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壤即李
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计划项国家自然科学基金项教育部博士点基金项陕西省重大科技专项基金项其他省部级课题项培养硕士与博士生名在国内外期刊发表学术论文篇参编著书部以第一完成人获陕西省科学技术奖项陕西省高等学校科学技术奖项及医院新医疗新技术奖多项

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有一些动物的体内或体外实验为 () 后的 *) 提供了潜在的治疗靶点如钙离子拮抗剂轴膜保护及修复药物钙依赖的蛋白水解酶抑制剂氧化应激抑制剂以及免疫抑制剂等进一步阐明 () 后钙离子平衡紊乱轴浆运输中断线粒体损伤及能量代谢障碍免疫炎症反应等 *) 的相关分子机制

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1 第卷第期年月专家述评西安交通大学学报医学版!"#$## %&'& '& 宋锦宁西安交通大学医学院第一附属医院神经外科教授主任医师博士生导师教育部新世纪优秀人才擅长于脑出血颅内动脉瘤颅脑损伤垂体瘤听神经瘤脑膜瘤胶质瘤等疾病的微创手术与规范化治疗是西安交通大学医学学科神经介入放射学的奠基人承担国家 $ 计划项国家自然科学基金项教育部博士点基金项陕西省重大科技专项基金项其他省部级课题项培养硕士与博士生名在国内外期刊发表学术论文篇参编著书部以第一完成人获陕西省科学技术奖项陕西省高等学校科学技术奖项及医院新医疗新技术奖多项兼任中国医师协会中国神经介入专家委员会委员陕西省医学会神经外科专业学会副主委等学术职务担任全国多种专业杂志编委及审稿专家弥漫性轴索损伤后继发性脑损伤与神经保护治疗的研究进展宋锦宁李宇西安交通大学医学院第一附属医院神经外科陕西西安 % 摘要弥漫性轴索损伤 &'"#!&!"() 是一个进行性的病理生理变化主要的脑损伤发生于继发性损伤 #!&!"*) 阶段因此 *) 是影响患者病情及预后的重要因素目前有关 *) 病理机制的研究表明 () 后神经元的 *) 涉及神经元及轴膜的离子平衡紊乱沃勒变性轴膜通透性改变线粒体损伤及能量代谢障碍免疫炎症反应以及氧化应激损伤等多种损伤机制这些 *) 机制相互作用相互影响是最终导致 () 后神经元变性甚至坏死和凋亡以及轴突继发性断裂的关键原因虽然临床上对 () 患者的治疗目前无突破性进展仍采用一般性治疗亚低温以及神经营养等手段但新近研究显示有一些动物的体内或体外实验为 () 后的 *) 提供了潜在的治疗靶点如钙离子拮抗剂轴膜保护及修复药物钙依赖的蛋白水解酶抑制剂氧化应激抑制剂以及免疫抑制剂等进一步阐明 () 后钙离子平衡紊乱轴浆运输中断线粒体损伤及能量代谢障碍免疫炎症反应等 *) 的相关分子机制以及这些多因素导致的 () 病理机制相互间的关系将对减轻或阻断 () 后发生 *) 加强神经保护与修复以及为未来突破 () 的治疗瓶颈均具有重要意义关键词脑外伤弥漫性轴索损伤继发性损伤神经保护治疗中图分类号 + 文献标志码 ( %!""" #$!" %%&"%%%' *,-./&!0!&!1)" ##!'-#""1##&('&&#&#&*' 2&3!/&!14!&5#&2&3!%6&! (()()##)* +)#) ##)#" $ ("&$ ) + $# * )##( ")#(&##"#))+))#),"#" $#"+))"()-"#"(* #)" )"#(#./$ &') 收稿日期,, 修回日期,%,$ 基金项目国家自然科学基金资助项目 '&%%% 教育部新世纪优秀人才支持计划资助项目 '&'01,,$ 陕西省自然科学基金资助项目 '&0, $(("* )''$##"0) '&%%%)'+,0 1#! 1"# '&'01,,$")'$##"$)#'&0, 作者简介宋锦宁 7, 男汉族博士教授主任医师博士生导师 & 研究方向脑血管病颅脑损伤脑肿瘤的临床与基础 &1, &# 网络出版时间,7,87 网络出版地址 )( +++&#&#"&77&.&7&7&&)!"#"!

