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综绵苗
5 years ago
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1 中国临床医学年月第卷第期 "%#!%!."%<&%7!8! ()*+,##%++ 早期肺癌立体定向放射治疗的临床研究进展综述叶露茜何健复旦大学附属中山医院放疗科上海摘要立体定向放射治疗 #!0!&&!$21 以及立体定向消融放射治疗 #!0 &!$21 为局部精确放射治疗方法目前广泛运用于早期不能手术的非小细胞肺癌 %!%#%'% 82"" 在部分临床试验中其年局部控制率及年生存率已接近手术治疗的效果并且对患者的肺功能影响小本文对早期肺癌精准治疗的临床实践及研究进展作简要综述关键词早期肺癌立体定向放射治疗免疫中图分类号 1 文献标志码 %%$&%%$&/#/%"%% ;4-% ($%!.1&!$9!%'#%-!#$&%:%#2%'"% %2!0!&&!$21%&#!0&!$21!&#!.'!$#!%0%&#&%#'%!$0%!%#%'%82""$%#*%#!% #!!%!%& #!#!.!.#'%&&.!% $!%.%!%!.$%##$$0.#%$%&#$!'##!.2121% #'82"" ($#'%'%#!0!&&!$%!!' 原发性支气管肺癌简称肺癌是临床常见的恶性肿瘤之一其发病率和死亡率位列世界首位早期肺癌治疗首选外科手术术后 + 年生存率为 66 然而有相当一部分的早期肺癌患者在确诊时因个人原因或心肺疾病等严重并发症而失去手术机会随着放射物理放射生物影像学以及计算机技术的发展图像引导的调强放疗 ''&&&!%$*1 图像引导的立体定向放射治疗 #! 0!& &!$21 以及立体定向消融放射治疗 #!0&!$21 得以广泛应用在部分临床试验中肺癌及患者年局部控制率年生存率接近手术治疗效果且患者耐受良好本文将综合近年来国际上大型的临床试验对 21 和 21 在早期肺癌应用进展作简要综述 ) 早期肺癌 -- 的生物物理学基础 21 与 21 的定义与特点立体定向放射治疗的前身为立体定向放射手术 #! &!#' 的概念最早由瑞典神经外科学家 ## 教授提出该手术主要用于治疗颅内肿瘤如今得益于图像引导与精确放疗技术的进步肿瘤靶区的精确定位精确计划精确治疗成为可能随着 212 集束在肿瘤治疗中的广泛应用以及与适形调强放疗的结合便有了 21 与运用光子线外照射技术分次到数次将高生物剂量的射线精确投照到颅外肿瘤靶区上从而使肿瘤受到高剂量肿瘤周围正常组织受到低剂量照射的放疗技术它能明显改善患者临床症状同时对正常组织照射剂量小大幅度减轻了放射对正常组织和器官的损伤在临床应用中 21 与 21 常被混合使用但二者在分割次数和照射剂量上仍存在一定差别 21 分割次数限制在 + 次以内总生物有效剂量 0!!'.&!#( 超过 21 的分割次数可放宽至次分割剂量无明确规定但应高于常规分割剂量相比之下 21 对靶区勾画要求更高收稿日期 + 接受日期 + 作者简介叶露茜硕士生 4!

