第二十一章 抗肿瘤药
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- 紬运 元
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1 第十三章抗肿瘤药 13.1 学习要求 掌握抗肿瘤药的分类及其代表药物 ; 掌握氮芥类药物的结构特点及各部分的作用 ; 氮芥类抗肿瘤药物的作用机制 ; 掌握干扰 DNA 合成的药物的作用机制 ; 了解卡莫氟 喜树碱 紫杉醇的化学结构和临床用途 ; 掌握代表药物环磷酰胺 氟尿嘧啶 6- 巯嘌呤的化学名称 化学结构 理化性质及主要临床用途 ; 熟悉氮甲 卡莫司汀 米托蒽醌 阿霉素 硫酸长春新碱 顺铂 卡铂 甲氨喋呤的化学结构 作用特点和临床用途 13.2 内容简述 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病, 其死亡人数在所有疾病死亡人数中列第二位, 仅次于心血管疾病 肿瘤的治疗方法包括手术治疗 放射治疗和药物治疗 ( 化学治疗 ), 很大程度上仍是以抗肿瘤药物的化学治疗为主, 近年来, 肿瘤的生物治疗包括基因治疗也已成为治疗肿瘤的重要手段之一 肿瘤是由于细胞或变异细胞异常增殖并形成肿块而致 ; 临床上将人体瘤分为良性和恶性两大类 良性肿瘤称为廇, 其包在荚膜内, 增殖慢, 不侵入周围组织 ( 即不转移 ); 恶性肿瘤根据发生部位不同, 又分为癌 肉瘤和母细胞瘤等, 其不包在荚膜内, 增殖迅速, 能侵入周围组织 ( 即转移 ), 因此潜在危险大 抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物, 又称抗癌药 自从 20 世纪 40 年代氮芥用于治疗恶性肿瘤以来, 经过几十年的发展, 化学治疗已经有了很大进展, 已由单一的化学治疗进入了联合化疗和综合化疗的阶段, 并能成功地治愈病人或明显地延长病人的生命, 因此抗肿瘤药物在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位 从中草药寻找抗肿瘤有效成分以及中西医结合的方法, 是我国抗肿瘤药物研究与开发的重要途径 ; 从海洋生物中寻找活性成分来预防和治疗肿瘤, 也越来越引起人们的兴趣 抗肿瘤药的分类 ( 结合作用机理和化学结构进行分类 ): 一 直接作用于 DNA, 破坏其结构和功能的药物氮芥类 : 氮甲 环磷酰胺乙撑亚胺类 ( 氮丙啶类 ): 替哌 塞替哌烷化剂类甲磺酸酯类 ( 非氮芥类烷化剂 ): 白消安亚硝基脲类 : 卡莫司汀三氮烯咪唑类 : 达卡巴嗪肼类 : 盐酸丙卡巴肼金属铂络合物 : 顺铂 卡铂博来霉素类 : 博来霉素 放线菌素 D 高三尖杉酯碱 DNA 拓扑异构酶抑制剂作用于 TopoⅠ: 喜树碱及其衍生物嵌入型 ( 蒽醌类 ): 阿霉素 / 柔红霉素作用于 TopoⅡ
2 非嵌入型 ( 鬼臼毒糖苷衍生物 ): 依托泊苷 / 替尼泊苷二 干扰 DNA 和核酸合成的药物尿嘧啶衍生物 : 氟尿嘧啶嘧啶拮抗物胞嘧啶衍生物 : 盐酸阿糖胞苷嘌呤拮抗物 : 巯嘌呤叶酸拮抗物 : 氨基蝶呤 甲氨蝶呤三 抗有丝分裂, 影响蛋白质合成的药物在微观蛋白上有一个结合位点的药物 : 秋水仙碱 鬼臼毒在微观蛋白上有两个结合位点的药物 : 长春碱 长春新碱作用在聚合状态微管的药物 : 紫杉醇及其衍生物 直接作用于 DNA, 破坏其结构和功能的药物这类药物主要通过和 DNA 相作用, 从而影响或破坏 DNA 的结构和功能, 使 DNA 在细胞增殖过程中不能发挥作用 一 烷化剂类抗肿瘤药物 : 烷化剂也称生物烷化剂, 是最早用于抗肿瘤的药物, 也是抗肿瘤药物中最重要的一类药物 这类药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物, 进而与生物大分子 ( 主要是 DNA 也可以是 