2 %$ 西安交通大学学报医学版第卷 *)) )* "))(# &##") #)") ()""#&#) (##)")*"("&)#)( (")(##) ###))* (#(* 0()*""#./$","#" &)"# ())& )((+++)(($()##)")"*)*# #)"###)&!( ++"#")#(#" #)#)&) ("#()"")"#",$"( )(#)& () * #* " #" (#)(# 弥漫性轴索损伤 &'"#!&!"() 是脑外伤 "& &!&!"9:) 中一种常见且十分危重的类型该疾病自 7 年由 *9+)6 等首次报道至今人类虽然对 () 发生机制的研究已取得了许多成果同时临床上随着影像技术的提高及对该疾病的进一步认识对 () 的诊断已有了明显进步然而对该疾病的治疗仍未取得较好的突破 () 患者的死亡率与重残率仍然偏高预后极差因此进一步揭示 () 发生发展的病理机制与变化规律将对 () 后神经保护及指导治疗具有重要意义近多年来围绕 () 的损伤机制的研究已逐渐从结构病理观察转向功能性研究随着体外模型的建立能更加直接地观察机械外力作用神经元轴突后的损伤过程并更加便利地去研究相关的分子机制目前的大量研究显示造成 () 不良预后的主要原因是继发性损伤 #!&!"*) 阶段轴突的广泛的变性以及断裂过程这其中包括了各种原因导致的钙浓度平衡紊乱而引起的细胞骨架水解以及轴浆运输中断导致的沃勒变性 ;#&!#0 1#!#&!; 另一方面近来学者研究发现 () 后的线粒体损伤及谷氨酸介导的损伤同样将 0 造成神经元的坏死及凋亡因此 () 虽然是轴突在机械应力作用下产生的损伤但实际上该损伤不仅仅局限于轴突同样可导致神经元的死亡针对 () 后 *) 的病理生理变化与分子机制的深入研究并进一步探索及完善 *) 的治疗策略将为攻克 () 治疗这一难题提供重要方向 + 及其病理特点 () 按时间可划分为两部分即原发性损伤和 0 *) 阶段原发性脑损伤是指损伤当时由机械力直接作用所导致的脑组织损伤仅仅发生于机械外力作用的即刻时间段中 *) 是在原发性脑损伤的基础上由多种因素所引起的逐渐出现的脑组织损伤包含了大量的细胞及组织层面的事件最终导致轴突进 0% $ 行性变性及断裂神经元的坏死及凋亡炎症反应缺血缺氧损伤脑血流改变等其中 () 后 *) 阶段中最具特异性和重要的病理生理改变是轴突广泛进行性变性及断裂实验研究发现 () 损伤后立即作病理学检查在显微镜下未发现轴索断裂也未能检出 () 特征的典型病理变化即轴索回缩球 #&!+: 的形成这说明轴索的变性及断裂过程并非发生于原发性损伤阶段 () 的损伤是一个进行性的病理生理变化主要的损伤发生 0 于 *) 阶段由于 *) 是影响患者病情及预后的重要因素因此如何预防 *) 的发生并降低 *) 的程度是整个 () 治疗过程中十分关键的步骤对于 () 后 *) 的病理特点在轴突部位主要表现为髓鞘结构的破坏及脱失轴突的肿胀或断裂 +: 形成而对于神经元或胶质细胞并不具有特异性的形态学变化主要表现为神经元细胞死亡的形态学改变炎症反应导致的胶质细胞聚集因此在损伤后染色无法观察到特异性的形态学改变采用特殊染色法如镀银染色可见损伤后的轴索神经纤 0 维髓鞘脱失轴索屈曲呈波浪状或串珠样改变但镀银染色仅可观察到伤后以后的病理改变对于更早期的病理改变需要在电子显微镜下观察电镜观察结果显示 () 并非损伤即刻由剪应力直接造成轴索的牵拉变性或撕裂而是一个逐渐发展的病理过程大约在伤后之间发生因此称为迟发 % 性轴索断裂对 () 后的脑组织进行电镜观察发现轴突的主要变化为轴膜的局部损伤造成轴膜通透性改变轴突内线粒体肿胀聚集形成 +: 和或 +: 之间轴突内径的局限性变细轴索内微管的消失和神经丝由早期的聚集到侧臂的丢失结节间轴膜降解轴膜从髓鞘内面开始分离进而产生轴突间的空隙轴索肿胀出现髓鞘突起直至最后轴索断裂形成轴索 +: $!"#"!