2 "%#!%!."%<&%7! 8! 中国临床医学年月第卷第期相对于常规分割放疗每周 + 次每次全程周 21 与 21 特点体现在肿瘤局部受照射剂量高局部控制率好治疗野边缘剂量下降梯度非常陡峭靶区外的组织受照剂量少不良反应较少照射次数少疗程短减少了肿瘤细胞再增殖效应对放疗疗效的影响需要精确地定位设施和固定患者体位 21 与 21 剂量自从 2121 应用于临床以来放疗学家对治疗所用剂量进行了多次试验与评估 ( 常用来衡量肿瘤的靶剂量 (C % 指分割次数 & 指分割剂量代表肿瘤的生物学特征肿瘤组织常为目前 21 的推荐剂量最少为分次照射 + 9%' 等对项关于 21 用于早期非小细胞肺癌 %!%#%'% 82"" 的研究进行了分析总病例数达 + 例结果显示 ( 低于或高于都会对结局造成不利影响采用中等剂量能实现较好的总生存率! #)2 年 )2 为 6 也能够实现较好的癌症相关生存率 "22 年 "22 为 +6 1)+ 试验中 7& 等对比了单次 + 与次治疗周围型期 82"" 的疗效结果发现两者年局部控制率近似 6 6 但是后者年无疾病生存期明显优于前者 +66 近年有专家指出应用 21 进行多次分割治疗效果优于单次放疗 *- 与 - 的临床实践现国内外已有多项临床研究证明在治疗 82"" 中能取得良好的疗效尤其是在增加靶区剂量提高肿瘤局部控制率和减少周围组织损伤方面有明显优势对于部分患者可达到接近手术的疗效早期 82"" 的 2121 早期 82"" 主要是指期以及期 82"" 目前早期肺癌仍首选外科手术然而有相当一部分患者因个人原因或心肺疾病等严重合并症而失去手术机会从而选择放射治疗以往患者接受传统放疗时 + 年生存率仅为 +6 局部失败率可达 6 近年关于 21 用于期 82"" 的研究受到了越来越多的关注自从 21 进入临床以来患者生存率显著提高年局部控制率为 66 美国国立综合癌症网络 8!% "!$%# "%8!8""8 及欧洲临床肿瘤学会!$%2!!<&)%!!'2<) 临床指南已将 21 作为不可手术的早期 82"" 患者的一线治疗方案 -#0 研究发现在过去年中 21 使患者的中位生存时间从个月延长到了个月 20!! 等采用 21 治疗例早期 82"" 患者所有患者的年 + 年 )2 分别为 6+6 可手术和不可手术的患者年生存率分别为 6+6 肿瘤的年局部控制率分别为 ) 是一项针对期 82"" 的二期试验共 ++ 例患者参与照射剂量为次结果显示原发肿瘤年控制率达 6 年区域控制率为 6 年 )2 为 +6 中位 )2 为年多项研究比较了早期 82"" 放射治疗与手术治疗的疗效一项系统性回顾研究显示对于期局限性 82""21 治疗的年总生存率和局部控制率分别为 6 和 6 而手术治疗的年生存率为 62% + 对肺叶切除亚肺叶切除传统放疗 21 用于早期 82"" 的疗效进行了对比研究多因素分析表明将肺叶切除的死亡风险比作为基准风险比 -1 后在治疗结束后的个月 21 的死亡风险最低 -1+6 "* 但个月之后肺叶切除的死亡风险最低 -121 组 -1 为 + 与亚肺叶切除相当 + 倾向得分匹配分析显示 21 总生存率和肺癌特异生存率 "22 与肺叶切除 )2-1+6"*+ "22-1+6"*+ 或亚肺叶切除 )2-1+6"*+ "22-1+6"* + 无显著差别 7#'% 等同样运用倾向得分匹配方法比较了电视辅助胸腔镜手术 &!###&! #' 72 和 21 用于早期 82"" 的疗效基于肿瘤分期年龄性别肺功能卡氏评分对患者进行倾向得分计算并匹配最后有例 72 和例 21 匹配成功结果表明 21 治疗后年和年的局部控制率优于 726 和 66 和 6 但远处复发和总生存率无明显差别 + 年来自美国 <( %&#!% 的张玉蛟教

