除 非 另 外 註 明, 否 則 下 文 中 所 提 及 的 RELVAR ELLIPTA 或 fluticasone furoate/vilanterol 的 劑 量 皆 指 調 配 劑 量 4 禁 忌 RELVAR ELLIPTA 禁 用 於 有 嚴 重 乳 蛋 白 過 敏 問 題 的 患 者,

Transcription

1 潤 娃 易 利 達 92/22 mcg 乾 粉 吸 入 劑 RELVAR TM ELLIPTA TM 92/22 mcg Inhalation Powder 衛 部 藥 輸 字 第 號 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 警 語 : 氣 喘 相 關 死 亡 長 效 型 2 腎 上 腺 素 作 用 劑 (LABA) 會 升 高 發 生 氣 喘 相 關 死 亡 的 風 險 一 項 針 對 在 一 般 氣 喘 治 療 中 加 入 另 一 種 LABA (salmeterol) 和 加 入 安 慰 劑 之 安 全 性 比 較 的 大 型 安 慰 劑 對 照 性 美 國 試 驗 的 資 料 顯 示, 接 受 salmeterol 治 療 之 受 試 者 中 的 氣 喘 相 關 死 亡 病 例 有 增 加 的 現 象 這 項 salmeterol 的 相 關 發 現 一 般 認 為 是 LABA ( 包 括 vilanterol, 即 RELVAR ELLIPTA 中 的 活 性 成 分 ) 的 類 別 作 用 [ 參 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.1)] RELVAR ELLIPTA 用 於 氣 喘 患 者 的 安 全 性 與 療 效 尚 未 確 立 RELVAR ELLIPTA 並 不 適 用 於 治 療 氣 喘 1 適 應 症 與 用 途 RELVAR ELLIPTA 是 一 種 吸 入 性 的 皮 質 類 固 醇 / 長 效 型 2 腎 上 腺 素 作 用 劑 (ICS/LABA) 複 方 製 劑, 適 用 於 慢 性 阻 塞 性 肺 病 (COPD) 患 者 之 氣 道 阻 塞 症 狀 的 維 持 治 療 RELVAR ELLIPTA 也 適 用 於 降 低 有 惡 化 病 史 患 者 之 COPD 惡 化 重 要 使 用 限 制 :RELVAR ELLIPTA 並 不 適 用 於 緩 解 急 性 支 氣 管 痙 攣 或 治 療 氣 喘 2 用 法 用 量 RELVAR ELLIPTA 92 mcg/22 mcg ( 遞 送 劑 量 ) 應 以 每 天 吸 入 一 次 的 方 式 投 藥, 且 僅 可 經 口 吸 入 吸 入 之 後, 患 者 應 用 水 漱 口, 且 不 可 吞 下, 這 是 為 了 幫 助 降 低 發 生 口 咽 念 珠 菌 病 的 風 險 RELVAR ELLIPTA 應 每 天 於 相 同 時 間 投 藥 每 24 小 時 不 可 使 用 RELVAR ELLIPTA 超 過 1 次 對 老 年 患 者 肝 功 能 不 全 患 者 或 腎 功 能 不 全 患 者, 都 不 須 調 整 劑 量 [ 參 見 臨 床 藥 理 學 (12.3)] 3 劑 型 與 含 量 規 格 乾 粉 吸 入 劑 由 淺 灰 色 及 淡 藍 色 構 成 的 拋 棄 式 塑 膠 製 吸 入 器, 吸 入 器 中 裝 有 2 條 雙 層 鋁 箔 製 的 貯 藥 囊 送 藥 帶, 每 條 送 藥 帶 上 有 30 個 裝 有 僅 供 經 口 吸 入 用 之 藥 粉 的 貯 藥 囊 其 中 一 條 送 藥 帶 裝 有 fluticasone furoate ( 每 個 貯 藥 囊 的 調 配 劑 量 為 100 mcg), 另 一 條 送 藥 帶 則 裝 有 vilanterol ( 每 個 貯 藥 囊 的 調 配 劑 量 為 25 mcg) 另 外 也 有 每 條 送 藥 帶 上 有 14 個 貯 藥 囊 的 醫 院 用 包 裝 每 次 吸 入 單 劑 fluticasone furoate/vilanterol 可 提 供 92 mcg/22 mcg ( 遞 送 劑 量 ) 的 fluticasone furoate/vilanterol 1

2 除 非 另 外 註 明, 否 則 下 文 中 所 提 及 的 RELVAR ELLIPTA 或 fluticasone furoate/vilanterol 的 劑 量 皆 指 調 配 劑 量 4 禁 忌 RELVAR ELLIPTA 禁 用 於 有 嚴 重 乳 蛋 白 過 敏 問 題 的 患 者, 或 已 證 實 對 fluticasone furoate vilanterol 或 本 品 之 任 何 賦 形 劑 過 敏 的 患 者 [ 參 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.11) 性 狀 說 明 (11)] 5 警 語 和 注 意 事 項 5.1 氣 喘 相 關 死 亡 一 項 針 對 氣 喘 患 者 所 進 行 的 大 型 安 慰 劑 對 照 試 驗 的 資 料 顯 示,LABA 可 能 會 增 加 氣 喘 相 關 死 亡 的 風 險 目 前 並 無 任 何 資 料 可 據 以 判 定 COPD 患 者 的 死 亡 率 是 否 會 因 使 用 LABA 而 升 高 一 項 針 對 在 一 般 氣 喘 治 療 中 加 入 另 一 種 LABA (salmeterol) 和 加 入 安 慰 劑 進 行 安 全 性 比 較 的 28 週 安 慰 劑 對 照 性 美 國 試 驗 顯 示, 接 受 salmeterol 治 療 之 受 試 者 中 的 氣 喘 相 關 死 亡 病 例 有 增 加 的 現 象 ( 在 13,176 位 使 用 salmeterol 治 療 的 受 試 者 中 有 13 例, 在 13,179 位 使 用 安 慰 劑 治 療 的 受 試 者 中 有 3 例 ; 相 對 風 險 :4.37 [95% CI:1.25,15.34]) 發 生 氣 喘 相 關 死 亡 之 風 險 升 高 的 現 象 一 般 認 為 是 LABA ( 包 括 vilanterol, 即 RELVAR ELLIPTA 的 活 性 成 分 之 一 ) 的 類 別 作 用 目 前 尚 未 進 行 過 任 何 足 以 判 定 使 用 RELVAR ELLIPTA 治 療 之 患 者 中 的 氣 喘 相 關 死 亡 率 是 否 會 升 高 的 研 究 RELVAR ELLIPTA 用 於 氣 喘 患 者 的 安 全 性 與 療 效 尚 未 確 立 RELVAR ELLIPTA 並 不 適 用 於 治 療 氣 喘 5.2 病 情 惡 化 與 急 性 發 作 對 病 情 正 在 快 速 惡 化 或 發 生 可 能 危 及 生 命 之 發 作 事 件 的 COPD 患 者, 不 可 開 始 使 用 RELVAR ELLIPTA 目 前 尚 未 針 對 急 性 惡 化 的 COPD 患 者 進 行 過 RELVAR ELLIPTA 的 研 究 在 此 情 況 下 並 不 適 合 開 始 使 用 RELVAR ELLIPTA RELVAR ELLIPTA 不 可 用 於 緩 解 急 性 症 狀, 例 如 用 於 做 為 急 性 支 氣 管 痙 攣 發 作 的 救 援 治 療 藥 物 目 前 尚 未 進 行 過 使 用 RELVAR ELLIPTA 緩 解 急 性 症 狀 的 研 究, 因 此 不 可 為 此 目 的 而 使 用 額 外 的 劑 量 急 性 症 狀 應 使 用 吸 入 性 短 效 型 2 作 用 劑 來 治 療 開 始 使 用 RELVAR ELLIPTA 治 療 時, 應 指 示 已 在 規 律 使 用 ( 如 一 日 4 次 ) 口 服 或 吸 入 性 短 效 型 2 作 用 劑 的 患 者 停 止 常 規 使 用 這 些 藥 物, 並 且 只 有 在 出 現 急 性 呼 吸 症 狀 時 才 使 用 這 些 藥 物 來 緩 解 症 狀 健 康 照 護 人 員 在 處 方 RELVAR ELLIPTA 時 也 應 同 時 處 方 一 種 吸 入 性 短 效 型 2 作 用 劑, 並 指 導 患 者 應 如 何 使 用 該 藥 物 使 用 吸 入 性 短 效 型 2 作 用 劑 的 情 形 增 加 乃 是 病 情 惡 化 的 訊 號, 此 時 應 立 即 就 醫 診 察 COPD 可 能 會 在 數 小 時 內 急 遽 惡 化, 也 可 能 會 在 數 天 或 更 長 的 時 間 內 緩 慢 惡 化 如 果 RELVAR ELLIPTA 無 法 繼 續 控 制 支 氣 管 痙 攣 的 症 狀 ; 患 者 所 使 用 之 吸 入 性 短 效 型 2 作 用 劑 的 效 果 變 差 ; 或 是 患 者 須 使 用 比 平 常 更 多 的 吸 入 性 短 效 型 2 作 用 劑, 這 些 都 可 能 是 疾 病 惡 化 的 指 標 在 這 種 情 況 下, 應 立 即 針 對 患 者 及 COPD 的 治 療 方 式 進 行 重 新 評 估 此 時 並 不 適 合 將 RELVAR ELLIPTA 的 每 日 劑 量 提 高 至 超 過 建 議 劑 量 的 程 度 5.3 過 度 使 用 RELVAR ELLIPTA 及 與 其 他 長 效 型 2 作 用 劑 併 用 2

3 RELVAR ELLIPTA 的 使 用 頻 率 不 可 超 過 建 議 使 用 頻 率, 使 用 劑 量 不 可 高 於 建 議 劑 量, 也 不 可 與 其 它 含 有 LABA 成 分 的 藥 物 併 用, 因 為 可 能 會 導 致 用 藥 過 量 曾 有 在 過 度 使 用 吸 入 性 擬 交 感 神 經 作 用 藥 物 後 發 生 具 臨 床 意 義 之 心 血 管 影 響 及 死 亡 的 報 告 使 用 RELVAR ELLIPTA 的 患 者 不 可 因 任 何 原 因 而 使 用 另 一 種 含 有 LABA 成 分 ( 如 salmeterol formoterol fumarate arformoterol tartrate indacaterol) 的 藥 物 5.4 吸 入 性 皮 質 類 固 醇 的 局 部 影 響 在 臨 床 試 驗 中, 使 用 RELVAR ELLIPTA 治 療 的 受 試 者 曾 發 生 口 腔 及 咽 部 白 色 念 珠 菌 (Candida albicans) 局 部 感 染 當 發 生 這 類 感 染 時, 應 使 用 適 當 的 局 部 性 或 全 身 性 ( 如 口 服 ) 抗 黴 菌 藥 物 治 療, 並 可 繼 續 使 用 RELVAR ELLIPTA 治 療, 但 有 時 可 能 須 中 斷 使 用 RELVAR ELLIPTA 建 議 患 者 在 吸 入 藥 物 之 後 用 水 漱 口, 且 不 可 吞 下, 藉 以 幫 助 降 低 發 生 口 咽 念 珠 菌 病 的 風 險 5.5 肺 炎 在 臨 床 試 驗 中, 曾 在 接 受 fluticasone furoate/vilanterol 合 併 療 法 ( 包 括 RELVAR ELLIPTA 100 mcg/25 mcg) 治 療 的 COPD 患 者 中 觀 察 到 肺 炎 病 例 增 加 的 現 象 必 須 住 院 治 療 之 肺 炎 的 發 生 率 也 有 升 高 的 現 象 這 些 肺 炎 事 件 有 一 部 份 具 有 致 命 性 醫 師 應 持 續 注 意 COPD 患 者 是 否 可 能 發 生 肺 炎, 因 為 這 類 感 染 的 臨 床 表 現 有 部 份 和 COPD 惡 化 的 症 狀 相 同 在 涵 蓋 3,255 位 於 前 一 年 間 曾 出 現 COPD 惡 化 現 象 之 COPD 患 者 的 兩 項 12 個 月 試 驗 中, 接 受 fluticasone furoate/vilanterol 合 併 療 法 治 療 之 受 試 者 通 報 發 生 肺 炎 的 比 例 (50 mcg/25 mcg:6% [48 例 /820 位 受 試 者 ];100 mcg/25 mcg:6% [51 例 /806 位 受 試 者 ]; 或 200 mcg/25 mcg:7% [55 例 /811 位 受 試 者 ]) 有 較 接 受 vilanterol 25 mcg 治 療 之 受 試 者 (3% [27 例 /818 位 受 試 者 ]) 高 的 現 象 在 接 受 vilanterol 或 fluticasone furoate/vilanterol 50 mcg/25 mcg 治 療 的 受 試 者 中 並 無 任 何 發 生 致 命 性 肺 炎 的 病 例 有 1 位 接 受 fluticasone furoate/vilanterol 100 mcg/25 mcg 治 療 的 受 試 者 及 7 位 接 受 fluticasone furoate/vilanterol 200 mcg/25 mcg 治 療 的 受 試 者 發 生 致 命 性 肺 炎 ( 各 治 療 組 中 的 發 生 率 皆 低 於 1%) 5.6 免 疫 抑 制 正 在 使 用 會 抑 制 免 疫 系 統 之 藥 物 的 患 者 會 比 身 體 健 康 的 人 更 容 易 發 生 感 染 以 水 痘 和 麻 疹 為 例, 正 在 使 用 皮 質 類 固 醇 的 兒 童 或 成 人 如 果 受 到 感 染, 其 病 程 可 能 會 更 為 嚴 重 甚 或 致 命 對 未 曾 感 染 這 些 疾 病 或 未 接 種 適 當 疫 苗 的 這 類 兒 童 或 成 人, 應 特 別 小 心 避 免 曝 露 於 感 染 環 境 目 前 並 不 確 知 皮 質 類 固 醇 的 劑 量 給 藥 途 徑 及 療 程 長 短 如 何 影 響 發 生 傳 播 性 感 染 的 風 險 目 前 也 不 確 知 潛 在 疾 病 及 / 或 先 前 的 皮 質 類 固 醇 治 療 是 否 會 助 長 這 項 風 險 如 果 患 者 曝 露 於 水 痘 感 染 環 境, 可 使 用 水 痘 帶 狀 皰 疹 免 疫 球 蛋 白 (VZIG) 進 行 預 防 性 治 療 如 果 患 者 曝 露 於 麻 疹 感 染 環 境, 可 使 用 混 合 型 肌 肉 注 射 用 免 疫 球 蛋 白 (IG) 進 行 預 防 性 治 療 (VZIG 與 IG 的 完 整 處 方 資 訊 請 參 見 個 別 的 仿 單 內 容 ) 如 果 發 生 水 痘, 可 考 慮 使 用 抗 病 毒 藥 物 治 療 對 患 有 活 動 性 或 非 活 動 性 呼 吸 道 結 核 病 ; 全 身 性 黴 菌 細 菌 病 毒 或 寄 生 蟲 感 染 ; 或 眼 部 單 純 皰 疹 的 患 者, 使 用 吸 入 皮 質 類 固 醇 ( 如 果 必 須 使 用 ) 時 應 謹 慎 5.7 從 全 身 性 皮 質 類 固 醇 轉 換 治 療 的 患 者 對 從 全 身 性 皮 質 類 固 醇 轉 換 成 吸 入 性 皮 質 類 固 醇 的 患 者 必 須 特 別 小 心, 因 為 在 從 全 身 性 皮 質 類 固 醇 轉 換 成 全 身 吸 收 量 較 低 之 吸 入 性 皮 質 類 固 醇 的 氣 喘 患 者 中, 曾 有 於 轉 換 期 3

