612 应用化学第 34 卷 材料应用于肿瘤治疗而开展了许多研究工作 设计新型靶向性 控释性能优异的纳米载体 [13], 是目前抗肿瘤药物研究人员的关注重点之一 酰亚胺衍生物 (PerylenedimidesDerivatives,PDI) 荧光性能好 荧光强度高 稳定性强 生物兼容 性优异, 可应

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1 第 34 卷第 6 期 应用化学 Vol.34Is 年 6 月 CHINESEJOURNALOFAPPLIEDCHEMISTRY Jun.2017 殝 檵 殝 殝综合评述檵檵檵檵檵檵檵檵檵 殝 酰亚胺衍生物在肿瘤治疗中的应用进展 李 a,b 想 a,b 金莹莹 ( 河南大学 a 刘一博 赵 a 振 李 a 晓 程 a 方 a 刘中华 a 基础医学院, 医用纳米材料实验室 ; b 淮河临床学院河南开封 ) a 黄永伟 摘要目前恶性肿瘤已成为人类因疾病死亡的主要因素 化疗是当前肿瘤治疗的主要方式之一, 然而常用的化疗药物存在诸多缺陷, 如副作用大 易产生耐药性 难以监测等 开发高效低毒治疗药物是当前肿瘤治疗的研究热点之一 通过特定的纳米药物载体可提升药物在病变区域的有效浓度, 提高杀伤肿瘤细胞效率, 降低抗肿瘤药物毒副作用 酰亚胺衍生物 (perylenedimidesderivatives,pdi) 是一种稳定性高 荧光效率优异的纳米分子材料, 且易修饰, 可连接特定基团, 增强其生物兼容性并行使多种功能, 可作为药物载体 抗肿瘤药物 荧光示踪剂等用于肿瘤诊断和治疗 本文综述 PDI 在药物载体 肿瘤细胞抑制剂和荧光示踪剂三方面的研究进展 为 PDI 应用于临床总结理论研究成果, 并进一步指导其实际应用工作的开展 关键词肿瘤 ; 酰亚胺衍生物 ; 药物载体 ; 荧光成像中图分类号 :O621.2 文献标识码 :A 文章编号 : (2017) DOI: /j.isn 世纪 70 年代以来, 全世界癌症的发病率和死亡率一直呈上升趋势 2012 年, 统计数据表明世界各地新增约 1410 万癌症病例和 820 万因癌症死亡病例 其中不发达国家的癌症患病率和死亡率分别占全球病例的 57% 和 65% [1] 分析我国 72 个癌症登记处的数据 (2009 年 ~2011 年 )( 占 6 5% 的人口 ), 结果显示每年新发癌症病例和因癌症死亡病例分别为 万人和 万人 [2] 癌症已成为人类因重大疾病死亡的主要因素, 而肿瘤治疗尚在进一步探索中 肿瘤治疗方法包括手术切除 放疗 化疗以及新近出现的免疫治疗, 如嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 (ChimericAntigenReceptorT Cel Immunotherapy,CAR T) 等 化疗在一定程度上延长了肿瘤患者生存时间, 特别是早期肿瘤的患者通过传统手术和辅助化疗, 可实现肿瘤相对根治 但化疗药物均存在毒副作用, 如阿霉素有强烈的心脏毒性 [3] 顺铂化疗时对肾脏有毒性 [4] 环磷酰胺对骨髓有强烈抑制作用 [5] [6] 长春新碱可损伤神经系统 等 抗肿瘤药物的毒副作用给病人机体和心理造成了巨大伤害, 也额外增加了不必要的治疗并发症的花费 因此, 开发新型的治疗手段和技术, 如纳米材料抗肿瘤药物 [7 9] [10] 肿瘤干细胞靶向治疗等具有重要现实意义 新型抗肿瘤药物的开发需要对肿瘤及其微环境深入了解 肿瘤细胞学的研究指出 : 肿瘤是由肿瘤细胞及其周围基质细胞和非细胞组分构成的复合体, 肿瘤微环境在肿瘤的生长与转移过程中发挥至关重要的作用 肿瘤微环境以及肿瘤细胞生物学特性共同决定肿瘤的十大特征 : 自给自足的生长信号 抗生长信号的不敏感 抵抗细胞死亡 增殖能力强 血管生成增多 组织浸润和转移 逃避免疫监视 促进肿瘤的炎症 细胞能量代谢异常 基因组不稳定和突变 [11] 越来越多的研究致力于靶向调控肿瘤细胞及其微环境, 并以此开发相应的诊断试剂和治疗药物 如临床经常应用定点靶向的药物 利妥昔单抗, 该抗体虽有较好的肿瘤杀伤率, 但是因为生物稳定性相对较差, 其副作用很大, 易产生耐药性且价格昂贵 传统药物选择性差, 肿瘤杀伤率低, 通过纳米材料技术可开发具有靶向识别能力的药物载体, 实现肿瘤早期诊断 早期定位以及早期治疗及靶向治疗等 [12] 目前, 国内外许多研究机构针对纳米 收稿, 修回, 接受国家自然科学基金 ( ) 河南省科技发展计划项目 ( ) 中国博士后科学基金 (2013M530335) 中国博士后科学基金 (2015T80767) 河南省高校科技创新人才项目 (16HASTIT008) 河南大学科研基金项目 (xxjc ) 资助通讯联系人 : 刘中华, 副教授 ;Tel/Fax: ;E mail:lzh2001hawk@163.com; 研究方向 : 纳米材料生物学研究共同通讯联系人 : 黄永伟, 副教授 ;Tel/Fax: ;E mail:hywei79@126.com; 研究方向 : 酰亚胺衍生物的应用

2 612 应用化学第 34 卷 材料应用于肿瘤治疗而开展了许多研究工作 设计新型靶向性 控释性能优异的纳米载体 [13], 是目前抗肿瘤药物研究人员的关注重点之一 酰亚胺衍生物 (PerylenedimidesDerivatives,PDI) 荧光性能好 荧光强度高 稳定性强 生物兼容 性优异, 可应用于生物荧光成像 [14] 有机溶液中, PDI 表现出较强的光化学稳定性, 参与机体中分子代谢监测生物进程, 具有作为示踪剂的潜能 [15] 利用 PDI 荧光的高选择性和敏感性, 实现细胞代谢活动进程的可视化, 是当前生物医学发展的新方向之一 [16] 因 PDI 在水溶剂中的溶解性较低, 其在生物成像和药物载体方面应用受到限制, 可在酰胺氮原子或 湾上引入亲水基团, 提高水溶性, 改善其荧光性能 载药能力及生物兼容性 目前, 对油溶性 PDI 的修饰方式有酰胺氮原子和 湾取代两种方式 相比于酰胺氮原子取代基团, 湾取代基团可对 PDI 的性能产生较大影响 研究表明在 PDI 湾引入特定基团, 可使 PDI 表现出不同生物化学作用, 如 PDI A( 图 1) 可特异定位于细胞表面结合蛋白 [15] 图 1 PDI 衍生物的相关结构示意图 PDI D( 图 1) 在多种酶参与下, 表现出独特荧光特 Fig.1 StructuresofthePDIderivatives [15] 性 在 湾引入基团后 ( 图 1PDI B PDI C)PDI 荧光成像的效率显著提高 [15] 具有荧光的药物载体, 在抗肿瘤药物开发和治疗过程中可借荧光更有效监测在体内的动态代谢过程 [17 21] 近年来, 我们课题组对手性 酰亚胺衍生物的超分子自组装行为有着浓厚研究兴趣, 围绕手性 酰亚胺衍生物开展了系列研究工作 2009 年, 我们曾通过离子自组装方法获得含磷酸酯的手性 酰亚胺衍生物并对其组装行为进行了详细研究 [22] 以此为基础, 我们首次将亲水性葡萄糖苷引入 酰亚胺衍生物, 制备了一类新型双亲性手性 酰亚胺衍生物, 详细研究了溶剂种类对其自组装行为和组装体形态的影响 [23] 随后, 我们进一步研究了两侧酰胺 N 原子均含有葡萄糖苷的手性 酰亚胺衍生物在 DMF H 2 O(N,N Dimethylformamide,DMF) 溶液体系中超分子自组装行为 [24] 此外, 我们还开展取代基团对手性 酰亚胺衍生物自组装行为的研究 结果表明, 酰胺 N 原子上烷基链长度和 湾处取代基团对相应手性 酰亚胺衍生物的自组装行为 组装体形态及气敏传感性能都有显著影响 [25 26] 目前, 我们课题组致力于含有 α 吡喃糖的 PDI 的研究, 对细胞进行转染, 结果表明, 链接 α 吡喃糖的 PDI 对 GLUT3 (Glucosetransporter3) 高表达细胞具有一定的选择性成像能力 此外, 国内许多课题组还开展 PDI 在生物医学其他方面的应用研究, 如借光声成像敏感性检测深层组织 作为药物载体改善用药环境和治疗效果 借其荧光性能可在活体动物中作为荧光示踪剂等 [27] 本文综述了 PDI 在肿瘤治疗中的应用进展, 从药物载体 抗肿瘤药物 及荧光示踪剂三方面分别进行阐述 1 PDI 载体 PDI 是一种优良的药物载体 [28 30], 可自组装成纳米颗粒装载药物, 再引入特定基团 ( 如 : 聚乙二醇 (PEG) 等 ), 将药物运载到相应的病变部位, 然后通过体内或体外刺激实现定点释放 ( 图 2), 提高局部药物浓度, 增强抗肿瘤效果 [31 32] 还可通过 PDI 本身的荧光对药物实时监控 因 PDI 的保护作用, 防止药物在循环系统中提前释放或被网状内皮系统系统捕获 最近尹梅贞课题组提出, 以 酰亚胺为核心, 外周带有大量胺官能团的核 壳星状和树枝状聚合物 (FNP) [33], 将该类载体 (FNP) 与 dsrna 混合于饲料中投喂给亚洲玉米螟虫幼虫, 检测发现,FNP/CHT10 dsrna 能够快速穿透围食膜进入肠细胞抑制几丁质酶 CHT10 的表达, 导致害虫发育停滞, 不能脱皮, 直至死亡 [34]

