副 甲 狀 腺 賀 爾 蒙 可 使 血 漿 中 的 鈣 離 子 濃 度 增 加, 以 平 衡 體 內 鈣 離 子 濃 度 亨 利 氏 攀 利 尿 劑 (loop diuretics) 抑 制 Na + Cl - K + 的 再 吸 收, 而 產 生 低 血 鉀 低 血 鈣 症 狀 所 以 aminoglycosides 及 亨 利 氏 攀 利 尿 劑 (loop diuretics) 與 bisphosphonates 合 併 使 用 時, 將 可 能 產 生 加 成 作 用, 會 增 加 低 血 鈣 的 風 險 2. Thalidomide 為 癌 細 胞 血 管 新 生 抑 制 劑, 其 理 作 用 機 轉 可 分 為 三 方 面 ; 即 癌 細 胞 血 管 新 生 抑 制 作 用 免 疫 調 節 作 用 和 抗 發 炎 等 作 用 Thalidomide 副 作 用 有 急 性 腎 衰 竭 危 險 腎 臟 傷 害, 因 此 thalidomide 則 可 能 會 增 加 Aclasta 腎 毒 性 3. 非 類 固 醇 抗 發 炎 物 其 副 作 用 包 括 腸 胃 道 潰 瘍 與 腎 毒 性, 尤 其 是 diclofenac 與 bisphosphonates 合 併 使 用 時, 其 腎 毒 性 危 險 因 子 更 加 提 高, 所 以 非 類 固 醇 抗 發 炎 物 將 可 能 會 增 加 Aclasta 胃 潰 瘍 及 腎 毒 性 的 危 險 因 子 16

18 禁 忌 與 注 意 事 項 1. 對 zoledronic acid 或 Aclasta 的 成 分 過 敏 者 不 可 使 用 2. 副 甲 狀 腺 低 下 甲 狀 腺 副 甲 狀 腺 切 除 小 腸 切 除 患 者 可 能 會 產 生 低 血 鈣 低 血 鎂 低 血 磷 症 狀, 所 以 此 類 病 患 須 做 血 液 的 監 測 3. 嚴 重 腎 功 能 不 全 者, 病 患 肌 酸 酐 清 除 率 基 值 <35 ml/min 不 建 議 使 用 4. 當 接 受 利 尿 劑 治 療 的 病 人, 在 使 用 Aclasta 之 前, 須 補 充 水 分, 以 免 產 生 腎 功 能 不 全 現 象 5. 顎 骨 壞 死 : 對 於 具 有 危 險 因 子 ( 如 癌 症 化 學 治 療 皮 質 類 固 醇 口 腔 衛 生 不 良 ) 病 史 的 病 患, 在 接 受 bisphosphonates 治 療 前, 應 考 慮 先 進 行 適 當 的 預 防 性 牙 齒 檢 查 6. 懷 孕 期 間 不 應 使 用 Aclasta, 懷 孕 等 級 為 D 級 7. 對 哺 乳 的 母 親 及 兒 童 安 全 性 未 建 立, 則 不 建 議 使 用 8. 輸 注 Aclasta 一 個 月 後, 有 研 究 指 出 1.3 %~2.8 % 病 患 將 產 生 心 房 纖 維 顫 動 的 現 象, 若 有 此 症 狀 產 生, 即 告 知 醫 師 並 做 心 電 圖 觀 察, 必 要 時 需 停 止 物 給 予 9. 對 aspirin 過 敏 的 病 患, 在 接 受 bisphosphonates 治 療 時, 有 發 生 支 氣 管 收 縮 的 報 告, 所 以 對 有 氣 喘 且 對 aspirin 過 敏 的 病 患 須 小 心 使 用 不 良 反 應 : 4 >10 %: * 心 臟 血 管 : 高 血 壓 (5 % 到 10 % ) * 中 樞 神 經 系 統 : 發 燒 (9 % 到 18 %), 頭 痛 (4 % 到 12 %) * 神 經 肌 肉 及 骨 骼 肌 : 關 節 痛 (9 % 到 24 %), 肌 肉 疼 痛 (5 % 到 12 %), 肢 體 疼 7 痛 (6 % 到 11 %) * 類 流 感 現 象 (1 % 到 11 %) 結 論 Aclasta (zoledronic acid)5 mg/100 ml/vial 為 新 一 代 雙 磷 酸 鹽 類 (bisphosphonates) 化 合 物, 其 治 療 方 式 頻 率 以 一 年 注 射 一 次 由 於 Aclasta 上 市 後 的 經 驗 由 不 確 定 數 量 人 口 自 願 提 供, 因 此 無 法 提 供 可 靠 的 使 用 頻 率 之 成 效 且 此 需 自 費 给 付, 費 用 約 1 萬 7 千 元, 所 以 往 往 限 制 了 在 臨 床 上 的 使 用 機 率 但 因 其 治 療 方 式 以 一 年 注 射 一 次 即 可, 方 便 於 病 患 的 就 醫 性, 因 此 希 望 將 來 Aclasta 新 的 使 用 頻 率, 在 治 療 停 經 後 骨 質 疏 鬆 症 婦 女 及 骨 佩 吉 特 氏 病 成 效 上 有 更 多 的 臨 床 報 告, 且 又 能 納 入 健 保 给 付, 以 減 輕 病 患 的 經 濟 負 擔, 並 降 低 因 骨 質 疏 鬆 症 所 產 生 的 死 亡 率 及 減 少 龐 大 醫 療 經 費 和 家 庭 社 會 之 人 力 成 本 參 考 文 獻 1. Riggs BL,Melton LJ:Evidence for low distinct syndromes of Involutional osteoporosis.sm J Med.75: , 中 央 健 康 保 險 局 3. Drug Information Handbook ty08.htm#bisphonate. 5. Aclasta 仿 單 6. Black DM, Delmas PD,Eastell R, et al: Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis.n Engl J Med 2007;356(18): Product Information : RECLAST IV injection,zoledronic acid IV injection. Novartis Pharma Stein,Switzerland, UpToDate 的 Drug Interaction, 參 考 網 新 介 紹 : Zoledronic acid( Aclasta ) 17