4 間 及 轉 換 之 後 因 腎 上 腺 功 能 不 全 而 死 亡 的 病 例 在 停 用 全 身 性 皮 質 類 固 醇 之 後, 下 視 丘 - 腦 下 垂 體 - 腎 上 腺 (HPA) 功 能 須 經 過 數 月 才 能 恢 復 先 前 一 直 維 持 使 用 20 毫 克 ( 含 ) 以 上 之 prednisone ( 或 其 等 效 藥 物 ) 治 療 的 患 者 可 能 最 容 易 發 生 這 種 問 題, 尤 其 是 在 他 們 的 全 身 性 皮 質 類 固 醇 幾 乎 完 全 停 用 的 時 候 在 HPA 受 到 抑 制 的 這 段 時 間, 患 者 如 果 受 傷 進 行 手 術 或 發 生 感 染 ( 尤 其 是 腸 胃 炎 ) 或 其 他 會 伴 隨 電 解 質 嚴 重 流 失 的 疾 病, 可 能 會 出 現 腎 上 腺 功 能 不 全 的 徵 兆 及 症 狀 雖 然 RELVAR ELLIPTA 在 這 些 事 件 期 間 可 控 制 COPD 症 狀, 但 在 建 議 劑 量 下 只 能 提 供 低 於 正 常 生 理 需 求 量 的 全 身 性 糖 皮 質 激 素, 並 且 無 法 提 供 因 應 這 些 緊 急 事 件 所 需 要 的 礦 物 皮 質 激 素 活 性 在 壓 力 事 件 或 嚴 重 COPD 惡 化 期 間, 應 指 示 已 停 用 全 身 性 皮 質 類 固 醇 的 患 者 立 即 重 新 開 始 使 用 口 服 皮 質 類 固 醇 ( 大 劑 量 ), 並 向 他 們 的 醫 師 尋 求 進 一 步 的 指 示 也 應 囑 咐 這 些 患 者 隨 身 攜 帶 一 張 警 示 卡, 註 明 他 們 在 壓 力 事 件 或 嚴 重 COPD 惡 化 期 間 可 能 須 補 充 全 身 性 皮 質 類 固 醇 須 使 用 口 服 皮 質 類 固 醇 的 患 者 在 轉 換 成 RELVAR ELLIPTA 之 後 應 緩 慢 停 用 全 身 性 皮 質 類 固 醇 在 使 用 RELVAR ELLIPTA 治 療 期 間, 可 採 取 每 週 將 prednisone 的 每 日 劑 量 降 低 2.5 毫 克 的 方 式 來 降 低 prednisone 的 用 量 在 停 用 口 服 皮 質 類 固 醇 期 間, 應 嚴 密 監 測 肺 功 能 ( 平 均 1 秒 用 力 呼 氣 量 [FEV 1 ]) 作 用 劑 的 使 用 情 形 以 及 COPD 的 症 狀 此 外, 也 應 觀 察 患 者 是 否 出 現 腎 上 腺 功 能 不 全 的 徵 兆 和 症 狀, 如 疲 倦 無 精 打 采 虛 弱 噁 心 嘔 吐 及 低 血 壓 患 者 從 全 身 性 皮 質 類 固 醇 轉 換 成 RELVAR ELLIPTA 時, 可 能 會 使 先 前 被 全 身 性 皮 質 類 固 醇 治 療 抑 制 的 過 敏 性 疾 病 ( 如 鼻 炎 結 膜 炎 濕 疹 關 節 炎 嗜 伊 性 疾 病 ) 顯 露 出 來 在 停 用 口 服 皮 質 類 固 醇 期 間, 雖 然 呼 吸 功 能 可 繼 續 維 持 甚 至 有 所 改 善, 但 有 些 患 者 可 能 會 出 現 全 身 性 皮 質 類 固 醇 戒 斷 症 狀 ( 如 關 節 及 / 或 肌 肉 疼 痛 無 精 打 采 以 及 憂 鬱 ) 5.8 腎 上 腺 皮 質 功 能 亢 進 與 腎 上 腺 抑 制 吸 入 性 的 fluticasone furoate 會 被 吸 收 進 入 循 環, 並 可 能 產 生 全 身 活 性 在 RELVAR ELLIPTA 的 治 療 劑 量 下, 並 未 觀 察 到 fluticasone furoate 對 HPA 造 成 影 響 的 現 象 不 過, 超 過 建 議 劑 量 或 與 強 效 的 細 胞 色 素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑 制 劑 併 用, 可 能 會 導 致 HPA 功 能 障 礙 [ 參 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.9) 藥 物 交 互 作 用 (7.1)] 由 於 敏 感 患 者 使 用 吸 入 性 皮 質 類 固 醇 可 能 會 發 生 明 顯 的 全 身 性 吸 收, 因 此, 應 密 切 觀 察 使 用 RELVAR ELLIPTA 治 療 的 患 者 是 否 出 現 任 何 全 身 性 皮 質 類 固 醇 作 用 的 跡 象 應 特 別 小 心 觀 察 手 術 後 或 壓 力 事 件 期 間 的 患 者 是 否 出 現 腎 上 腺 反 應 不 足 的 跡 象 全 身 性 皮 質 類 固 醇 作 用, 如 腎 上 腺 皮 質 功 能 亢 進 與 腎 上 腺 抑 制 ( 包 括 腎 上 腺 危 象 ), 可 能 會 出 現 於 少 數 對 這 些 作 用 敏 感 的 患 者 如 果 發 生 這 類 作 用, 應 緩 慢 降 低 RELVAR ELLIPTA 的 用 量 ( 和 降 低 全 身 性 皮 質 類 固 醇 用 量 的 常 規 步 驟 一 樣 ), 並 應 考 慮 使 用 其 他 療 法 來 控 制 COPD 症 狀 5.9 與 強 效 細 胞 色 素 P450 3A4 抑 制 劑 的 藥 物 交 互 作 用 考 慮 將 RELVAR ELLIPTA 與 長 期 使 用 的 ketoconazole 及 其 他 已 知 的 強 效 CYP3A4 抑 制 劑 ( 如 ritonavir clarithromycin conivaptan indinavir itraconazole lopinavir nefazodone nelfinavir saquinavir telithromycin troleandomycin voriconazole) 合 併 投 予 4

5 時 應 謹 慎, 因 為 可 能 會 發 生 全 身 性 皮 質 類 固 醇 增 加 及 心 血 管 不 良 作 用 升 高 的 現 象 [ 參 見 藥 物 交 互 作 用 (7.1) 臨 床 藥 理 學 (12.3)] 5.10 反 常 性 支 氣 管 痙 攣 和 其 他 的 吸 入 性 藥 物 一 樣,RELVAR ELLIPTA 可 能 會 引 發 反 常 性 支 氣 管 痙 攣, 這 可 能 會 危 及 生 命 如 果 在 投 予 RELVAR ELLIPTA 之 後 發 生 反 常 性 支 氣 管 痙 攣, 應 立 即 使 用 吸 入 性 短 效 型 支 氣 管 擴 張 劑 治 療 立 即 停 用 RELVAR ELLIPTA 並 施 以 替 代 性 治 療 5.11 過 敏 反 應 投 予 RELVAR ELLIPTA 之 後 可 能 會 發 生 過 敏 反 應 曾 有 嚴 重 乳 蛋 白 過 敏 患 者 在 吸 入 其 他 含 有 乳 糖 成 分 之 乾 粉 產 品 後 發 生 過 敏 性 反 應 的 報 告 ; 因 此, 有 嚴 重 乳 蛋 白 過 敏 的 患 者 不 可 使 用 RELVAR ELLIPTA [ 參 見 禁 忌 (4)] 5.12 心 血 管 影 響 和 其 他 的 2 作 用 劑 一 樣,vilanterol 對 某 些 患 者 可 能 會 產 生 具 臨 床 意 義 的 心 血 管 影 響, 評 估 的 依 據 包 括 心 搏 速 率 收 縮 壓 或 舒 張 壓 升 高, 也 可 能 會 引 發 心 律 不 整, 如 心 室 上 心 搏 過 速 與 期 外 收 縮 如 果 發 生 這 類 影 響, 可 能 須 停 用 RELVAR ELLIPTA 此 外, 曾 有 報 告 指 出, 作 用 劑 會 引 發 心 電 圖 變 化, 如 T 波 平 坦 QTc 間 期 延 長 以 及 ST 段 下 降, 但 目 前 並 不 確 知 這 些 發 現 的 臨 床 意 義 在 健 康 受 試 者 中, 大 劑 量 的 吸 入 性 fluticasone furoate/vilanterol (vilanterol 之 建 議 劑 量 的 4 倍, 亦 即 全 身 曝 藥 量 較 在 COPD 患 者 中 所 見 者 高 出 12 倍 ) 會 引 發 具 臨 床 意 義 的 QTc 間 期 延 長 現 象, 這 可 能 會 造 成 心 室 性 心 律 不 整 因 此, 和 其 他 的 擬 交 感 神 經 胺 類 藥 一 樣, 對 患 有 心 血 管 疾 病 ( 尤 其 是 冠 狀 動 脈 功 能 不 全 心 律 不 整 及 高 血 壓 ) 的 患 者, 使 用 RELVAR ELLIPTA 時 應 謹 慎 5.13 骨 質 密 度 降 低 曾 在 長 期 投 予 含 有 吸 入 性 皮 質 類 固 醇 的 產 品 期 間 觀 察 到 骨 質 密 度 (BMD) 降 低 的 現 象 在 長 期 影 響 ( 如 骨 折 ) 方 面,BMD 小 幅 變 化 的 臨 床 意 義 目 前 仍 然 不 明 對 有 骨 礦 物 質 含 量 降 低 之 重 大 危 險 因 子 的 患 者, 例 如 長 時 間 不 活 動 有 骨 質 疏 鬆 症 家 族 史 處 於 停 經 後 狀 態 抽 菸 高 齡 營 養 不 良 或 長 期 使 用 會 降 低 骨 質 之 藥 物 ( 如 抗 痙 攣 劑 口 服 避 孕 藥 ) 的 患 者, 應 依 據 已 確 立 的 照 護 標 準 進 行 監 測 與 治 療 由 於 COPD 患 者 往 往 都 有 多 種 會 促 使 BMD 降 低 的 危 險 因 子, 因 此 建 議 在 開 始 使 用 RELVAR ELLIPTA 之 前 先 進 行 BMD 評 估, 之 後 亦 應 定 期 評 估 如 果 出 現 BMD 明 顯 降 低 的 現 象, 且 RELVAR ELLIPTA 仍 被 認 為 對 該 患 者 的 COPD 治 療 相 當 重 要, 則 強 烈 建 議 使 用 藥 物 來 治 療 或 預 防 骨 質 疏 鬆 症 在 涵 蓋 3,255 位 COPD 患 者 的 重 複 性 12 個 月 試 驗 中, 和 僅 接 受 vilanterol 25 mcg 治 療 的 受 試 者 ( 低 於 1% [8 例 /818 位 受 試 者 ]) 相 比 較, 接 受 fluticasone furoate/vilanterol 合 併 療 法 治 療 的 受 試 者 有 2% 通 報 發 生 骨 折 (50 mcg/25 mcg:2% [14 例 /820 位 受 試 者 ];100 mcg/25 mcg:2% [19 例 /806 位 受 試 者 ]; 或 200 mcg/25 mcg:2% [14 例 /811 位 受 試 者 ]) 5.14 青 光 眼 與 白 內 障 曾 有 COPD 患 者 在 長 期 使 用 吸 入 性 皮 質 類 固 醇 之 後 發 生 青 光 眼 眼 內 壓 升 高 及 白 內 障 的 報 告 因 此, 對 視 力 發 生 變 化 或 有 眼 內 壓 升 高 青 光 眼 及 / 或 白 內 障 病 史 的 患 者, 應 嚴 密 監 視 在 涵 蓋 3,255 位 COPD 患 者 的 重 複 性 12 個 月 試 驗 中, 接 受 fluticasone furoate/vilanterol 合 併 療 法 治 療 之 受 試 者 中 的 眼 睛 影 響 ( 包 括 青 光 眼 與 白 內 障 ) 發 生 率 (50 mcg/25 mcg: 低 於 1% [7 例 /820 位 受 試 者 ];100 mcg/25 mcg:1% [12 例 /806 位 受 試 者 ]; 5