3 中国临床医学年月第卷第期 "%#!%!."%<&%7!8! 授所带领的研究团队将来自 212 和 1)2 试验的数据进行整合与分析结果表明 21 组的年和年总生存率分别为 6+6"* 和 +6+6"*+ 手术组分别为 6 +6"* 和 6+6"* 差异有统计学意义 21 组年无复发生存率为 6 +6"* 手术组为 6 +6"*+ 这项研究首次提出对于可手术的临床期 82"" 相比于外科治疗 21 患者有更好的耐受性和总生存率但该研究也有其不足之处主要表现在两项初始试验在样本量和终点事件的数量上均未达到预期值的 6 造成结论不稳定且患者分类采用了可手术! 这一主观概念缺少客观标准目前国际上仍缺少前瞻随机性研究结果来对比 2121 与手术用于早期 82"" 的疗效但已有正在进行的相关临床试验包括美国的 7)1 和 2<2 中国的 1) 5)2*7 英国的 21!! 在对影响放疗效果的有关因素进行分析时发现照射剂量肿瘤大小分期与良好预后显著相关而肿瘤的组织学特征疾病类型原发或转移对局部控制则没有显著影响早期肺癌放疗后失败多见于远处转移如美国放射肿瘤学协作组 1) 的研究中患者年播散性复发率达 6 提示患者在入组时可能就有了临床难以检测到的隐性病灶中央型 82"" 治疗早期研究表明中央型 82"" 患者的肺毒性反应的发生率高于周围型患者因此这部分患者的治疗需要与周围型患者相区别临床中对该类患者主要采取剂量相对温和! 的治疗并能取得较好的疗效 8%# 等报告了病灶位于中央部分的 82"" 患者 21 治疗效果靶区位于食管周围的患者采取次每次的治疗计划其他患者采用 + 次每次 + 次每次或 + 次每次的治疗计划结果显示年局部控制率可达 +6 无早期或晚期 + 级不良反应出现级急性食管炎的发生率为 6-#0 等的研究中例早期中央型 82"" 患者接受次每次 + 治疗计划结果年局部控制率为 6 年 )2 为 6 无 + 级不良反应晚期级不良反应主要为胸痛例和呼吸困难例 <!& 的研究为至今最大的一项针对早期中央型 82"" 的回顾性分析研究纳入了 + 例患者治疗计划主要包括 ++ 次次 ++ 次中位随访期个月对于 ( 的患者年和年局部失败率分别为 6+6"*66 和 6+6"*6 6 在单因素分析中 ( 是否大于与局部控制率无显著关系而多因素分析表明肿瘤大小与局部控制率显著相关大于或等于级的不良反应发生率为 6 证明运用相对中等剂量的 21 治疗中央型肺癌可以取得较好的局部控制效果复旦大学附属中山医院采用 )<) 引导 ( " 扫描呼吸时相融合控制技术实施 21 治疗中央型采用 + 次周围型采用 ++ 次并对位接受 )<) 治疗的期 82"" 患者的临床资料例中央型 + 例周围型进行回顾性分析结果显示肿瘤部位的不同并没有使患者治疗总反应率有显著差别年的总缓解率分别为 6 中央型和 6 周围型年的疾病无进展率分别为 6 中央型和 6 周围型 "%' 等指出中央型 82"" 治疗中对脏器的辨别与保护很重要需严格遵守剂量体积要求危险器官不仅仅指食管近端气管树还包括主要大血管臂丛神经等如今一项期临床试验 1) "%#'!*&%. 8"+ 正在开展之中主要目的是研究中央型 82"" 患者接受立体定向放射治疗的最大耐受剂量多原发性早期肺癌的 2121 多原发性肺癌 $$%'%<5" 是指在同一患者肺内不同部位同时或先后发生两个或两个以上原发病灶的肺癌根据各原发病灶发生的时间关系可将 <5" 分为同时 2<5" #%!%!# <5"2<5" 和异时 <<5"!%!#<5"<<5" 随着影像技术和病理检查技术的发展 <5" 的发现率在逐渐上升有关 <5" 的临床病理学标准最初由 <% 和 <& + 在 + 年提出并被慢慢完善目前主要采用美国胸科医师学会 ""5 指南版中的标准参考项目包括临床表现影像学特征组织学类型和分子遗传学特征 2<5" 组织学类型不同时分子遗传学特征不同或起源于不同的原位癌组织学类型相同时癌肿位于不同的肺叶无 88 转移且无全