RNA 或某些重要的酶类 ) 中含有丰富电子的基团 ( 如氨基 巯基 羟基 羧基和磷酸基等 ) 发生共价结合, 使 DNA 分子丧失活性或发生断裂 生物烷化剂属于细胞毒类药物, 在抑制和毒害增殖活跃的肿瘤细胞的同时, 对其他增殖较快的正常细胞也同样产生抑制作用, 因而会产生许多严重的副作用 氮芥类是 β- 氯乙胺类化合物的总称, 对淋巴组织有损伤作用, 可以用于淋巴肉瘤和何杰金氏病的治疗 氮芥类药物结构包括两部分, 即烷基化部分 ( 抗肿瘤活性的功能基 ) 和载体部分 ( 用以改善该类药物在体内的吸收 分不等药代动力学性质, 提高选择性和抗肿瘤活性以及影响药物毒性 ) 根据载体不同, 可将氮芥类药物分为脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸及多肽氮芥和杂环氮芥等 氮芥类抗肿瘤药物的作用机理 : 氮芥类药物及大多数烷化剂主要是通过和 DNA 上鸟嘌呤和胞嘧啶碱基发生烷基化, 产生 DNA 链内 链间交联或 DNA 蛋白质交联而抑制 DNA 的合成, 组织细胞分裂 二 金属铂配合物 : 1969 年首次报道了顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制活性, 此后引起了人们对金属配合物抗肿瘤活性研究的重视, 合成了大量的金属化合物, 包括铂 铑 钌 锗 锡等元素的配合物, 并证实了它们的抗肿瘤活性, 尤以铂配合物活性显著 铂配合物的作用机理是使肿瘤细胞 DNA 复制停止, 阻碍细胞分裂 三 作用于 DNA 拓扑异构酶的药物 : DNA 拓扑异构酶 (topoisomerase, Topo) 是细胞的一种基本酶, 在许多与 DNA 有关的遗传功能中显示重要作用, 是抗肿瘤药物研究的新靶点 在天然状态时,DNA 分子是以超螺旋的形式存在, 在复制和转录的过程中,DNA 拓扑异构酶催化 DNA 的超螺旋状态与解旋状态拓扑异构体之间相互转化 ; 而且 DNA 拓扑异构酶在催化超螺旋 DNA 链解旋时, 使 DNA 分子中的结合位点暴露, 从而使参与复制或转录的各种调控蛋白发挥作用
3 根据作用机制不同,DNA 拓扑异构酶可分为拓扑异构酶 Ⅰ(Topo Ⅰ, 催化 DNA 单链的断裂 - 再连接反应 : 先切开双链 DNA 中的一条链, 使链末端沿螺旋轴按拧松超螺旋的方向转动, 而后将切口接合 ) 和拓扑异构酶 Ⅱ(Topo Ⅱ, 同时切断 DNA 双链, 使一段 DNA 通过切口, 然后断端按原位连接而改变 DNA 的超螺旋状态 ) ( 一 ) 作用于拓扑异构酶 Ⅰ 的抗肿瘤药物临床上以 DNA 拓扑异构酶 Ⅰ 作为作用靶点的抗肿瘤药物主要有喜树碱及其衍生物 喜树碱 (camptothecin) 和羟基喜树碱 (hydrocamptothecin) 是从珙桐科植物喜树中分离得到的生物碱, 结构如下式所示, 具有较强的细胞毒性, 对消化道肿瘤 ( 如胃癌 结肠癌和直肠癌等 ) 肝癌 膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效 但是毒性较大, 水溶性较差 为了解决水溶性问题 曾将其内酯环打开制成水溶性的羟基酸钠用于临床, 但其抗肿瘤活性只有 camptothecin 的十分之一, 而毒性大大增加, 使 camptothecin 得应用极大受阻 到 20 世纪 80 年代后期发现了 camptothecin 的新作用机理, 即作用于 DNA 拓扑异构酶 Ⅰ, 而使 DNA 复制 转录等受阻, 最终导致 DNA 的断裂, 有重新引起人们的重视, 设计合成了一些水溶性较大的衍生物, 其中有些具有较好抗肿瘤活性, 结构如下 依立替康临床用其盐酸盐, 属前体药物, 在体内代谢为 SN-38 而起作用, 主要用于小细胞和非小细胞肺癌 结肠癌 卵巢癌 子宫癌和恶性淋巴瘤等 ; 拓扑替康是半合成水溶性喜树碱衍生物, 