3 期宋锦宁李宇弥漫性轴索损伤后继发性脑损伤与神经保护治疗的研究进展 %7 0 淀粉样前体蛋白 0& #"0 #&! 0( 免疫组化技术为早期检测 () 的 *) 提 7 供了可能 0( 是目前诊断 () 敏感的指标 0( 为跨膜糖蛋白在哺乳动物的正常神经元中广泛表达胞体合成后通过轴浆快速转运机制运输至轴索目前发现 0( 有种亚型根据相对分子质量分为 0( 0(7 0(% 和 0 (%% 其中 0(7 在正常状态下的神经元轴索中表达水平较低一旦外界损伤因素机械性损伤缺血缺氧损伤神经兴奋性毒损伤等作用后 0 (7 可作为一种快速反应性蛋白其表达水平明显升高同时因轴索损伤引起轴索的轴浆运输障碍使得 0( 在损伤部位聚集因而在 () 后 0 ( 可以作为一个早期诊断指标, 后的发生机制,-+ 钙离子平衡紊乱对于 () 来说出现神经元内及轴突的钙离子平衡稳态破坏是较为公认的 *) 重 0 要机制之一对于 () 后钙离子浓度升高的发 0 生已在细胞动物模型上得到证实一旦神经元内或神经元轴突内钙离子产生聚集升高的细胞内钙离子浓度可以通过以下几个方面参与 *) 直接通过激活钙依赖的蛋白水解酶 6&! 从而损伤细胞骨架神经元内的细胞骨架主要由位于细胞质的微管微丝及贴附于细胞膜内侧由血影蛋白肌动蛋白锚蛋白组成的膜网状结构构成 6&! 被激活后可以直接使得以上细胞骨架蛋白水解从而破坏细 % 胞骨架产生轴突继发性断裂通过激活 60 &! 继而活化 6#0 上调促凋亡蛋白的表达同时下调凋亡抑制蛋白 :0 的表达导致神经元凋 $ 亡神经元或轴浆内 6 升高后线粒体将增强对 6 的摄入导致线粒体管腔内 6 浓度升高当细胞内 6 浓度上升在阈值以下时该过程可以在某种程度上调节细胞内 6 浓度趋于稳态一旦细胞内 6 升高超过阈值线粒体管腔内 6 浓度升高剧烈将导致线粒体跨膜电位下降诱导位于线粒体内膜上的线粒体通透性转换孔 &!& ##&&!&&!#9 开放继而使得 6 反过来向胞质释放进一步加剧钙离子超载程度同时线粒体内的可由开放的 9 漏出从而导致活性氧自由基 #&5#1#!