4 "%#!%!."%<&%7! 8! 中国临床医学年月第卷第期身转移 <<5" 组织学类型不同时分子遗传学特征不同或起源于不同的原位癌组织学类型相同时无瘤间期年无全身转移关于 <5" 的临床治疗并没有统一的指南规范对于早期患者手术可以达到较好的治疗效果但是有相当一部分患者由于心肺功能或其他健康问题而不能接受手术随着 21 在早期 82"" 中疗效的体现其在 <5" 中的应用也逐渐受到重视 "%' 对例患者进行回顾性分析研究 21 在 <5" 治疗中的作用针对患者原发灶的不同和既往肿瘤治疗的差别进行个体化治疗 21 治疗计划为 + 次或次所有入组患者的年年 )2 分别为 6 +6 年年无复发生存率分别为 6 +6<<5" 预后显著优于 2<5"" 等的研究共纳入了例患者多病灶中至少一个采用 21 其他病灶视情况采用 21 手术或常规放疗中位无复发生存期中位总生存期分别为 ++ 个月个月仅例癌肿块于放疗处复发均无级以上不良反应发生 <<5" 患者年无进展生存期和总生存期均优于 2<5" 患者提示 2121 对于 <5" 可取得较好的疗效对于无法耐受手术的早期 <5" 患者是一种安全有效的治疗方式.-- 的不良反应 2121 的挑战主要来源于正常组织耐受以及肿瘤病灶及局部器官在呼吸周期中的移位由于 21 的生物学剂量很高治疗相关不良反应受到了人们的关注但就现有研究结果来看 21 对患者的生活质量没有严重影响不良反应少常见乏力血液学改变但多临床可控放射性肺炎 &!%$%!%#15 是 21 最常见的治疗相关不良反应但大多数 15 为级或级根据 1) 急性放射反应评价标准并且没有明显的临床症状大型回顾性研究提示 15 级的发生率小于 615 级的发生率在 6 6 更严重的 15 往往发生在治疗前有特发性肺纤维化的患者身上 0# 等针对 21 治疗后肺功能的改变进行了回顾性分析并与手术作对比结果显示手术患者术后一秒用力呼气容积.!&4$!!%!%#!%&7 和用力肺活量.!& $7" 分别下降了 6 和 6 而 21 患者治疗结束后个月以内 7 和 7" 相对稳定然后会有一个明显的下降均为 6 左右而且 21 治疗后患者的肺一氧化碳弥散量 &.#!%$!.%'.! 0!%!%!4&(") 和每升肺泡容积的一氧化碳弥散量 &.#!%$.!0!%!%!4& $!.!!=") 并未出现较大改变 0# 等对例 21 治疗患者和例手术治疗患者的前后肺功能进行对比研究随访时间分为早期个月中期个月晚期个月以后结果显示手术组患者 7 7" 血红蛋白!'!0%- 校正后 (") 在各个随访时间均有下降下降了 66 预测值而 21 治疗后肺功能短期内保持稳定个月后才出现下降趋势下降了 6 预测值这提示与手术相比 21 对肺功能的影响更小其他不良反应包括肋骨骨折多见于周围型肺癌臂丛毒性反应如神经痛气管与食管损伤但这些严重反应并不常见!%'# 等的研究中 + 例早期 82"" 患者接受 21 治疗采用 + 方案中位随访个月后 6 的患者出现胸壁损伤其中级严重胸壁损伤的占 6 肋骨骨折占 6 例伴有胸壁损伤 -- 联合免疫治疗目前有关肺癌 21 治疗研究的另一热门为其与免疫疗法的联用张玉蛟教授曾指出未来年肺癌研究方向是放疗与靶向治疗和免疫治疗的结合并在年月 8 1 "% )%!!' 杂志上提出了一个全新的概念 *21%!$%&#!0 &!$ 许多临床前证据表明 21 能激活机体的免疫反应研究者推测由 21 杀伤的肿瘤细胞可能作为肿瘤疫苗诱发免疫反应抑制肿瘤转移在小鼠实验中研究人员曾发现单次 ++ 的照射可引起淋巴结引流区细胞的激活并导致 "( C 细胞依赖的肿瘤体积的缩小 + 而这一作用在使用常规分割时并未体现后期研究表明分割剂量除了影响免疫系统的激活还与治疗后免疫反应的维持时间密切相关充分体现了 21 在放疗与免疫联合作用中的重要地位

5 中国临床医学年月第卷第期 "%#!%!."%<&%7!8! 临床中我们也确实看到了类似病例但目前此类报道多集中在局部进展的患者在与易普利姆玛抗 " 单克隆抗体联用的基础上 21+ 不仅产生了局部控制并且使照射野外的病灶得到控制这一效果被定义为放疗的远隔效应并被越来越多的临床案例所证实研究人员认为大剂量 21+ 杀伤肿瘤细胞后释放的一些物质可更有效地诱导机体产生肿瘤特异性免疫从而杀伤远位肿瘤细胞降低远处转移机率这一放疗领域的创新策略免疫治疗结合 21 的研究设想近些年越来越得到重视 *21 的提出将进一步推动免疫放疗的研究进程 2 挑战与展望 + 年版中国原发性肺癌诊疗规范指出患者因医学条件不适合手术或拒绝手术时大分割放射治疗是有效的根治性治疗手段推荐 21 在刚结束的年欧洲肺癌大会上专家针对早期肺癌立体定向研究做了详细的报告并指出在部分患者中期肺癌运用 2121 