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杵玖康
5 years ago
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1 低剂量螺旋在肺癌早期筛查中的应用与进展张楠应莉莎苏丹毛伟敏温州医科大学浙江温州浙江省肿瘤医院浙江杭州专题报道摘要低剂量螺旋是世纪肺癌筛查的新手段具有辐射低无创快速等特点且已有临床试验表明使用进行肺癌早期筛查可降低高危人群的死亡率但筛查带来的假阳性率高过度诊断等问题也引起了关注与争议全文就筛查的现状及前景加以综述主题词肺肿瘤低剂量螺旋筛查假阳性率过度诊断中图分类号文献标识码文章编号! "#$! %&$''!!!!! # '' # #( #' )*$ +, )-+$ $.+,/ )-$ # $'2+ ) ,! "#$! %&' % $! #( "#' '*$ +, ' +$ $' + ( +** #+-2 #0 '-$ 0#, ($42 +"5+ 4+' #0,#( +"$+4$## $ 5+'$5 '' + " 4$6 '+5$)41"$ ' 2+5 '2#( 42+4 '-$ ($42,#( "#' '*$ +, -+ "1-42 6# 4+,$4/ #0, $ 2$ 2 $'7 *#*1,+4$# '82#( '4$,, '#6 -# 4 #5'$ ' '1-2 +' 2$ 2 0+,' *#'$4$ " $''1 ' #0 #5"$+#'$' 2$' + 4$-, 5$ (' '4+41' + " * #'* -4 #0,#( "# ' '*$ +, $ '-$ + " +,/ " 4-4$# #0,1 -+ -,1 #*,+'6',#( "#' '*$ +, '-$0+,' *#'$4$5 +4 #5"$+#'$' 肺癌是常见的恶性肿瘤之一其发病率和死亡率均居前列截止! 年全球恶性肿瘤相关死因中肺癌占其中中国的病例占 % 以上肺癌治疗后的生存质量和年生存率与肿瘤分期和治疗方案密切相关研究显示超过的患者发现时多为晚期预后较差其年生存率不足而 + 期患者进行外科治疗后年生存率能达到因此重视肺癌的早诊早治才是提高患者生存质量的关键所在低剂量螺旋,#( "#' -#6*14 " 4#6#+*2/ 是近十几年来兴起的一种肺癌早期筛查的影基金项目国家自然科学基金 9! 浙江省重大科技专项!!!: 浙江省医药卫生重大科技计划基金 ;! 浙江省肿瘤医院! 人才项目通讯作者毛伟敏主任医师教授博士生导师硕士浙江省肿瘤医院胸部肿瘤外科浙江省杭州市拱墅区半山东路号!!.6+$,( $6$ 6+# -#6 收稿日期!!! 修回日期!!9 像学检查技术与其他筛查技术包括胸部线片.% 痰涂片细胞学检查血清肿瘤标志物测定等方法相比具有操作方便费用合理无明显创伤和副作用等优点其原理是基于肺部组织与其他器官结构不同的组织学特征利用肺部含气量多密度低等特点仅需较低剂量射线就能形成较为满意的图像而且较常规在剂量上降低了 :! 其平均有效剂量仅为 6)5 相当于!!" 自然辐射量对人体伤害几乎忽略不计另外有较高敏感性能发现直径 66 的微小病灶这一特性尤其适用于肺癌高危人群的早期筛查筛查现状自! 年起使用技术进行肺癌筛查已