19 新 介 紹 : Zoledronic acid( 址 : e.jsp 表 一 世 界 衛 生 組 織 (WHO) 骨 質 密 度 標 準 值 T-score 值 情 況 描 述 0 以 上 骨 質 良 好 骨 質 密 度 屬 正 常, 多 攝 取 鈣 質, 多 存 骨 本 -1~0 骨 質 正 常 骨 質 密 度 屬 正 常, 多 攝 取 鈣 質, 多 存 骨 本 Aclasta ) -1~-2.5 骨 質 流 失 骨 質 逐 步 流 失, 減 少 不 良 習 慣, 和 醫 師 配 合 定 期 健 康 檢 查 -2.5 以 下 骨 質 疏 鬆 遠 離 不 良 習 慣, 定 期 健 康 檢 查, 個 人 應 注 意 避 免 跌 倒 及 外 力 撞 擊, 以 免 發 生 骨 折 並 和 醫 療 院 所 密 切 配 合 18

20 表 二 治 療 骨 質 疏 鬆 症 (Osteoporosis) 品 理 資 訊 理 分 類 副 甲 狀 腺 素 類 抑 鈣 素 賀 爾 蒙 補 充 法 雙 磷 酸 鹽 類 Bisphosphonates 品 Teriparatide Calcitonin Raloxifene Zoledronic acid Alendronate Ibandronate Riserdronate 新 介 紹 : Zoledronic acid( 使 用 途 徑 皮 下 注 射 鼻 噴 劑 / 肌 肉 注 射 口 服 靜 脈 注 射 口 服 Aclasta ) 用 法 一 天 20 mcg 一 天 200 IU 一 天 60 mg Aclasta: 一 年 5 mg Alendronate: 一 週 70 mg 副 作 用 頭 暈 血 鈣 增 頭 痛 背 熱 潮 紅 噁 心 腹 痛 噁 心 消 化 不 加 關 節 痛 鼻 痛 噁 心 竇 炎 胸 痛 良 骨 頭 痛 下 顎 骨 壞 炎 頻 尿 注 射 死 部 位 有 水 腫 口 服 劑 型 : 食 道 炎 胸 現 象 灼 熱 噁 心 注 射 劑 型 : 感 冒 症 狀 ( 發 燒 肌 肉 骨 頭 疼 痛 ) 19

21 中 醫 對 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 的 認 識 與 治 療 概 況 中 醫 對 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 的 認 識 與 治 療 概 況 前 言 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 ( chronic obstructive pulmonary diease;copd ) 是 一 種 以 氣 道 不 完 全 可 逆 性 氣 流 受 限 為 特 徵 的 疾 病, 傳 統 的 COPD 定 羲 涵 蓋 慢 性 支 氣 管 炎 ( chronic bronchitis ) 和 肺 氣 腫 ( emphysema ) 兩 種 疾 病 由 於 這 兩 種 疾 病 都 是 以 阻 塞 性 通 氣 障 礙 ( obstructive ventilatory dysfunction ) 為 主 要 表 現, 經 常 合 併 存 在, 臨 床 病 程 也 相 似, 於 是 又 合 併 稱 為 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 全 球 慢 性 阻 塞 性 肺 病 創 議 組 織 ( Global Initiative for Obstructive Lung Disease;GOLD ) 的 COPD 定 義 是 以 肺 功 能 呈 現 不 可 逆 轉 的 阻 塞 性 通 氣 障 礙 為 定 義, 其 診 斷 基 準 為 病 患 吸 過 支 氣 管 擴 張 劑 之 後, 一 秒 率 ( FEV 1 /FVC ) 低 於 70 % 者,FEV 1 小 於 預 測 值 的 80 % 時, 才 稱 之 為 COPD 1 中 醫 學 沒 有 COPD 此 一 病 名, 根 據 其 臨 床 特 徵 如 反 覆 性 的 慢 性 咳 嗽 咳 白 黏 痰 或 黃 痰 胸 悶 氣 短, 甚 至 出 現 喘 息 呼 吸 困 難 等 肺 功 能 急 劇 下 降 的 症 狀 2 可 歸 屬 於 中 醫 咳 嗽 喘 証 肺 脹 痰 飲 等 範 疇 3 本 文 就 以 中 醫 對 COPD 的 治 療 作 一 綜 合 性 的 介 紹 中 醫 對 COPD 病 因 病 機 的 認 識 吳 炎 文 師 台 北 慈 濟 醫 院 劑 科 2,4 肺 為 嬌 臟, 不 耐 寒 熱 ; 肺 開 竅 於 鼻, 外 合 皮 毛 ; 此 種 生 理 特 點, 決 定 肺 易 感 邪 中 醫 認 為 本 病 病 變 首 先 在 肺, 繼 則 影 響 脾 腎, 多 因 感 受 外 邪 飲 食 不 節 七 情 內 傷 或 久 病 體 虛 所 引 起 六 淫 之 邪 侵 犯 人 體 肌 表 肺 衛, 從 口 鼻 而 入, 致 使 衛 表 閉 塞, 肺 失 宣 發, 氣 壅 於 肺, 而 肅 降 不 行 ; 飲 食 不 節, 損 傷 脾 胃, 致 脾 失 健 運, 痰 濁 內 生, 上 儲 於 肺 痰 飲 阻 塞 氣 