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骐嘉幸
7 years ago
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1 本藥仍在藥物不良反應監測期間, 以期能快速辨識出新的安全性資訊專業醫療照護人員應通報疑似不良反應, 請參閱不良反應章節補骨挺疏 2 公克 PROTOS 2g 衛署藥輸字第號組成每小包 (sachet) 含 strontium ranelate gm 賦形劑 : 每小包含有 aspartame (E951) 20 mg 全部的賦形劑請參考藥品性質劑型黃色顆粒劑適應症治療嚴重骨質疏鬆症 : 停經後婦女成年男性處於高度骨折風險當其他治療骨質疏鬆症藥物因禁忌或不耐受而無法使用時對於停經後婦女,strontium ranelate 可以降低脊椎骨與髖骨骨折的風險停經後婦女具有高度骨折風險的嚴重骨質疏鬆症之治療, 以降低脊椎骨折與髖骨骨折的風險 ( 請參考藥效性質 ) 治療具有高度骨折風險之成年男性嚴重骨質疏鬆症 ( 請參考藥效性質 ) 應基於對個別病人整體風險評估之後決定開立 strontium ranelate 之處方 ( 請參考禁忌及特別警語及注意事項 ) 用法用量劑量本藥須由醫師處方使用應由治療骨質疏鬆症有經驗的醫師開始處方治療建議劑量為每日一次, 每次服用一包 Protos 2g, 加水成懸液劑後口服使用 strontium ranelate 之吸收會受食物牛奶及其衍生產物影響而降低, 所以 Protos 應該於兩餐之間服用基於其緩慢吸收之特性,Protos 應該在睡前服用, 最好是在用餐後至少兩小時後服用 ( 請參考藥物交互作用及其他形式之交互作用, 及藥物動力學性質 ) 使用 Protos 需每日補充 1500mg 鈣 ( 含飲食及鈣片 ) 及維生素 D (400IU ~ 800IU) 同時服用 strontium ranelate 與鈣或食物, 會降低 strontium 的生體可用率約 60% ~ 70% 因此服用 Protos 前後應避免用餐或攝取含鈣食物口服維生素 D 補充劑對 strontium 濃度並無影響老年患者 strontium ranelate 之療效與安全性已經在廣泛年齡層 ( 在收案時最高年齡為 100 歲 ) 之患有骨質疏鬆症的成年男性及停經後婦女中確立, 因此毋需依據年齡調整劑量腎功能不全之患者 strontium ranelate 不建議使用於重度腎功能不全的患者 (creatinine 廓清率低於 30 毫升 / 分 ) ( 請參考特別警語及注意事項及藥物動力學性質 ) 對於輕度到中度腎功能不全的患者 (creatinine 廓清率為 30~70 毫升 / 分 ), 毋需調整劑量 ( 請參考特別警語及注意事項及藥物動力學性質 ) 肝功能不全之患者因為 strontium ranelate 不經代謝, 所以對肝功能不全之患者毋需調整劑量 ( 請參考藥物動力學性質 ) 孩童族群 1

2 strontium ranelate 對 18 歲以下孩童的療效與安全性資料尚未被確立, 目前不建議使用服用方法口服使用小包內之顆粒劑必須加入至少 30 ml 的水中 ( 大約是 1/3 杯 ) 形成懸液劑後口服使用雖然在研究中已經證實 strontium ranelate 在製成懸液劑後 24 小時內仍然是穩定的, 但是懸液劑應在製備後立即服用禁忌對有效成分或本藥任一賦形劑 ( 列於藥品性質 ) 過敏者禁用現有或曾經有靜脈血栓性栓塞 (VTE) 的患者, 包括深部靜脈栓塞及肺栓塞因手術後等待復原或長期臥床而暫時性或永久性無法自由行動者已確診現有或過去有缺血性心臟病病史的病人周邊動脈血管疾病及 / 或腻血管疾病控制不佳的高血壓病人特別警語及注意事項缺血性心臟事件於停經後婦女骨質疏鬆症之隨機分配安慰劑對照試驗之共同分析中, 觀察到以 Protos 治療相較於安慰劑組的病人有顯著較高的心肌梗塞風險 ( 請參考不良反應 ) 於治療前應評估病人發生心血管疾病的風險有心血管事件高度風險因子的病人 ( 例如高血壓高血脂糖尿病吸菸 ) 應於謹慎評估後才能以 strontium ranelate 治療 ( 請參考禁忌及不良反應 ) 使用 