6 200 mcg/25 mcg: 低 於 1% [7 例 /811 位 受 試 者 ]) 和 僅 接 受 vilanterol 25 mcg 治 療 的 受 試 者 (1% [9 例 /818 位 受 試 者 ]) 大 致 相 當 5.15 合 併 症 和 所 有 含 有 擬 交 感 神 經 胺 成 分 的 藥 物 一 樣, 對 患 有 痙 攣 性 疾 病 或 甲 狀 腺 毒 症 的 患 者 或 對 擬 交 感 神 經 胺 異 常 敏 感 的 患 者, 使 用 RELVAR ELLIPTA 時 應 謹 慎 曾 有 報 告 指 出, 靜 脈 投 予 相 關 的 2 腎 上 腺 素 接 受 體 作 用 劑 albuterol 會 使 既 有 的 糖 尿 病 及 酮 酸 血 症 更 加 惡 化 5.16 低 血 鉀 與 高 血 糖 腎 上 腺 素 作 用 劑 類 的 藥 物 可 能 會 使 某 些 患 者 發 生 明 顯 的 低 血 鉀 現 象 ( 可 能 是 透 過 細 胞 內 分 流 的 作 用 ), 這 可 能 會 引 發 不 利 的 心 血 管 影 響 血 鉀 降 低 的 現 象 通 常 都 很 短 暫, 並 不 須 加 以 補 充 作 用 劑 類 的 藥 物 可 能 會 使 某 些 患 者 發 生 暫 時 性 的 高 血 糖 現 象 在 4 項 為 期 6 個 月 及 12 個 月 的 針 對 COPD 患 者 進 行 RELVAR ELLIPTA 評 估 的 研 究 中, 並 無 任 何 證 據 顯 示 治 療 會 對 血 糖 或 血 鉀 造 成 影 響 6 不 良 反 應 LABA ( 如 vilanterol,relvar ELLIPTA 的 活 性 成 分 之 一 ) 會 升 高 發 生 氣 喘 相 關 死 亡 的 風 險 RELVAR ELLIPTA 並 不 適 用 於 治 療 氣 喘 [ 參 見 加 框 警 語 及 警 語 和 注 意 事 項 (5.1)] 使 用 全 身 性 與 局 部 性 皮 質 類 固 醇 可 能 會 導 致 : COPD 患 者 發 生 肺 炎 的 風 險 升 高 [ 參 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.5)] 骨 質 密 度 降 低 的 風 險 升 高 [ 參 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.13)] 6.1 臨 床 試 驗 的 經 驗 由 於 臨 床 試 驗 的 進 行 條 件 差 異 極 大, 因 此, 在 一 種 藥 物 之 臨 床 試 驗 中 所 觀 察 到 的 不 良 反 應 發 生 率 不 可 直 接 和 另 一 種 藥 物 之 臨 床 試 驗 中 的 發 生 率 進 行 比 較, 也 可 能 無 法 反 映 實 務 中 所 觀 察 到 的 發 生 率 RELVAR ELLIPTA 的 臨 床 研 究 計 劃 共 涵 蓋 7,700 位 參 與 2 項 6 個 月 肺 功 能 試 驗 2 項 12 個 月 惡 化 試 驗 及 6 項 其 他 較 短 期 之 試 驗 的 COPD 患 者 共 有 2,034 位 受 試 者 接 受 至 少 1 劑 RELVAR ELLIPTA 100 mcg/25 mcg 的 治 療, 並 有 1,087 位 受 試 者 接 受 較 高 劑 量 之 fluticasone furoate/vilanterol 的 治 療 以 下 的 安 全 性 資 料 係 以 為 期 6 個 月 及 12 個 月 的 療 效 確 認 試 驗 為 依 據 在 其 他 試 驗 中 所 觀 察 到 的 不 良 反 應 和 在 療 效 確 認 試 驗 中 所 見 者 大 致 相 同 6 個 月 試 驗 : 表 1 中 的 RELVAR ELLIPTA 相 關 不 良 事 件 發 生 率 係 以 2 項 安 慰 劑 對 照 性 6 個 月 臨 床 試 驗 為 依 據 ( 試 驗 1 和 2; 受 試 人 數 分 別 為 n=1,224 及 n=1,030) 在 2,254 位 受 試 者 中, 有 70% 為 男 性, 並 有 84% 為 高 加 索 人 其 平 均 年 齡 為 62 歲, 平 均 吸 菸 史 為 44 包 年 (pack years), 並 有 54% 經 確 認 為 目 前 仍 在 吸 菸 者 在 篩 檢 時, 使 用 支 氣 管 擴 張 劑 後 的 平 均 預 計 FEV 1 百 分 比 為 48% ( 範 圍 :14% 至 87%), 使 用 支 氣 管 擴 張 劑 後 的 平 均 FEV 1 / 用 力 肺 活 量 (FVC) 比 值 為 47% ( 範 圍 :17% 至 88%), 平 均 回 復 百 分 比 為 14% ( 範 圍 : -41% 至 152%) 6

7 受 試 者 每 天 吸 入 一 次 下 列 藥 物 :RELVAR ELLIPTA 100 mcg/25 mcg fluticasone furoate/vilanterol 50 mcg/25 mcg fluticasone furoate/vilanterol 200 mcg/25 mcg fluticasone furoate 100 mcg fluticasone furoate 200 mcg vilanterol 25 mcg 或 安 慰 劑 表 1. 在 慢 性 阻 塞 性 肺 病 患 者 中,RELVAR ELLIPTA 組 中 之 發 生 率 3% 且 高 於 安 慰 劑 組 的 不 良 反 應 a RELVAR ELLIPTA 100 mcg/25 mcg (n=410) % Vilanterol 25 mcg (n=408) % Fluticasone Furoate 100 mcg (n=410) % 安 慰 劑 (n=412) % 不 良 事 件 感 染 與 寄 生 蟲 侵 染 鼻 咽 炎 上 呼 吸 道 感 染 a 口 咽 念 珠 菌 病 神 經 系 統 疾 患 頭 痛 包 括 口 腔 念 珠 菌 病 口 咽 念 珠 菌 病 珠 菌 病 以 及 黴 菌 性 口 咽 炎 12 個 月 試 驗 : 長 期 的 安 全 性 資 料 係 以 兩 項 12 個 月 試 驗 為 依 據 ( 試 驗 3 和 4; 受 試 人 數 分 別 為 n=1,633 及 n=1,622) 試 驗 3 和 4 共 包 含 3,255 位 受 試 者, 其 中 有 57% 為 男 性, 並 有 85% 為 高 加 索 人 其 平 均 年 齡 為 64 歲, 平 均 吸 菸 史 為 46 包 年 (pack years), 並 有 44% 經 確 認 為 目 前 仍 在 吸 菸 者 在 篩 檢 時, 使 用 支 氣 管 擴 張 劑 後 的 平 均 預 計 FEV 1 百 分 比 為 45% ( 範 圍 :12% 至 91%), 使 用 支 氣 管 擴 張 劑 後 的 平 均 FEV 1 /FVC 比 值 為 46% ( 範 圍 : 17% 至 81%), 這 表 示 受 試 族 群 的 氣 道 阻 塞 程 度 為 中 度 至 極 重 度 受 損 受 試 者 每 天 吸 入 一 次 下 列 藥 物 :RELVAR ELLIPTA 100 mcg/25 mcg fluticasone furoate/vilanterol 50 mcg/25 mcg fluticasone furoate/vilanterol 200 mcg/25 mcg 或 vilanterol 25 mcg 除 了 表 1 中 所 列 的 事 件 之 外, 在 使 用 RELVAR ELLIPTA 治 療 12 個 月 之 受 試 者 (N=806) 中 的 發 生 率 高 於 或 等 於 3% 的 不 良 反 應 包 括 COPD 背 痛 肺 炎 [ 參 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.5)] 支 氣 管 炎 竇 炎 咳 嗽 口 咽 疼 痛 關 節 痛 高 血 壓 流 行 性 感 冒 咽 炎 腹 瀉 周 邊 水 腫 以 及 發 燒 7 藥 物 交 互 作 用 7.1 細 胞 色 素 P450 3A4 抑 制 劑 Fluticasone furoate 與 vilanterol (RELVAR ELLIPTA 的 個 別 成 分 ) 皆 為 CYP3A4 的 受 質 與 強 效 的 CYP3A4 抑 制 劑 ketoconazole 合 併 投 予 會 升 高 fluticasone furoate 與 vilanterol 的 全 身 曝 藥 量 考 慮 將 RELVAR ELLIPTA 與 長 期 使 用 的 ketoconazole 或 其 他 已 知 的 強 效 CYP3A4 抑 制 劑 ( 如 ritonavir clarithromycin conivaptan indinavir itraconazole lopinavir nefazodone nelfinavir saquinavir telithromycin troleandomycin voriconazole) 合 併 投 予 時 應 謹 慎 [ 參 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.9) 及 臨 床 藥 理 學 (12.3)] 7