主要用于转移性卵巢癌的治疗, 对小细胞肺癌 乳腺癌 结肠癌 直肠癌的疗效也比较好 ( 二 ) 作用于拓扑异构酶 Ⅱ 的抗肿瘤药物 1 嵌入型抗肿瘤药物嵌入型抗肿瘤药物的作用机理 : 通过插入到 DNA 相邻的碱基对之间, 以嵌入的形式与 DNA 双螺旋形成可逆的结合, 从而 DNA 和 TopoⅡ 形成的复合物僵化, 最终使 DNA 断裂而达到治疗肿瘤的目的 20 世纪 70 年代发展起来的蒽醌类药物阿霉素 ( 多柔比星, 不仅可用于治疗急慢性白血病和恶性淋巴瘤, 而且可用于治疗乳腺癌 甲状腺癌 肺癌 卵巢癌和肉瘤等实体瘤 ) 和柔红霉素 ( 主要用于治疗急性白血病 ) 及其衍生物即属于嵌入型抗肿瘤药物 主要副作用为骨髓抑制和心脏毒性, 因此对该类药物的研究主要致力于改造柔红霉糖的氨基和羟基来寻找心
4 脏毒性较低的化合物 2 非嵌入型抗肿瘤药物作用于拓扑异构酶 Ⅱ 的费嵌入型抗肿瘤药物主要是鬼臼毒的糖苷衍生物 鬼臼毒 (podophyllotoxin) 是从喜马拉雅鬼臼和美鬼臼的根茎中分离得到的生物碱, 有较强的细胞毒作用, 由于毒性反应比较严重故不能用于临床, 经过对鬼臼毒进行结构改造, 发现有较好活性的化合物依托泊苷 ( 对小细胞肺癌 淋巴瘤和睾丸肿瘤等疗效突出 ) 和替尼泊苷 ( 位脑瘤首选药物 ) 用于临床, 两者均属表鬼臼毒衍生物, 结构如下 为了解决依托泊苷和替尼泊苷水溶性差的问题, 曾采取加入增加水溶性的辅助物质, 但是增加水溶性后的产品在使用中往往会引起低血压和高过敏性 ; 后来在依托泊苷 4 位酚羟基上引入磷酸酯结构得到依托泊苷磷酸酯, 既解决了水溶性问题又未见上述不良反应, 为一前药 其剂量限制性毒性为中性粒细胞减少 干扰 DNA 合成的药物这类药物又称为抗代谢物抗肿瘤药 (antimetabolite antitumor agents), 是通过抑制 DNA 合成中所需的叶酸 嘌呤 嘧啶以及嘧啶核苷途径, 从而抑制肿瘤细胞的生成和复制所必需的代谢途径, 导致肿瘤细胞死亡 该类药物在肿瘤的化学治疗上约占 40% 左右 由于正常细胞和肿瘤细胞之间存在生长分数的差异, 所以抗代谢药物仍能杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞, 但其选择性较小, 对增殖较快的正常组织如骨髓 消化道黏膜等也呈现毒性 抗代谢药物抗瘤谱较窄, 临床上多数用于治疗白血病, 一般无交叉耐药性 一 嘧啶拮抗物 : 嘧啶拮抗物主要包括尿嘧啶和胞嘧啶衍生物 1 尿嘧啶衍生物尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快 根据生物电子等排原理, 以卤原子代替尿嘧啶中的氢原子而形成的卤代尿嘧啶衍生物, 以氟尿嘧啶 (fluorouracil) 的抗肿瘤活性最好 ( 抗瘤谱比较广, 对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效, 对直肠癌 结肠癌 胃癌 乳腺癌和头颈部癌等有效, 是治疗实体肿瘤的首选药物 ) 2 胞嘧啶衍生物在研究尿嘧啶构效关系时发现, 如果将尿嘧啶 4 位的氧被氨基取代后得到胞嘧啶衍生物, 也有较好的抗肿瘤作用, 如阿糖胞苷, 主要用于治疗急性粒细胞白血病 二 嘌呤拮抗物 : 腺嘌呤和鸟嘌呤是 DNA 和 RNA 的重要组分, 次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体 嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物, 如巯嘌呤 硫唑嘌呤 硫鸟嘌呤和喷司他丁等
