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1 提名国家科技进步奖项目公示 项目名称 胞外基质降解产物的抗肿瘤作用 蛋白质工程改造及其应用 项目简介 : 胞外基质对肿瘤及微环境细胞增殖和迁移有重要调控作用, 自 1990 年代 angiostatin 和 endostatin 被报道具有抗肿瘤血管新生活性以来, 胞外基质降解成分已成为抗肿瘤药物开发热点 该团队是国际上较早开展胞基质降解片段结构与功能及应用转化研究团队之一 : 华子春早在 1993 年在国内发表单个 kringle 功能研究论文 ; 徐根兴于 1997 年在申请内皮抑素基因及其抗肿瘤血管再生应用并获授权 ; 黄明东在国际上率先解析尿激酶受体 upar 和多个相关配体及其复合物的空间结构 并用于指导 upa 抑制剂的设计 该项目处于总体与国际同类研究并跑 局部领跑的状态 项目组以胞外基质蛋白酶降解系统及其胞外蛋白降解产物的结构 功能 调控和改造及其应用为研究对象 聚焦于包括血管新生 肿瘤转移在内的抗肿瘤活性, 形成了从细胞表面的蛋白质酶及其受体的调控, 到纤溶酶原激活系统的蛋白质降解片段, 再到胞外基质成分降解产物的结构与功能关系及作用机制的研究体系 ; 并在上述天然蛋白降解片段结构 功能及机制研究的基础上, 进一步开展蛋白质工程改造和应用转化, 开发基于胞外基质降解产物或以胞外基质成分为靶点的新型抗肿瘤药物或肿瘤特异性诊断药物 该项目发表 SCI 论文 73 篇, 被 SCI 被他引 1000 多次, 被抗血管生成疗法创始人 美国科学院 Judah Folkman 院士, 美国科学院和美国艺术与科学院两院院士 Bert Vogelstein 教授等本领域顶尖科学家大篇幅引用和肯定 ; 1 项成果入选 1999 年科学基础科学研究十大新闻 项目团队共获授权 12 件,5 项在企业应用转化, 其中 1 个一类生物制品新药已完成三期临床研究 ;1 项技术开发的保健食品获准在市场推广试用

2 客观评价 : 1 1 项研究成果以 我国科学家发现抑制肿瘤血管生成的基因 为题被科 技部评为 1999 年科学基础科学研究十大新闻 2 endostatin 早已转让企业进行一类生物制品新药开发, 目前已完成三期 临床研究 江苏苏豪集团投资有限公司在市场报告分析报告 守得云开见 月明 论江苏吴中内皮抑素三期临床试验数据公布对市场的影响 详细分 析 高度评价了该项目研发和产学研转化的内皮抑素一类新药的 III 临床 试验结果及其市场前景 3 利用细菌与 endostatin 联合治疗显著提高 endostatin 的治疗效果 并有 望不产生耐药 ; 利用长双岐杆菌和青春双岐杆菌携带 endostatin 基因, 通 过口服给药途径, 是国际上最早证明可以利用肠道益生菌 -- 双岐杆菌通过 口服给药途径 实现和达到基因治疗所期待的良好抗肿瘤效果的先驱性研 究工作之一, 因此已经成为 endostatin 基因治疗 或细菌载药等研究领域 的经典引用文献 以这两项创新性研究为代表的研究成果及论文被包括抗 血管生成疗法的创始人 美国科学院院士 Judah Folkman 教授, 国际肿瘤研 究领域的权威 美国科学院和美国艺术与科学院两院院士 Bert Vogelstein 教授等本领域顶尖科学家在国际著名学术刊物 Nature Reviews Cancer (IF34.244) Nature Reviews Microbiology (IF24.727) The Lancet Oncology (IF26.509) Advanced Drug Delivery Reviews (IF15.606) Microbiology and Molecular Biology Reviews (IF14.167) Trends in Mcirobiology (IF9.5) Current Opinion in Biotechnology (IF8.314) Annu. Rev. Food Sci. Technol. (IF6.95) Critical Reviews in Oncology/Hematology (IF5.039) 等大篇幅引用和肯定 推广应用情况 : 由该项目关于 endostatin 基因及其应用的应用转化研发的一类生物制品新药 重组人内皮抑素注射液 目前已完成 III 期临床试验 该项目关于 endostatin 递送 RNA 干扰药物的已转让企业进行科研试剂的开发和应用 该项目关于纤溶酶原 Kringle5 变体的正在合作进行一类新药候选药物开发 该项目关于双岐杆菌载药的已转让企业进行食品开发 该项目还有多个和多项技术被国内外研究机构实施应用