3 第 6 期 李想等 : 酰亚胺衍生物在肿瘤治疗中的应用进展 613 [52] 图 2 药物转载进入机体示意图 Fig.2 Transactionaldrawingofthedrugs [52] 1.1 PDI 药物载体 利用 PDI 作为药物纳米载体投递药物具有以下优势 : 循环时间长 ; 载药量大 ; 稳定性高 ; 可靶向投递等 [35] 相比于传统药物,PDI 因其低毒性和低免疫原性, 具有良好的生物兼容性 与单独药物相比,PDI 装载少量的药物便可取得较好治疗效果 有研究表明, 在鼠的异种移植模型中, 以 PDI 为载体投递顺铂与单纯使用顺铂相比, 前者可增强药物在体内运输与靶向能力, 抑制癌细胞生长作用明显提高 但应用于临床还需解决如下问题 :PDI 在生理环境下可能会对人体产生一定的毒副作用 ; 在复合物到达病灶之前, 药物易漏出 ; 靶向运输药物的能力尚待增强等 [36],PDI 药物载体的临床应用仍需进一步探索研究 1.2 PDI 基因载体 基因治疗是将有治疗作用的目的基因转运至病变细胞, 作用于其 DNA/RNA, 调控特定蛋白的表达, 从而在分子水平上治疗疾病 [37] 如果仅将寡核苷酸或者 DNA 片段注入到人体血浆中, 机体免疫系统会将其作为外来异物清除 [38] 设计能运载 DNA 同时保护其免遭机体防御系统破坏的新型基因载体尤为重要 [39] 目前基因载体分为两类 : 第一种是病毒载体, 转染率较高, 但存在储存困难 载药量小等缺陷 另外, 病毒可能对人体存在着潜在威胁, 导致其难以应用于临床 [40] ; 第二种是非病毒载体, 目前应用研究较多的有阳离子脂质体 [41 45] [46 49] 阳离子聚合物等 为探索 PDI 穿透细胞的能力, 有研究以拟南芥为实验植物, 在植物中进行 DNA 转运, 通过荧光显微镜观察表明 PDI 可以穿过植物细胞壁并能将 DNA 运输进植物的细胞 [15] [50] 尹梅贞课题组成功合成以 PDI 为核心的阳离子共聚物, 作为载体运输基因药物 该课题组还将 PDI 修饰成带有正电荷的分子, 通过静电作用与负电荷的 DNA 相互结合, 复合体具有较好的稳定性, 并成功将 DNA 投递至动物细胞中 [50] 在荧光显微镜下观察发现 :PDI DNA 复合体成功进入动物细胞中, 其细胞转染率保持在 90% 以上 [15] ; 以 PDI 连接 DNA 靶向定位细胞核, 可破坏肿瘤细胞 DNA 的结构, 抑制其增殖 [51] 另外, 通过 RNA 干扰技术特异性降解信使 RNA 抑制相关蛋白质的表达, 达到抑制肿瘤增殖的目的 ; 利用 PDI 药物载体特性, 可高效运载 sirna 进入靶细胞 [52] 2 PDI 抗肿瘤药物 因肿瘤细胞 DNA 发生突变, 肿瘤的生长增殖不受机体正常调控机制的控制 除通过上述途径发挥抗肿瘤作用外, 也可引入特定基团修饰 PDI 使其成为抗肿瘤药物, 直接抑制肿瘤细胞增殖 目前,PDI 抗肿瘤药物通过内吞作用等进入肿瘤细胞并破坏其 DNA, 达到杀伤肿瘤细胞的目的 2.1 PDI 本身作为肿瘤药物 PDI 抑制肿瘤细胞生长机理主要为 : 第一, 癌细胞有较强增殖能力,DNA 转录复制频率较高 在此

4 614 应用化学第 34 卷 过程中,PDI 易嵌插入肿瘤 DNA 中, 在肿瘤细胞中大量地累积, 从而控制肿瘤细胞的增殖 ( 图 3) 对于非肿瘤组织,PDI 则毒性较低, 对机体的副作用较低 第二,PDI 可结合特定的 DNA 片段, 使其变性, 破坏其正常功能, 抑制和杀伤癌细胞 [15] 第三,PDI 可通过减弱端粒酶活性 靶向 G 四链体, 遏制肿瘤细胞增殖 [53] ; 有研究报道, 在 湾上连接特定基团可与细胞中的 G 四链体结合, 破坏肿瘤细胞的 DNA [54] 第四,PDI 具有紧密的平面芳香体结构, 与人体 DNA 有结构相似性, 可嵌入到人体 DNA 中模拟 DNA 骨架, 但不具有 DNA 复制转录功能, 通过此可抑制肿瘤细胞的基因表达, 抑制癌细胞增殖 [55 58] 嵌插入 DNA 双链结构中的 PDI 通过氧化或光诱导使 DNA 裂解, 抑制肿瘤细胞的增殖 :1 氧化 DNA: PDI 可以结合在 DNA 双螺旋结构的沟槽中, 使药物与 DNA 之间发生氧化还原反应, 进而破坏 DNA 的结构, 或者改变 DNA 赖以生存的酶动力学环境, 使其性质发生变化 [59] ;2 光诱导 DNA 裂解 :PDI 直接插入进两个碱基对之间, 与 DNA 形成共轭作用 PDI 是一种稠环体系, 其还原产物与 DNA 结合后, 借助光诱导可使 DNA 裂解 ;3 温度诱导 : 温度升高能够增强 PDI 分子间 π π 相互作用, 致使聚合物折叠成有序的状态 [60] PDI 插入到 DNA 中并形成聚合物后, 温度上升, 聚合物排列整齐有序 ; 温度下降, 聚合物排列又杂乱无序 通过温度变化, 可刺激 DNA 序列变化 破坏 DNA 稳定性使之裂解 2.2 PDI 复合物抗肿瘤作用 [59] 图 3 PDI 通过静电吸附进入细胞核中 Fig.3 PDIisconvertedintothenucleusbyelectrostaticadsorption [59] PDI DOX 复合物 PDI DOX 复合物中的 PDI 可与人染色体的 G 四链体 DNA 相互结合, 利用阿霉素 (DOX) 对肿瘤进行抑制 ( 图 4) 在临床上, 常用的联合药物还有 1,8 萘二甲酰胺 吖啶 氨萘非特等药物, 通过利用它们能嵌合到 DNA 双螺旋中的特性抑制 DNA 转录和复制, 控制肿瘤细胞的生长 [61 63] 有研究通过竞争性透析实验, 证明 PDI 与 DOX 之间有互相吸引并结合的趋势 研究结果显示 [52] 图 4 PDI 携带抗肿瘤药物与 DNA 等结合 Fig.4 PDI DNAwithanti cancerdrugs [52]

5 第 6 期 李想等 : 酰亚胺衍生物在肿瘤治疗中的应用进展 615 当增加 PDI 浓度时,DOX 生物稳定性显著增加且 PDI 与 DOX 之间连接更加稳固 以 PDI 作为中间体, 在 DOX 上堆叠, 依靠环状结构连接胸腺嘧啶, 将 DOX 嵌合到 DNA 的凹槽内 ( 图 4) [64] 其可稳定 G 四链体, 抑制端粒酶的活性 [65 68], 从而减少肿瘤细胞寿命, 以 PDI DOX 作为高效的肿瘤杀伤药物具有很好应用前景 PDI 喜树碱复合物尹梅贞课题组将喜树碱加载于 PDI 纳米载药胶束进行靶向肿瘤病灶的研究 利用水溶性 PDI(PDI star (PLA b PEEP) 8 ) 上聚乳酸的亲油性及聚磷脂的亲水性, 共聚物可自组装成 60nm 的胶束并包裹药物 与正常组织细胞进行 MTT 实验, 细胞增值率未受明显影响,PDI star (PLA b PEEP) 8 纳米胶束具有良好的生物兼容性 采用流式细胞 (FACS) 和激光扫描共焦显微镜 (CLSM) 分析表明, 纳米胶束进入细胞能力较强 结果证明, 将喜树碱与胶束装载的喜树碱作用于不同的肿瘤细胞 ( 肝癌细胞 乳腺癌细胞 宫颈癌细胞 ), 后者对肿瘤细胞的抑制作用更为明显 [69] 这也预示着 PDI 胶束药物在癌症治疗和生物成像领域具有较大应用潜力 [70] 以生理盐水作为对照组, 对比生理盐水 荧光超分子胶束 游离喜树碱 与荧光超分子胶束 喜树碱复合物组的抗肿瘤作用, 裸鼠体内实验结果显示,4 组小鼠的体重变化不大, 