Protos 治療期間, 應每 6 至 12 個月定期追蹤病人發生心血管疾病的風險當病人出現缺血性心臟病周邊動脈疾病腻血管疾病, 或控制不佳之高血壓時, 應停止服用 strontium ranelate ( 請參考禁忌 ) 於腎功能不全的患者由於尚無重度腎功能不全患者使用 strontium ranelate 之骨安全性資料,Protos 不建議使用於 creatinine 廓清率低於 30 毫升 / 分的患者 ( 請參考藥物動力學性質 ) 依據優良醫療規範, 建議對慢性腎功能不全的患者定期評估腎功能對於進展成重度腎功能不全的患者, Protos 的持續治療, 應視個別情況加以考量靜脈血栓性栓塞 (VTE) 在第三期安慰劑對照性臨床試驗中, 發現 strontium ranelate 治療組與靜脈血栓性栓塞 (VTE) 包括肺栓塞的年發生率增加有關 ( 請參考不良反應 ), 其原因仍然未知 Protos 禁用於曾經有 VTE 病史的患者, 並且應謹慎用於有 VTE 風險的病人治療 80 歲以上對於 VTE 有較高風險的病人, 醫師應再評估繼續以 Protos 2 治療的必要性如果發生導致無法自由行動的疾病或狀況, 應儘速停用 Protos ( 請參考禁忌 ), 並採取適當的預防措施在此狀況解決且病人可以自由行動之前, 不應重新再開始以 Protos 治療發生 VTE 時, 應立即停用 Protos 於腎功能不全的患者由於尚無重度腎功能不全患者使用 strontium ranelate 之骨安全性資料,Protos 不建議使用於 creatinine 廓清率低於 30 毫升 / 分的患者 ( 請參考藥物動力學性質 ) 依據優良醫療規範, 建議對慢性腎功能不全的患者定期評估腎功能對於進展成重度腎功能不全的患者, Protos 是否持續治療, 應視個別情況加以考量缺血性心臟事件於停經後婦女骨質疏鬆症之隨機分配安慰劑對照試驗之共同分析中, 觀察到以 PROTOS 治療相較於安慰劑組的病人有顯著較高的心肌梗塞風險 ( 請參考不良反應 ) 於治療前以及治療期間應定期評估病人發生心血管疾病的風險有心血管事件高度風險因子的病人 ( 例如高血壓高血脂糖尿病吸菸 ) 應於謹慎評估後才能以 strontium ranelate 治療 ( 請參考禁忌及不良反應 ) 當病人出現缺血性心臟病周邊動脈疾病腻血管疾病, 或控制不佳之高血壓時, 應停止服用 strontium ranelate ( 請參考禁忌 ) 皮膚反應使用 Protos 曾報告過危及生命的皮膚反應如史蒂文強生症候群 (SJS) 毒性表皮壞死症 (TEN) 嗜伊紅血球增多性藥疹與全身症狀 (DRESS)

3 應告知病人密切監測關於皮膚反應的徵兆與症候群 SJS 與 TEN 可能發生於開始治療的前幾週內, 而 DRESS 通常發生於治療開始後 3 ~ 6 週間如果發生 SJS 或 TEN 的症狀或徵兆 ( 例如進展性的皮疹, 通常伴隨水疱或黏膜損傷 ), 或者是表現出 DRESS ( 例如皮疹發燒嗜伊紅血球增多以及全身症狀 ( 如 : 腺病肝炎間質性腎病間質性肺病 )), 應立即停用 Protos 早期診斷與立即停用任何疑似藥品以控制 SJS TEN 或 DRESS 會得到最好的結果及早停藥可有較好的癒後大部分 DRESS 病例在停藥並以 corticosteroid 開始治療後有好的結果復原可能較慢, 而有些病例曾報告在停止 corticosteroid 治療後症狀復發如果病人使用 Protos 發生 SJS TEN 或 DRESS, 任何時候都不應重新再開始以 Protos 治療曾報告過亞洲病人的過敏性反應包括皮膚疹 SJS 或 TEN 之發生率較高, 但仍為罕見的不良反應實驗室檢測的交互作用 strontium 會干擾測定血鈣與尿鈣濃度的色量計法, 因此於實際醫療中, 應使用感應耦合電漿原子發射光譜法 (inductively coupled plasma atomic emission spectrometry) 或原子吸收光譜法 (atomic absorption spectrometry) 來測定, 以確保血鈣及尿鈣濃度值之正確測量賦形劑本品含阿斯巴甜 (Aspartame) 賦形劑, 苯酮尿症患者 (phenylketonurics) 