8 7.2 單 胺 氧 化 酶 抑 制 劑 與 三 環 抗 憂 鬱 劑 和 其 他 的 2 作 用 劑 一 樣, 對 正 在 使 用 單 胺 氧 化 酶 抑 制 劑 三 環 抗 憂 鬱 劑 或 已 知 會 延 長 QTc 間 隔 之 藥 物 治 療 的 患 者, 或 停 用 這 類 藥 物 未 達 2 週 的 患 者, 投 予 vilanterol 時 應 特 別 謹 慎, 因 為 這 些 藥 物 可 能 會 增 強 腎 上 腺 素 作 用 劑 對 心 血 管 系 統 的 影 響 已 知 會 延 長 QTc 間 隔 的 藥 物 本 身 就 有 較 高 的 引 發 心 室 性 心 律 不 整 之 風 險 7.3 腎 上 腺 素 受 體 阻 斷 劑 (Beta-Adrenergic Receptor Blocking Agents) 阻 斷 劑 不 僅 會 阻 斷 作 用 劑 ( 如 vilanterol,relvar ELLIPTA 的 成 分 之 一 ) 的 肺 部 作 用, 也 可 能 會 促 使 可 逆 性 阻 塞 性 氣 道 疾 病 患 者 發 生 嚴 重 的 支 氣 管 痙 攣 因 此,COPD 的 患 者 通 常 不 可 使 用 阻 斷 劑 治 療 然 而, 在 某 些 情 況 下, 這 些 患 者 除 了 使 用 腎 上 腺 素 阻 斷 劑 之 外, 可 能 沒 有 適 當 的 替 代 藥 物 ; 可 考 慮 具 心 臟 選 擇 性 的 阻 斷 劑 (cardioselective beta-blockers), 但 使 用 這 些 藥 物 時 仍 應 謹 慎 7.4 非 保 鉀 利 尿 劑 非 保 鉀 利 尿 劑 ( 如 loop 類 或 thiazide 類 利 尿 劑 ) 所 可 能 造 成 的 心 電 圖 變 化 及 / 或 低 血 鉀 現 象 可 能 會 因 作 用 劑 而 出 現 急 性 惡 化 的 現 象, 尤 其 是 在 超 過 該 作 用 劑 之 建 議 劑 量 的 情 況 下 雖 然 目 前 並 不 確 知 這 些 影 響 的 臨 床 意 義, 但 在 將 作 用 劑 與 非 保 鉀 利 尿 劑 合 併 投 予 時 仍 應 謹 慎 8 特 殊 族 群 之 使 用 8.1 懷 孕 致 畸 作 用 : 妊 娠 用 藥 分 級 C 目 前 並 無 任 何 適 當 且 控 制 良 的 對 孕 婦 使 用 RELVAR ELLIPTA 的 臨 床 試 驗 執 行 皮 質 類 固 醇 與 2 作 用 劑 已 證 實 在 全 身 性 投 予 相 對 較 低 的 劑 量 時 會 對 實 驗 動 物 產 生 致 畸 作 用 由 於 動 物 研 究 並 不 一 定 總 是 能 預 測 人 類 的 反 應, 因 此, 只 有 在 經 評 估 後 之 療 效 超 越 胎 兒 可 能 面 臨 之 風 險 的 情 況 下, 才 可 於 懷 孕 期 間 使 用 RELVAR ELLIPTA 應 囑 咐 女 性 患 者, 如 果 她 們 在 使 用 RELVAR ELLIPTA 期 間 懷 孕, 一 定 要 和 她 們 的 醫 師 連 絡 Fluticasone Furoate 與 Vilanterol: 對 大 鼠 投 予 分 別 約 相 當 於 成 人 之 人 類 每 日 最 高 建 議 吸 入 劑 量 (MRHDID) 的 9 倍 與 40 倍 的 劑 量 [ 以 mcg/m 2 為 比 較 基 礎,fluticasone furoate 與 vilanterol ( 單 獨 或 合 併 給 藥 ) 於 動 物 母 體 吸 入 劑 量 各 約 高 達 95 mcg/kg/day] 之 後, 並 無 任 何 證 據 顯 示 fluticasone furoate 與 vilanterol 會 發 生 致 畸 性 交 互 作 用 Fluticasone Furoate: 對 大 鼠 及 兔 子 分 別 投 予 約 相 當 於 成 人 MRHDID 之 9 倍 及 2 倍 的 劑 量 ( 以 mcg/m 2 為 比 較 基 礎, 大 鼠 與 兔 子 的 母 體 吸 入 劑 量 分 別 高 達 91 與 8 mcg/kg/day) 之 後, 並 未 發 現 任 何 致 畸 胎 作 用 對 大 鼠 投 予 約 相 當 於 成 人 MRHDID 之 3 倍 的 劑 量 ( 以 mcg/m 2 為 比 較 基 礎, 母 體 投 與 劑 量 高 達 27 mcg/kg/day) 之 後, 對 週 產 期 及 出 生 後 的 發 育 並 無 任 何 影 響 Vilanterol: 對 大 鼠 及 兔 子 分 別 投 予 約 相 當 於 成 人 MRHDID 之 13,000 倍 及 160 倍 的 劑 量 ( 大 鼠 是 以 mcg/m 2 為 比 較 基 礎, 母 體 吸 入 劑 量 高 達 33,700 mcg/kg/day; 兔 子 則 是 以 AUC 為 比 較 基 礎, 母 體 吸 入 劑 量 高 達 591 mcg/kg/day) 之 後, 並 未 發 現 任 何 致 畸 作 用 不 過, 對 兔 子 投 予 約 相 當 於 成 人 MRHDID 之 1,000 倍 的 劑 量 ( 以 AUC 為 比 較 基 礎, 母 體 吸 入 劑 量 或 皮 下 給 藥 劑 量 分 別 為 5,740 或 300 mcg/kg/day) 之 後, 曾 觀 察 到 胎 兒 骨 骼 變 異 的 現 象 這 些 骨 骼 變 異 現 象 包 括 頸 椎 椎 體 及 掌 骨 的 骨 化 作 用 降 低 或 無 骨 化 作 用 對 大 鼠 投 予 約 8

9 相 當 於 成 人 MRHDID 之 3,900 倍 的 劑 量 ( 以 mcg/m 2 為 比 較 基 礎, 母 體 口 服 劑 量 高 達 10,000 mcg/kg/day) 之 後, 對 週 產 期 及 出 生 後 的 發 育 並 無 任 何 影 響 非 致 畸 作 用 : 於 懷 孕 期 間 接 受 皮 質 類 固 醇 治 療 之 母 親 所 生 下 的 嬰 兒 可 能 會 出 現 腎 上 腺 功 能 低 下 的 現 象 對 這 類 嬰 兒 應 予 以 嚴 密 監 視 8.2 分 娩 與 生 產 目 前 並 無 任 何 適 當 且 控 制 良 好 的 人 體 試 驗 曾 探 討 過 在 分 娩 與 生 產 期 間 使 用 RELVAR ELLIPTA 的 影 響 由 於 作 用 劑 可 能 會 干 擾 子 宮 收 縮, 因 此, 只 有 在 潛 在 效 益 超 越 潛 在 風 險 的 情 況 下, 才 可 於 分 娩 期 間 使 用 RELVAR ELLIPTA 8.3 授 乳 母 親 目 前 並 不 確 知 fluticasone furoate 或 vilanterol 是 否 會 分 泌 進 入 人 類 的 乳 汁 不 過, 有 其 他 的 皮 質 類 固 醇 與 2 作 用 劑 曾 在 人 類 的 乳 汁 中 檢 出 由 於 目 前 在 授 乳 母 親 使 用 RELVAR ELLIPTA 方 面 並 無 任 何 對 照 性 試 驗 的 資 料, 因 此, 對 授 乳 母 親 投 予 本 藥 時 應 謹 慎 8.4 兒 童 之 使 用 RELVAR ELLIPTA 並 不 適 用 於 兒 童 用 於 兒 童 病 患 的 安 全 性 與 療 效 尚 未 確 立 8.5 老 年 人 之 使 用 根 據 現 有 的 資 料, 對 老 年 病 患 並 不 須 調 整 RELVAR ELLIPTA 的 劑 量, 但 不 能 排 除 有 些 老 年 人 較 為 敏 感 的 可 能 性 使 用 RELVAR ELLIPTA 治 療 COPD 的 臨 床 試 驗 共 收 錄 了 2,508 位 65 歲 ( 含 ) 以 上 的 受 試 者 及 564 位 75 歲 ( 含 ) 以 上 的 受 試 者 在 這 些 受 試 者 與 較 年 輕 的 受 試 者 之 間, 並 未 觀 察 到 任 何 安 全 性 或 有 效 性 方 面 的 整 體 性 差 異, 其 他 見 於 報 告 的 臨 床 經 驗 也 未 在 老 年 受 試 者 與 較 年 輕 的 受 試 者 之 間 發 現 治 療 反 應 方 面 的 差 異 8.6 肝 功 能 不 全 和 健 康 受 試 者 相 比 較,fluticasone furoate 在 肝 功 能 不 全 之 受 試 者 中 的 全 身 曝 藥 量 會 升 高 達 3 倍 肝 功 能 不 全 對 vilanterol 的 全 身 曝 藥 量 並 無 影 響 對 中 度 或 重 度 肝 功 能 不 全 的 患 者, 使 用 RELVAR ELLIPTA 時 應 謹 慎 應 監 視 患 者 是 否 出 現 和 皮 質 類 固 醇 相 關 的 副 作 用 [ 參 見 臨 床 藥 理 學 (12.3)] 8.7 腎 功 能 不 全 和 健 康 受 試 者 相 比 較,fluticasone furoate 或 vilanterol 在 嚴 重 腎 功 能 不 全 (CrCl <30 毫 升 / 分 鐘 ) 之 受 試 者 中 的 曝 藥 量 皆 無 明 顯 升 高 的 現 象 對 腎 功 能 不 全 的 患 者, 並 不 須 調 整 劑 量 [ 參 見 臨 床 藥 理 學 (12.3)] 10 過 量 目 前 尚 無 人 類 使 用 RELVAR ELLIPTA 過 量 的 資 料 見 於 報 告 RELVAR ELLIPTA 含 有 fluticasone furoate 及 vilanterol 兩 種 成 分 ; 因 此, 以 下 關 於 其 個 別 成 分 使 用 過 量 之 風 險 的 說 明 也 適 用 於 RELVAR ELLIPTA 10.1 Fluticasone Furoate 由 於 全 身 生 體 可 用 率 低 (15.2%), 而 且 在 臨 床 試 驗 中 並 未 發 現 任 何 急 性 藥 物 相 關 全 身 性 影 響, 因 此,fluticasone furoate 使 用 過 量 時, 除 了 觀 察 之 外, 不 太 可 能 需 要 任 何 其 他 9

10 的 治 療 如 果 長 時 間 用 藥 過 量, 可 能 會 發 生 全 身 性 的 影 響, 如 腎 上 腺 皮 質 功 能 亢 進 [ 參 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.8)] 曾 針 對 人 類 受 試 者 進 行 過 單 次 投 予 及 重 複 投 予 50 至 4,000 mcg 之 fluticasone furoate 的 試 驗 在 連 續 14 天 每 天 投 予 一 次 500 mcg 或 更 高 的 劑 量 之 後, 曾 觀 察 到 平 均 血 清 腎 上 腺 皮 質 素 降 低 的 現 象 10.2 Vilanterol Vilanterol 使 用 過 量 時 的 預 期 徵 兆 與 症 狀 即 為 腎 上 腺 素 刺 激 作 用 過 強 的 徵 兆 與 症 狀, 及 / 或 出 現 腎 上 腺 素 刺 激 作 用 的 任 何 徵 兆 與 症 狀 或 更 加 擴 大 的 徵 兆 與 症 狀 ( 如 心 絞 痛 高 血 壓 或 低 血 壓 心 跳 過 快 且 速 率 高 達 200 下 / 分 鐘 心 律 不 整 神 經 緊 張 頭 痛 顫 抖 癲 癇 發 作 肌 肉 痙 攣 口 乾 心 悸 噁 心 暈 眩 疲 倦 不 適 失 眠 高 血 糖 低 血 鉀 代 謝 性 酸 中 毒 ) 和 所 有 的 吸 入 性 擬 交 感 神 經 作 用 藥 物 一 樣,vilanterol 使 用 過 量 可 能 會 發 生 心 跳 停 止 甚 至 死 亡 用 藥 過 量 時 的 處 置 方 式 包 括 停 用 RELVAR ELLIPTA, 同 時 開 始 進 行 適 當 的 症 狀 治 療 及 / 或 支 持 性 治 療 或 可 考 慮 適 時 使 用 心 臟 選 擇 性 接 受 體 阻 斷 劑, 但 應 謹 記, 這 類 藥 物 可 能 會 引 發 支 氣 管 痙 攣 建 議 對 用 藥 過 量 的 病 例 進 行 心 臟 監 視 11 性 狀 說 明 RELVAR ELLIPTA 為 含 有 fluticasone furoate ( 一 種 ICS) 與 vilanterol ( 一 種 LABA) 的 複 方 製 劑 RELVAR ELLIPTA 的 活 性 成 分 之 一 為 fluticasone furoate, 這 是 一 種 合 成 的 三 氟 化 皮 質 類 固 醇, 其 化 學 名 為 (6,11,16,17 )-6,9-difluoro-17-{[(fluoro-methyl)thio]carbonyl}- 11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-yl 2-furancarboxylate, 其 化 學 結 構 如 下 : Fluticasone furoate 是 一 種 白 色 粉 末, 其 分 子 量 為 538.6, 實 驗 式 為 C 27 H 29 F 3 O 6 S 本 活 性 成 分 幾 不 溶 於 水 RELVAR ELLIPTA 的 另 一 個 活 性 成 分 為 vilanterol trifenatate, 這 是 一 種 LABA, 其 化 學 名 為 triphenylacetic acid-4-{(1r)-2-[(6-{2-[(2,6- dicholorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol (1:1), 其 化 學 結 構 如 下 : HO HO OH H N Ph 3 CCO 2 H O O Cl Cl 10