2 ! " #$%&%'% 成为美国欧洲等发达国家和地区多家权威医学组织推荐的主要筛查手段并陆续推出了相应的肺癌筛查指南将人群分为高中低危组并推荐在高危人群使用进行 & 年 & 次或每年 & 次的筛查与随访现美国国家综合癌症网络 ( ) * " +, 肺癌筛查指南已 / 更新至 &- 年第. 版其中对年龄吸烟史危险因素评估肺部结节定义以及随访计划都有较为详细明确的规定相较于发达国家而言我国筛查工作相对落后这主要是由于我国国情肺癌发生机制医疗水平和技术以及医疗卫生体系都与国外有较大的差距因而起步较晚但近年来我国也越来越多地开展或计划开展使用筛查如云南天津及其他部分一线城市或独立开展调研的单位已开展了在肺癌高危人群中的筛查但同时也存在不少问题虽然国内已经开展了一些研究但尚未形成具有指导意见的方案国内缺乏统一的符合中国国情的筛查方案仅能参照国外指南进行临床应用各基地医院由于医疗水平设备的不同且由于影像科医生与临床医生在主观上的判断不同都可能导致结果出现较大偏差我国目前缺乏前瞻性大样本随机性的循证医学研究资料这些都导致了筛查在我国使用的不规范因此 0&- 年. 月日中华医学会放射学分会心胸学会结合国外大型肺癌筛查项目的经验参照国外最新肺癌筛查指南结合我国目前的实际情况共同起草了低剂量螺旋肺癌筛查专家共识在中华放射学杂志上发表该草案受到省市级相关部门的十分重视同时得到了北京市科委重大项目上海市科委重大项目中美国际合作项目国家卫生计生委专项的支持在肺癌筛查中的发展世纪 1 年代全球多个国家已开展了肺癌早期筛查的研究第一阶段初期日本丹麦等国家开展了肺癌早期筛查的 1 & 调研结果显示高危人群进行筛查时较胸部片具有更高的敏感性和特异性且能发现胸部线片所不能发现的微小结节而较普通而言辐射剂量显著降低敏感性仅有少许下降后续随访中还发现所发现的胸部结节中期占有相当可观的数量这也为早期诊断奠定了临床基础但可能由于研究方法差异纳入标准不同检验效能不足等原因并没有数据证明行筛查对肺癌的生存率存在影响第二阶段美国国家癌症研究所于 && 年 / 月发布了一项多中心大样本随机临床试验 # "# 纳入年超过 - 万人口的肺癌高危人群使用进行肺癌早期筛查阶段结果显示对高危人群采用筛查可降低肺癌相关死亡率超过 02 全死因死亡率下降.2 2 & 此研究为首次临床试验表明对高危人群行筛查可以降低肺癌病死率这是肺癌筛查技术进步的里程碑和定向标因此美国预防服务工作组 3 4 在 0& 年更改了 00 年提出的原观点且认定使用筛查能减少肺癌和其他原 &- 因导致的死亡此外也在 0&- 年将原有指南中考虑每年行改为建议每年行与前期临床试验相比第二阶段的研究采用随机对照试验的方法增加了样本数量提高了检验效能避免了时间长度偏倚与过度诊断等因素给数据结果带来的误差从而保证了数据较高的可靠性因考虑到受试者利益该临床试验已于 0&0 年 &0 月提前终止其原因是与前期临床试验结果存在巨大的统计学差异并且在试验中 02 仅为一个相对减少的死亡风险并不能直接量化的结果因此我们需要更多随机对照试验来验证的结果存在问题作为肺癌早期筛查的重要技术仍存在不少争议主要集中在如何定义和选择高危人群假阳性率较高过度诊断及筛查频率的选择等问题上高危人群的选择与定义目前全球进行的多项临床研究中对肺癌高危人群的定义不尽相同主要划分是由年龄和吸烟情 &. 况决定的美国癌症协会认为高危人群是年龄 -- /0 岁吸烟 0 包 5 年包括支 56 至少

3 年或支至少年现仍在吸烟或戒烟不到年的人群而年指南规定年龄岁吸烟包年或岁吸烟包年至少存在一项其他肺癌危险因素的人群为高危人群如慢性阻塞性的肺部疾病职业和环境的暴露史接受过放射治疗有家族史和肿瘤史等指南建议使用对高危险人群进行早期筛查每年次至岁此外随着肺腺癌发病比例的逐渐增高针对非吸烟吸二手烟的女性如何进行肺癌筛查也将成为关注的焦点中国科学院进行了一项研究对例无症状患者进行危险因素分群后分析表示岁以上暴露于二手烟的女性患者肺癌的检出风险高于那些不吸烟或吸二手烟的男性患者!"#$" #$"#!