抗肿瘤效果最优异的是荧光超分子胶束 喜树碱共聚物组 这表明荧光超分子胶束生物兼容性好, 对肿瘤细胞具有特异性抑制作用 [70] 3 PDI 荧光示踪剂 3.1 体内荧光显像 在有机体中, 有很多生物反应均是基于糖 蛋白反应 [71 73], 在维持机体内环境稳定方面起着重要作用, 广泛参与机体的生物进程 [74 76], 如细胞生长 变异 增殖 营养 代谢以及对细菌病毒的炎症反应和免疫应答等 [77 80] 在细胞外基质和细胞膜的表面存在负电荷 :1) 负电荷的存在与细胞稳定性 接触抑制等密切相关 : 同时物质在细胞内外转运也受到细胞表面电荷与其本身浓度的共同作用 2) 负电荷可协助遗传物质的储存 : 负电荷的 DNA 与带正电荷的组蛋白通过静电吸附形成稳定的共聚物, 保证遗传物质能在细胞中稳定地储存 在生理环境中, 带正电的荧光分子可以与带负电的细胞基质互相吸引结合 [81 82], 进而实现机体中细胞的荧光成像 但 PDI 难溶于水, 因分子间较强的 π π 相互作用, 易发生聚集, 导致其荧光性能的淬灭 [83] 为增加 PDI 水溶性, 可于 酰亚胺的侧链上引入亲水基团, 如季铵盐 硫酸根 阴离子羧酸根 [34] 磷酸根等 ; 或引入连接非离子基团, 如 PEG [84] [85] 碳水化合物等 通过上述方式, 可增加 PDI 的水溶性, 改善其荧光性能 [83] 图 5 PDI 与细胞结合发射荧光示意图 Fig.5 PDIgivesthefluorescenceimagebycombiningwiththecels [83] [86] 为验证其荧光性能的变化与应用,Li 课题组实验结果显示,PDI 可以与小鼠巨噬细胞表面的荧 [87] 光聚合物受体结合, 表明 PDI 可用于生物荧光成像和生物传感器 另外 PetkauK 等的研究表明, 在多价糖蛋白与某些凝集素结合后, 能使得荧光淬灭或荧光增强, 这种反应性荧光强度的变化为 PDI 应用于活细胞成像与分析提供了实验依据 [88]

6 616 应用化学第 34 卷 3.2 体外荧光显像 经修饰带有阳离子的 PDI 荧光成像能力较强 ( 图 6), 其可与细胞膜表面生物分子结合呈现特异性荧光成像 [89 90], 且其对刺激反应敏感, 可作为研究生物体的特异探针 [91] 有研究将 DNA 与 PDI 通过特定的生物基团连接后, 亲水的 DNA 减少了 PDI 的聚集, 保护其优异的荧光性能, 这种结合增加水溶性 [33,92], 减少 PDI 聚集, 增强其荧光性能 [93] [94] Rong 等将生物素连接到 酰亚胺的 湾上形成功能化 PDI, 通过调控自组装形态变化实现荧光的 开关 功能 :1) 当 PDI 凝聚时, 荧光淬灭 2) 带有靶向性蛋白选择性地结合 PDI, 可使 PDI 解聚, 荧光出现 PDI 也可以和金属离子结合, 作为金属离子探针 Lan [95 99] 小组设计的带有四氮杂环基团的 PDI 不仅可以选择性的与 Pb + 结合, 并且出现荧光增强, 其还可以渗透细胞膜, 应用于生物细胞成像等方面 [16] 图 6 共聚焦显微镜显示细胞 PDI 荧光成像 Fig.6 Confocalmicroscopicimagesofmurinemacrophagecels [16] ConfocalmicroscopicimagesofmurinemacrophagecelsafterincubationwithPDI(10μg/mL).Groupwithoutmannose:(a.excitedat 559nm;b.brightfield;c.merge).Groupwithmannose(18mg/mL)inhibition:(d.excitedat559nm;e.brightfield;f.merge) 甘露糖介导荧光成像 PDI 修饰甘露糖可靶向识别伴刀豆蛋白 A(ConA) [100] PDI 甘露糖与 ConA 结合, 其荧光基团的主要部分 ( 即 PDI 萘环部分 ) 进入 ConA 的疏水区域, 因氢键和 PDI 疏水作用, 导致其荧光淬灭 ; 可以利用荧光性能的衰减情况推测 PDI 与 ConA 的结合的比例 [16] 研究发现, 水溶性的 PDI E( 图 7) 能选择性地连接伴刀豆蛋白 A(ConA) 这种 ConA 功能化的 PDI E, 可通过 PDI 解聚而诱导荧光产生 [101] 但其在定点靶向目标基团方面较弱, 主要通过形成多价糖蛋白分子来增强分子间作用力 [ ] 将 PDI E 与 ConA 连接后, 与巨噬细胞孵育后, 发现其能与巨噬细胞表面的甘露糖受体结合, 而进入细胞 [15] 通过抑制实验发现, 相比于对照组, 有 α MMP(α 甘露糖 ) 存在的细胞组中,PDI E 的荧光强度减弱, 反映 PDI E 在细胞表面对甘露糖受体的高选择性 因为大量的 α 细胞表面与 ConA 结合后可将 PDI E 解离出来, 此时 PDI E 荧光淬灭 [15] 在荧光共聚焦试验中, 图 6a 6b 及 6c 中 PDI E 的红色荧光在细胞内表现为点状的荧光,PDI E 通过靶向细胞表面受体并以运输泡或吞噬体的形式进入细胞中 将一组细胞放在含有 PDI E 的培养器皿中, 另一组细胞放到除 PDI E 外其它条件相同的培养器皿中,48h 后统计两组培养皿中细胞的存活率, 统计学上没有明显的差异 结果表明,PDI E 对于细胞的毒性较低, 细胞兼容性良好 [104] 正常条件下 PDI E 是以单分子形式存在的, 在一系列溶液中可表现出不同的解聚现象, 研究发现 : 温度增加时,PDI E 荧光增强, 例如当温度从 20 增升高到 60 到时,PDI E 荧光性能增强了 3 倍 [16] 光谱分析结果表明, 温度升高引发 PDI E 由聚合状态变成单分子状

7 第 6 期 李想等 : 酰亚胺衍生物在肿瘤治疗中的应用进展 617 态, 从而使其荧光强度增强 ConA 可辅助糖 蛋白质反应诱导 PDI E 解聚, 单分子状态使 PDI E 的荧光性能增强 [16] ConA 的量可影响 PDI E 荧光强度, 当 ConA 低于 mol/l 时,PDI E 荧光强度无明显变化, 若 ConA 量增加至 mol/l 时, 荧光强度增加 3 倍 [16,104] 这表明 ConA 通过糖 蛋白质反应使聚合形式的 PDI E 解聚成单分子状态进而诱导其荧光增强 PDI E 因细胞转染能力较强, 生物毒性低, 机体中有良好兼容性, 可发展用于肿瘤的诊断和检测 [15] 图 7 PDI 衍生物的相关结构示意图 Fig.7 ThestructuresofthePDIderivatives [15] PEG 介导荧光成像尹梅贞等研究带负电荷可溶性 PDI 可与带正电荷的核蛋白结合, 实现特异性配体标记功能 水溶性聚糖 PDI 可以作为细胞膜标记物 [105] 以 PDI 为核心, 外层修饰共聚物或阳离子基团的 PDI 复合物可迅速地进入活细胞中, 分子的相对分子质量 形状以及其上修饰的阳离子基团是 PDI 细胞内化和转染效率较高的主要因素 引入聚乙二醇基团, 因 PDI 可以通过特定基团与 PEG 表面连接, 解聚使得荧光增强 [106] 将 PEG 与 PDI 连接, 可使 PDI 具有水溶性及长时循环的特点, 可在细胞 组织甚至机体中成像 4 结论 PDI 在材料学方面的优良特性决定其生物医学应用的巨大潜能, 通过特定基团的修饰可实现 PDI 定点靶向病灶并提高药物在病灶部位的有效浓度, 这将是目前肿瘤治疗药物和技术的一种新的思路 PDI 原先主要作为燃料应用于工作中, 具有化学稳定性好 荧光产率高及易于修饰等特点 通过对 PDI 进行修饰, 增加其水溶性和生物兼容性, 经修饰后的 PDI 可广泛用于药物载体 肿瘤药物及荧光示踪剂等生物医学领域 用 PDI 纳米结构材料装载药物, 通过连接靶向基团或分子, 可作为靶向药物载体 ;PDI 本身也可以作为肿瘤杀伤药物, 破坏机体中异常增殖的 DNA, 因肿瘤细胞的 DNA 转录复制较为频繁, 其遗传物质容易被外界的刺激所影响, 从而干扰肿瘤细胞的生长 ; 另外 PDI 还具有独特荧光特性, 通过静电吸附等作用, 将靶向 DNA 连接到 PDI 上, 在活体或者在活细胞中做荧光示踪材料 通过示踪可以监测其在机体中的动态代谢过程, 