11 Vilanterol trifenatate 是 一 種 白 色 粉 末, 其 分 子 量 為 774.8, 實 驗 式 為 C 24 H 33 Cl 2 NO 5 C 20 H 16 O 2 本 活 性 成 分 幾 不 溶 於 水 RELVAR ELLIPTA 為 由 淺 灰 色 及 淡 藍 色 構 成 的 塑 膠 製 吸 入 器, 吸 入 器 中 裝 有 2 條 雙 層 鋁 箔 製 的 貯 藥 囊 送 藥 帶 其 中 一 條 送 藥 帶 上 的 每 一 個 貯 藥 囊 都 裝 有 由 微 粒 化 fluticasone furoate (100 mcg) 與 單 水 乳 糖 (12.4 mg) 混 合 而 成 的 白 色 粉 末, 另 一 條 送 藥 帶 上 的 每 一 個 貯 藥 囊 都 裝 有 由 微 粒 化 vilanterol trifenatate (40 mcg, 相 當 於 25 mcg 的 vilanterol) 硬 脂 酸 鎂 (125 mcg) 及 單 水 乳 糖 (12.34 mg) 混 合 而 成 的 白 色 粉 末 單 水 乳 糖 中 含 有 乳 蛋 白 成 分 吸 入 器 啟 動 之 後, 兩 個 貯 藥 囊 中 的 粉 末 便 會 曝 露 出 來, 並 可 隨 時 分 散 進 入 患 者 透 過 吸 口 吸 氣 所 產 生 的 氣 流 中 在 標 準 體 外 試 驗 條 件 下, 以 60 升 / 分 鐘 的 氣 流 速 率 進 行 試 驗 時, 在 4 秒 的 時 間 內, RELVAR ELLIPTA 的 每 一 個 貯 藥 囊 可 遞 送 92 mcg ( 遞 送 劑 量 ) 的 fluticasone furoate 與 22 mcg ( 遞 送 劑 量 ) 的 vilanterol 在 患 有 阻 塞 性 肺 病 且 肺 功 能 嚴 重 受 損 (FEV 1 /FVC 低 於 70% 且 FEV 1 低 於 30% 預 計 值 或 FEV 1 低 於 50% 預 計 值 加 慢 性 呼 吸 衰 竭 的 COPD) 的 成 人 受 試 者 中, 透 過 ELLIPTA 吸 入 器 吸 氣 的 平 均 尖 峰 吸 氣 流 量 為 66.5 升 / 分 鐘 ( 範 圍 :43.5 至 81.0 升 / 分 鐘 ) 實 際 遞 送 進 入 肺 部 的 藥 量 須 視 病 患 的 個 人 因 素 而 定, 如 吸 氣 流 量 概 況 12 臨 床 藥 理 學 12.1 作 用 機 制 RELVAR ELLIPTA: 由 於 RELVAR ELLIPTA 含 有 fluticasone furoate 與 vilanterol 兩 種 成 分, 因 此, 以 下 關 於 其 個 別 成 分 之 作 用 機 制 的 說 明 也 適 用 於 RELVAR ELLIPTA 這 2 種 藥 物 乃 是 不 同 類 別 的 藥 物 ( 一 種 是 合 成 的 皮 質 類 固 醇, 一 種 是 LABA), 其 對 臨 床 指 標 與 生 理 指 標 的 影 響 各 不 相 同 Fluticasone Furoate:Fluticasone furoate 是 一 種 合 成 的 三 氟 化 皮 質 類 固 醇, 具 有 抗 發 炎 的 作 用 體 外 試 驗 顯 示,fluticasone furoate 對 人 類 糖 皮 質 激 素 接 受 體 的 結 合 親 和 力 約 為 dexamethasone 的 29.9 倍 及 fluticasone propionate 的 1.7 倍 目 前 並 不 確 知 這 些 體 外 試 驗 發 現 與 臨 床 的 關 聯 性 Fluticasone furoate 對 COPD 之 症 狀 產 生 影 響 確 切 的 機 制 目 前 仍 然 不 明 皮 質 類 固 醇 已 證 實 會 廣 泛 的 對 多 種 涉 及 發 炎 反 應 的 細 胞 類 型 ( 如 肥 大 細 胞 嗜 伊 性 白 血 球 嗜 中 性 白 血 球 巨 噬 細 胞 淋 巴 球 ) 與 媒 介 物 ( 如 組 織 胺 二 十 碳 烯 酸 白 三 烯 素 細 胞 激 素 ) 產 生 作 用 Fluticasone furoate 在 體 外 及 體 內 試 驗 模 型 中 獲 得 證 實 的 具 體 作 用 包 括 活 化 糖 皮 質 激 素 反 應 元 素 抑 制 促 發 炎 轉 錄 因 子 ( 如 NFkB) 以 及 抑 制 敏 感 化 大 鼠 中 的 抗 原 誘 發 性 肺 部 嗜 伊 性 白 血 球 增 多 症 Vilanterol:Vilanterol 是 一 種 LABA 體 外 試 驗 顯 示,vilanterol 的 功 能 選 擇 性 和 salmeterol 類 似 這 項 體 外 試 驗 發 現 和 臨 床 的 關 聯 性 目 前 並 不 確 知 雖 然 2 接 受 體 是 支 氣 管 平 滑 肌 中 主 要 的 腎 上 腺 素 接 受 體, 1 接 受 體 則 是 心 臟 中 的 主 要 接 受 體, 但 在 人 類 的 心 臟 中 也 有 2 接 受 體, 且 佔 所 有 腎 上 腺 素 接 受 體 的 10% 至 50% 雖 然 這 些 接 受 體 的 確 切 功 能 尚 未 確 立, 但 他 們 會 升 高 2 作 用 劑 對 心 臟 影 響 的 可 能 性, 即 使 是 具 高 度 選 擇 性 的 2 作 用 劑 亦 然 2 腎 上 腺 素 接 受 體 作 用 劑 ( 包 括 vilanterol) 的 藥 理 作 用 至 少 有 一 部 份 可 歸 因 於 對 細 胞 內 腺 苷 酸 環 化 酶 的 刺 激 作 用, 此 酵 素 可 催 化 腺 苷 三 磷 酸 (ATP) 轉 化 成 3,5 環 腺 苷 單 磷 酸 11

12 ( 環 AMP) 的 作 用 環 AMP 濃 度 升 高 會 導 致 支 氣 管 平 滑 肌 鬆 弛, 並 會 抑 制 立 即 性 過 敏 反 應 媒 介 物 自 細 胞 ( 尤 其 是 肥 大 細 胞 ) 中 釋 出 的 作 用 12.2 藥 效 學 心 血 管 影 響 : 健 康 受 試 者 : 一 項 雙 盲 多 次 給 藥 安 慰 劑 對 照 性 陽 性 對 照 性 的 交 叉 研 究 曾 針 對 85 位 健 康 志 願 者 探 討 QTc 間 期 延 長 的 情 形 在 fluticasone furoate /vilanterol 200 mcg/25 mcg 組 與 fluticasone furoate/vilanterol 800 mcg/100 mcg 組 中, 投 藥 30 分 鐘 後 所 見 的 以 基 礎 值 修 正 後 之 QTcF 相 較 於 安 慰 劑 組 的 最 大 平 均 差 異 (95% 信 賴 區 間 上 邊 界 值 ) 分 別 為 4.9 (7.5) 毫 秒 與 9.6 (12.2) 毫 秒 另 外 也 觀 察 到 具 劑 量 依 賴 性 的 心 跳 速 率 升 高 的 現 象 在 fluticasone furoate /vilanterol 200 mcg/25 mcg 組 與 fluticasone furoate/vilanterol 800 mcg/100 mcg 組 中, 投 藥 10 分 鐘 後 所 見 的 以 基 礎 值 修 正 後 之 心 跳 速 率 相 較 於 安 慰 劑 組 的 最 大 平 均 差 異 (95% 信 賴 區 間 上 邊 界 值 ) 分 別 為 7.8 (9.4) 下 / 分 鐘 與 17.1 (18.7) 下 / 分 鐘 慢 性 阻 塞 性 肺 病 : 在 4 項 為 期 6 個 月 及 12 個 月 的 臨 床 試 驗 中, 不 論 是 合 併 投 予 fluticasone furoate ( 或 200 mcg)/vilanterol 25 mcg 單 獨 投 予 個 別 成 分 fluticasone furoate 或 vilanterol 或 是 投 予 安 慰 劑 的 COPD 患 者, 皆 無 任 何 證 據 顯 示 治 療 會 對 心 跳 速 率 QTcF 或 血 壓 造 成 影 響 [ 參 見 臨 床 研 究 (14)] HPA 軸 影 響 (HPA Axis Effects): 健 康 受 試 者 : 在 健 康 受 試 者 中, 在 高 達 400 mcg 的 重 複 劑 量 下, 吸 入 性 fluticasone furoate 並 不 會 引 發 具 統 計 意 義 的 血 清 中 或 尿 中 腎 上 腺 皮 質 素 降 低 的 現 象 在 比 治 療 劑 量 下 所 見 之 曝 藥 量 高 出 數 倍 的 fluticasone furoate 曝 藥 量 下, 曾 觀 察 到 血 清 中 及 尿 中 腎 上 腺 皮 質 素 濃 度 降 低 的 現 象 慢 性 阻 塞 性 肺 病 : 一 項 針 對 COPD 患 者 所 進 行 的 試 驗 顯 示, 使 用 fluticasone furoate/vilanterol (50 mcg/25 mcg 100 mcg/25 mcg 及 200 mcg/25 mcg) vilanterol 25 mcg 及 fluticasone furoate (100 與 200 mcg) 治 療 6 個 月 並 不 會 影 響 24 小 時 的 尿 液 腎 上 腺 皮 質 素 排 出 量 另 一 項 針 對 COPD 患 者 所 進 行 的 試 驗 顯 示, 使 用 fluticasone furoate/vilanterol (50 mcg/25 mcg 100 mcg/25 mcg 及 200 mcg/25 mcg) 治 療 28 天 之 後, 血 清 中 腎 上 腺 皮 質 素 並 未 受 到 影 響 12.3 藥 物 動 力 學 在 fluticasone furoate (200 至 800 mcg) 與 vilanterol (25 至 100 mcg) 中 都 可 觀 察 到 線 性 藥 物 動 力 學 在 重 複 每 天 一 次 吸 入 給 藥 的 情 況 下,fluticasone furoate 與 vilanterol 的 血 漿 濃 度 可 於 6 天 後 達 到 穩 定 狀 態, 且 fluticasone furoate 的 蓄 積 量 最 高 可 達 投 予 單 劑 藥 物 時 的 2.6 倍,vilanterol 則 為 2.4 倍 吸 收 :Fluticasone Furoate:Fluticasone furoate 的 血 漿 濃 度 可 能 無 法 預 測 治 療 的 效 果 可 於 0.5 至 1 小 時 內 達 到 尖 峰 血 漿 濃 度 吸 入 投 予 時,fluticasone furoate 的 絕 對 生 體 可 用 率 為 15.2%, 主 要 為 吸 入 部 份 的 劑 量 在 遞 送 至 肺 部 後 被 吸 收 進 入 體 內 所 致 吞 嚥 部 份 的 劑 量 所 導 致 的 口 服 生 體 可 用 率 極 低 ( 約 1.3%), 因 為 會 經 過 廣 泛 的 首 渡 代 謝 COPD 患 者 中 的 全 身 曝 藥 量 (AUC) 要 比 健 康 受 試 者 低 46% Vilanterol:Vilanterol 的 血 漿 濃 度 可 能 無 法 預 測 治 療 的 效 果 吸 入 後 可 於 10 分 鐘 內 達 到 尖 峰 血 漿 濃 度 吸 入 投 予 時,vilanterol 的 絕 對 生 體 可 用 率 為 27.3%, 主 要 為 吸 入 部 份 的 劑 量 在 遞 送 至 肺 部 後 被 吸 收 進 入 體 內 所 致 吞 嚥 部 份 的 劑 量 所 導 致 的 口 服 生 體 可 用 12

13 率 極 低 ( 低 於 2%), 因 為 會 經 過 廣 泛 的 首 渡 代 謝 COPD 患 者 中 的 全 身 曝 藥 量 (AUC) 要 比 健 康 受 試 者 高 出 24% 分 佈 :Fluticasone Furoate: 對 健 康 受 試 者 靜 脈 注 射 給 藥 之 後, 穩 定 狀 態 下 的 平 均 分 佈 體 積 為 661 升 Fluticasone furoate 與 人 類 血 漿 蛋 白 的 結 合 率 極 高 (99.6%) Vilanterol: 對 健 康 受 試 者 靜 脈 注 射 給 藥 之 後, 穩 定 狀 態 下 的 平 均 分 佈 體 積 為 165 升 Vilanterol 與 人 類 血 漿 蛋 白 的 結 合 率 為 93.9% 代 謝 :Fluticasone Furoate:Fluticasone furoate 自 全 身 循 環 中 被 清 除 的 方 式 主 要 是 透 過 肝 臟 代 謝, 藉 由 CYP3A4 形 成 皮 質 類 固 醇 活 性 明 顯 降 低 的 代 謝 物 目 前 並 無 任 何 體 內 試 驗 的 證 據 顯 示 furoate 部 份 會 裂 解 並 進 一 步 導 致 生 成 fluticasone Vilanterol:Vilanterol 主 要 是 經 由 CYP3A4 代 謝 成 一 系 列 1 與 2 作 用 劑 活 性 明 顯 降 低 的 代 謝 物 排 除 :Fluticasone Furoate:Fluticasone furoate 及 其 代 謝 物 主 要 都 是 經 由 糞 便 排 出 體 外, 排 泄 量 分 別 約 相 當 於 口 服 劑 量 與 靜 脈 注 射 劑 量 的 101% 與 90% 尿 液 中 的 排 泄 量 分 別 約 相 當 於 口 服 劑 量 與 靜 脈 注 射 劑 量 的 1% 與 2% 在 重 複 吸 入 給 藥 之 後, 血 漿 排 除 階 段 的 半 衰 期 平 均 為 24 小 時 Vilanterol: 口 服 給 藥 之 後,vilanterol 主 要 都 是 經 由 代 謝 作 用 排 除, 其 代 謝 物 會 排 入 尿 液 及 糞 便 ( 從 中 分 別 佔 約 70% 及 30% 的 回 收 放 射 活 性 劑 量 ) 在 COPD 患 者 中, 依 據 吸 入 投 予 多 劑 vilanterol 25 mcg 之 後 的 試 驗 結 果,vilanterol 的 有 效 蓄 積 半 衰 期 為 21.3 小 時 特 殊 族 群 : 腎 功 能 與 肝 功 能 不 全 及 其 它 內 在 因 素 對 fluticasone furoate 與 vilanterol 之 藥 物 動 力 學 的 影 響 如 圖 1 所 示 13