#&# +,* 损伤 7 有关 () 后钙离子是如何在神经元内聚集目前已被揭示的有以下几方面机制 - 通道开放导致的钙离子浓度升高在机械应力作用于轴突后损伤电压依赖钠通道导致持续的 - 进入细胞内从而去极化产生动作电位激活电压门控的钙离子通道细胞外 6 进入细胞内应力导致的细胞膜损 0 伤 ))-6 等在使用液压损伤建立的 () 细胞模型上发现机械性外力作用于神经元可直接导致细胞膜损伤从而使得细胞膜通透性升高导致细胞外 6 进入细胞内谷氨酸受体介导的 6 内流 () 后细胞外液中谷氨酸含量明显升高谷氨酸通过作用于相应的离子型受体如 -0 甲基 00 天冬氨酸受体 -(+ 0 氨基 0 羟基 0 甲基 0 异恶唑受体 ((+ 及海人藻酸受体 (+ 并激活这些受体细胞外 6 继而通过上述受体进入细胞内神经元内钙库 6 释放神经元及其轴突经机械牵拉损伤后细胞内钙库的 6 释放 ;0 :+ 等率先报道牵拉损伤后的神经元通过 60 ) 信号通路激活内质网 #!& #&""+ 上的 ) 受体从而将 + 内 6 释放至细胞质 % *9(( 等的研究也发现轴突损伤可激活 6 浓度快速升高并且进一步实验发现这种升高的 6 浓度来源于细胞内 6 而非由细胞外流入,-, 轴浆运输障碍及 *$ 年 ; 由神经科学家 ;(+ 发现当时他在观察青蛙的视神经横断后实验时发现断裂后的远侧神经显示了一系列形态结构变化并将这种过程定义为 ; 目前已发现其在中枢或外周的多种轴突变性性疾病中均发挥着重要作用其概念是指当轴突由各种因素所致的损伤导致轴突的轴浆运输障碍其远端的远离神经元胞体轴突逐步变性分解最终被巨噬小胶质细 $ 胞及 *!! 清除这一损伤后的变性机制被很 70 多学者认为是由轴突自身特性决定对于 () 来说其损伤即刻虽无明显轴突断裂的发生但是轴突细胞骨架损伤已经发生 9(-.0*6,+ 等利用对体外培养神经元轴突行牵拉致伤牵拉损伤后即刻小于 &! 进行细胞固定后电镜观察发现轴突部位中部分微管已发生断裂从而直接影响轴浆运输过程轴突中微管损伤部位的轴浆运输物质开始堆积并在相应部位形成球状膨大随着逐渐胀大的球状结构继续发展最终导致了轴突的继发性断裂目前 ; 的分子机制并不十分明确但慢沃勒变性 ;#&!#1#!#&!; 基因突变还是为 ; 的研究提供了一些基础所谓 ; 是利用基因突变技术将 ; 基因嵌入号常染色体尾端的 -( 中形成一个稳定的串联三倍体基因片段该突变自身并不对动物产生明显损伤也不对轴!"#"!