道, 氣 道 狹 窄, 而 肺 失 宣 肅 ; 七 情 內 傷, 致 使 肝 失 條 達, 氣 機 不 暢, 木 反 侮 金, 而 肺 氣 上 逆 ; 久 病 體 虛, 肺 腎 不 足, 或 肺 病 日 久 及 腎, 母 病 及 子, 致 肺 腎 虧 虛, 肺 虛 不 主 氣, 腎 虛 不 納 氣, 以 致 氣 喘, 動 則 加 重 病 理 因 素 主 要 為 痰 濁 水 飲 與 瘀 血 互 為 影 響, 兼 見 同 病 病 機 多 屬 本 虛 標 實, 本 虛 為 肺 脾 腎 虛, 標 實 為 痰 飲 血 瘀, 急 性 期 以 標 實 為 急, 多 見 痰 瘀 熱 ; 穩 定 期 以 本 虛 為 主 ; 外 感 是 重 要 誘 發 因 素 參 見 圖 ( 一 ) ( 二 ) ( 三 ) COPD 中 醫 辨 證 論 治 參 見 圖 ( 四 ) ( 五 ) 6~8 COPD 的 中 醫 研 究 現 狀 - 分 期 分 型 3~5 論 治 一 急 性 發 作 期 : 此 期 咳 痰 喘 加 劇, 治 法 以 袪 邪 為 主 痰 飲 伏 肺 兼 肺 腎 氣 虛 型, 擬 溫 肺 化 飲 止 咳 平 喘, 以 小 青 龍 湯 加 減 ; 痰 熱 壅 肺 兼 肺 腎 兩 虧 型, 擬 清 肺 化 痰 止 咳 平 喘, 以 麻 杏 石 甘 湯 合 千 金 葦 莖 湯 加 減 肺 熱 痰 瘀 兼 氣 滯 胸 痹 型, 治 以 瀉 肺 豁 痰 化 瘀 宣 痺 寬 胸, 以 瓜 蔞 薤 白 半 夏 湯 加 味 ; 肺 熱 痰 瘀 兼 脾 腎 陽 虛 型, 擬 溫 補 脾 腎 祛 瘀 化 痰, 用 桑 白 皮 葶 藶 子 瓜 蔞 皮 黃 耆 黨 參 白 朮 巴 戟 天 茯 苓 製 附 片 桃 仁 丹 參 等 肺 熱 痰 瘀 合 痰 蒙 心 竅 型, 治 以 化 痰 開 竅 平 肝 熄 風, 用 膽 南 星 川 貝 鮮 竹 瀝 石 菖 蒲 鬱 金 遠 志 羚 羊 角 粉 等, 另 服 安 宮 牛 黃 丸 ; 肺 熱 痰 瘀 20

22 併 心 陽 欲 脫 型, 治 以 回 陽 救 逆, 以 參 附 龍 牡 湯 加 味 此 4 型 為 COPD 後 期, 多 兼 有 併 發 症 二 緩 解 遷 延 期 : 此 期 治 以 祛 邪 扶 正 為 主 正 虛 邪 戀 氣 陰 兩 虛 型, 治 以 益 氣 養 陰 肅 肺 化 痰, 用 炙 麻 黃 桑 白 皮 杏 仁 紫 菀 海 蛤 殼 貝 母 天 花 粉 蘆 根 太 子 參 當 歸 麥 冬 南 沙 參 等 肺 脾 兩 虛 痰 濕 內 蘊 型, 治 以 益 氣 健 脾 化 痰, 用 杏 仁 蘇 子 半 夏 黨 參 黃 耆 白 朮 甘 草 陳 皮 茯 苓 薏 苡 仁 蒼 朮 等 三 穩 定 期 : 固 本 為 主, 以 增 強 體 質 提 高 免 疫 力 肺 脾 腎 氣 虛 型, 以 補 肺 湯 合 二 陳 湯 合 腎 氣 丸 化 裁 ; 肺 腎 陰 虛 型, 以 百 合 固 金 湯 合 六 味 地 黃 丸 化 裁 中 醫 作 用 機 制 研 究 4,9 抑 制 炎 症 細 胞 及 炎 性 介 質, 降 低 氣 道 高 反 應 性 :COPD 是 以 巨 噬 細 胞 及 嗜 中 性 粒 細 胞 為 特 點 的 炎 症, 大 部 分 研 究 集 中 於 抑 制 這 些 細 胞 的 聚 集 及 活 化, 以 及 拮 抗 他 們 的 產 物 研 究 發 現 血 清 IL-8( 為 炎 症 反 應 的 重 要 介 質 ) 濃 度 上 升 與 PaO 2 ph 降 低 PaCO 2 升 高 有 關, 因 此 細 胞 因 子 在 COPD 氣 道 肺 實 質 及 肺 血 管 炎 症 機 制 中 佔 有 重 要 地 位 降 低 肺 動 脈 高 壓 : 有 研 究 顯 示 黄 耆 注 射 液 治 療 老 年 COPD 肺 動 脈 高 壓, 能 降 低 其 肺 動 脈 壓, 保 護 血 管 内 皮 細 胞 補 氣 類 中 有 促 進 内 源 性 NO 生 成 的 效 應, 對 肺 血 管 有 舒 張 作 用 改 善 血 液 循 環 : 研 究 發 現 活 血 化 瘀 中 如 川 芎 丹 參 當 歸 等 能 改 變 COPD 血 液 的 濃 粘 聚 凝 狀 態 ( 抑 制 血 小 板 凝 集 ), 擴 張 肺 血 管 減 輕 肺 組 織 及 支 氣 管 壁 水 腫 改 善 心 肌 缺 氧 狀 態 改 善 呼 吸 肌 功 能 : 呼 吸 肌 疲 勞 與 中 醫 虛 證 相 關, 可 影 響 排 痰 近 期 研 究 表 明, 人 參 類 中 製 劑 可 治 療 COPD 患 者 呼 吸 肌 疲 勞 人 參 四 逆 湯, 由 人 參 乾 薑 製 附 片 炙 甘 草 組 成, 可 增 加 正 常 膈 肌 收 縮 力, 亦 增 强 疲 勞 膈 肌 的 收 縮 力, 從 而 改 善 肺 通 氣 功 能 複 方 紅 景 天, 為 青 藏 高 原 狹 葉 紅 景 天 佐 以 青 海 產 的 沙 棘 枸 杞 組 成, 具 有 抗 缺 氧 和 抗 膈 肌 疲 勞 作 用 調 節 機 體 免 疫 力 :COPD 患 者 的 免 疫 功 能 降 低 是 其 易 反 覆 感 染 的 原 因 之 一 理 研 究 證 實, 人 參 黄 耆 白 朮 等 物 能 增 强 網 狀 内 皮 系 統 的 吞 噬 作 用, 提 高 機 體 細 胞 免 疫 和 體 液 免 疫 研 究 報 導, 中 醫 扶 正 固 本 療 法 黃 耆 能 使 COPD 急 性 加 重 期 CD3 CD4 上 升 ( 免 疫 指 標 ),CD8 下 降, 使 CD4/CD8 比 值 趨 於 正 常,T 淋 巴 細 胞 計 數 有 所 增 加 改 善 營 養 狀 况 :COPD 患 者 由 於 長 