不宜使用藥物交互作用及其他形式之交互作用食物牛奶及其衍生產物以及含鈣藥物可能會降低 strontium ranelate 的生體可用率約 60~70% 因此服用 Potos 與前述產品的時間應間隔至少 2 小時 ( 請參考用法用量及藥物動力學性質 ) 因為雙價陽離子會與口服 tetracycline ( 例如 doxycycline) 與 quinolone 抗生素 ( 例如 ciprofloxacin) 在胃腸道形成複合物而降低其吸收, 因此不建議 strontium ranelate 與此類藥物併服為預防起見, 在口服 tetracycline 或 quinolone 抗生素治療期間,Protos 之治療應暫停於一體內臨床交互作用試驗顯示, 在 2 小時前或是同時與 strontium ranelate 併服氫氧化鋁及氫氧化鎂, 會些微的降低對 strontium ranelate 的吸收 (AUC 降低 20~25%), 而當服用 strontium ranelate 兩小時後再服用制酸劑, strontium ranelate 之吸收幾乎不會受到影響因此最好在服用 Protos 至少兩小時後再服用制酸劑 ; 然而由於 Protos 被建議在睡前服用, 當這樣處方 ( 在服用 Protos 至少兩小時後再服用制酸劑 ) 不可行時, 一併服用是可以被接受的本藥與口服維生素 D 補充劑並未發現有交互作用在臨床試驗期間, 於研究的標的族群中, 預期常與 Protos 併用的藥物中, 並未發現臨床交互作用之證據或與藥物相關的血中 strontium 濃度增加的情形這些常用併用藥物包括 : 非類固醇抗發炎藥 (NSAIDs) ( 包括乙醯水楊酸 ) anilides ( 如 paracetamol) H 2 阻斷劑 (H 2 blocker) 及質子幫浦抑制劑 (proton pump inhibitors) 利尿劑 (diuretics) 毛地黃素 (digoxin) 及強心配醣體 (cardiac glycosides) 有機硝酸鹽 (organic nitrates) 及其他治療心血管疾病之血管擴張劑 (vasodilators) 鈣離子通道阻斷劑 (calcium channel blockers) β 阻斷劑 (βblockers) 血管收縮素轉化酶抑制劑 (ACE inhibitors) Angiotensin II 拮抗劑 (Angiotensin II antagonists) 選擇性 β2 腎上腺素接受體作用劑 (selective β2 adrenoceptor agonists) 口服抗凝血劑 (oral anticoagulants) 血小板凝結抑制劑 (platelet aggregation inhibitors) statins 類 fibrates 類及 benzodiazepine 衍生物等生育力懷孕與授乳懷孕尚無懷孕婦女使用 strontium ranelate 之資料於動物實驗中顯示, 對懷孕期中的大鼠與兔投與高劑量, 對其子代的骨骼有可逆性影響 ( 請參考臨床前安全性資料 ) 若在懷孕期間不慎使用 Protos, 必須停止使用授乳物化資料指出 strontium ranelate 可能會被分泌到乳汁中, 因此授乳期間不應使用 Protos 生育力於動物試驗中觀察到對於雄性與雌性生育力無影響對於駕駛與機器操作能力之影響 strontium ranelate 對於駕駛與機器操作之能力並無影響, 或其影響極輕微而可忽略不良反應安全性資料摘要 Protos 已經在涵括將近 8,000 位受試者的臨床試驗中進行研究在第三期臨床試驗中, 針對患有骨質疏鬆症的 3