14 圖 1. 合 併 投 予 Fluticasone Furoate/Vilanterol 之 後, 內 在 因 素 對 Fluticasone Furoate 與 Vilanterol 之 藥 物 動 力 學 (PK) 的 影 響 內 在 因 素 對 Fluticasone Furoate (FF) 與 Vilanterol (VI) 之 PK 的 影 響 族 群 描 述 : 年 齡 : a >65 歲 FF: 倍 數 變 化 及 90% CI VI: 倍 數 變 化 及 90% CI 建 議 不 須 調 整 劑 量 種 族 : a 東 亞 人 不 須 調 整 劑 量 性 別 : a 男 性 不 須 調 整 劑 量 重 度 腎 功 能 不 全 : b 不 須 調 整 劑 量 肝 功 能 不 全 : b 輕 度 不 須 調 整 劑 量 中 度 小 心 使 用 重 度 小 心 使 用 a b 相 對 於 參 考 值 的 變 化 相 對 於 參 考 值 的 變 化 針 對 使 用 RELVAR ELLIPTA (fluticasone furoate/vilanterol 100 mcg/25 mcg) 治 療 的 COPD 患 者, 依 年 齡 性 別 和 種 族 進 行 比 較 的 結 果 腎 功 能 不 全 組 (fluticasone furoate/vilanterol 200 mcg/25 mcg) 與 肝 功 能 不 全 組 (fluticasone furoate/vilanterol 200 mcg/25 mcg 或 fluticasone furoate/vilanterol 100 mcg/12.5 mcg) 和 健 康 對 照 組 相 比 較 的 結 果 種 族 : 在 日 裔 韓 裔 及 華 裔 健 康 受 試 者 中, 吸 入 性 fluticasone furoate 200 mcg 所 達 到 的 全 身 曝 藥 量 (AUC (0-24) ) 要 比 高 加 索 人 高 出 27% 至 49% 在 COPD 患 者 中 也 觀 察 到 類 似 的 差 異 ( 圖 1) 不 過, 並 無 任 何 證 據 顯 示 這 些 種 族 中 的 fluticasone furoate 全 身 曝 藥 量 較 高 的 現 象 會 對 尿 液 中 的 腎 上 腺 皮 質 素 排 出 量 造 成 具 臨 床 關 聯 性 的 影 響 在 患 有 COPD 的 受 試 者 中, 種 族 對 vilanterol 的 藥 物 動 力 學 並 無 影 響 肝 功 能 不 全 :Fluticasone Furoate: 在 連 續 7 天 重 複 投 予 fluticasone furoate/vilanterol 200 mcg/25 mcg ( 重 度 肝 功 能 不 全 組 係 投 予 100 mcg/12.5 mcg) 之 後, 輕 度 中 度 及 重 度 肝 功 能 不 全 之 受 試 者 中 的 fluticasone furoate 全 身 曝 藥 量 (AUC) 分 別 較 健 康 受 試 者 升 高 34% 83% 及 75% ( 見 圖 1) 在 中 度 肝 功 能 不 全 並 接 受 fluticasone furoate/vilanterol 200 mcg/25 mcg 治 療 的 受 試 者 中, 平 均 血 清 腎 上 腺 皮 質 素 (0 至 24 小 時 ) 較 健 康 受 試 者 降 低 了 34% (95% CI:11%, 51%) 在 重 度 肝 功 能 不 全 並 接 受 fluticasone furoate/vilanterol 100 mcg/12.5 mcg 治 療 的 受 試 者 中, 平 均 血 清 腎 上 腺 皮 質 素 (0 至 24 小 時 ) 較 健 康 受 試 者 升 高 了 14% (95% CI:-16%, 55%) 對 中 至 重 度 肝 臟 疾 病 患 者 應 予 以 嚴 密 監 視 14

15 Vilanterol: 在 連 續 7 天 重 複 投 予 fluticasone furoate/vilanterol 200 mcg/25 mcg ( 重 度 肝 功 能 不 全 組 係 投 予 100 mcg/12.5 mcg) 之 後, 肝 功 能 不 全 對 vilanterol 的 全 身 曝 藥 量 ( 第 7 天 的 C max 與 AUC (0-24) ) 並 無 影 響 ( 見 圖 1) 在 輕 度 或 中 度 肝 功 能 不 全 (vilanterol 25 mcg 合 併 療 法 ) 或 重 度 肝 功 能 不 全 (vilanterol 12.5 mcg 合 併 療 法 ) 的 受 試 者 中, 和 健 康 受 試 者 相 比 較,fluticasone furoate/vilanterol 合 併 療 法 對 心 跳 速 率 或 血 鉀 都 不 會 造 成 額 外 的 臨 床 相 關 影 響 腎 功 能 不 全 : 在 重 度 腎 功 能 不 全 的 受 試 者 中, 和 健 康 受 試 者 相 比 較,fluticasone furoate 的 全 身 曝 藥 量 並 無 升 高 的 現 象,vilanterol 的 全 身 曝 藥 量 (AUC (0-24) ) 則 要 高 出 56% ( 見 圖 1) 在 重 度 腎 功 能 不 全 的 受 試 者 中, 和 健 康 受 試 者 相 比 較, 並 無 任 何 證 據 顯 示 皮 質 類 固 醇 或 作 用 劑 的 類 別 相 關 全 身 性 影 響 ( 評 估 指 標 包 括 血 清 腎 上 腺 皮 質 素 心 跳 速 率 及 血 鉀 ) 會 更 大 藥 物 交 互 作 用 : 合 併 給 藥 時, 和 單 獨 給 藥 相 比 較,fluticasone furoate 或 vilanterol 的 藥 物 動 力 學 或 藥 效 學 皆 無 任 何 具 臨 床 關 聯 性 的 差 異 在 低 吸 入 劑 量 下,fluticasone furoate 與 vilanterol 對 代 謝 酵 素 及 運 輸 蛋 白 系 統 產 生 抑 制 或 誘 導 作 用 的 可 能 性 極 小 細 胞 色 素 P450 3A4 抑 制 劑 : 與 ketoconazole 400 mg 合 併 投 予 時, 和 安 慰 劑 相 比 較,fluticasone furoate 與 vilanterol 的 曝 藥 量 (AUC) 分 別 會 升 高 36% 與 65% ( 見 圖 2) Fluticasone furoate 的 曝 藥 量 升 高 會 使 加 權 平 均 血 清 腎 上 腺 皮 質 素 (0-24 小 時 ) 降 低 27% Vilanterol 的 曝 藥 量 升 高 並 不 會 增 強 在 心 跳 速 率 或 血 鉀 方 面 的 作 用 劑 相 關 全 身 性 影 響 圖 2. 以 Fluticasone Furoate/Vilanterol 合 併 投 予 或 Vilanterol 與 長 效 型 毒 蕈 鹼 拮 抗 劑 合 a 併 投 予 的 方 式 給 藥 之 後, 併 用 藥 物 對 Fluticasone Furoate 及 Vilanterol 之 藥 物 動 力 學 (PK) 的 影 響 外 在 因 素 對 Fluticasone Furoate (FF) 與 Vilanterol (VI) 之 PK 的 影 響 交 互 作 用 藥 物 : FF: 倍 數 變 化 及 90% CI VI: 倍 數 變 化 及 90% CI 建 議 小 心 使 用 不 須 調 整 劑 量 相 對 於 參 考 值 的 變 化 相 對 於 參 考 值 的 變 化 a 與 安 慰 劑 組 相 比 較 P 醣 蛋 白 (P-glycoprotein) 抑 制 劑 :Fluticasone furoate 與 vilanterol 都 是 P 醣 蛋 白 (P-gp) 的 受 質 在 健 康 受 試 者 中, 與 重 複 給 藥 (240 mg 每 日 一 次 ) 的 verapamil ( 一 種 強 效 的 P-gp 抑 制 劑 及 中 效 的 CYP3A4 抑 制 劑 ) 合 併 投 予 並 不 會 影 響 vilanterol 的 C max 或 AUC ( 見 圖 2) 目 前 尚 未 進 行 過 特 定 P-gp 抑 制 劑 與 fluticasone furoate 的 藥 物 交 互 作 用 試 驗 15

16 13 非 臨 床 毒 理 學 13.1 致 癌 性 致 突 變 性 生 育 力 損 害 RELVAR ELLIPTA: 目 前 尚 未 針 對 RELVAR ELLIPTA 進 行 過 致 癌 性 致 突 變 性 或 生 育 力 損 害 的 研 究 ; 但 有 針 對 其 個 別 成 分 fluticasone furoate 與 vilanterol 所 進 行 的 研 究, 說 明 如 下 Fluticasone Furoate: 在 對 大 鼠 和 小 鼠 分 別 投 予 高 達 9 及 19 mcg/kg/day ( 以 mcg/m 2 為 比 較 基 礎, 與 成 人 的 MRHDID 相 當 ) 之 吸 入 劑 量 的 2 年 吸 入 給 藥 研 究 中,fluticasone furoate 並 未 引 發 任 何 與 治 療 相 關 的 腫 瘤 發 生 率 升 高 的 現 象 Fluticasone furoate 在 細 菌 試 驗 中 並 未 誘 發 基 因 突 變, 在 一 項 以 小 鼠 淋 巴 瘤 L5178Y 細 胞 所 進 行 的 體 外 哺 乳 類 動 物 細 胞 變 異 試 驗 中 也 未 造 成 染 色 體 損 害 在 以 大 鼠 進 行 的 活 體 微 核 試 驗 中, 也 沒 有 任 何 證 據 顯 示 具 有 遺 傳 毒 性 對 公 大 鼠 及 母 大 鼠 分 別 投 予 劑 量 高 達 29 及 91 mcg/kg/day ( 以 mcg/m 2 為 比 較 基 礎, 分 別 約 相 當 於 成 人 MRHDID 的 3 倍 及 9 倍 ) 的 吸 入 性 fluticasone furoate 之 後, 並 未 發 現 任 何 造 成 生 育 力 損 害 的 證 據 Vilanterol: 一 項 以 小 鼠 進 行 的 2 年 致 癌 性 研 究 顯 示, 在 29,500 mcg/kg/day ( 以 AUC 為 比 較 基 礎, 約 相 當 於 成 人 MRHDID 的 8,750 倍 ) 的 吸 入 劑 量 下,vilanterol 會 導 致 母 鼠 中 的 卵 巢 管 狀 基 質 腺 瘤 發 生 率 出 現 具 統 計 意 義 的 升 高 現 象 在 615 mcg/kg/day ( 以 AUC 為 比 較 基 礎, 約 相 當 於 成 人 MRHDID 的 530 倍 ) 的 吸 入 劑 量 下, 腫 瘤 發 生 率 並 未 出 現 升 高 的 現 象 一 項 以 大 鼠 進 行 的 2 年 致 癌 性 研 究 顯 示, 在 高 於 或 等 於 84.4 mcg/kg/day ( 以 AUC 為 比 較 基 礎, 高 於 或 等 於 成 人 MRHDID 的 45 倍 左 右 ) 的 吸 入 劑 量 下,vilanterol 會 導 致 母 鼠 中 的 卵 巢 繫 膜 平 滑 肌 瘤 發 生 率 出 現 具 統 計 意 義 的 升 高 現 象, 並 會 導 致 腦 下 垂 體 腫 瘤 發 生 的 潛 伏 期 縮 短 在 10.5 mcg/kg/day ( 以 AUC 為 比 較 基 礎, 約 相 當 於 成 人 MRHDID 的 2 倍 ) 的 吸 入 劑 量 下, 並 未 發 現 任 何 腫 瘤 這 些 在 嚙 齒 動 物 中 的 腫 瘤 相 關 發 現 和 先 前 見 於 其 他 腎 上 腺 素 作 用 劑 之 報 告 的 結 果 類 似 目 前 並 不 確 知 這 些 發 現 和 人 類 使 用 的 關 聯 性 Vilanterol 在 下 列 遺 傳 毒 性 分 析 中 的 檢 測 結 果 都 呈 陰 性 反 應 : 體 外 Ames 分 析 活 體 大 鼠 骨 髓 微 核 分 析 活 體 大 鼠 非 特 定 DNA 合 成 (UDS) 分 析 以 及 體 外 敘 利 亞 倉 鼠 胚 胎 (SHE) 細 胞 分 析 Vilanterol 在 體 外 小 鼠 淋 巴 瘤 分 析 中 的 檢 測 結 果 為 不 確 定 在 對 公 大 鼠 及 母 大 鼠 分 別 投 予 劑 量 高 達 31,500 及 37,100 mcg/kg/day ( 以 mcg/m 2 為 比 較 基 礎, 分 別 約 相 當 於 成 人 MRHDID 的 12,000 倍 及 14,000 倍 ) 之 吸 入 性 vilanterol 的 生 殖 研 究 中, 並 未 發 現 任 何 造 成 生 育 力 損 害 的 證 據 14 臨 床 研 究 曾 針 對 7,700 位 患 有 COPD 的 受 試 者 評 估 RELVAR ELLIPTA 的 安 全 性 與 療 效 發 展 研 究 計 劃 共 包 含 4 項 為 期 6 個 月 與 12 個 月 的 療 效 確 認 試 驗 3 項 為 期 12 週 的 活 性 藥 物 比 較 試 驗 以 及 為 期 較 短 的 劑 量 範 圍 試 驗 RELVAR ELLIPTA 的 療 效 主 要 是 以 下 文 所 論 及 的 劑 量 範 圍 試 驗 及 4 項 療 效 確 認 試 驗 為 依 據 14.1 劑 量 範 圍 試 驗 16