3 主要知识产权证明目录 : 知识产权类别 知识产权具体名称 国家 ( 地区 ) 授权 授权日期 证书编 权利人 人 状态 一种肿瘤靶向 ZL 南京大 华子春 的人纤溶酶原 学 姜为为 Kringle5 变体 及其应用 7 一种人实体肿 ZL 徐根兴徐根兴 瘤血管内皮细 任敏东 胞增殖抑制因 许琳 子的基因克隆 方法及在抗肿 瘤血管再生治 疗中的应用 转人实体瘤内 ZL 徐根兴徐根兴 皮抑制因子 傅更锋 ( Endostatin 徐江英 ) 基因双歧杆 樊燕蓉 菌的方法 刘新卷 汪振诚 尿激酶催化结 ZL 科 构域突变体的 赵更香, 表达 纯化以 袁彩 及结晶 究所

4 对苯醌衍生物 ZL 科 及其用途 胡立宏, 39.X 林忠辉, 9 张贵平, 究所 ; 洪泽彬, 科 陈方磊 学院上 海药物 研究所 用于抗肿瘤治 ZL 科 疗的医用光敏 陈锦灿, 剂及其制备方 袁彩, 石 法 2 小莉, 叶 究所 晓明 肿瘤靶向光敏 ZL 科 免疫偶联物的 周山勇, 制备方法及其 陈卓, 陈 应用 8 锦灿, 胡 究所 萍 突变型人纤溶 ZL 中山大 高国全 酶原 kringle 学 杨霞 蔡 及其制备方法 卫斌 李 及应用 朝阳 内皮抑素 ZL 南京大 徐根兴 ( endostatin 学 ; 江 殷妍 郭 ) 作为递送系 苏省基 佳佳 张 统和化学合成 6 因药物 昌栋 的 RNA 干扰分 工程研 子组成的组合 究中心 物及应用 一种抗 PEDF ZL 中山大 高国全 单克隆抗体及 学 杨霞 齐 其制备方法和 炜炜 戴 应用 6 智育

5 主要完成人情况 : 1 华子春, 排名 1, 处长, 教授, 工作单位 : 南京大学, 完成单位 : 南京大学, 是该项目组织者和主要负责人, 对创新点 均有重要贡献 2 徐根兴, 排名 2, 技术总监, 研究员, 工作单位 : 南京大学, 完成单位 : 南京大学, 是该项目主要贡献人, 对创新点 有重大贡献, 是一类新药的主要研发人 3 黄明东, 排名 3, 院长, 教授, 工作单位 : 福州大学, 完成单位 : 科究所, 是该项目主要贡献人, 对创新点 有重大贡献 4 高国全, 排名 4, 副院长, 教授, 工作单位 : 中山大学, 完成单位 : 中山大学, 是该项目重要贡献人, 对创新点 均有较多贡献 5 庄红芹, 排名 5, 副教授, 工作单位 : 南京大学, 完成单位 : 南京大学, 是该项目重要贡献人, 对创新点 1.2 有较多贡献 6 房学迅, 排名 6, 教授, 工作单位 : 吉林大学, 完成单位 : 吉林大学, 是该项目重要贡献人, 对创新点 1.3 有重要贡献 7 侯亚义, 排名 7, 教授, 工作单位 : 南京大学, 完成单位 : 南京大学, 是该项目重要贡献人, 对创新点 3.4 有较多贡献 主要完成单位及创新推广贡献 : 南京大学 : 项目主要完成单位南京大学发现了尿激酶受体 upar 的系列新相互作用蛋白, 揭示这些相互作用蛋白作为调控肿瘤细胞粘附 转移 凋亡的新方法及其机制 ; 发现中药单体雷公藤内酯醇协同增强胞外微环境的降解片段 ATF 和 vasostatin 的抗肿瘤疗效及其机制 ; 研制了一个具有更好的抗肿瘤疗效的 ATF-VAS 融合蛋白, 是创新点 1 的主要贡献单位之一 在国内最早开展 kringle 结构域研究, 通过蛋白质工程改造获得 1 个肿瘤靶向的 PK5 变体, 发现了 PK5 增强肺癌对放疗敏感性的新作用, 是创新点 2 的主要贡献单位之一 该单位完成了 endostatin 的表达,endostatin 的益生