5 三 叶酸拮抗物 : 叶酸是核酸生物合成代谢物, 也是红细胞发育生长的重要因子, 临床用作抗贫血药 氨基蝶呤 ( 白血宁, 主要用于银屑病的治疗 ) 和甲氨蝶呤 ( 主要用于治疗急性白血病 ) 已经用于临床, 结构如下 如果甲氨蝶呤大剂量静滴引起中毒时可用亚叶酸钙解救 亚叶酸钙无抗肿瘤活性, 但是可提供叶酸, 因此与甲氨蝶呤合用时可降低甲氨蝶呤的毒性而不降低其抗肿瘤活性 抗有丝分裂的药物药物干扰细胞周期的有丝分裂阶段可抑制细胞分裂和增殖 在有丝分裂的中期, 细胞质中形成纺锤体, 分裂后的染色体排列在中间的赤道板上, 到有丝分裂后期这两套染色体靠纺锤体中微管及其动力蛋白的相互作用向两级的中心体移动, 在有丝分裂的末期到达两极的染色体分别形成两个子细胞的核 抗有丝分裂的药物作用于细胞中的微管, 从而阻止了染色体向两极中心体的移动, 抑制细胞分裂和增殖 微管 (Microtube) 是细胞内的丝状结构, 所有真核细胞内都存在, 为中空的管状蛋白, 称为微管蛋白 (tubulin), 包括 α 和 β 两个亚基, 除在有丝分裂中起作用外, 还有多种功能, 对维持细胞形态 固定细胞器位置 参与细胞的位移活动和细胞内物质的运输等起重要作用 有丝分裂抑制剂与微管蛋白有很强的亲和力, 这些抑制剂大多是从高等植物提取的天然产物及其衍生物 一 在微管蛋白上有一个结合位点的药物 : 主要有秋水仙碱 (colchicine, 结构如下 ) 秋水仙胺以及鬼臼毒, 作用于微管蛋白上的同一个结合位点 秋水仙碱系从百合科植物秋水仙中提取得到的生物碱, 是典型抗有丝分裂药物, 对乳腺癌疗效较好, 对皮肤癌 宫颈癌等也有治疗作用 ; 但是毒性较大, 如骨髓抑制 胃肠道反应 多发性神经炎和脱发等, 因此临床已经基本不用于肿瘤的治疗, 只用于抗痛风和抗风湿性关节痛 结构中 C 环是与微管蛋白结合的部位, 在微管蛋白二聚体上有一个与 colchicine 相结合的高亲和位点, 该结合位点位于 α 亚基和 β 亚基之间 结合后阻止微管蛋白的聚合反应, 阻止纺锤丝形成, 染色体不能向两极移动, 最后因细胞核结构异常而导致细胞死亡 Colchicine
6 结构中 7 位为一手性碳原子,7S-(-)- 构型的对映体具有抗肿瘤活性,1,2,10 位的甲氧基和 9 位的羰基是秋水仙碱和微管蛋白的必不可少结合部位, 如果将 9 位羰基和 10 位甲氧基互换, 得到的衍生物将不能和微管蛋白结合, 其抗肿瘤活性消失 二 在微管蛋白上有两个结合位点的药物 : 这类药物主要有长春碱 (vinblastine) 美登木素等生物碱, 在微管蛋白上有两个结合位点, 而且均与 colchicine 的结合位点不同, 但也是抑制微管聚合 长春碱类抗肿瘤药物系由夹竹桃科植物长春花分离得到的具有抗肿瘤活性的生物碱 主要有长春碱 ( 用于治疗各种实体瘤 ) 长春新碱( 用于治疗儿童急性白血病 ) 其它半合成衍生物长春地辛 ( 长春酰胺, 对急性淋巴细胞性白血病及慢性粒细胞性白血病有显著疗效 ) 长春瑞宾( 对肺癌, 尤其对非小细胞肺癌的疗效好, 还用于乳腺癌 卵巢癌和食道癌的治疗 ) 三 作用在聚合状态微管的药物 : 这类药物主要是紫杉烷类药物, 主要有紫杉醇及其衍生物 紫杉烷类药物的抗肿瘤机制是通过诱导和促进微管蛋白聚合成微管, 同时抑制所形成微管的解聚, 产生稳定的维管束 使微管束的正常动态再生受阻, 细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体, 从而抑制了细胞分裂和增殖 与秋水仙碱 长春碱类诱导微管解聚的作用正相反 紫杉烷类药物和微管蛋白的结合位点总是发生在已成为聚合状态的微管上, 不是在游离的微管蛋白二聚体上, 这一点也与秋水仙碱 长春碱类药物不同 紫杉醇 (paclitaxel, 商品名为 Taxol) 最先是从美国西海岸的短叶红豆衫的树皮中提取得到的一个具有紫杉烯环的二萜类化合物, 主要用于治疗卵巢癌 乳腺癌及非小细胞肺癌, 结构如下图所示 杉醇在使用过程中出现的主要问题 :1 来源有限, 因为在数种红豆杉属植物中含量很低 ( 最高约 0.02%); 紫杉生长缓慢, 树皮剥去后不能再生, 树木将死亡 ;2 难以制成合适