期 慢 性 缺 氧, 使 胃 腸 道 處 於 慢 性 缺 血 缺 氧 狀 態, 胃 腸 道 功 能 紊 亂, 從 而 導 致 食 欲 下 降 腹 脹 腹 瀉 等 消 化 系 統 症 狀 現 代 研 究 表 明, 健 脾 類 中 可 改 善 此 現 象 COPD 預 後 6, 8 慢 性 支 氣 管 炎 早 期 症 狀 輕 微, 多 於 冬 季 發 作 ; 晚 期 炎 症 加 重, 症 狀 長 期 存 在, 不 分 季 節 疾 病 進 展 可 併 發 阻 塞 性 肺 氣 腫 肺 源 性 心 臟 病 則 預 後 不 良 慢 性 阻 塞 性 肺 氣 腫 一 旦 形 成, 肺 組 織 破 壞 是 不 可 逆 的, 難 以 修 復 如 有 併 發 症 或 嚴 重 呼 吸 道 感 染, 導 致 呼 吸 衰 竭 或 伴 隨 心 力 衰 竭, 則 預 後 差, 甚 至 危 及 生 命 結 論 3, 5, 9 根 據 中 醫 治 療 原 則 急 則 治 其 標, 緩 則 治 其 本, 發 作 期 重 在 治 肺, 祛 邪 為 主, 應 治 痰 治 瘀 治 熱 ; 緩 解 期 重 在 調 理 肺 中 醫 對 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 的 認 識 與 治 療 概 況 21

23 中 醫 對 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 的 認 識 與 治 療 概 況 脾 腎, 固 本 為 要,COPD 常 用 物 組 合 為 解 表 + 化 痰 止 咳 平 喘 + 清 熱 + 補 益 + 隨 証 加 減 COPD 急 性 發 作 期 仍 以 西 醫 為 主, 單 用 中 治 療 文 獻 報 導 較 少, 多 在 西 綜 合 治 療 的 基 礎 上 加 用 中 治 療, 療 效 明 顯 優 於 單 純 西 醫 常 規 療 法 中 醫 治 療 優 勢 在 緩 解 期, 許 多 研 究 結 果 已 顯 示 出 中 醫 治 療 COPD 緩 解 期 的 自 身 優 勢 : 中 有 抗 炎 解 痙 平 喘 止 咳 袪 痰 的 作 用, 同 時 中 毒 副 作 用 相 對 較 少 中 是 否 能 改 善 COPD 肺 功 能 的 長 期 下 降 趨 勢 尚 無 定 論, 但 已 顯 示 一 段 時 期 內 的 改 善, 然 中 運 用 繁 多, 療 效 標 準 不 統 一, 重 覆 率 高 者 少 見, 因 此 療 效 難 以 肯 定 建 議 FEV1( 一 秒 量 ) 的 變 化 應 作 為 中 療 效 肺 功 能 的 關 鍵 指 標, 而 臨 床 研 究 更 需 進 一 步 規 範 化 並 制 定 統 一 的 療 效 評 價 標 準 參 考 資 料 1. n.htm. 2. 余 紹 源, 劉 茂 才, 羅 云 堅 主 編 : 中 西 醫 結 合 內 科 學 第 2 版 北 京 : 科 學 出 版 社 : p18~24 3. 高 廣 飛 : 中 醫 治 療 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 概 況 河 南 中 醫 2006;26(6):83~ 呂 英 : 慢 性 阻 塞 性 肺 病 的 中 醫 研 究 現 狀 CJTCM, 2006;18(2):202~ 張 琦 棋 : 中 醫 治 療 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 進 展 新 中 醫,2007;39(1):99~ 朱 建 貴 主 編 : 中 醫 老 年 病 臨 床 實 踐 貴 州 科 技 出 版 社 : p97~ 王 永 炎, 魯 兆 麟 主 編 : 中 醫 內 科 學 北 京 : 人 民 衛 生 出 版 社 : p145~ 張 克 敏 主 編 : 中 西 醫 結 合 內 科 學 北 京 : 科 學 出 版 社 : p8~ 圖 一 氣 血 津 液 之 間 的 關 係 氣 血 津 液 津 液 的 損 耗 會 造 成 氣 血 的 虧 虛, 而 氣 血 的 虧 虛, 也 同 樣 會 引 起 津 液 的 不 足 22

24 圖 二 COPD 反 覆 發 作 的 重 要 內 因 痰 瘀 互 結 氣 血 虧 虛 穩 定 期 - 本 虛 ( 肺 脾 腎 虛 ) 急 性 加 重 期 - 標 實 ( 咳 痰 喘 熱 症 狀 明 顯 ) 血 瘀 氣 虛 痰 飲 虛 甚 痰 瘀 互 結 三 者 互 為 因 果, 虛 實 錯 雜, 致 使 病 情 逐 漸 加 重 ( 氣 道 阻 ) 氣 滯 中 醫 對 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 的 認 識 與 治 療 概 況 圖 三 COPD 病 因 機 轉 五 行 關 係 圖 腎 精 虧 損, 不 能 助 肺 納 氣 ( 腎 虛 喘 逆 ) 肺 腎 虧 虛 腎 水 肝 木 痰 瘀 熱 七 情 內 傷, 情 志 刺 激, 氣 鬱 化 火 ( 肝 火 犯 肺 ) 心 火 痰 蒙 神 竅 引 動 肝 風 後 期 ( 心 腦 ) ( 肺 源 性 心 臟 病 ) ( 反 覆 感 染 ) 外 邪 肺 金 肺 臟 虛 弱, 陰 傷 氣 耗, 肺 虛 日 久, 子 盜 母 氣, 脾 肺 兩 虛 脾 土 飲 食 不 當, 脾 失 健 運, 母 病 及 子 ( 脾 虛 生 痰 ) 上 漬 於 肺 23