4 停經後婦女, 每日以 strontium ranelate 2g (n=3352) 或安慰劑 (n=3317) 治療, 最高長達 60 個月的長期安全性已經進行過評估在收案時受試者平均年齡為 75 歲, 而收入的受試者中 23% 的年齡是 80~100 歲不論患者在收案時年齡為 80 歲以上或以下, 兩組間發生之不良反應沒有差異於停經後婦女骨質疏鬆症之隨機分配安慰劑對照試驗之共同分析中, 以 strontium ranelate 治療之不良反應總發生率與安慰劑組並無不同, 而且所發生的不良反應通常是輕微而短暫的最常見的不良反應為噁心與下痢, 通常報告於治療初期, 之後在兩組間並無明顯差異治療中止通常是因為噁心 ( 在安慰劑組與 strontium ranelate 組的發生率分別為 1.3% 與 2.2%) 不論患者在收案時年齡為 80 歲以上或以下, 兩組間發生之不良反應沒有差異於第三期臨床試驗中, 觀察五年之靜脈血栓性栓塞 (VTE) 年發生率約為 0.7%, 相較於安慰劑組,strontium ranelate 組的相對危險性為 1.4 (95% 信賴區間 = [1.0; 2.0]) ( 請參考特別警語及注意事項 ) 於停經後婦女骨質疏鬆症之隨機分配安慰劑對照試驗之彙整分析中, 觀察到以 PROTOS 治療相較於安慰劑組的病人有顯著較高的心肌梗塞風險 (1.7% vs. 1.1%), 相對危險性為 1.6 (95% 信賴區間為 [1.07; 2.38]) 以下不良反應曾報告於 strontium ranelate 之臨床試驗及 / 或上市使用經驗不良反應列表以下不良反應曾報告於 strontium ranelate 之臨床試驗及 / 或上市使用經驗不良反應之定義為在第三期臨床試驗中所發生至少可能與 strontium ranelate 治療相關之不良事件, 使用以下慣例 ( 相較於安慰劑組之發生頻率 ) 列出如下 : 易見 ( >1/10); 常見 ( >1/100, 到 <1/10); 少見 ( >1/1,000, 到 <1/100); 罕見 ( >1/10,000, 到 <1/1,000); 極罕見 (<1/10,000); 未知 ( 從現有資料中無法估計 ) 器官系統分類 (SOC) 發生頻率不良反應精神方面 : 發生頻率未知精神紊亂失眠發生不良反應患者百分比 Strontium ranelate (n=3352) 安慰劑組 (n=3317) 神經系統常見 : 頭痛意識不清記憶喪失少見 : 癲癇發生頻率未知感覺異常頭昏眼花眩暈 3.3% 2.6% 2.5% 0.4% 2.7% 2.1% 2.0% 0.1% 心臟系統 d : 常見心肌梗塞 1.7% 1.1% 血管系統常見 : 靜脈血栓性栓塞 (VTE) 2.7% 1.9% 呼吸系統胸部與縱隔發生頻率未知支氣管過度反應 4

5 胃腸道系統 : 常見 : 噁心下痢軟便發生頻率未知 : 嘔吐上腹痛口腔黏膜刺激性 ( 口腔炎及 / 或口腔潰瘍 ) 胃食道逆流消化不良便秘脹氣口乾肝膽系統 : 發生頻率未知 : 血中氨基轉移酵素增加 ( 與皮膚過敏反應相關 ) 肝炎皮膚與皮下組織系統常見 : 皮膚炎濕疹罕見 : DRESS ( 請參考特別警語及注意事項 ) 極罕見 : 嚴重皮膚不良反應 (SCARs):StevensJohnson 症候群毒性表皮壞死症 (Toxic Epidermal Necrolysis)* c ( 請參考特別警語及注意事項 ) 發生頻率未知皮膚過敏反應 ( 皮疹搔癢蕁麻疹血管性水腫 (angioedema) ) 禿頭症 7.1% 7.0% 1.0% 2.3% 1.8% 4.6% 5.0% 0.2% 2.0% 1.4% 肌肉骨骼與結締組織系統發生頻率未知肌肉骨骼疼痛 ( 肌肉痙攣肌肉痛骨疼痛關節痛以及四肢痛 ) 全身性及投與部位發生頻率未知週邊水腫發熱 ( 與皮膚過敏反應相關 ) 不舒服血液及淋巴系統發生頻率未知骨髓造血功能失常 (bone marrow failure) 嗜伊紅血球增多 ( 與皮膚過敏反應相關 ) 淋巴結腫大 ( 與皮膚過敏反應相關 ) 實驗室檢測數據常見 : b 血中 Creatinine phosphokinase (CPK) 值增加 1.4% 0.6% 5