并据此对其施加外界刺激, 以控制药物的释放 作为纳米药物装载体, 其在稳定性与生物兼容性方面的研究还有待临床证据支持和进一步研究 水溶性 PDI 在生物学方面的应用具有很好的前景 目前将 α 吡喃糖修饰的 PDI 对细胞进行转染实验, 结果表明含有 α 吡喃葡萄糖基的 PDI 转染效率高, 这种选择性奠定了 PDI 作为细胞特异识别药物的基础, 可能会提高临床早期诊断肿瘤的准确率, 并减少治疗过程中对病人机体的毒副作用 而这需要化学 纳米材料及医学等学科研究人员的共同努力 参考文献 [1]ToreLA,BrayF,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics,2012[J].CACancerJClin,2015,65(2): [2]ChenW,ZhengR,BaadePD,etal.CancerStatisticsinChina,2015[J].CACancerJClin,2016,66(2): [3]LIShihong,WANGShaojun.DoxorubicinCardiotoxicityPathogenesisRecentExhibition[J].JClinCardiol,2005,21(4):

8 618 应用化学第 34 卷 (inChinese) 李世红, 王绍军. 阿霉素心脏毒性发病机制新近展 [J]. 临床心血管病杂志,2005,21(4): [4]HANLinlin,LIU Ying.EvaluationofCisplatinonRenalToxicityUsingIntegratedBackscaterParameters[J].J UltrasoundTraditChineseMed,2008,24(7): (inChinese). 韩琳琳, 刘颖. 超声背向散射积分参数评价顺铂对肾脏毒性的临床研究 [J]. 中国超声医学杂志,2008,24(7): [5]TIANJie,YUPei,SUNWenxuan,etal.EfectsofCyclophosphamideonBoneMarowHematopoieticCelsinNormalMice anditsmechanism[j].chinesejexphematol,2012,20(6): (inChinese). 田杰, 于沛, 孙文宣, 等. 环磷酰胺对正常小鼠骨髓造血细胞的影响及其作用机制 [J]. 中国实验血液学杂志,2012, 20(6): [6]WUCuifang,LIUYulan,JIASujie.EfectofVincristineChemotherapyonNeurotoxicityin3Patients[J].AdverDrug ReactJ,2009,11(5): (inChinese). 吴翠芳, 刘玉兰, 贾素洁. 长春新碱化疗方案引起神经毒性反应 3 例 [J]. 药物不良反应杂志,2009,11(5): [7]YIN Yatao,PENG Ying.AdvancesintheResearchofNanomaterialsintheTreatmentofGlioma[J].IntJNeurol Neurosurg,2014,41(3): (inChinese). 亚涛, 彭英. 纳米载体在胶质瘤治疗中的研究进展 [J]. 国际神经病学神经外科学杂志,2014,41(3): [8]XUHongyan,LIUJianfeng,SONGNaling.ApplicationofOrganicNanomaterialsasDrugCariersinTreatmentofBrain Gliomas[J].CancerResPreventTreat,2013,40(11): (inChinese). 徐宏艳, 刘鉴峰, 宋娜玲. 有机纳米材料作为药物载体在脑胶质瘤治疗中的应用 [J]. 肿瘤防治研究,2013,40 (11): [9]ZHANGZhenyu,XUJian,ZHONGPing.ProgresintheTreatmentofMalignantGliomawithNano cariersystem[j].int JNeurolNeurosurg,2011,38(3): (inChinese). 张振宇, 徐健, 钟平. 纳米载体系统治疗恶性胶质瘤研究进展 [J]. 国际神经病学神经外科学杂志,2011,38(3): [10]CUIChangchang,KEXue,LYUHuixia.AdvancesinTargetedTherapyofCancerStemCels[J].ProgPharmSci,2016, (1):20 29(inChinese). 崔畅畅, 柯学, 吕慧侠. 肿瘤干细胞靶向治疗研究进展 [J]. 药学进展,2016,(1): [11]HanahanD,WeinbergRA.HalmarksofCancer:TheNextGeneration[J].Cel,2011,144(5): [12]DINGYanping,JITianjiao,SONGXiao,etal.AdvancesintheApplicationofNanotechnologytoIdentifyandRegulate TumorMicroenvironmentforTumorDiagnosisandTreatment[J].ChineseSciBul,2013,(24): (inChinese). 丁艳萍, 季天骄, 宋晓, 等. 纳米技术识别和调控肿瘤微环境用于肿瘤诊疗的研究进展 [J]. 科学通报,2013,(24): [13]JinS,LiS,WangC,etal.BiosafeNanoscalePharmaceuticalAdjuvantMaterials[J].JBiomedNanotechnol,2014,10(9): [14]ChenM,YinM.DesignandDevelopmentofFluorescentNanostructuresforBioimaging[J].ProgPolymSci,2013,39(2): [15]SunM,MulenK,YinM.Water solubleperylenedimides:designconceptsandbiologicalapplications[j].chem Soc Rev,2016,45(6): [16]WangKR,AnHW,RongRX,etal.FluorescenceTurn onsensingofproteinbasedonmannosefunctionalizedperylene BisimidesandItsFluorescenceImaging[J].BiosensBioelectron,2014,58(1): [17]SharmaP,BrownS,WalterG,etal.NanoparticlesforBioimaging[J].AdvColoidInterfaceSci,2006,123/124/125/126: [18]KahveciZ,Vazquez GuiloR,Martinez TomeM J,etal.NewRed EmitingConjugatedPolyelectrolyte:Stabilizationby InteractionwithBiomoleculesandPotentialUseasDrugCariersandBioimagingProbes[J].ACSApplMaterInterfaces, 2016,8(3): [19]GuoZ,ParkS,YoonJ,etal.RecentProgresintheDevelopmentofNear infraredfluorescentprobesforbioimaging Applications[J].ChemSocRev,2014,43(1): [20]PengF,SuY,ZhongY,etal.SiliconNanomaterialsPlatform forbioimaging,biosensing,andcancertherapy[j].ac ChemRes,2014,47(2): [21]LiuK,XuZ,YinM.Perylenedimide coreddendrimersandtheirbioimagingandgenedeliveryapplications[j].prog PolymSci,2015,2015(46): [22]HuangY,QuanB,WeiZ,etal.Self AsembledOrganicFunctionalNanotubesandNanorodsandTheirSensoryProperties [J].JPhysChemC,2009,113(10): [23]HuangY,HuJ,KuangW,etal.ModulatingHelicityThroughAmphiphilicity TuningSupramolecularInteractionsforthe