17 相 較 於 安 慰 劑 組 的 LS 平 均 差 異 ( 毫 升 ) RELVAR ELLIPTA 用 於 COPD 的 劑 量 選 擇 是 以 針 對 COPD 患 者 及 氣 喘 患 者 所 進 行 的 個 別 成 分 (vilanterol 與 fluticasone furoate) 的 劑 量 範 圍 試 驗 為 依 據 RELVAR ELLIPTA 100 mcg/25 mcg 並 不 適 用 於 氣 喘 Vilanterol:Vilanterol 用 於 COPD 之 劑 量 選 擇 的 依 據 為 一 項 針 對 602 位 COPD 患 者 評 估 於 晨 間 投 予 5 種 劑 量 之 vilanterol (3 至 50 mcg) 或 安 慰 劑 之 結 果 的 28 天 隨 機 雙 盲 安 慰 劑 對 照 性 平 行 分 組 試 驗 結 果 顯 示, 第 1 天 與 第 28 天 的 FEV 1 都 呈 現 具 劑 量 相 關 性 的 較 安 慰 劑 組 增 加 的 現 象 ( 圖 3) 圖 3. 第 1 天 與 第 28 天 的 投 藥 後 系 列 FEV 1 (0-24 小 時, 毫 升 ) 相 較 於 安 慰 劑 組 的 最 小 平 方 (LS) 平 均 差 異 第 1 天 Vilanterol 3 mcg Vilanterol 25 mcg 投 藥 後 經 過 的 時 間 ( 小 時 ) Vilanterol 6.25 mcg Vilanterol 50 mcg Vilanterol 12.5 mcg 17

18 相 較 於 安 慰 劑 組 的 LS 平 均 差 異 ( 毫 升 ) 第 28 天 Vilanterol 3 mcg Vilanterol 25 mcg 投 藥 後 經 過 的 時 間 ( 小 時 ) Vilanterol 6.25 mcg Vilanterol 50 mcg Vilanterol 12.5 mcg 在 及 50 mcg 劑 量 組 中, 第 28 天 的 低 谷 FEV 1 相 較 於 安 慰 劑 組 的 差 異 分 別 為 92 毫 升 (95% CI:39,144) 98 毫 升 (95% CI:46,150) 110 毫 升 (95% CI: 57,162) 137 毫 升 (95% CI:85,190) 及 165 毫 升 (95% CI:112,217) 這 些 結 果 支 持 在 療 效 確 認 試 驗 針 對 vilanterol 25 mcg 進 行 評 估 針 對 氣 喘 患 者 所 進 行 的 劑 量 範 圍 試 驗 曾 評 估 3 至 50 mcg 的 劑 量, 以 及 12.5 mcg 每 日 一 次 與 6.25 mcg 每 日 兩 次 的 投 藥 頻 率 試 驗 的 結 果 也 支 持 在 COPD 療 效 確 認 試 驗 中 選 擇 針 對 vilanterol 25 mcg 每 日 一 次 的 劑 量 進 行 進 一 步 的 評 估 Fluticasone Furoate: 有 3 項 以 氣 喘 患 者 進 行 的 隨 機 雙 盲 安 慰 劑 對 照 性 8 週 試 驗 曾 針 對 25 至 800 mcg 每 日 一 次 的 8 種 fluticasone furoate 劑 量 進 行 評 估 在 25 至 200 mcg 的 劑 量 中, 第 8 週 的 低 谷 FEV 1 有 呈 劑 量 相 關 性 的 增 加 現 象, 但 在 200 mcg 以 上 的 劑 量 中 則 無 任 何 具 一 致 性 的 額 外 效 益 為 評 估 投 藥 的 頻 率, 另 有 一 項 試 驗 曾 針 對 fluticasone furoate 200 mcg 每 日 一 次 fluticasone furoate 100 mcg 每 日 兩 次 fluticasone propionate 100 mcg 每 日 兩 次 及 fluticasone propionate 200 mcg 每 日 兩 次 進 行 比 較 試 驗 的 結 果 支 持 選 擇 每 日 一 次 的 投 藥 頻 率 根 據 氣 喘 與 COPD 之 劑 量 範 圍 試 驗 的 結 果,COPD 療 效 確 認 試 驗 即 針 對 每 日 一 次 fluticasone furoate/vilanterol 50 mcg/25 mcg 100 mcg/25 mcg 及 200 mcg/25 mcg 的 劑 量 進 行 評 估 14.2 療 效 確 認 試 驗 18

19 RELVAR ELLIPTA 的 臨 床 發 展 研 究 計 劃 共 包 含 4 項 針 對 COPD 患 者 所 進 行 的 療 效 確 認 試 驗, 其 設 計 目 的 為 評 估 RELVAR ELLIPTA 對 肺 功 能 ( 試 驗 1 和 2) 及 惡 化 現 象 ( 試 驗 3 和 4) 的 療 效 肺 功 能 : 試 驗 1 和 2 都 是 為 期 24 週 的 隨 機 雙 盲 安 慰 劑 對 照 試 驗, 其 設 計 目 的 為 評 估 RELVAR ELLIPTA 對 COPD 患 者 之 肺 功 能 的 療 效 在 試 驗 1 中, 受 試 者 於 隨 機 分 組 後 分 別 進 入 RELVAR ELLIPTA 100 mcg/25 mcg fluticasone furoate/vilanterol 200 mcg/25 mcg fluticasone furoate 100 mcg fluticasone furoate 200 mcg vilanterol 25 mcg 及 安 慰 劑 治 療 組 在 試 驗 2 中, 受 試 者 於 隨 機 分 組 後 分 別 進 入 RELVAR ELLIPTA 100 mcg/25 mcg fluticasone furoate/vilanterol 50 mcg/25 mcg fluticasone furoate 100 mcg vilanterol 25 mcg 及 安 慰 劑 治 療 組 所 有 治 療 的 投 藥 方 式 皆 為 每 天 吸 入 一 次 在 2,254 位 患 者 中, 有 70% 為 男 性, 並 有 84% 為 高 加 索 人 其 平 均 年 齡 為 62 歲, 平 均 吸 菸 史 為 44 包 年 (pack years), 並 有 54% 經 確 認 為 目 前 仍 在 吸 菸 者 在 篩 檢 時, 使 用 支 氣 管 擴 張 劑 後 的 平 均 預 計 FEV 1 百 分 比 為 48% ( 範 圍 :14% 至 87%), 使 用 支 氣 管 擴 張 劑 後 的 平 均 FEV 1 /FVC 比 值 為 47% ( 範 圍 :17% 至 88%), 平 均 可 逆 性 百 分 比 為 14% ( 範 圍 :- 41% 至 152%) 這 兩 項 試 驗 的 聯 合 主 要 療 效 評 估 指 標 皆 為 第 168 天 時 的 投 藥 後 加 權 平 均 FEV 1 (0 至 4 小 時 ), 以 及 第 169 天 之 低 谷 FEV 1 ( 第 168 天 投 予 最 後 一 劑 的 23 及 24 小 時 後 所 測 得 之 FEV 1 值 的 平 均 值 ) 相 較 於 基 礎 值 的 變 化 針 對 fluticasone furoate/vilanterol 合 併 療 法 與 fluticasone furoate 的 加 權 平 均 FEV 1 值 進 行 比 較, 藉 以 評 估 vilanterol 對 RELVAR ELLIPTA 的 助 益 針 對 fluticasone furoate/vilanterol 合 併 療 法 與 vilanterol 的 低 谷 FEV 1 進 行 比 較, 藉 以 評 估 fluticasone furoate 對 RELVAR ELLIPTA 的 助 益 第 168 天 時,RELVAR ELLIPTA 100 mcg/25 mcg 在 加 權 平 均 FEV 1 (0 至 4 小 時 ) 方 面 所 呈 現 的 增 加 幅 度 大 於 安 慰 劑 與 fluticasone furoate 100 mcg ( 表 2) 19

20 表 2. 治 療 6 個 月 後 之 加 權 平 均 FEV 1 (0-4 小 時 ) 與 低 谷 FEV 1 相 較 於 基 礎 值 的 最 小 平 方 平 均 變 化 加 權 平 均 FEV 1 (0-4 小 時 ) a ( 毫 升 ) 低 谷 FEV b 1 ( 毫 升 ) 相 較 於 下 述 的 差 異 相 較 於 下 述 的 差 異 治 療 藥 物 試 驗 1 N RELVAR ELLIPTA 100 mcg/25 mcg 204 Fluticasone furoate/vilanterol 200 mcg/25 mcg 205 試 驗 2 RELVAR ELLIPTA 100 mcg/25 mcg 206 a 第 168 天 b 第 169 天 安 慰 劑 (95% CI) 214 (161, 266) 209 (157, 261) 173 (123, 224) Fluticasone Furoate 100 mcg (95% CI) 168 (116, 220) Fluticasone Furoate 200 mcg (95% CI) 168 (117, 219) 120 (70, 170) 安 慰 劑 (95% CI) 144 (91, 197) 131 (80, 183) 115 (60, 169) Vilanterol 25 mcg (95% CI) 45 (-8, 97) 32 (-19, 83) 48 (-6, 102) 於 投 藥 前 及 投 藥 後 4 小 時 進 行 系 列 肺 量 計 評 估 試 驗 1 第 1 天 及 第 168 天 的 評 估 結 果 如 圖 4 所 示 在 試 驗 2 ( 未 顯 示 ) 中 也 觀 察 到 類 似 的 結 果 20

21 FEV1 相 較 於 基 礎 值 的 平 均 變 化 ( 毫 升 ) 圖 4. 第 1 天 及 第 168 天 之 投 藥 後 系 列 FEV 1 (0-4 小 時, 毫 升 ) 相 較 於 基 礎 值 的 原 始 平 均 變 化 第 1 天 Fluticasone furoate/vilanterol 200 mcg/25 mcg Fluticasone furoate 100 mcg 投 藥 後 經 過 的 時 間 ( 分 鐘 ) RELVAR ELLIPTA 100 mcg/25 mcg Vilanterol 25 mcg 安 慰 劑 Fluticasone furoate 200 mcg 21

22 FEV1 相 較 於 基 礎 值 的 平 均 變 化 ( 毫 升 ) 第 168 天 Fluticasone furoate/vilanterol 200 mcg/25 mcg Fluticasone furoate 100 mcg 投 藥 後 經 過 的 時 間 ( 分 鐘 ) RELVAR ELLIPTA 100 mcg/25 mcg Vilanterol 25 mcg 安 慰 劑 Fluticasone furoate 200 mcg 第 二 項 聯 合 主 要 評 估 指 標 為 最 後 治 療 日 後 之 低 谷 FEV 1 相 較 於 基 礎 值 的 變 化 在 第 169 天 時, 試 驗 1 和 2 都 顯 示 各 劑 量 之 fluticasone furoate/vilanterol 合 併 療 法 的 低 谷 FEV 1 都 有 顯 著 較 安 慰 劑 組 增 加 的 現 象 ( 表 2) RELVAR ELLIPTA 100 mcg/25 mcg 與 vilanterol 的 比 較 並 未 達 到 統 計 顯 著 ( 表 2). 試 驗 1 和 2 也 將 FEV 1 設 定 為 次 要 指 標 並 進 行 評 估 尖 峰 FEV 1 的 定 義 為 第 1 天 投 予 第 1 劑 試 驗 藥 物 後 4 小 時 內 所 記 錄 的 最 大 投 藥 後 FEV 1 ( 於 5 15 和 30 分 鐘 及 1 2 和 4 小 時 所 記 錄 的 檢 測 結 果 ) 這 兩 項 試 驗 也 比 較 fluticasone furoate/vilanterol 100 mcg/25 mcg 治 療 組 與 安 慰 劑 組 其 尖 峰 FEV 1 相 較 於 基 礎 值 之 平 均 變 化 ( 分 別 為 152 與 139 毫 升 ) 的 差 異 在 接 受 fluticasone furoate/vilanterol 100 mcg/25 mcg 治 療 的 受 試 者 中, 開 始 產 生 作 用 ( 定 義 為 FEV 1 較 基 礎 值 增 加 100 毫 升 ) 的 中 位 時 間 為 16 分 鐘 惡 化 現 象 : 試 驗 3 和 4 皆 為 隨 機 雙 盲 52 週 試 驗, 其 設 計 目 的 為 評 估 RELVAR ELLIPTA 對 中 度 及 重 度 COPD 惡 化 之 發 生 率 的 療 效 所 有 患 者 都 先 在 4 週 導 入 期 間 接 受 fluticasone propionate/salmeterol 250 mcg/50 mcg 每 日 兩 次 的 治 療, 然 後 經 隨 機 分 配 進 入 下 列 其 中 一 個 治 療 組 :RELVAR ELLIPTA 100 mcg/25 mcg fluticasone furoate/vilanterol 50 mcg/25 mcg fluticasone furoate/vilanterol 200 mcg/25 mcg 或 vilanterol 25 mcg 這 兩 項 試 驗 的 主 要 療 效 評 估 變 量 皆 為 中 度 / 重 度 惡 化 (exacerbations) 的 年 發 生 率 另 外 也 針 對 fluticasone furoate/vilanterol 合 併 療 法 與 vilanterol 進 行 比 較, 藉 以 評 估 fluticasone furoate 對 RELVAR ELLIPTA 的 助 益 在 這 2 項 試 驗 中, 惡 化 的 定 義 為 2 種 ( 含 ) 以 上 的 主 要 症 狀 ( 呼 吸 困 難 痰 量 及 膿 痰 ) 出 現 惡 化 的 現 象, 或 任 一 種 主 要 症 狀 出 現 惡 化 的 現 象 並 同 22