6 器官系統分類 (SOC) 發生頻率不良反應血液和淋巴系統的異常少見淋巴結腫大 ( 與皮膚過敏反應相關 ) 罕見代謝和營養方面的異常常見高血脂症精神方面的異常常見失眠少見神經系統的異常常見頭痛少見 6 骨髓造血功能失常 (bone marrow failure) 嗜伊紅血球增多 ( 與皮膚過敏反應相關 ) 精神紊亂意識不清記憶喪失頭昏眼花感覺異常癲癇耳朵和內耳方面的異常常見眩暈心臟方面的異常常見心肌梗塞血管的異常常見靜脈血栓性栓塞 (VTE) 呼吸道胸部和縱膈發生異常常見氣管過敏胃腸消化系統的異常常見噁心下痢與軟便嘔吐腹痛胃腸道疼痛胃食道逆流消化不良便秘脹氣少見口腔黏膜刺激感 ( 口腔炎及 / 或口腔潰瘍 ) 口乾肝膽的異常常見肝炎少見血中氨基轉移酵素增加 ( 與皮膚過敏反應相關 ) 皮膚和皮下組織的異常易見皮膚過敏反應 ( 皮疹搔癢蕁麻疹血管性水腫 (angioedema)) 常見少見罕見極罕見濕疹皮膚疹禿頭症嗜伊紅血球增多性藥疹與全身症狀 (DRESS) ( 請參考特別警語及注意事項 )# 嚴重皮膚不良反應 (SCARs):StevensJohnson 症候群毒性表皮壞死症 (Toxic Epidermal Necrolysis)* ( 請參考特別警語及注意事項 )#

7 肌肉骨骼和結締組織方面的異常易見肌肉骨骼疼痛 ( 肌肉痙攣肌肉痛骨疼痛關節痛以及四肢痛 ) 全身性的障礙和投藥部位狀況常見週邊水腫少見發熱 ( 與皮膚過敏反應相關 ) 不舒服實驗室檢測數據常見血中 Creatinine phosphokinase (CPK) 值增加 a 於臨床試驗中試驗藥品組與安慰劑組織發生頻率相近上市後經驗 * 在亞洲國家通報率為罕見 # 臨床試驗中未觀察到的不良反應,95% 信賴區間上限不高於 3/X,X 代表所有相關臨床試驗與研究之受試者數目總和 ba 肌肉骨骼分率 > 3 倍正常值上限於大部分的案例中, 在毋須改變療法的情況下, 這些值會自動回復正常 *c 在亞洲國家通報率為罕見 a 部分不良反應的描述 : 靜脈血栓性栓塞於第三期臨床試驗中觀察五年發現, 相較於安慰劑組,strontium ranelate 治療組之靜脈血栓性栓塞 (VTE) 年發生率約為 0.7%, 相對危險性為 1.4 (95% 信賴區間 = [1.0; 2.0]) ( 請參考特別警語及注意事項 ) 心肌梗塞 d 於停經後婦女骨質疏鬆症之隨機分配安慰劑對照試驗之彙整分析, 觀察到 PROTOSstrontium ranelate 治療組 (N=3803,11270 病人年 ) 相較於安慰劑組的病人 (N=3769,11250 病人年 ) 心肌梗塞顯著增加 (1.7% vs. 1.1%), 相對危險性為 1.6 (95% 信賴區間 = [1.07; 2.38] 疑似不良反應之通報於藥物核准後, 疑似不良反應的通報很重要, 可以針對藥品的利益 / 風險平衡做持續的監測專業醫療照護人員應通報疑似不良反應藥物過量症狀於健康停經婦女的臨床試驗中, 每日給予 strontium ranelate 4g 連續 25 日, 顯示有良好的耐受性於健康年輕男性自願者, 給予單一劑量最高 11g, 並未導致任何特別症狀處理在臨床試驗中追蹤藥物過量事件 ( 最高每日 4g 長達 147 日 ), 未發現臨床相關事件服用牛奶或制酸劑可能有助於降低有效成分的吸收於實際藥物過量事件中, 可以考慮催吐以移除未吸收的有效成分藥理性質藥效性質藥理分類 : 骨骼疾病治療劑其他影響骨骼結構與礦質化的藥物 ATC code:m05bx03 作用機轉 : 於體外試驗中,strontium ranelate: 在骨組織培養中增加骨質形成, 並且在骨細胞培養中, 增加造骨細胞先驅物 (osteoblast precusor) 複製及膠質合成降低破骨細胞 (osteoclast) 分化及再吸收之活性在不同的非臨床試驗模式中已對 strontium ranelate 之活性進行過研究特別是在完整的大鼠中,strontium ranelate 會增加骨小梁 (trabecular) 骨質量骨小梁 (trabeculae) 數量及厚度 ; 而改善骨骼強度在接受治療的動物與人的骨組織中,strontium 主要被吸附到磷灰石結晶表面, 而且有些取代新形成骨質中磷灰石結晶內的鈣在使用三年後, 骨組織中每 100 個鈣約含有 1 個 strontium, 在動物實驗 ( 猴子 ) 中最多每 10 個鈣便有一個被 strontium 取代但並不會因此改變骨結晶性質於第三期臨床試驗中, 每日以 strontium ranelate 2g 治療長達 60 個月後所取得的骼嵴 (iliac crest) 骨切片中, 未發現到對骨品質或礦質化有害的影響 7