4 % 西安交通大学学报医学版第卷突的生存产生影响但该突变明显减慢了 ; 的进 $ 展速度 ; 突变体可编码由 % 个氨基酸组成的 4: 蛋白的羧基尾端并与 -( 蛋白融合从而产生 -(90 -(90 的表达可导致 -( 合成增多增加了轴突线粒体内的能量代谢虽然该变化被认为是 ; 提供轴突保护的主要机制但是有实验证明外源性地加入 -( 并未保护轴突损伤后的变性因此 ; 影响 ; 的分子机制仍有待进一步阐明,-. 轴膜通透性改变轴膜通透性改变在先前的研究中就已经被发现并被认为是轴突机械性损伤后应力作用的直接结果在 7 年代中期有研究已表明轴突机械损伤后轴膜出现机械膜孔 #!0 &! 0 利用外源性加入辣根过氧化物酶 + 研究轴突损伤的通透性改变实验结果发现机械损伤后几分钟 + 开始逐渐进入轴膜内并聚集直到损伤后的损伤位点的轴突都有 + 的聚集现象这种损伤后的机械膜孔形成被认为具有十分重要的意义因为轴膜通透性的升高将直接导致钙内流介导的一系列损伤过程同时由于细胞内维持着相对较低的 - 浓度细胞外 - 同样可以进入轴浆继而细胞外液可以进入而引起轴突肿胀随后研究发现这种机械膜孔的形成直接与 6&! 的活化相关并且进一步的研究证实采用一些改善轴膜通透性的药物可抑制 6 浓度的升高及 60 0 &! 的活化对轴突变性具有保护作用,-/ 线粒体损伤及能量代谢障碍线粒体的形态学改变及功能异常是 () 后神经元及轴突 *) 机制之一形态学上的研究发现轴突牵拉损伤后线粒体在轴突上的分布将发生改变这种变化表现为线粒体由较为均匀的分布改变为在变性损伤处明显密集的一种分布形式目前仍不清楚这种线粒体的聚集现象的发生机制推测可能有以下两点原因首先轴突损伤后的水肿部位具有较正常形态更大的体积这可能是镜下观察线粒体局部增多的部分原因其次更为重要的是损伤后的轴突由于轴浆运输的障碍线粒体可能无法正常运输到轴突远端从而在变性肿胀的部分堆积对以上推测仍需实验的验证损伤后线粒体的另外一个形态变化表现为线粒体水肿这是由 9 的开放造成从而可使小于 " 的蛋白或游离的电解质及水分子进入线粒体管腔在功能上损伤后线粒体内的膜电位下降将导致线粒体内的能量代谢下降对于牵拉损伤的神经元及胶质细胞线粒体的膜电位下降改变均存在从而 % 造成了神经元及胶质细胞的能量代谢紊乱 (9 的供给不足将在两个方面对损伤的神经元轴突的 *) 产生影响首先 (9 下降可导致轴膜上 + 及线粒体上维持 6 稳态的离子泵功能障碍从而进一步加重 6 平衡的紊乱 6 平衡紊乱造成的 6&! 活化继而可以进一步开放 9 从而形成一个正反 $07 馈过程其次 9 的开放可导致 +,* 以及促凋亡因子物质包括细胞色素 6 及促凋亡因子 6#6#7 的释放并通过启动凋亡机制参与 *),-0 谷氨酸介导的损伤在中枢神经系统中谷氨酸是一种主要的兴奋性神经递质参与细胞多种功能过程谷氨酸受体分为两类一类为离子型受体 &.)"+ 包括 -( 受体 (( 受体及 ( 受体它们与离子通道藕联形成受体通道复合物另一类属于代谢型受体."+ 它们与膜内. 蛋白藕联共分为组谷氨酸的兴奋性毒作用在灰质损伤中的研究已相对较为广泛近来发现谷氨酸同样参与了白质的变性损伤过程已有很多报道阐明 ((( 及 -( 等离子型谷氨酸受体拮抗剂对损伤后轴突的保护作用同时如果使用 ((( 或 -( 的激动剂会加重轴突的损伤进一步研究发现 (0 (( 及 -( 受体激活后均对 6 具有通透性从而使得细胞内 6 浓度升高导致 -( 蛋白质磷脂降解氧自由基形成线粒体功能障碍特别值得一提的是近来的研究发现谷氨酸受体介导的 6 超载中有部分受体是通过 + 内 6 释放来完成的."+ 及."+(+ 的一种亚型可通过. 蛋白 060) 通路活化 + 上的 ) + 从而使得 + 释放 6."+(( 的一种亚型可通过 ++ 位于 + 上的钙通道释放受体使得 + 内 6 释放."+(+ 的另一种亚型可通过活性氮 -,* 进而激活 ++ 受体使得 + 内 6 释放,-1 免疫炎症反应目前对于 () 后的炎症反应的研究数量并不多但仍有不少学者认为同其他类型脑外伤一样 () 后的炎症反应同样是 *) 中的一环炎症反应是中枢神经系统对脑外伤的神经毒性和神经保护性反应是活体对刺激的正常反应包括星形胶质细胞小胶质细胞等炎症细胞的浸润和炎症因子的产生和释放但是过度的炎症反应也同样会产生加重损伤的作用并导致血脑屏障的破坏和脑水肿的形成在脑组织炎症反应中最基本的标志是小胶质细胞的活化及白细胞浸润 -(9*(- 等利用小鼠颅骨中线冲击致伤建立 () 模型利用.#&!00 作为活化的小胶质细胞标志物!"#"!