25 圖 四 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 辨 證 論 治 ( 一 ) 中 醫 對 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 的 認 識 與 治 療 概 況 外 邪 風 寒 束 肺 証 風 熱 犯 肺 証 燥 邪 傷 肺 証 腎 水 久 傷 初 肺 金 脾 土 久 病 肺 氣 虛, 腎 氣 不 足, 腎 不 納 氣 ( 肺 腎 兩 虛 脾 腎 兩 虛 證 ) 寒 邪 束 肺, 寒 飲 內 停 於 肺 ( 寒 飲 射 肺 証 ) 外 感 熱 邪 或 寒 邪 鬱 而 化 熱, 痰 濕 內 生 ( 痰 熱 蘊 肺 証 ) 寒 痰 熱 痰 脾 虛 肺 虛, 痰 濁 內 生, 上 逆 於 肺, 壅 塞 氣 道 ( 痰 濁 阻 肺 証 ) 咳 喘 日 久 ( 肺 脾 氣 虛 證 ), 脾 腎 陽 虛 ( 脾 腎 陽 虛, 陽 虛 水 泛 證 ) 氣 逆 痰 飲 血 瘀 肺 脾 腎 虛 閉 証 ( 熱 痰 內 閉 証 ) 或 脫 証 心 圖 五 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 辨 證 論 治 ( 二 ) 外 邪 腎 水 肺 金 脾 土 肺 腎 氣 虛 證 : 補 益 肺 腎 止 咳 平 喘 ( 人 參 蛤 蚧 散 ) ; 脾 腎 兩 虛 證 : 脾 腎 雙 補, 溫 腎 納 氣 ( 金 匱 腎 氣 丸 ) 寒 飲 射 肺 証 : 外 散 寒 邪, 內 逐 水 飲 ( 小 清 龍 湯 ) 風 寒 束 肺 証 : 杏 蘇 散 止 嗽 散 三 拗 湯 風 熱 犯 肺 証 : 桑 菊 飲 燥 邪 傷 肺 証 : 桑 杏 湯 痰 熱 蘊 肺 証 : 清 熱 化 痰, 下 氣 止 咳 ( 清 氣 化 痰 丸 麻 杏 甘 石 湯 桑 白 皮 湯 ) 痰 濁 阻 肺 証 : 健 脾 益 肺, 降 氣 化 痰 ( 蘇 子 降 氣 湯 定 喘 湯 二 陳 湯 三 子 養 親 湯 ( 溫 化 寒 痰 )) 肺 脾 氣 虛 ( 補 中 益 氣 湯 ) ; 脾 腎 陽 虛, 水 氣 內 停, 陽 虛 水 泛 證 ( 真 武 湯 合 五 苓 散 ) 圖 ( 五 ) 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 辨 證 論 治 (2) 止 咳 化 痰 平 喘 活 血 化 瘀 氣 逆 痰 飲 血 瘀 虛 閉 証 痰 蒙 神 竅 ( 安 宮 牛 黃 丸 ) 或 脫 証 回 陽 救 逆 ( 四 逆 湯 ) 24

26 用 安 全 專 欄 : 骨 質 疏 鬆 治 療 物 的 用 注 意 事 項 鍾 曉 雯 師 台 北 慈 濟 醫 院 劑 科 前 言 近 年 來, 骨 質 疏 鬆 症 逐 漸 成 為 高 血 壓 心 臟 病 中 風 糖 尿 病 以 外, 社 會 大 眾 注 意 及 關 心 的 焦 點 骨 質 疏 鬆 症 患 者, 除 了 調 整 飲 食 及 運 動 習 慣 之 外, 還 要 再 加 上 物 治 療 才 能 維 持 最 佳 骨 本, 物 治 療 除 了 可 減 緩 骨 質 流 失 的 速 度, 亦 能 降 低 骨 折 發 生 的 風 險 目 前 用 於 治 療 骨 質 疏 鬆 症 的 物 基 本 上 分 為 兩 大 類 如 表 一 : 一 類 是 抗 溶 蝕 性 物, 功 能 是 抑 制 骨 骼 的 溶 蝕 作 用, 改 變 破 骨 細 胞 在 骨 骼 表 面 進 行 的 活 動, 藉 以 減 緩 骨 質 流 失 速 度, 這 類 物 包 括 荷 爾 蒙 補 充 療 法 (HRT) 選 擇 性 雌 激 素 受 體 調 節 劑 (selective estrogen receptor modulators ) 雙 磷 酸 鹽 物 (bisphosphonate) 及 抑 鈣 素 (calcitonin) 另 一 類 是 同 化 性 物, 作 用 是 刺 激 造 骨 細 胞, 加 速 骨 質 生 成, 如 副 甲 狀 腺 荷 爾 蒙 ( 簡 稱 PTH) 雖 然 物 可 有 效 的 延 緩 骨 質 的 流 失, 但 也 可 能 產 生 一 些 非 預 期 的 副 作 用 本 文 介 紹 骨 質 疏 鬆 症 的 治 療 物 在 使 用 上 可 能 導 致 哪 些 的 不 良 反 應 物 曾 發 佈 的 相 關 警 訊 以 及 使 用 上 的 禁 忌 等 資 訊 荷 爾 蒙 補 充 療 法 (Hormonal replacement therapy, HRT) 婦 女 停 經 後 因 雌 激 素 減 少 導 致 骨 質 流 失, 因 此 適 當 補 充 雌 激 素 可 減 少 骨 質 再 度 流 失, 能 有 效 防 治 骨 質 疏 鬆 症 ; 並 可 以 改 善 更 年 期 婦 女 陰 道 乾 燥 顏 面 潮 紅 盜 汗 等 不 適 症 狀 雌 激 素 治 療 常 見 的 副 作 用 包 括 乳 房 觸 痛, 周 圍 水 腫 及 頭 痛 週 期 性 服 用 較 可 減 緩 此 等 副 作 用 長 期 曝 露 於 高 劑 量 雌 激 素 對 於 仍 有 子 宮 的 婦 女 可 能 造 成 子 宮 內 膜 增 生 及 子 宮 內 膜 癌 的 危 險 性, 若 合 併 使 用 黃 體 素 則 可 降 低 此 風 險 子 宮 已 摘 除 者, 則 單 用 雌 激 素 治 療 即 可 以 往 HRT 是 用 於 防 止 停 經 後 婦 女 骨 質 流 失 的 首 選 物,2002 年 7 月 美 國 WHI (Women's Health Initiative) 發 表 一 份 研 究 報 告, 以 一 萬 六 千 六 百 多 名 更 年 期 婦 女 進 行 平 均 五 點 二 年 的 研 究, 顯 示 HRT 雖 然 可 以 減 少 骨 折 的 發 生 率 約 24 %, 但 長 期 使 用 超 過 五 年 卻 可 能 增 加 心 臟 病 腦 中 