8 strontium 在骨中分佈 ( 請參考藥物動力學性質 ) 及其高於鈣的 X 光吸收之性質, 使得以骨密度測量儀 (DXA) 測得之骨質密度值 (BMD) 比實際值高出約 50% 因此使用 Protos 治療期間,BMD 的增加應根據上述因素加以校正在第三期臨床試驗中已說明 Protos 抗骨折的療效, 以 Protos 治療, 所測得的平均 BMD 值比基準點 (baseline) 增加, 在腰椎每年增加將近 4%, 在股骨頸 (femoral neck) 每年增加約 2%, 在不同臨床試驗中在 3 年後分別達到 13~15% 及 5~6% 於第三期臨床試驗中, 相較於安慰劑組,strontium ranelate 組從第 3 個月到最長 3 年, 其骨質形成的生化標記 ( 骨特異性的 alkaline phosphatase 及第一型 procollagen C 端 propeptide) 增加, 而骨質再吸收的生化標記 ( 血清 Ctelopeptide 及尿液 Ntelopeptide 交互連結 ) 降低經過 strontium ranelate 的藥理作用之後, 會觀察到血鈣濃度及血中副甲狀腺 (PTH) 濃度降低, 血中磷濃度及 alkaline phosphatase 活性增加, 並沒有觀察到臨床症狀臨床療效骨質疏鬆症定義為脊椎骨或髖骨的 BMD 值比正常年輕族群平均值低 2.5 倍標準差或更低有許多危險因子和停經後骨質疏鬆症有相關, 包括低骨量低骨密度 (BMD) 提早停經抽菸史或骨質疏鬆症家族史骨質疏鬆症臨床上的後續結果是骨折骨折的風險會隨著危險因子數增加而增加停經後骨質疏鬆症之治療 : Protos 抗骨折研究計畫是由兩個安慰劑對照的第三期臨床試驗組成 :SOTI 試驗及 TROPOS 試驗 SOTI 涵括 1,649 位確定患有骨質疏鬆症 ( 腰椎的 BMD 值低且曾有脊椎骨折 ) 的停經婦女, 其平均年齡為 70 歲 TROPOS 涵括 5,091 位患有骨質疏鬆症的停經婦女 ( 股骨頸 (femoral neck) BMD 值低且一半以上有一般性骨折 ), 其平均年齡為 77 歲 SOTI 和 TROPOS 在收案時總共收入 1,556 位超過 80 歲的患者 ( 占總受試者人數的 23.1%) 在這兩個臨床試驗中除了試驗藥物之外 ( 每日 strontium ranelate 2g 或安慰劑 ), 受試者並接受適當的鈣與維生素 D 補充於 SOTI 試驗中, 經過 3 年後,Protos 會使新脊椎骨折相對危險性降低達 41% ( 表一 ) 此效果從第一年已達顯著性對於在基準點已患有多重骨折的婦女, 也顯示出類似的效果關於臨床上的脊椎骨折 ( 定義為與背痛相關之骨折以及 / 或身高減少至少 1 公分者 ), 其相對危險性降低約 38% 相較於安慰劑組,Protos 也使身高減少至少 1 公分的受試者數目減少相較於安慰劑組, 以 QUALIOST 特定尺度所作的生活品質評估以及 SF36 一般尺度的總體健康認知分數都指出 Protos 的益處於 TROPOS 試驗中確認了 Protos 降低新脊椎骨折危險性的療效, 包括在基準點時沒有脆弱骨折的骨質疏鬆症患者表一 : 受試者脊椎骨折發生率及相對危險性之降低試驗安慰劑組 Protos 組相較於安慰劑組, 相對危險性之降低 (95% 信賴區間 ),p 值 SOTI 試驗 N=723 N=719 3 年後新脊椎骨折 32.8% 20.9% 41% (27~52), p< 年後新脊椎骨折 11.8% 6.1% 49% (26~64), p< 年後新臨床上的脊椎骨折 17.4% 11.3% 38% (17~53), p<0.001 TROPOS 試驗 N=1,823 N=1,817 3 年後新脊椎骨折 20.0% 12.5% 39% (27~49), p<0.001 對於在收案時年齡超過 80 歲的患者, SOTI 和 TROPOS 試驗的共同分析結果顯示, 經過 3 年治療,Protos 會降低新脊椎骨折相對危險性約 32% (strontium ranelate 組發生率為 19.1% vs. 安慰劑組發生率為 26.5%) 混合 SOTI 及 TROPOS 試驗的患者, 對於在基準點時腰椎 (lumbar spine) 及 / 或股骨頸 (femoral neck) BMD 值在骨質缺乏範圍, 且沒有一般性骨折但有至少一項骨折的危險因子者 (N=176), 進行試驗後分析 (aposteriori 分析 ), 發現經過 3 年 Protos 可以降低第一次脊椎骨折的危險性約 72% (strontium ranelate 組之脊椎骨折發生率為 3.6% vs. 