% 因此筛查中我们应提高对吸二手烟患者的关注同时还包括油烟大气污染等因素但如何评估量化这些危险因素仍有待商榷假阳性率过高的问题肺癌筛查中最为突出的问题就是假阳性率过高影像诊断结合临床经验认为肺部结节越小肺癌可能越低因此阳性结节定义至关重要过于严格必然会导致假阳性率的增加 & 中提到所有直径 '' 且没有特定良性钙化的可认定为! 阳性结节而后续年发现阳性结果中假阳性结节分别为 "# "# "%# 即使经过严格随访仍有 # 假阳性患者最终接受了不必要的侵入性检查而行胸部片检查组为 # 过高的假阳性率往往会导致医疗资源的浪费会产生过度的经济和心理负担甚至严重影响患者的生存质量过度诊断问题过度诊断是指细胞或组织存在一系列细胞学病理学上异型性的改变但却没有出现进行性的症 $ 状或致死性的改变这一现象在肺癌筛查中尤为常见多数被早期诊断的肺部肿瘤有两种结果一是肿瘤没有进行性发展甚至存在倒退性的表现二是肿瘤进展足够缓慢在出现肿瘤症状之前死于其他疾病根据 & 的数据补充建模分析对筛查人群和未筛查人群进行了比较预估计经历年随访将有 # 的 & 患者为过度诊断其过度诊断的癌症比率为 "% 而美国国立卫生研究院一统计学模型预测经筛查的高危人群中每 $$ $$$ 人中可有例患者避免死亡有 $ 例可以获得更长的生存时间在筛查相关风险方面有 $ 例假阳性 $ 例经活检或手术证实为良性病变以及 $ 例过度诊断过度诊断的结果必然会导致不必要的医疗服务从而造成医疗资源的浪费增加了医务工作者的工作量以及患者直接的经济损失等筛查的最适间隔问题近期 ()* 发表了一篇回顾性队列研究给予了我们一定的启示 + *, 教授分析了 & 中初筛阴性的肺癌发病率和死亡率以此来指导我们如何选择各亚群的筛查频率试验纳入! 位受试者比较发病率总死亡率病死率及初筛选阴性后二次筛查的阳性率等数据分析表明所有受试者中初筛阳性率为!" # 而初筛阴性二筛阳性的比例为 "# 而因未进行二次筛查而导致的死亡人数较初筛阳性的死亡人数增加 % 例因此我们可以考虑调整的筛查间隔适当调整不仅减少了医疗支出个体辐射暴露而且降低了筛查试验的假阳性率其他我们迫切关注的还有什么人群能从中获益以及涉及的相关经济学问题等这些都等待着我们去解决发展前景虽然筛查可以降低肺癌死亡率我们也要客观权衡的利弊既要提高早期筛查的敏感性又要降低假阳性率最终目标是使患者受益最大化 +-./0 等的一回顾性分析显示若将直径 1% '' 且预先存在的结节增大定义为阳性结节较 & 规定的阳性结节直径 '' 且没有特定良性钙化相比其敏感性为 %" # 低于 & 的 "# 但其假阳性率为 "%#& 为 "# 肺筛查的报告分级系统 & 的假阳性率几乎是 & 的一半后续研究结果均表现为假阳性率大幅度下降而敏感性的轻微降低因此我们可以在确保高敏感性与低假阳性率的基础上合理定义阳性结节优化小结节随访流程提高结节良恶性的鉴别能力尽量做到避免漏诊减少侵入性检查和不必要的手术液态活检技术作为近几年极具潜力的检测

4 ! " #$%&%'% 技术通过收集血液或尿液捕获标本中自由癌细胞或 (") #* " 等后进行检测既可以早期发现肿瘤获取肿瘤特征还可以实时监测肿瘤掌握疾病进展前景十分可观, &+ 年 * 等收集了 -& 年 & 年间.&& 例使用 /0 进行肺癌筛查将确诊的 1. 例患者分为高中低危组并进行的测定结果表示在高中低组存在统计学差异且与 + 年生存率存在相关关系可以作为 /0 筛查的辅助手段监测肿瘤从而降低筛查的假阳性率另外检测体液中循环肿瘤细胞 ""* # *( " 0 和血浆游离肿瘤 " ""* # * ( "* 也可提高 /0 筛查的准确性同期 * 等根据 /0 筛查的结果进行了一项有关痰样品相关的分析研究该研究是将行 /0 筛查的人群分为肺癌组, 与高危人群组 & 并对其痰样本进行三维形态学检测后采用多因素分析结果表明两组形态学上存在统计学差异并与抽烟年限有相关关系在测试人群中准确率能达到 1& 而假阳性率为. 