6 菌口服给药及基因治疗方法,endostatin 作为基因治疗载体的新功能, endostatin 与细菌联合应用等研究内容, 是创新点 2 的贡献单位 ; 在创新点 5 中, 该单位开展了 vasostatin 的表达及其功能,MK 及其缺失变体在肿瘤发生发展中的作用及机制, 研制了靶向 MK 的单链抗体 - 阿霉素抗肿瘤偶联药物, 是创新点 3 的主要贡献单位 该单位是 3 件的权人或共同权人, 其中 2 件获得转让或开发 在 15 篇代表作中, 该单位是 5 篇代表论文的完成单位 科究所 : 科究所在国际上率先解析尿激酶受体 upar 和多个相关配体及其复合物的空间结构 并用于指导高特异性 upa 抑制剂的设计 并利用的光敏剂标记蛋白质的方法制备了光敏剂标记的重组 ATF 片段与人血清白蛋白 HSA 融合蛋白 (ATF-HSA:CPZ), 发现 ATF-HSA:CPZ 不仅是的肿瘤特异性细胞毒剂, 而且是肿瘤特异性成像探针, 是创新点 1 的主要贡献单位之一 该单位是 4 件的权人或共同权人 在 15 篇代表作中, 该单位是 2 篇代表论文的完成单位 中山大学 : 中山大学主要完成了以下工作 :1 系统探讨了血管新生抑制因子人纤溶酶原片段 PK5 对恶性肿瘤 视网膜和角膜血管增生性疾病的治疗作用和分子机制 证明人纤溶酶原具有阻断视网膜 角膜血管增生和渗漏的作用 ;2 发现了激肽释放酶结合蛋白 KBP 抑制新生血管生成的新机制 该单位对创新点 均有较多贡献, 是 2 件的权人 在 15 篇代表作中, 该单位是 6 篇代表论文的完成单位 吉林大学 : 吉林大学通过肽库筛选获得与 MMP-14 特异结合的亲和多肽, 经荧光标记后首次实现了靶向单一 MMP 的特异性肿瘤成像, 对创新点 1 有较多贡献 在 15 篇代表作中, 该单位是 1 篇代表论文的完成单位

7 完成人合作关系说明 : 1 一完成人华子春与二完成人徐根兴一直围绕 endostatin 及其他抗肿瘤药物研究具有长期科研合作, 迄今合作发表论文 5 篇, 申请 2 项, 合编著作 1 部 2 一完成人华子春与三完成人黄明东一直长期从事尿激酶及其受体的结构与功能研究, 长期合作讨论相关课题的进展 开展科研合作 迄今合作申请并获得 1 项,2017 年 3 月黄明东负责主办的国际会议 8th International Symposium Serpins and Proteases in Health and Disease 专门邀请华子春做会议报告 Making kringle domains better antitumor therapeutics 3 一完成人华子春与四完成人高国全一直长期从事纤溶酶原 Kringle5 的结构与功能研究, 长期就课题开展科研合作和讨论 迄今合作申请并获得 1 项, 共享基因工程表达载体和 Kringle5 研究数据 4 一完成人华子春与五完成人庄红芹长期合作, 迄今共合作发表论文 27 篇 合著专著 1 部 5 一完成人华子春与六完成人房学迅长期合作抗肿瘤药物研究, 迄今共合作发表论文 1 篇, 房学迅主持的多次会议, 邀请华子春做会议报告 6 一完成人华子春与七完成人侯亚义长期合作抗肿瘤药物靶点研究, 迄今共合作发表论文 4 篇

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