安慰劑組之脊椎骨折發生率為 12.0%) 依此 Metaanalysis 研究顯示 ( 此種研究會有其他干擾因素 ), 使用 Protos 患者 3 年, 股骨頸 (proximal femur) BMD 的增加與脊椎 (vertebral) BMD 值雖有改變, 其對降低新的脊椎骨折發生率無統計學之相關性於次群體 TROPOS 試驗中, 對有特別醫學興趣及高骨折危險的次族群患者 [ 定義為其股骨頸 (femoral neck) BMD Tscore 3SD ( 製造廠商設定範圍, 對應於使用 NHANES III 之 2.4SD), 且年齡 74 歲者 (n=1,977, 佔 TROPOS 試驗人數的 40%)] 進行試驗後分析 (aposteriori 分析 ) 在此次群體中, 經過 3 年治療, 相較於安慰劑組,Protos 可降低髖骨骨折危險性約 36% ( 表 2) 表 2: 於 BMD 2.4SD (NHANS III) 且年齡 74 歲的患者中, 髖骨骨折發生率及相對危險性之降低 8

9 治療男性骨質疏鬆症安慰劑組 Protos 組相較於安慰劑組, 相對危險性之降低 (95% 信賴區間 ),p 值 TROPOS 試驗 N=995 N=982 3 年後髖骨骨折 6.4% 4.3% 36% (0~59), p=0.046 於一為期兩年雙盲安慰劑對照的臨床試驗中, 針對具有高度骨折風險 ( 平均年齡 72.7 歲 ; 平均腰椎 BMD Tscore 值為 2.6;28% 曾發生脊椎骨骨折 ) 的 243 位男性骨質疏鬆患者 ( 意圖治療分析族群,161 位患者接受 strontium ranelate) 治療一年後進行主要分析, 證實 Protos 的療效所有病人皆每天補充鈣 (1000 mg) 與維生素 D (800 IU) 開始以 Protos 治療 6 個月後, 即觀察到 BMD ( 相較於安慰劑組 ) 有統計意義顯著地增加治療 12 個月後, 主要療效指標平均腰椎 BMD 具有統計意義顯著地增加 ( 經調整後平均差異 ( 標準差 ) 為 5.32% (0.75);95% 信賴區間為 [3.86; 6.79];p <0.001), 與針對停經後婦女預防骨折所進行之第三期樞紐臨床試驗所觀察到的結果相近治療 12 個月後, 也觀察到股骨頸 BMD 與髖骨總 BMD 有統計意義顯著地增加 (p<0.001) 藥物動力學性質 strontium ranelate 是由兩個穩定的鍶原子及一個 ranelic acid 分子組合而成 strontium 和 ranelic acid 的藥物動力學性質已經在健康年輕男性及健康停經後婦女進行過評估, 同時也在停經後骨質疏鬆的婦女, 包括年長婦女, 以及患有骨質疏鬆症男性的長期治療中進行過評估由於 ranelic acid 的高極性, 其吸收分佈及血漿蛋白質結合率低在動物與人體中無 ranelic acid 蓄積, 亦無證據顯示有代謝被吸收的 ranelic acid 會很快地經由腎臟以原型排出吸收於口服 strontium ranelate 2g 後,strontium 的絕對生體可得率約 25% ( 範圍 19~27%) 在投與單一劑量 2g 後 3~5 小時達到最高血漿濃度於開始治療後兩週可達穩定狀態與餐後 3 小時後服用 strontium ranelate 相較, 同時服用 strontium ranelate 與鈣或食物, 會降低 strontium 的生體可用率約 60~70% 由於 strontium 的吸收相當緩慢, 於服用 Protos 前或後應避免用餐或攝取含鈣食物口服維生素 D 補充劑對 strontium 濃度並無影響分佈 strontium 分佈體積約 1 L/Kg strontium 與人體血漿蛋白質結合率低 (25%), 且 strontium 對骨組織有高親和性於每日以 strontium ranelate 2g 治療長達 60 個月的患者中所取得的骼嵴 (iliac