7 制剂, 因为水溶性很差 (0.03%mg/ml) 后来, 在浆果紫杉的新鲜叶子中提取得到 paclitaxel 的前体 10- 去乙酰浆果赤霉素 Ⅲ( 含量约 0.1%), 以此作为半合成原料制备紫杉醇及其衍生物多西紫杉醇 ( 其水溶性好, 抗癅谱更广对大多数实体瘤都有效 ) 典型药物一 氮甲 1 化学名称:(±)-N- 甲酰 - 对 -[ 双 (β- 氯乙基 ) 氨基 ] 苯丙氨酸, 甲酰溶肉瘤素 ; 2 主要临床用途: 本品对精原细胞瘤的疗效较为显著, 对多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤也有效 ; 3 使用特点: 选择性较高, 毒性低, 可口服 二 环磷酰胺 1 化学名称:N,N- 双 (2- 氯乙基 )-2H-1,3,2- 氧氮磷杂环己烷 -2- 胺 -2- 氧化物一水合物, 又名癌得星 ; 2 主要临床用途: 本品抗瘤谱较广, 主要用于恶性淋巴瘤, 急性淋巴细胞白血病, 多发性骨髓瘤 肺癌 神经母细胞瘤等 ; 3 作用特点: 前体药物, 作用温和毒性低 ( 在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺基 ) 4 环磷酰胺的合成: 三 氟尿嘧啶 1 化学名称:5- 氟 -2,4-(1H,3H)- 嘧啶二酮 ; 2 主要临床用途: 抗瘤谱较广, 对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效, 对结肠癌 直肠癌 胃癌和乳腺癌 头颈部癌等有效, 为治疗实体瘤的首选药物 ; 3 作用机制: 通过抑制胸腺嘧啶合成酶 (TS) 来抑制 DNA 的合成, 最后导致肿瘤细胞
8 死亡 ; 4 氟尿嘧啶的合成 : 5 主要副作用 : 严重的消化道反应和骨髓抑制等 四 巯嘌呤 1 化学名称 :6- 嘌呤巯醇一水合物,6-MP; 2 主要临床用途 : 治疗各种急性白血病的, 对绒毛膜上皮癌 恶性葡萄胎也有效 ; 3 巯嘌呤的合成 : 五 顺铂 1 化学名称:(Z)- 二氨二氯铂 ; 2 主要临床用途: 顺铂 (Cisplatin) 是第一个用于临床的抗肿瘤铂配合物 ; 目前公认的治疗睾丸癌和卵巢癌一线药物 ; 3 作用机制: 使肿瘤细胞 DNA 复制受阻, 阻碍细胞分裂 ; 4 特点: 顺式为活性构型, 反式无效
9 13.3 本章知识点 1 抗肿瘤药的分类; 烷化剂类抗肿瘤药物的分类 ; 2 氮芥类药物的结构特点及各部分的作用; 3 抗有丝分裂药物的分类 来源 作用特点以及结构特点; 4 代表药物环磷酰胺 氟尿嘧啶 6- 巯嘌呤 氮甲 顺铂的化学名称 化学结构 理化性质及主要临床用途 ; 5 甲氨蝶呤临床应用特点; 6 喜树碱 紫杉醇 长春碱以及秋水仙碱的抗肿瘤作用机制; 7 卡莫司汀的类属 结构 化学名称及作用机理; 13.4 习题 一 判断题 : 1 紫杉烷类药物的抗肿瘤作用机制为诱导和促使微管蛋白聚合成微管, 同时抑制所形成 的微管解聚, 产生稳定的维管束 使维管束的正常动态再生受阻, 细胞在有丝分裂是不能形 成的有丝分裂纺锤体, 从而抑制了细胞分裂和增殖 ( ) 2 秋水仙碱和长春碱类抗肿瘤药物均是通过抑制微管聚合产生作用 ( ) 3 甲氨蝶呤大剂量静滴引起中毒时可用亚叶酸钙解救 ( ) 4 卡莫司汀 顺铂和巯嘌呤都为抗代谢物抗肿瘤药 ( ) 5 依托泊苷通过作用于拓扑异构酶 Ⅰ 而产生抗肿瘤作用 ( ) 6 喜树碱是拓扑异构酶 Ⅰ 抑制剂 ( ) 7 顺铂的反式异构体可直接作用于 DNA 破坏其功能和结构产生有抗肿瘤活 ( ) 8 环磷酰胺是一前体药物, 在体外几乎无抗肿瘤活性, 进入体内经肝脏活化发挥作用 ( ) 9 抗肿瘤药物按照作用原理可分为直接作用于 DNA 破坏其结构和功能的药物 干扰 DNA 和核酸合成的药物和抗有丝分裂影响蛋白质合成的药物三大类 ( ) 10 氮芥类药物的结构包括两部分即烷基化部分和载体部分 ( ) 二 写出下列药物的化学结构式 化学名称以及主要临床用途 : 1 氟尿嘧啶 2 氮甲 3 巯嘌呤 4 顺铂 13.5 习题解答 ( 部分习题解答思路及答案 ) 一 判断题 : 题序 答案