5 期宋锦宁李宇弥漫性轴索损伤后继发性脑损伤与神经保护治疗的研究进展 % 发现损伤后活化的小胶质细胞升高程度最为明显并且这种升高趋势一直持续到损伤后的 $ 0 6*4( 等利用 " 的落体垂直打击建立 () 模型发现损伤后星形胶质细胞数量明显上升以 $ 最为明显持续至周左右在损伤反应中细胞因子是重要的细胞与细胞信息交流的调节剂 )06,20 及 9-0 等是参与脑损伤后 *) 的主要炎症因子 )-.99) 等证明在促炎性刺激物的作用下小胶质细胞发生应答反应释放 6,20 等炎症介质促进前列腺素类物质的生成近来的研究发现活化的小胶质细胞还可以引起 )0 +-( 水平上调释放大量促炎性因子 )0 而 )0 通过 )0+) 的介导引起 9-0 水平升高从而加 % 重轴索损伤关于 () 后 *) 机制的研究虽然目前主要在上述这个方面取得了可喜的进展而实际上这些 *) 机制各自间有着密切联系形成一个错综复杂的机制网诸多因素共同作用最终导致 *) 的发生与发展 () 后轴突继发性断裂及神经元坏死凋亡机制示意图见图图 + 后轴突继发性断裂及神经元坏死凋亡机制示意图 &19#&1&#!&'#!!#1#!#&!&"&!!!#"!!#&&. 治疗的研究进展.-+ 抑制, 浓度升高及其介导的 $& 激活目前对于 () 治疗的研究大部分都围绕 6 及 6 激活的蛋白水解酶 6&! 展开在体外实验的研究中发现 6 内流抑制剂如 0 型 6 通道 $ 7 阻滞剂尼莫地平及硝苯地平对轴突的损伤具有很好的保护作用金属离子替代物如钴离子镁离子等同样经研究表明对轴突的变性具有缓解作用在视神经的牵拉损伤模型中发现利用苯磺酸氨氯地平阿米洛利和喹喔啉 -:<2 的联合治疗可缓解损伤后轴突内 6 浓度升高并对轴突的继发性断裂有保护作用反之使用 6 载体 ($% 可将 6 转运至细胞内加重了轴突结构 0 的瓦解对于在 () 后进行 6&! 抑制剂的干预在体外及体内实验中都被证明具有明显治疗效果如 6&! 抑制剂 $$(7 和 */(0% 等已被多个实验证明对脑外伤后的轴突具有保护作 0 用.-, 轴膜完整性由于 () 后的原发性损伤过程中的机械性应力可直接作用轴膜导致膜损伤形成机械膜孔从而引起 6 内流因此在损伤后早期改善轴膜的完整性将对轴突的继发性变性具有保护 % 作用 ))-6 等使用名为泊洛沙姆 $$$$ 的一种可对轴突损伤后的膜孔进行修补的化合物发现在皮层神经元轴突牵拉损伤后 $$ 改善了轴膜通透性同时缓解了轴浆内 6 浓度的升高并减轻了轴突的继发性变性损伤另外聚乙二醇. 也被 $ 证实具有类似的治疗效果使用. 修饰的硅胶颗粒物发现可明显改善损伤后脑组织的电传导功 7 能但是该治疗手段存在一些问题比如是否可以在损伤发生的早期使用因为这些治疗手段只有在早期使用才具有明显治疗效果另外这些化学物质的副作用及如何应用到损伤病灶发生的位置也!"#"!