9 第 6 期 李想等 : 酰亚胺衍生物在肿瘤治疗中的应用进展 619 ControledAsemblyofPerylenes[J].ChemCommun(Camb),2011,47(19): [24]HuJ,KuangW,DengK,etal.Self AsembledSugar SubstitutedPeryleneDimideNanostructureswithHomochiralityand HighGasSensitivity[J].AdvFunctMater,2012,22(19): [25]HuangY,WangJ,WeiZ.ModulatingSupramolecularHelicityandElectricalConductivityofPeryleneDyesThroughan AchiralAlkylChain[J].ChemCommun(Camb),2014,50(61): [26]HuangY,WangJ,ZhaiH,etal.HelicalSupramolecularAggregatesofSugar basedperylenedyes:theefectofcore substitutedgroups[j].softmater,2014,10(40): [27]FanQ,ChengK,YangZ,etal.Perylene dimide basednanoparticlesashighlyeficientphotoacousticagentsfordeep BrainTumorImaginginLivingMice[J].AdvMater,2015,27(5): [28]LeU M,ShakerD S,SloatBR,etal.A Thermo sensitivepolymericgelcontainingagadolinium(gd)compound EncapsulatedintoLiposomesSignificantlyExtendedtheRetentionoftheGdinTumors[J].DrugDevIndPharm,2008,34 (4): [29]QuanCY,ChenJX,WangHY,etal.Core shelnanosizedasembliesmediatedbythealpha betacyclodextrindimer withatumor triggeredtargetingproperty[j].acsnano,2010,4(7): [30]LeeW H,BebawyM,LooCY,etal.FabricationofCurcuminMicelarNanoparticleswithEnhancedAnti canceractivity [J].JBiomedNanotechnol,2015,11(6): [31]JanaA,NguyenK T,LiX,etal.Perylene derivedsingle componentorganicnanoparticleswithtunableemision: EficientAnticancerDrugCarierswithReal timemonitoringofdrugrelease[j].acsnano,2014,8(6): [32]LiuF,LiX,ZhangL,etal.Stimuli ResponsiveNanocariersforDrugDeliverytotheCentralNervousSystem[J].Cur Nanosci,2016,12(1):4 17. [33]XuZ,HeB,ShenJ,etal.FluorescentWater solubleperylenedimide coredcationicdendrimers:synthesis,optical Properties,andCelUptake[J].ChemCommun,2013,49(35): [34]HeB,ChuY,YinM,etal.FluorescentNanoparticleDelivereddsRNATowardGeneticControlofInsectPests[J].Adv Mater,2013,25(33): [35]JanaA,NguyenK T,LiX,etal.Perylene derivedsingle componentorganicnanoparticleswithtunableemision: EficientAnticancerDrugCarierswithReal timemonitoringofdrugrelease[j].acsnano,2014,8(6): [36]JinS,LiS,WangC,etal.BiosafeNanoscalePharmaceuticalAdjuvantMaterials[J].JBiomedNanotechnol,2014,10(9): [37]JonesCH,ChenCK,RavikrishnanA,etal.OvercomingNonviralGeneDeliveryBariers:PerspectiveandFuture[J].Mol Pharm,2013,10(11): [38]NivenR,PearlmanR,WedekingT,etal.BiodistributionofRadiolabeledLipid DNAComplexesandDNAinMice[J].J PharmSci,1998,87(11): [39]WongPT,TangK,CoulterA,etal.MultivalentDendrimerVectorswithDNAIntercalationMotifsforGeneDelivery[J]. Biomacromolecules,2014,15(11): [40]WatakabeA,SadakaneO,HataK,etal.ApplicationofViralVectorstotheStudyofNeuralConnectivitiesandNeural CircuitsintheMarmosetBrain[J].DevNeurobiol,2016,77(3): [41]ChabaudP,CamploM,PayetD,etal.CationicNucleosideLipidsforGeneDelivery[J].BioconjugChem,2006,17(2): [42]BelPC,BergsmaM,DolbnyaIP,etal.TransfectionMediatedbyGeminiSurfactants:EngineeredEscapefrom the EndosomalCompartment[J].JAmChemSoc,2003,125(6): [43]EwertKK,EvansHM,ZidovskaA,etal.AColumnarPhaseofDendriticLipid basedcationicliposome DNAComplexes forgenedelivery:hexagonalyorderedcylindricalmicelesembeddedinadna HoneycombLatice[J].JAm Chem Soc,2006,128(12): [44]EwertK,AhmadA,EvansH M,etal.EficientSynthesisandCel transfectionpropertiesofanewmultivalentcationic LipidforNonviralGeneDelivery[J].JMedChem,2002,45(23): [45]TakahashiT,HiroseJ,KojimaC,etal.SynthesisofPoly(amidoamine)Dendron