風 乳 癌 及 心 血 管 疾 病 的 危 險, 目 前 已 不 建 議 將 HRT 當 成 第 一 線 選 擇, 除 非 有 嚴 重 骨 質 疏 鬆 的 危 險 且 無 法 使 用 其 他 非 雌 激 素 物 者, 使 用 荷 爾 蒙 應 儘 可 能 以 最 低 劑 量 及 最 短 期 間 使 用 1 婦 女 在 接 受 雌 激 素 治 療 時 應 進 行 常 規 性 檢 查, 包 括 定 期 自 我 乳 房 檢 查 及 乳 房 X 光 攝 影 或 乳 房 超 音 波 檢 查, 另 未 切 除 子 宮 的 婦 女 亦 應 定 期 作 子 宮 頸 抹 片 及 病 理 切 片 檢 查 選 擇 性 雌 激 素 受 體 調 節 劑 (Selective Estrogen Receptor Modulators,SERMs) SERMs( 例 如 raloxifene,evista ) 為 新 一 代 類 雌 激 素 物, 主 要 作 用 在 骨 骼 內 雌 激 素 受 體 上, 故 可 減 少 骨 質 流 失, 增 加 骨 質 密 度, 並 可 有 效 降 低 骨 折 發 生 率, 但 使 用 raloxifen 並 無 法 改 善 婦 女 的 停 經 症 狀 ( 如 熱 潮 紅 陰 道 乾 燥 等 ) FDA 核 准 raloxifene 使 用 在 預 防 及 治 療 停 經 後 婦 女 骨 質 疏 鬆 症, 研 究 觀 察 停 經 後 婦 女 使 用 raloxifene 每 日 一 次 每 次 60 mg 持 續 二 年 以 上, 可 增 加 骨 密 度 及 降 低 骨 折 發 生 率 約 36 %, 建 議 使 用 於 停 經 後 婦 女 因 骨 骨 質 疏 鬆 治 療 物 的 用 注 意 事 項 25

27 骨 質 疏 鬆 治 療 物 的 用 注 意 事 項 質 疏 鬆 症 引 起 之 脊 椎 壓 迫 性 骨 折 或 髖 骨 骨 折 病 患 2 Raloxifene 對 雌 激 素 受 體 同 時 具 有 致 效 劑 及 拮 抗 劑 之 特 性, 在 骨 骼 及 脂 質 代 謝 方 面 為 致 效 劑 角 色, 具 增 加 骨 質 密 度 及 降 低 低 密 度 脂 蛋 白 之 作 用 ; 在 子 宮 及 乳 房 組 織 則 為 拮 抗 劑 作 用, 可 抑 制 乳 房 上 皮 細 胞 及 子 宮 內 膜 增 生, 因 此 不 像 雌 激 素 會 增 加 陰 道 出 血 子 宮 內 膜 增 生 或 乳 癌 之 副 作 用 對 於 心 臟 血 管 疾 病 包 括 冠 狀 動 脈 心 臟 病 及 腦 血 管 疾 病 的 發 生, 整 體 而 言 並 無 明 顯 影 響 Raloxifene 建 議 劑 量 為 每 日 一 次, 每 次 60 mg, 因 食 物 不 會 影 響 吸 收, 所 以 飯 前 或 飯 後 服 用 皆 可 Raloxifene 在 臨 床 上 最 常 見 的 不 良 反 應 包 括 臉 部 潮 紅 以 及 腿 部 抽 筋 服 用 raloxifene 的 婦 女 發 生 靜 脈 血 栓 性 栓 塞 症 (thromboembolism) 的 危 險 性 比 未 服 用 者 大, 尤 其 在 最 初 使 用 的 前 四 個 月, 因 無 法 行 走 會 增 加 靜 脈 血 栓 性 栓 塞 危 險 性, 應 在 至 少 72 小 時 前 或 長 時 間 無 法 行 走 時 ( 如 手 術 後 恢 復 長 期 臥 床 ) 停 用 raloxifene, 直 到 病 患 行 動 能 力 完 全 恢 復 後 才 可 繼 續 使 用, 且 有 血 栓 疾 病 者 不 可 使 用 3 雙 磷 酸 鹽 類 (Bisphosphonates) 雙 磷 酸 鹽 物 其 作 用 為 與 骨 中 鈣 質 結 合, 在 骨 骼 外 層 形 成 保 護 膜, 導 致 破 骨 細 胞 無 法 作 用, 降 低 骨 質 流 失 速 率 且 降 低 骨 折 發 生 率 約 40~50 % 英 格 蘭 雜 誌 曾 發 表 了 以 雙 磷 酸 鹽 類 物 治 療 骨 質 疏 鬆 長 達 十 年 的 臨 床 結 果 發 現, 服 用 雙 磷 酸 鹽 類 物 治 療 十 年 後 的 更 年 期 婦 女 其 髖 部 與 脊 椎 的 骨 質 密 度 顯 著 的 增 加 臨 床 上 雙 磷 酸 鹽 類 除 了 預 防 及 治 療 骨 質 疏 鬆 症 外, 也 常 使 用 於 惡 性 腫 瘤 骨 轉 移 ( 以 前 列 腺 癌 乳 癌 肺 炎 最 常 見 ) 及 高 血 鈣 目 前 用 於 治 療 骨 質 疏 鬆 的 雙 磷 酸 鹽 類 物 主 要 有 口 服 及 注 射 兩 種 劑 型, 衛 生 署 核 准 用 於 骨 質 疏 鬆 的 口 服 雙 磷 酸 鹽 物, 包 括 : 每 週 服 用 一 次 的 alendronate (Fosamax Plus D ) 及 每 天 或 每 週 服 用 一 次 的 risedronate(actonel ); 注 射 雙 磷 酸 鹽 物 則 有 三 個 月 施 打 一 次 的 ibandronate(boniva ) 及 一 年 注 射 一 針 的 zoledronic Acid(Aclasta ) 口 服 雙 磷 酸 鹽 類 最 常 見 的 副 作 用 為 噁 心 嘔 吐 及 腹 部 不 適 食 道 刺 激 等, 故 口 服 雙 磷 酸 鹽 類 物 時 需 在 早 晨 空 腹 服 用, 且 須 配 一 大 杯 開 水 併 服, 錠 需 整 顆 吞 下 不 可 咬 碎 或 磨 粉 若 併 服 其 他 飲 料 食 物 及 某 些 物 可 能 會 降 低 吸 收, 應 避 免 同 時 服 用, 服 用 後 半 小 