6 % 西安交通大学学报医学版第卷值得进一步研究.-. 线粒体保护如前所述线粒体在 () 后的作用机制与 9 的开放密切相关不论是参与 6 超载还是介导 +,* 及凋亡过程环孢霉素 ( 6( 是一种熟知的免疫抑制剂同时 6( 也可以对线粒体的 9 的开放有抑制作用 6( 对损伤 % 的轴突具有保护作用是由,,-;, 等率先发现然后在多种脑外伤模型中进行了验证发现 6( 通过抑制 9 的开放进而明显减轻了线粒体的 % 水肿及崩解同时 6( 对轴突 6 浓度升高的抑制作用也被验证并证实 6( 可以减轻轴突的细胞骨架进一步水解在对具有髓鞘包被的神经纤维的研究中发现 6( 还可以保持损伤后神经纤维的动作 % 电位但是在不含髓鞘包被的神经纤维中未发现该现象随后发现另一种免疫抑制剂具有类似的轴突保护作用但是的保护机制并非通过影响线粒体的 9 而是通过影响线粒体的磷 % 酸酶而发挥作用另外对无髓神经纤维具有保护电生理功能的作用.-/ 亚低温治疗亚低温是一种对代谢功能发挥明显抑制作用的治疗手段外伤后的亚低温治疗效果 %0% 被很多动物实验证明具有明显保护作用研究结果显示亚低温治疗后通过缓慢复温的治疗效果较快速复温更加稳定明显如果于复温阶段加入 % 或 6( 能明显提高 () 的治疗效果值得一提的是不论是亚低温治疗还是或 6( % 治疗都改善了脑组织的微循环这可能也是这些治疗手段具有疗效的一个重要原因之一但不幸的是亚低温治疗对临床上 () 的患者并未产生明显治疗效果仅对合并脑出血须行引流治疗的患者有保护作用这可能是因为大多数动物实验都是在损伤后立刻不超过进行了亚低温干预而对于现实生活中的患者他们很难在外伤后立刻接受治疗但尽管如此亚低温治疗仍具有意义因为亚低温治疗可以放缓 () 后的 *) 进程这为其他药物的使用提供了时间窗其他治疗如氧自由基清除剂甾体类化合物神经营养药物促红素生长激素抑制素等也不同程度 %0%7 对 () 具有治疗效果然而由于仍缺乏足够数量的深入研究目前尚未得到广泛的学术认可 / 存在的主要问题与展望目前对于 () 的研究受限于模型的建立与其他疾病不同 () 模型的建立需要专门的装置这导致了对 () 研究的门槛限制另外由于世界上不同研究团队大多采用不同的模型制作方法虽然根本的损伤机制类似但模型建立产生的损伤程度各异这或许将导致对 () 的研究结果产生不兼容性或偏倚因此统一 () 模型的制备方法用一个比较完整的科学的手段来评价模型迫在眉睫虽然近多年来的研究已经证明 () 后导致 *) 的多种机制中大部分都是与 6 介导的损伤相关联的是否可通过药物干预阻断或缓解早期的 6 浓度升高进而避免后续的 *) 过程发展这还有待于更进一步的实验与临床研究另外有一种学说认为其实并非所有的能导致细胞内 6 升高的过程都将引发损伤过程只有 6 通过某些特定通道或机制介导才会导致损伤及细胞坏死及凋亡的发 $ 生因此未来研究的热点问题之一仍然是更进一步揭示早期 6 浓度升高的确切机制对于轴浆运输障碍是如何一步步引起轴突的变性及断裂的机制现阶段并不明确目前只是将轴浆运输障碍单纯与 ; 相联系但是 ; 发生的分子机制至今仍未被阐明比如轴浆运输障碍是否与 6 平衡障碍或线粒体功能损伤有关联或者中断的轴浆运输是否会引起轴突肿胀进而改变轴膜通透性或者轴浆运输障碍能否通过某些信号通路进而引起神经元的坏死及凋亡阐明上述问题将有助于完善轴浆运输障碍导致的 *) 机制目前对于在 () 