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Ch.3. Acylation Reaction
Ch.3. Acylation eactions 酰化反应 ebei University of Science and Technology Introduction 在 C 和 S 等原子上引入酰基的反应 主要方法 : 直接法和间接法两种 Direct Methods: Electrophilic Z S S Z ucleophilic Z=al, C',. '', ' S=', '', Ar
福建农林大学硕士学位论文番茄抗叶霉菌相关基因的鉴定及 TRV 16K 基因的功能分析姓名 : 郑璐平申请学位级别 : 硕士专业 : 分子病毒学指导教师 : 吴祖建 ; 蔡新忠 20070401 番茄抗叶霉菌相关基因的鉴定及 TRV 16K 基因的功能分析 作者 : 郑璐平
材料! 方法! # 基因的扩增及其序列分析
生物技术通报 黄艳燕 黄靖华 卢福芝 孙靓 彭立新 周兴 黄日波 利用 的方法从鼠李糖乳杆菌基因组 中扩增到 乳酸脱氢酶基因 并连接到载体 上 构建表达质粒 将重组质粒 转化大肠杆菌 重组菌株经 诱导表达 电泳分 析表明 在大肠杆菌中实现了表达 表达产物的分子量约为 同时采用紫外分光光度法测定 乳酸脱氢酶的酶活 测得重组菌株的 乳酸脱氢酶活力为 最适反应温度为 最适 乳酸脱氢酶 克隆 表达 鼠李糖乳杆菌
國立中山大學學位論文典藏.PDF
國 立 中 山 大 學 中 國 文 學 系 ( 暑 期 專 班 ) 碩 士 在 職 專 班 碩 士 論 文 漢 初 異 姓 諸 侯 王 研 究 研 究 生 : 林 裕 斌 撰 指 導 教 授 : 劉 文 強 教 授 中 華 民 國 97 年 5 月 摘 要 本 篇 論 文 探 究 的 對 象 是 漢 朝 初 年 八 位 異 姓 諸 侯 王, 並 涵 蓋 與 操 縱 他 們 興 盛 殞 落 息 息 相
商 周 三 代 年 代 學 的 研 究 經 過 近 五 年 的 努 力, 完 成 夏 商 周 年 表 本 大 事 概 覽 中 夏 商 周 三 代 的 大 事 紀 年, 即 採 用 夏 商 周 斷 代 工 程 的 考 論 成 果 對 於 無 法 考 證 年 份 的 史 事 或 發 生 在 史 前 時
中 外 歷 史 大 事 概 覽 編 者 說 明 : 1. 傳 說 時 代 與 夏 商 周 年 表 : 人 類 在 未 有 文 字 記 事 之 前, 口 耳 相 傳 的 神 話 傳 說, 是 先 民 對 自 然 變 化 的 體 驗 與 歷 史 經 歷 的 口 述 這 些 傳 說, 或 者 存 有 誇 張 和 穿 鑿, 隨 著 考 古 文 物 的 出 土 與 歷 史 學 家 的 努 力, 汰 偽 存 真,
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臺 北 縣 立 樟 樹 國 中 96 學 年 度 第 二 學 期 區 域 性 自 然 科 學 領 域 資 賦 優 異 教 育 方 案 實 施 計 劃 一 依 據 : ( 一 ) 特 殊 教 育 法 第 二 十 九 條 ( 二 ) 特 殊 教 育 法 施 行 細 則 第 四 條 第 二 項 ( 三 ) 身 心 障 礙 及 資 賦 優 異 學 生 鑑 定 標 準 二 目 的 : ( 一 ) 推 廣 資