bearinglipidswithpoly(ethyleneglycol) GraftsandTheirUseforStabilizationofNonviralGeneVectors[J].BioconjugChem,2007,18(4): [46]ChoiSH,JinSE,LeeM K,etal.NovelCationicSolidLipidNanoparticlesEnhancedp53GeneTransfertoLungCancer Cels[J].EurJPharmBiopharm,2008,68(3): [47]KimTI,BaekJU,ZheBC,etal.Arginine conjugatedpolypropyleniminedendrimerasanon toxicandeficientgene DeliveryCarier[J].Biomaterials,2007,28(11): [48]LiuZ,WintersM,HolodniyM,etal.siRNA DeliveryintoHumanTCelsandPrimaryCelswithCarbon Nanotube Transporters[J].AngewChemIntEdEngl,2007,46(12): [49]JonesCH,ChenCK,RavikrishnanA,etal.OvercomingNonviralGeneDeliveryBariers:PerspectiveandFuture[J]. MolPharm,2013,10(11):

10 620 应用化学第 34 卷 [50]YouS,CaiQ,ZhengY,etal.Perylene coredstar ShapedPolycationsforFluorescentGeneVectorsandBioimaging[J]. ACSApplMaterInterfaces,2014,6(18): [51]XuZ,GuoK,YuJ,etal.AUniquePerylene baseddnaintercalator:localizationincelnucleiandinhibitionofcancer CelsandTumors[J].Smal,2014,10(20): [52]FanQ,ChengK,YangZ,etal.Perylene dimide basednanoparticlesashighlyeficientphotoacousticagentsfordeep BrainTumorImaginginLivingMice[J].AdvMater,2015,27(5): [53]WangQQ,ChengN,ZhengX W,etal.SynthesisofOrganicNitratesofLuteolinasaNovelClasofPotentAldose ReductaseInhibitors[J].BioorgMedChem,2013,21(14): [54]GUOJia,LIFengran,LIUYang,etal.AdvancesinDNAandRNAG quadruplexesandtheirsmalmoleculeligands[j]. IntJPharm,2012,39(5): (inChinese). 郭佳, 李凤然, 刘洋, 等.DNA 和 RNAG 四链体及其小分子配体研究进展 [J]. 国际药学研究杂志,2012,39(5): [55]LyuY,FangY,MiaoQ,etal.IntraparticleMolecularOrbitalEngineeringofSemiconductingPolymerNanoparticlesas AmplifiedTheranosticsforinVivoPhotoacousticImagingandPhotothermalTherapy[J].ACSNano,2016,10(4): [56]DaublainP,SiegmundK,HariharanM,etal.PhotoinducedChargeSeparationinPyrenedicarboxamide linkeddna Hairpins[J].PhotochemPhotobiolSci,2008,7(12): [57]MenacherF,WagenknechtHA.RatiometricMolecularBeaconsBasedonthePeryleneBisimideasaDimerInternalDNA BaseSubstitution[J].PhotochemPhotobiolSci,2011,10(8): [58]XUYewei,ZHUFanghua,ZHANGLin.SynthesisandApplicationofPeryleneImideDerivatives[J].MaterRev,2010,24 (21):79 85(inChinese). 徐业伟, 朱方华, 张林. 酰亚胺衍生物的合成及其应用进展 [J]. 材料导报,2010,24(21): [59]LiuH,XuY,LiF,etal.Light drivenconformationalswitchofi motifdna[j].angewchem IntEd,2007,46(14): [60]YinM,ZhangS.AUniquePerylene baseddnaintercalator:localizationincelnucleiandinhibitionofcancercelsand Tumors[J].Smal,2016,12(2): [61]CasagrandeL,CordeiroM M,NorSA,etal.DentalPulpStemCelsinRegenerativeDentistry[J].Odontology,2011,99 (1):1 7. [62]AslanA,GuluceM,AgarG,etal.MutagenicandAntimutagenicPropertiesofSomeLichenSpeciesGrownintheEastern AnatoliaRegionofTurkey[J].TsitolGenet,2012,46(5): [63]GaoF,ChaoH,WangJQ,etal.TargetingTopoisomeraseⅡ withthechiraldna intercalatingruthenium(Ⅱ)polypyridyl Complexes[J].JBiolInorgChem,2007,12(7): [64]XueL,RanjanN,AryaDP.SynthesisandSpectroscopicStudiesoftheAminoglycoside(neomycin) peryleneconjugate BindingtoHumanTelomericDNA[J].Biochemistry,2011,50(14): [65]TuntiwechapikulW,SalazarM.CleavageofTelomericG QuadruplexDNAwithPerylene EDTA Fe(Ⅱ)[J].Biochemistry, 2001,40(45): [66]TuntiwechapikulW,LeeJT,SalazarM.DesignandSynthesisoftheG Quadruplex specificcleavingreagentperylene EDTA Iron(Ⅱ)[J].JAmChemSoc,2001,123(23): [67]FedorofOY,SalazarM,HanH,etal.NMR BasedModelofaTelomerase inhibitingcompoundboundtog Quadruplex DNA[J].Biochemistry,1998,37(36): [68]RosetiL,FranceschinM,BiancoA,etal.PeryleneDimideswithDferentSideChainsareSelectiveinInducingDiferent G