23 時 出 現 下 列 任 一 種 次 要 症 狀 : 連 續 至 少 2 天 的 喉 嚨 痛 感 冒 ( 流 鼻 水 及 / 或 鼻 塞 ) 無 其 他 導 因 的 發 燒 以 及 咳 嗽 或 喘 鳴 增 加 COPD 惡 化 的 現 象 如 果 須 使 用 全 身 性 皮 質 類 固 醇 及 / 或 抗 生 素 治 療, 即 視 為 中 度 惡 化, 如 果 須 住 院 治 療, 即 視 為 重 度 惡 化 試 驗 3 和 4 共 包 含 3,255 位 受 試 者, 其 中 有 57% 為 男 性, 並 有 85% 為 高 加 索 人 其 平 均 年 齡 為 64 歲, 平 均 吸 菸 史 為 46 包 年 (pack years), 並 有 44% 經 確 認 為 目 前 仍 在 吸 菸 者 在 篩 檢 時, 使 用 支 氣 管 擴 張 劑 後 的 平 均 預 計 FEV 1 百 分 比 為 45% ( 範 圍 :12% 至 91%), 使 用 支 氣 管 擴 張 劑 後 的 平 均 FEV 1 /FVC 比 值 為 46% ( 範 圍 :17% 至 81%), 這 表 示 受 試 族 群 的 氣 道 阻 塞 程 度 為 中 度 至 極 重 度 受 損 平 均 可 逆 性 百 分 比 為 15% ( 範 圍 :-65% 至 313%) 在 這 兩 項 試 驗 中, 和 vilanterol 相 比 較, 使 用 RELVAR ELLIPTA 100 mcg/25 mcg 治 療 之 患 者 中 的 中 度 / 重 度 COPD 惡 化 年 發 生 率 都 較 低 ( 表 3) 表 3. 中 度 及 重 度 慢 性 阻 塞 性 肺 病 惡 化 試 驗 3 治 療 藥 物 N 平 均 年 發 生 率 ( 惡 化 / 年 ) 與 Vilanterol 相 比 較 的 比 率 95% CI Fluticasone furoate/vilanterol 200 mcg/25 mcg (0.56, 0.85) RELVAR ELLIPTA 100 mcg/ 25 mcg (0.64, 0.97) Fluticasone furoate/vilanterol 50 mcg/25 mcg (0.66, 0.99) Vilanterol 25 mcg 試 驗 4 Fluticasone furoate/vilanterol 200 mcg/25 mcg (0.70, 1.04) RELVAR ELLIPTA 100 mcg/ 25 mcg (0.54, 0.81) Fluticasone furoate/vilanterol 50 mcg/25 mcg (0.72, 1.06) Vilanterol 25 mcg 藥 劑 學 特 性 賦 形 劑 Lactose monohydrate ( 含 有 乳 蛋 白 ) ( 每 一 貯 藥 囊 中 含 約 有 12.5 毫 克 單 水 乳 糖 ) Magnesium stearate 23

24 不 相 容 性 無 有 效 期 限 24 個 月 貯 存 注 意 事 項 使 用 中 架 儲 期 自 藥 盒 中 取 出 之 後, 本 品 最 久 可 存 放 : 1 個 月 : 在 30 C 以 下 的 環 境 特 殊 貯 存 注 意 事 項 請 貯 存 於 30 C 以 下 的 環 境 容 器 之 性 質 與 內 容 物 塑 膠 製 Ellipta 吸 入 器 的 組 成 包 括 一 個 淺 灰 色 的 主 體 一 個 淡 藍 色 的 吸 口 蓋 以 及 一 個 劑 量 計 數 器, 並 盛 裝 在 一 個 裝 有 一 包 乾 燥 劑 的 鋁 箔 藥 盒 中 此 藥 盒 係 以 一 層 可 撕 開 的 鋁 箔 封 蓋 密 封 此 吸 入 器 中 裝 有 兩 條 送 藥 帶, 每 條 送 藥 帶 上 有 14 或 30 個 整 齊 分 佈 的 貯 藥 囊, 每 一 個 貯 藥 囊 中 裝 有 一 劑 白 色 藥 粉 使 用 及 操 作 說 明 僅 可 經 口 吸 入 在 您 開 始 使 用 之 前, 請 詳 閱 以 下 說 明 : 如 果 您 將 吸 口 蓋 打 開 再 關 上, 但 又 未 吸 入 藥 物, 您 會 浪 費 掉 該 劑 藥 物 該 劑 浪 費 掉 的 藥 物 會 被 密 封 在 吸 入 器 內 部, 但 沒 辦 法 再 供 使 用 不 可 能 會 意 外 地 一 次 吸 入 兩 倍 或 過 多 的 藥 物 劑 量 您 的 潤 娃 易 利 達 乾 粉 吸 入 器 24

25 如 何 使 用 您 的 吸 入 器 潤 娃 易 利 達 係 盛 裝 在 一 個 鋁 箔 藥 盒 中 撕 開 封 蓋 來 打 開 藥 盒 參 見 圖 一 藥 盒 中 裝 有 一 包 用 以 降 低 濕 氣 的 乾 燥 劑 切 勿 吞 食 或 吸 食 將 這 包 乾 燥 劑 丟 棄 於 垃 圾 桶 中 確 保 孩 童 與 寵 物 無 法 取 得 參 見 圖 二 25

26 重 要 資 訊 : 您 的 吸 入 器 含 有 30 劑 ( 如 果 您 使 用 醫 院 用 包 裝 或 樣 品 包 裝 為 14 劑 ) 每 次 您 完 全 打 開 吸 口 蓋 ( 您 會 聽 到 卡 嗒 聲 ), 藥 物 現 在 已 經 準 備 好 可 供 吸 入 使 用 劑 量 計 數 器 會 遞 減 數 字, 確 認 已 上 好 一 劑 藥 物 如 果 您 將 吸 口 蓋 打 開 再 關 上, 但 又 未 吸 入 藥 物, 您 會 浪 費 掉 該 劑 藥 物 該 劑 浪 費 掉 的 藥 物 會 被 密 封 在 吸 入 器 內 部, 但 沒 辦 法 再 供 使 用 不 可 能 會 意 外 地 一 次 吸 入 兩 倍 或 過 多 的 藥 物 劑 量 在 您 尚 未 準 備 好 要 吸 入 一 劑 藥 物 之 前, 請 勿 將 吸 口 蓋 打 開 當 吸 入 器 已 準 備 好, 為 了 確 保 不 浪 費 一 劑 藥 物, 在 您 尚 未 吸 入 藥 物 之 前 請 勿 關 上 吸 口 蓋 請 在 吸 入 器 標 籤 上 寫 ` 藥 盒 開 封 以 及 ` 丟 棄 日 期 ` 丟 棄 日 期 不 可 超 過 ` 藥 盒 開 封 後 的 一 個 月 檢 查 劑 量 計 數 器 參 見 圖 三 在 尚 未 開 始 使 用 吸 入 器 之 前, 劑 量 計 數 器 會 顯 示 30 劑 ( 如 果 您 使 用 醫 院 用 包 裝 或 樣 品 包 裝 為 14 劑 ) 這 數 字 是 存 放 於 吸 入 器 的 劑 量 數 當 您 每 一 次 打 開 吸 口 蓋 時, 您 已 準 備 好 一 個 劑 量 每 次 您 打 開 吸 口 蓋, 計 數 便 會 減 1 26

27 準 備 您 的 吸 入 器 : 待 您 準 備 好 要 使 用 您 的 藥 物 時, 再 打 開 吸 口 蓋 步 驟 一 : 打 開 吸 入 器 的 吸 口 蓋 參 見 圖 四 將 吸 口 蓋 向 下 滑 到 底 並 暴 露 吸 口 您 應 該 會 聽 到 卡 嗒 聲 劑 量 計 數 器 會 遞 減 1 您 不 需 要 振 搖 此 類 型 的 吸 入 器 您 的 吸 入 器 現 在 已 經 準 備 好 可 供 吸 入 使 用 在 您 聽 到 卡 嗒 聲 時, 如 果 劑 量 計 數 器 的 數 字 並 未 遞 減, 吸 入 器 將 不 會 送 出 藥 物 如 果 發 生 此 類 情 況, 請 聯 絡 您 的 藥 師 或 處 方 醫 師 27

28 步 驟 二 : 呼 氣 參 見 圖 五 握 住 吸 入 器, 但 不 要 靠 近 您 的 口 部, 然 後 盡 量 呼 氣 切 勿 將 氣 吹 入 吸 口 步 驟 三 : 吸 入 您 的 藥 物 參 見 圖 六 將 吸 口 放 在 您 的 雙 唇 之 間, 然 後 閉 上 雙 唇 緊 含 吸 口 您 的 雙 唇 應 該 要 吻 合 於 吸 口 處 的 弧 度 以 長 而 穩 定 的 方 式 深 吸 一 口 氣 請 勿 由 您 的 鼻 子 吸 入 切 勿 讓 您 的 手 指 擋 住 通 氣 孔 參 見 圖 七 28

29 將 吸 入 器 自 您 的 口 中 移 開 盡 可 能 摒 住 這 口 氣, 至 少 3-4 秒 ( 或 在 您 舒 適 的 前 提 下 盡 量 摒 住 這 口 氣 ) 參 見 圖 八 步 驟 四 : 慢 慢 輕 輕 地 呼 氣 參 見 圖 九 您 可 能 無 法 嚐 到 或 感 覺 到 藥 物, 即 使 在 您 正 確 使 用 吸 入 器 的 情 況 下 也 是 如 此 如 果 您 沒 有 感 覺 到 或 嚐 到 藥 物, 切 勿 吸 入 另 一 劑 量 29

30 步 驟 五 : 關 閉 吸 入 器 參 見 圖 十 在 關 上 吸 口 蓋 之 前, 如 有 需 要 您 可 以 清 潔 吸 口, 請 使 用 乾 面 紙 但 不 需 要 常 態 性 的 清 潔 將 吸 口 蓋 向 上 滑 動, 直 到 蓋 住 整 個 吸 口 步 驟 六 : 漱 洗 口 腔 參 見 圖 十 一 使 用 吸 入 器 後, 以 水 漱 洗 口 腔, 並 把 水 吐 出 請 勿 吞 入 水 30

31 重 要 事 項 : 何 時 需 要 準 備 新 的 吸 入 器 當 您 的 吸 入 器 只 剩 下 小 於 10 劑 的 劑 量 劑 量 計 數 器 的 左 邊 會 呈 現 紅 色 提 醒 您 需 要 準 備 新 的 吸 入 器 參 見 圖 十 二 在 您 使 用 了 最 後 一 劑 藥 物 之 後, 劑 量 計 數 器 會 顯 示 數 字 0, 此 時 您 的 吸 入 器 已 經 空 了 將 空 的 吸 入 器 丟 棄 於 垃 圾 桶 中, 確 保 孩 童 與 寵 物 無 法 取 得 並 非 所 有 的 包 裝 規 格 在 每 一 個 國 家 都 會 上 市 販 售 31

32 版 本 編 號 :TW01 (USPI /IPI03) 版 本 日 期 :2014 年 4 月 8 日 製 造 廠 :Glaxo Operations UK Limited* 廠 址 :Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom 藥 商 : 荷 商 葛 蘭 素 史 克 藥 廠 股 份 有 限 公 司 台 灣 分 公 司 地 址 : 台 北 市 忠 孝 西 路 一 段 六 十 六 號 二 十 四 樓 * 葛 蘭 素 史 克 公 司 集 團 的 成 員 RELVAR TM ELLIPTA TM 為 葛 蘭 素 史 克 公 司 集 團 的 註 冊 商 標 RELVAR TM ELLIPTA TM 乃 是 與 Theravance 公 司 合 作 開 發 的 產 品 2012 葛 蘭 素 史 克 公 司 集 團 版 權 所 有 32