后的线粒体损伤主要认为是其参与了钙平衡紊乱及通过 +,* 及 6# 途径引起神经元凋亡而对于线粒体损伤的能量代谢研究并不完善能量代谢障碍到底在 () 后的 *) 过程中起多大作用仍未阐明对于改善能量代谢是否可以缓解 *) 仍不清楚虽然亚低温治疗被认为是通过改善能量代谢而产生脑保护作用的但是仍需更加直接地通过 () 细胞模型给予外源性 (9 从而评估是否对 *) 有治疗作用而对于谷氨酸介导的损伤机制的研究目前主要围绕着离子型谷氨酸受体进行对于代谢性谷氨酸受体作用的了解仍十分有限关于炎症反应方面在 () 或者其他类型脑脊髓损伤中均存在争议近来学者倾向认为炎症反应是一把双刃剑而决定产生损伤或保护作用取决于炎症反应 $ 的程度因此界定 () 后何种炎症反应程度会产生损伤以及何种炎症反应会产生神经保护作用十分重要上述诸多科学问题需要大量的基础及临床实验进行探索在未来的研究方向上应尽量将多方向进行结合才能更加深入认识 () 后 *) 发生发展的机制从而找到相应更加确切的治疗途径!"#"!

7 期宋锦宁李宇弥漫性轴索损伤后继发性脑损伤与神经保护治疗的研究进展 % 0 结语目前对于 () 的研究已从起初的形态学观察转向更为深入的功能研究分子机制及信号通路的研究对于 () 的损伤机制已从早先的揭示原发性损伤结构变化转为研究 () 后 *) 的病理生理机制大量研究已表明 () 后 *) 是影响该疾病发展的关键环节而 *) 是由多种机制共同导致的结果在 *) 中各种机制之间相互影响相互渗透形成一个复杂网络共同促进了疾病的发展其中主要包括 6 平衡的紊乱及 6&! 介导的细胞骨架损伤轴膜通透性改变线粒体损伤及其引发的凋亡和氧自由基损伤谷氨酸的兴奋性毒作用及炎症反应过程而 6 浓度的升高被认为是构成轴突继发性损伤的基础 () 后 6 浓度升高是一个正反馈过程一旦早期 6 浓度升高将进一步持续地导致源源不断的 6 在损伤后的轴突及神经元胞体聚集介导 *) 过程针对这些已被揭示的主要损伤机制进一步阐明各个机制间的相互关系有助于更加透彻及清楚地找到新的研究思路进而为未来突破 () 的病理机制与治疗瓶颈带来希望 () 后的 *) 有望成为治疗该疾病的关键靶点参考文献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刘晓斌宋锦宁陈景宇等 & 脑弥漫性轴索损伤实验装置的研制及动物模型的建立 & 西安交通大学学报医学版 $7 7,7$& %/%4$2/0302.$!' 0-&)()* # "#" ") +#))&'77 $./$$!1'16 $/4!3&* *" +#")", +&1( '777, 77& 7$/'1.$'741/'.2/%4$2/03&*" ) 0, ) *, " (# ( (##)"##, &.$%$$ 3// 12$$/ $$.021..&# "(),""",(&# '#"$# $ 77$% /2'$/'!-$/444./& ("#)"#(" *,, "(#( *,)#)#, #"#")&#$# 7$ /%4$2/03&# "#" (), " ()*#(#& ) 77 3$!'../'/-$39&) #(,""(#(# "#" &'()1('777$, %& -/4$6$34$.&# "### ""* ",,!"#"!

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