QuadruplexDNAStructuresandinInhibitingTelomerase[J].BioorgMedChemLet,2002,12(18): [69]HsiangY H,HertzbergR,HechtS,etal.CamptothecinInducesProtein linkeddna BreaksviaMammalianDNA TopoisomeraseⅠ[J].JBiolChem,1985,260(27): [70]SunM,YinW,DongX,etal.FluorescentSupramolecularMicelesforImaging guidedcancertherapy[j].nanoscale, 2016,8(9): [71]ReichardtNC,Martin LomasM,PenadesS.Glyconanotechnology[J].ChemSocRev,2013,42(10): [72]JayaramanN.MultivalentLigandPresentationasaCentralConcepttoStudyIntricateCarbohydrate proteininteractions [J].ChemSocRev,2009,38(12): [73]GrunsteinD,MaglinaoM,KikkeriR,etal.HexamericSupramolecularScafoldOrientsCarbohydratestoSenseBacteria [J].JAmChemSoc,2011,133(35): [74]DubeDH,BertoziCR.GlycansinCancerandInflammation potentialfortherapeuticsanddiagnostics[j].natrev DrugDiscov,2005,4(6): [75]LiuFT,RabinovichGA.GalectinsasModulatorsofTumourProgresion[J].NatRevCancer,2005,5(1): [76]OhtsuboK,MarthJD.GlycosylationinCelularMechanismsofHealthandDisease[J].Cel,2006,126(5):

11 第 6 期 李想等 : 酰亚胺衍生物在肿瘤治疗中的应用进展 621 [77]ElisGA,PalteM J,RainesRT.Boronate mediatedbiologicdelivery[j].jamchemsoc,2012,134(8): [78]PeriF.ClusteredCarbohydratesinSyntheticVaccines[J].ChemSocRev,2013,42(11): [79]TanakaK,FukaseK.ChemicalApproachtoaWholeBodyImagingofSialo N LinkedGlycans[J].TopCurChem,2015, 367: [80]AkagiT,IchikiT.CelElectrophoresisonaChip:WhatCanWeKnowfromtheChangesinElectrophoreticMobility?[J]. AnalBioanalChem,2008,391(7): [81]YinM,ShenJ,GropeanuR,etal.FluorescentCore/ShelNanoparticlesforSpecificCel nucleusstaining[j].smal, 2008,4(7): [82]YinM,FengC,ShenJ,etal.Dual responsiveinteractiontodetectdnaontemplate basedfluorescentnanotubes[j]. Smal,2011,7(12): [83]GorlD,ZhangX,WurthnerF.MolecularAsembliesofPeryleneBisimideDyesinWater[J].AngewChemIntEd,2012, 51(26): [84]KriegE,ShirmanE,WeismanH,etal. SupramolecularGelBased on aperylenedimidedye:multiplestimuli Responsivenes,Robustnes,andPhotofunction[J].JAmChemSoc,2009,131(40): [85]KasprzakM M,LaerkeHN,KnudsenKE.ChangesinMolecularCharacteristicsofCerealCarbohydratesafterProcesing anddigestion[j].intjmolsci,2012,13(12): [86]WangKR,AnHW,RongRX,etal.SynthesisofBiocompatibleGlycodendrimerBasedonFluorescentPeryleneBisimides anditsbioimaging[j].macromolrapidcommun,2014,35(7): [87]PetkauK,KaeserA,FischerI,etal.Pre andpostfunctionalizedself asembledpi conjugatedfluorescentorganic NanoparticlesforDualTargeting[J].JAmChemSoc,2011,133(42): [88]RufY,BuhlerE,CandauSJ,etal.Glycodynamers:DynamicPolymersBearingOligosaccharidesResidues Generation, Structure,Physicochemical,ComponentExchange,andLectinBindingProperties[J].JAm Chem Soc,2010,132(8): [89]YinM,FengC,ShenJ,etal.Dual ResponsiveInteractiontoDetectDNAonTemplate basedfluorescentnanotubes[j]. Smal,2011,7(12): [90]YinM,ShenJ,PflugfelderGO,etal.AFluorescentCore ShelDendriticMacromoleculeSpecificalyStainstheExtracelular Matrix[J].JAmChemSoc,2008,130(25): [91]OzawaT,YoshimuraH,KimSB.AdvancesinFluorescenceandBioluminescenceImaging[J].AnalChem,2013,85(2): [92]YouS,CaiQ,MülenK,etal.pH SensitiveUnimolecularFluorescentPolymericMiceles:FromVolumePhaseTransition toopticalresponse[j].chemcommun(cambridge,u.k.),2014,50(7): [93]YinM,FengC,ShenJ,etal.Dual ResponsiveInteractiontoDetectDNAonTemplate BasedFluorescentNanotubes[J]. Smal,2011,7(12): [94]WangKR,AnHW,RongRX,etal.FluorescenceTurn onsensingofproteinbasedonmannosefunctionalizedperylene BisimidesandItsFluorescenceImaging[J].BiosensBioelectron,2014,58: [95]FanQ,ChengK,YangZ,etal.Perylene Dimide BasedNanoparticlesasHighlyEficientPhotoacousticAgentsforDeep