阴性预测值为 1 同时还发现优化痰样品的收集提纯与检测可提高结果的敏感性与特异性因此通过结合对高危人群痰样品的检测可降低 /0 筛查肺癌的假阳性率结合血液标志物也可提高 /0 诊断的准确性 &+ 年世界肺癌大会上公布了英国就肺癌血清标志物第一阶段的研究成果临床上应用肺癌自身抗体血清标志物进行大规模筛查其特异性高达 2& 这是目前世界上最大的基于血清标志物肺癌筛查的研究项目 /0 结合 () 进行肺癌的早期筛查可使假阳性率降低 + 倍从 &2. 降至 1 血清中 ()&+.() 和 () &+4()4 组合标志物在早期肺癌患者中均具有较高的敏感性和特异性可在一定程度上指导肺 & 癌的早期筛查血浆代谢物作为区分肿瘤和非肿瘤患者的补充工具在肺癌筛查中也有部分应用这些辅助的非侵袭性的检测手段都可辅助提高 /0 筛查的敏感性与特异性我们的目标是结合使用这些标志物建立一合理的风险评估模型降低高危人群筛查时的假阳性率提高诊断的准确性与特异性 + 结语尽管 /0 筛查过程存在争议但已越来越多地应用于肺癌的早期筛查中目前我们需要集中解决的是 /0 假阳性率高过度诊断治疗以及筛查人群的难界定等问题过程中要注意合理规避风险减少有害物质的接触建设适合中国国情的肺癌筛查与早期诊断策略进一步修改与完善肺癌的筛查方案改善我国肺癌的治疗现状最终以降低肺癌死亡率提高患者生存率改善患者生活质量参考文献 5&6 # )/ 7 ( " * * *" &,56 " &,,,8& 9: 56 # )/ 7 ( " * * *" :&+56 " :&+,+8& # ) ; ;* " * * *" :&.56 " :&.,.8& )*( 0 * (" " "*$ # "" "# # 56 " :,8 :9 5+6 ' * * ( " < * "# $ *"* # ""56! " : 8 33 : <:9< 5,6 4# * =) > >3* * * ( *(# 3 $ "(4?* # *" " * "(3* * (# 3 $ " *"* # " " * ** "*" 4 $ * *3$ $ * # ( " # "" 56 " # :.+8 : (* ) '* " " # * A * * * " * ( " " "*$ # " * "" "#? # " "@" "" "# # "" "#56 " :, 8 119:+ 516 ** # $ * ( " # ""@, :+56 * (3 " *? : ># " # *( )* # (B 4 *$ * # "" "#?* 3 0 " * # 3 * # "# * $ * * " = *** 56 *.&,8& &&.9&& 5&6 **! "# # """ * 4 " *.

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唐威吴宁黄遥等例无症状健康体检者低剂量 : 早期肺癌筛查研究中华肿瘤杂志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

二基本情况三肺癌胃癌肝癌患者的随机截尾数据的获得

二基本情况三肺癌胃癌肝癌患者的随机截尾数据的获得基于福建省某医院从年肿瘤患者的调查张志强马骅王洁丹一引言二基本情况三肺癌胃癌肝癌患者的随机截尾数据的获得四肺癌胃癌肝癌患者的寿命分布模型石婷赵力张志良陈毅琳南京市玄武区肺癌死亡率的趋势分析和预测中国公共卫生金华基于平均生存时间两种分类方法的比较统计研究尹桂成茅亚达刘明等例不同病程恶性肿瘤患者生存分析现代预防医学顾海雁黄萍萍李申生