時 內 上 半 身 應 保 持 直 立 姿 態, 以 免 物 滯 留 在 食 道 內 對 食 道 造 成 傷 害 靜 脈 注 射 雙 磷 酸 鹽 類 物 最 常 見 的 副 作 用 為 類 似 感 冒 的 症 狀 : 如 發 燒, 骨 骼 肌 肉 關 節 痠 痛, 頭 痛 等 4 澳 洲 TGA ( Therapeutic Goods Administration) 於 2007 年 12 月 11 日 發 佈 雙 磷 酸 鹽 類 (bisphosphonate) 品 安 全 資 訊, 這 類 品 包 括 alendronate etidronate pamidronate ibandronate risedronate tiludronate zoledronic acid 等, 這 類 品 可 能 導 致 罕 見 卻 極 嚴 重 之 下 顎 骨 壞 死 (osteonecrosis of the jaw,onj), 尤 其 是 在 靜 脈 注 射 給, 或 是 先 前 已 存 在 口 腔 衛 生 不 佳 拔 牙 或 其 他 牙 科 手 術 後 病 患 故 建 議 使 用 雙 磷 酸 鹽 類 之 前 應 先 做 齒 部 檢 查, 在 接 受 拔 牙 植 牙 等 侵 入 性 的 牙 科 治 療 前 3 個 月 至 治 療 後 3 個 月, 應 儘 可 能 停 止 使 用 雙 磷 酸 鹽 類 物, 以 避 免 顎 骨 壞 死 的 副 作 用 發 生 FDA 近 年 也 曾 發 布 有 關 雙 磷 酸 鹽 類 物 的 物 安 全 警 訊, 於 2007 年 10 月 1 日 發 布 病 患 接 受 雙 磷 鹽 類 品 治 療 有 增 加 嚴 重 型 心 房 顫 動 的 危 險, 及 2008 年 1 月 7 日 發 布 服 用 雙 磷 鹽 類 物 之 病 患 可 能 會 有 骨 骼 關 節 或 肌 肉 疼 痛, 可 能 造 成 嚴 重 甚 至 失 能 之 不 良 反 應 雖 然 所 有 雙 磷 酸 鹽 26

28 類 物 仿 單 中 皆 有 記 載 上 述 不 良 反 應 與 相 關 警 語, 臨 床 上 仍 應 審 慎 評 估 使 用 雙 磷 鹽 類 品 之 安 全 性, 並 提 醒 正 在 接 受 該 類 品 治 療 之 病 患, 隨 時 注 意 自 己 服 後 的 反 應, 倘 有 任 何 非 預 期 的 不 良 反 應 出 現, 立 即 跟 開 立 處 方 之 醫 師 或 師 聯 繫 3 抑 鈣 素 (Calcitonin) 抑 鈣 素 是 一 種 甲 狀 腺 製 造 的 荷 爾 蒙, 可 調 節 血 液 中 的 鈣 量 抑 鈣 素 作 用 於 成 骨 細 胞, 促 進 胃 腸 道 和 腎 小 管 吸 收 鈣, 降 低 血 鈣 抑 鈣 素 會 抑 制 噬 骨 細 胞 作 用, 防 止 骨 重 吸 收, 對 於 骨 質 疏 鬆 症 的 婦 女 可 增 加 骨 礦 質 密 度, 且 降 低 骨 折 發 生 率 約 33~54 %, 且 對 於 骨 質 疏 鬆 引 起 的 骨 折 具 有 強 力 的 止 痛 效 果 衛 生 署 核 可 適 應 症 包 括 : 停 經 後 引 起 之 骨 質 疏 鬆 高 血 鈣 危 象 骨 髓 的 帕 哲 特 氏 病 (Paget s disease of bone) 抑 鈣 激 素 是 一 種 蛋 白 質, 會 被 胃 酸 分 解 吸 收, 因 此 無 法 口 服 目 前 台 灣 上 市 的 抑 鈣 素 產 品 只 有 人 工 合 成 的 鮭 魚 抑 鈣 激 素 劑 型 分 二 種 : 有 鼻 腔 噴 霧 劑 及 注 射 針 劑 抑 鈣 激 素 做 成 鼻 噴 劑 是 因 品 的 脂 溶 性 佳 分 子 很 小, 可 經 由 鼻 黏 膜 吸 收 達 到 全 身 作 用 鼻 用 劑 型 常 見 的 副 作 用 為 流 鼻 水 頭 痛 背 痛 流 鼻 血 ; 注 射 劑 型 常 見 的 副 作 用 為 過 敏 反 應 臉 部 和 手 部 潮 紅 頻 尿 噁 心 皮 膚 過 敏 因 calcitonin 屬 於 多 胜 肽 類, 須 注 意 是 否 產 生 全 身 過 敏 性 反 應, 故 在 用 前 可 先 作 皮 膚 試 驗 此 的 缺 點 是 價 格 昂 貴 及 長 期 使 用 會 因 接 受 體 敏 感 度 下 降 而 導 致 效 果 的 減 退 5 治 療 期 間 患 者 應 攝 取 適 量 的 鈣 與 維 生 素 D, 以 避 免 副 甲 狀 腺 素 升 高 副 甲 狀 腺 荷 爾 蒙 (Parathyroid Hormone,PTH) Teriparatide(Forteo ) 是 人 類 基 因 重 組 的 副 甲 狀 腺 荷 爾 蒙, 其 結 構 的 前 34 個 胺 基 酸 與 天 然 副 甲 狀 腺 素 ( 含 有 84 個 胺 基 酸 ) 的 前 34 個 胺 基 酸 相 同, 這 34 個 胺 基 酸 是 副 甲 狀 腺 素 最 重 要 的 活 性 部 位 內 生 性 的 副 甲 狀 腺 素 可 調 節 骨 骼 與 腎 臟 中 鈣 與 磷 的 代 謝, 包 括 增 加 腎 小 管 鈣 與 磷 的 重 吸 收 及 小 腸 鈣 的 吸 收 Teriparatide 能 刺 激 骨 骼 再 生, 增 加 骨 密 度, 而 非 減 緩 骨 質 流 失 在 1673 名 有 脊 椎 骨 折 病 史 之 停 經 後 婦 女 所 進 行 之 隨 機 雙 盲 安 慰 劑 對 照 臨 床 試 驗, 每 日 分 別 以 皮 下 注 射 投 予 20 μg 40 μg 之 teriparatide 或 安 慰 劑, 平 均 治 療 時 間 為 18 個 月, 研 究 結 果 中, 相 較 於 對 照 