治疗可达到近似手术的效果因此如何选择是重要的研究课题对于 21 后影像学表现的解读是目前的难点和重点临床中需要更有效地辨别局部纤维化和复发同时中央型肺癌的治疗剂量与不良反应评价也需要更多的临床研究综上所述随着技术的进步以 21 为代表的精准放疗在肺癌的综合治疗中发挥着越来越大的作用 21 独特的剂量聚焦优势已被大量的临床结果证实尤其是在治疗早期 82"" 方面表现出显著优势国内外也在不断探索放疗与化疗手术或免疫疗法相结合的方法与临床效益我们要肯定放疗在肺癌治疗中的作用同时也有待更多更大样本的临床前瞻性研究来探究最佳的放疗分割计划以及其与化疗免疫相结合的治疗模式从而让更多的患者从中受益参考文献 ()8))2)@21 8<)1*9( < *$!.#& #' ##.!%!.%' %!% # 4$%"#+ ++ 5) =78- %2!.!$1&!!'%& )%!!' 21)%& % "!'!. 1&!!' "1 $ '&%#.! ''&& &!% $ *1*%1&)%!!5# + )) <*; <2<*- &%#.! #.$!.#!0!&0&!%$ <&*'%'1&)%!++++ *<<1<8 17*8 <*"-2=* &!%%&/##%.!1&!% $ )%!!'!$<%%##%'2!!&1&!% $%%'% )%! + +1@1(-2="2<* )!#!. #&$&.!%& #! &!$.!#'*%!%#%'%*% 1&)%!!5#+ 9-8;8 *@#!$ 0!!'.&!#!.#!0!&&!$.!2'*%!%#%'% %## *%1&)%!!5#+ 7*(*" <-: "2*8- =%&!& $##&!$%'#!0!&&!%$ #&#.! &%!$0 $%# #' * $$%!%#%'%81!%!!'1) +8"" 8*%1&)%!!5# :1;=*"12)8(1)@8<-' &!# %&.!%!%.# % #! &!% $%##!.!!%!&.!+$%# <-82"-= " 1&!%$.!%!.%#&#'* %!%#%' %"#+ *<<1<8 1 5::2 1 7*8 2!0!&&!%$.!%!$0#' %'%< 7828=*2"1*8N ())<2"%& 2<) "!%#%##"!%.%!%%'"%#' %!%#%'%!%#%##!%&'%!##% %&.!!$%%)%!+ -2="1@1(8)8*22< 2'*%!%#%'%%$%#'&! +#!!#.#!&!$ "% 2-*<)) ; -2-*9:< " 2! 0!& &!$ #%' &!0!!'0#& '%.!#'*%!%#%'%% #&"% 2)(>)( <2-; 22! &!$21.!%!.$%!%# %'%##%&!$#!% #'!!1&!)%! +2-*178* 2 < *8 "-8 ; "!$.%##!.+%#'#.!

6 "%#!%!."%<&%7! 8! 中国临床医学年月第卷第期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本文编辑廖晓瑜贾泽军

干细胞和再生医学科学学位免考免考非定向干细胞和再生医学科学学位免考 85 非定向干细胞和再生医学科学学位免考 69 非定向护理学科学学位免考免考非定向护理学科学学位

干细胞和再生医学科学学位免考免考非定向干细胞和再生医学科学学位免考 85 非定向干细胞和再生医学科学学位免考 69 非定向护理学科学学位免考免考非定向护理学科学学位 2018 年秋季报考博士上线考生名单序号准考证号报考专业名称学位类型外语成绩专业基础课成绩报考类别备注 1 180371 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 2 180393 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 3 180427 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 4 180436 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 5 180474