BrainTumorImaginginLivingMice[J].AdvMater,2015,27(5): [96]HuangY,WangJ,ZhaiH,etal.HelicalSupramolecularAggregatesofSugar basedperylenedyes:theefectofcore substitutedgroups[j].softmater,2014,10(40): [97]HuangY,HuJ,KuangW,etal.ModulatingHelicityThroughAmphiphilicity TuningSupramolecularInteractionsforthe ControledAsemblyofPerylenes[J].ChemCommun(Camb),2011,47(19): [98]HuangY,WangJ,WeiZ.ModulatingSupramolecularHelicityandElectricalConductivityofPeryleneDyesThroughan AchiralAlkylChain[J].ChemCommun(Camb),2014,50(61): [99]HuangY,ZhangW,WangJ,etal.ProbingtheSensoryPropertyofPerylenedimideDerivativesinHydrazineGas:Core substitutedaromaticgroupefect[j].acsapplmaterinterfaces,2014,6(12): [100]ReekeGJ,BeckerJW,CunninghamBA,etal.StructureandFunctionofConcanavalinA[J].AdvExpMedBiol,1975, 55: [101]RusinO,KralV,EscobedoJO,etal.ASupramolecularApproachtoProteinLabeling.ANovelFluorescentBioasayfor ConcanavalinaActivity[J].OrgLet,2004,6(9): [102]LundquistJJ,TooneEJ.TheClusterGlycosideEfect[J].ChemRev,2002,102(2): [103]SansoneF,CasnatiA.MultivalentGlycocalixarenesforRecognitionofBiologicalMacromolecules:GlycocalyxMimics CapableofMultitasking[J].ChemSocRev,2013,42(11): [104]WangK R,AnH W,RongR X,etal.FluorescenceTurn onsensingofproteinbasedonmannosefunctionalized PeryleneBisimidesandItsFluorescenceImaging[J].BiosensBioelectron,2014,58: [105]HeekT,NikolausJ,SchwarzerR,etal.AnAmphiphilicPeryleneImidoDiesterforSelectiveCelularImaging[J].

12 622 应用化学第 34 卷 BioconjugChem,2013,24(2): [106]YangSK,ShiX,ParkS,etal.Monovalent,Clickable,Uncharged,Water solubleperylenedimide coreddendrimersfor Target specificfluorescentbiolabeling[j].jamchemsoc,2011,133(26): ApplicationandProgresofPerylenedimides DerivativesinTreatingTumor LIXiang a,b,jinyingying a,b,liuyibo a,zhaozhen a,lixiao a, CHENGFang a,liuzhonghu a,huangyongwei a ( a LaboratoryforMedicalNanomaterials,SchoolofBaseMedicalScience; b HuaiheClinicalInstitute,HenanUniversity,Kaifeng,Henan475000,China) Abstract Atpresent,malignanttumorhasbeenbecomingthemainthreattohuman sdeath.chemotherapy isoneofthemainmethodsoftumortherapy.however,therearemanydefects,suchassideefects,drug resistanceanddificultyofmonitoring.mostofresearchworksfocusonimprovingthedrugs therapeuticefect andcutingdownit ssideefects,drugs cariersareusedtoincreaseitsconcentrationinthelocallesions, whichpromote the eficiency ofinhibiting tumorcelsand reduce side efectswith antitumordrugs. Perylenedimidesderivatives(PDI)isahighlystablefluorescingmaterials,whichiseasilymodifiedtoenhance itsbiocompatibilityandexerciseavarietyoffunctions.itcanbeusedasdrugcariers,fluorescenceimaging, andanticancerdrugsforcancers diagnosisandtreatment.thisreviewfocusesontherecentprogresofpdi s biomedicalapplicationsandelaboratesfromdrugcarier,antitumordrugsandfluorescenttraceraspects.this reviewsummarizedthebasicexperimentaltheoryandgavethewayfortheapplicationofpdiinclinicalwork. Keywords tumor;perylenedimides;nanocariers;fluorescenceimage Received ;Revised ;Accepted SupportedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(No ),ProjectofScienceandTechnologyDepartmentofHenan Province(No ),ChinaPostdoctoralScienceFoundation(No.2013M530335,No.2015T80767),Program forscience& Technology InnovationTalentsintheUniversitiesofHenanProvince(No.16HASTIT008),ScientificResearchFundprojectofHenanUniversity(No. xxjc ) Corespondingauthor:LIUZhonghua,asociateprofesor;Tel/Fax: ;E mail:lzh2001hawk@163.com;researchinterests: biologicalnanomaterials Co corespondingauthor:huang Yongwei,asociateprofesor;Tel/Fax: ;E mail:lzh2001hawk@163.com;research interests:applicationoftheperylenedimidesderivatives