組, 使 用 teriparatide 可 增 加 骨 質 密 度, 降 低 脊 椎 或 非 脊 椎 之 骨 折 的 發 生 率 約 65 %, 適 用 於 因 嚴 重 骨 質 疏 鬆 症 而 造 成 兩 個 以 上 脊 椎 或 一 個 髖 骨 骨 折 之 患 者 6 給 方 式 為 患 者 自 行 注 射 於 大 腿 或 腹 部 20 μg, 使 用 後 常 見 的 不 良 反 應 包 括 頭 暈 與 腿 部 痙 攣, 少 數 患 者 偶 爾 會 發 生 暫 時 性 姿 態 性 低 血 壓 的 症 狀, 通 常 發 生 於 開 始 使 用 的 前 幾 次, 在 投 4 小 時 內 出 現, 症 狀 在 數 分 鐘 至 數 小 時 內 會 慢 慢 緩 解 7 在 老 鼠 實 驗 中, 長 期 使 用 高 劑 量 teriparatide 可 能 提 高 骨 肉 瘤 (osteosarcoma) 的 發 生 率, 雖 然 在 人 體 臨 床 試 驗 中 並 未 發 現 有 骨 肉 瘤 之 案 例, 但 廠 仍 提 出 警 示, 在 治 療 前 若 有 罹 患 骨 肉 瘤 之 危 險 性 的 病 患, 例 如 患 有 柏 哲 德 氏 症 (Paget's disease) 不 明 原 因 之 鹼 性 磷 酸 酶 (alkaline phosphates;alp) 增 加 兒 童 或 青 少 年 伴 隨 有 開 放 性 骨 垢 板 (open epiphyses) 曾 接 受 過 涵 蓋 骨 骼 的 放 射 線 治 療 等, 皆 不 可 使 用 teriparatide 此 外, 患 有 骨 質 疏 鬆 症 以 外 之 其 他 代 謝 性 骨 骼 疾 病 轉 移 性 骨 癌 或 骨 惡 性 腫 瘤 等 病 患, 也 應 避 免 使 用 由 於 醫 學 界 還 沒 有 確 立 長 期 使 用 teriparatide 的 安 全 性 和 療 效, 所 以 FDA 建 議 使 用 此 不 應 超 過 2 年, 而 目 前 國 內 健 保 則 規 定 使 用 期 限 不 能 超 過 18 個 月 7 骨 質 疏 鬆 治 療 物 的 用 注 意 事 項 27

29 骨 質 疏 鬆 治 療 物 的 用 注 意 事 項 結 論 治 療 骨 質 疏 鬆, 並 沒 有 所 謂 快 速 有 效 到 病 除 的 物, 骨 質 疏 鬆 需 要 長 期 照 護 及 治 療, 除 非 醫 師 有 特 別 考 量, 若 適 應 良 好 且 無 顯 著 不 良 反 應, 不 要 隨 意 更 換 物, 建 議 應 遵 醫 囑 持 續 耐 心 地 服, 千 萬 不 可 擅 自 停 醫 師 依 據 患 者 的 病 情 健 保 處 方 規 範 不 同 物 治 療 效 果 及 長 期 安 全 性 資 訊, 作 專 業 判 斷 與 建 議, 選 擇 對 併 患 最 適 當 的 物, 民 眾 也 需 注 意 服 後 是 否 產 生 不 良 反 應, 以 保 障 自 身 的 用 安 全, 達 到 最 佳 的 療 效 參 考 資 料 1. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principalresults from the Women's Health Initiative (WHI) randomized controlled trial. JAMA.2002;288(3): Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, et al Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997;337: 行 政 院 物 資 訊 網 Available by 4. Sweet MG, Sweet JM, Jeremiah MP, et al Diagnosis and treatment of osteoporosis. American Family Physician 2009, Vol. 79 No Gennari C,Camporeale A. Calcitonin in the treatment of osteoporosis. Osteoporos Int.1997, 7(Suppl 3):S159-S Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2001;344: Product Information: Forteo, teriparatide. Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN,

30 表 一 骨 質 疏 鬆 治 療 物 之 臨 床 使 用 作 用 機 轉 物 抑 制 破 骨 細 胞 衛 生 署 核 准 適 應 症 減 緩 骨 質 流 失 Estrogen 預 防 停 經 後 骨 質 疏 鬆 症 Raloxifen 預 防 及 治 療 停 經 後 引 起 的 骨 質 疏 鬆 症 Calcitonin 治 療 停 經 後 引 起 的 骨 質 疏 鬆 症 預 防 及 治 療 停 經 後 醣 皮 質 類 固 醇 引 起 的 Bisphophonate 骨 質 疏 鬆 症 骨 質 疏 鬆 治 療 物 的 用 注 意 事 項 作 用 機 轉 物 刺 激 造 骨 細 胞 增 加 骨 質 密 度 Teriparatide 衛 生 署 核 准 適 應 症 停 經 後 婦 女 骨 質 疏 鬆 症 具 高 度 骨 折 風 險 者, 以 及 男 性 原 發 性 或 次 發 性 的 副 甲 狀 腺 功 能 低 下 之 骨 質 疏 鬆 症 且 具 高 度 骨 折 風 險 者 29