crest) 骨切片, 測量其中 strontium 濃度, 發現治療約 3 年後, 骨中 strontium 濃度會達到穩定尚未有患者資料說明停止用藥後 strontium 由骨中排除的動力學生物轉換性因為 strontium 是雙價陽離子, 它不經代謝過程 strontium ranelate 並不會抑制 cytochrome P450 酵素排除 strontium 的排除與時間及劑量無關其有效的半衰期約 60 小時 strontium 經由腎及胃腸道排除其血漿廓清率約 12 毫升 / 分 (CV 22%), 而其腎廓清率約 7 毫升 / 分 (CV 28%) 特殊族群的藥物動力學性質老年人群體藥物動力學 (Population pharmacokinetics) 資料顯示, 於治療之標的族群中, 年齡與 strontium 的表面廓清率 (apparent clearance) 無關腎功能不全於患有輕度至中度腎功能不全的患者中 (creatinine 廓清率為 30~70 毫升 / 分 ),strontium 廓清率會隨著 creatinine 廓清率降低 ( 在 creatinine 廓清率 30~70 毫升 / 分範圍內約降低 30%) 而降低, 因而導致血漿中 strontium 濃度增加於第三期臨床試驗中, 在收案時 85% 患者之 creatinine 廓清率在 30~70 毫升 / 分之間, 而 6% 患者是低於 30 毫升 / 分, 其平均 creatinine 廓清率約為 50 毫升 / 分因此對於輕度至中度腎功能不全的患者毋需調整劑量對於重度腎功能不全的患者 (creatinine 廓清率低於 30 毫升 / 分 ), 並無藥物動力學資料肝功能不全對於肝功能不全之患者, 並無藥物動力學資料由於 strontium 的藥物動力學性質, 預期並無影響臨床前安全性資料 9

10 依據安全性藥理學生殖毒性致癌性等傳統的試驗, 臨床前資料顯示對人體並無特殊的傷害對大鼠長期經口投與高劑量 strontium ranelate 會導致骨骼及牙齒發生異常, 主要包含自發性骨折及延緩礦質化作用, 在停止投與之後為可逆性這些反應是在骨中 strontium 濃度比長期臨床上治療長達 3 年人骨中 strontium 濃度高 2~3 倍時所報告, 且在停止投與之後為可逆性對於暴露更長期的骨中 strontium ranelate 濃度的資料有限以大鼠與兔所進行的發育毒性試驗, 導致其子代骨骼與牙齒發生異常 ( 例如彎曲的長骨及波浪狀肋骨 ) 於大鼠身上, 這些影響在停止投予藥物後 8 週可回復環境風險評估依據歐洲環境風險評估指引對於 strontium ranelate 進行環境風險評估 Strontium ranelate 對自然環境不造成影響藥品性質 1. 賦形劑 :Aspartame (E951), Maltodextrin, Mannitol (E421) 2. 不相容性 : 無 3. 有效期間 :3 年將顆粒劑溶於水後 24 小時內, 形成的懸浮液是穩定的但是建議製成懸浮液後立即服用 4. 儲存條件 :25 以下包裝每盒含 2 ~500 小包 ( 請參考用法用量 ) 藥商 : 新加坡商施維雅股份有限公司台灣分公司地址 : 台北市松江路 168 號 3 樓電話 :(02) 製造廠及廠址 (Manufacturer): Les Laboratoires Servier Industrie 905 route de Saran Gidy France 10

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Microsoft Word - 3. PI-PROTOS 2g-Taiwan-CHN-TFDA Comments _Cleasr 本藥仍在藥物不良反應監測期間, 以期能快速辨識出新的安全性資訊專業醫療照護人員應通報疑似不良反應, 請參閱不良反應章節補骨挺疏 2 公克 PROTOS 2g 衛署藥輸字第 024763 號組成每小包 (sachet) 含 strontium ranelate... 2.0 gm 賦形劑 : 每小包含有 aspartame (E951) 20 mg 全部的賦形劑請參考藥品性質劑型黃色顆粒劑