第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科学 04 肺脏病临床研究 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科学 05 肝脏病临床研究 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105
2011 级七年制选择 5+3 培养模式学生转段结果学号录取单位录取专业 方向 032011245 003 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学 01 肾脏病临床研究 032011253 003 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学 01 肾脏病临床研究 039011116 003 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学 01
CIP / ISBN Ⅰ. Ⅱ. Ⅲ. - Ⅳ. E CIP ISBN 7-8
2004 CIP /. - 1996. 3 ISBN 7-80023-968-3 Ⅰ. Ⅱ. Ⅲ. - Ⅳ. E297. 4 CIP 96 03988 8796 100080 6 1 18 010 82517246 880 1230 32 14 305 1996 4 1 2004 4 2 1 ISBN 7-80023-968-3 /K888 28. 00 1 1945 8 11 2 1932 1840
女 中医七 11 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科 神经系统疾病临床研究 女 中西七 111 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科 脾胃病临床研究 女 中医七 11 第一临床医学院 ( 江
2011 级七年制专业选择 5+3 培养模式学生录取结果 学号 性别 班级 录取医院 录取专业 录取专业名称 录取方向名称 032011142 女 中西七 111 南京市中医院 105701 中医内科 039011115 女 中医七 11 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科 肿瘤临床研究 032011108 女 中西七 111 江苏省省中西医结合医院 105709 中西医结合临床
Ⅰ Ⅱ1 2 3 Ⅲ Ⅳ !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
WHO ---- ---- , 200 5% 8.6% 18.8% 200, 140 , MS MS 60 80 X 1999 WHO MS (2004.12) 1. BMI>25 >24 >28 BMI kg / m 2 2. 6.1mmol/L, 2h 7.8mmol/L 3. BP 140/90mmHg ( ) 4. TG 1.7 mmol/l /L HDL-C C
材料 方法
生物技术通报 陆敏 许黎明 吴宏宇 张继恩 李国栋 黄青山 溶葡萄球菌酶 是一种能高效裂解葡萄球菌细胞壁的肽链内切酶 已有研究表明其能够有效预防和去除奶牛乳腺中葡萄球菌的感染 但该酶在牛奶中的性质研究还缺少详细的研究数据 现对重组溶葡萄球菌酶在牛奶中的一些性质进行研究 检测了加入溶葡萄球菌酶后牛奶性状的变化和重组溶葡萄球菌酶在牛奶中的酶活的稳定性以及溶葡萄球菌酶在牛奶中的抑 杀菌活性 结果显示 重组溶葡萄球菌酶未改变牛奶的外观性状
002 临床医学系 老年医学 01 老年疾病 临床医学系 神经病学 02 癫痫 痴呆和头痛 医学影像学院 影像医学与核医学 01 体部 CT/MRI
bkyxsdm bkyxsmc bkzydm bkzymc bkyjfxdm bkyjfxmc ksbh zf 001 基础医学院 100102 免疫学 02 自身免疫 ( 风湿免疫 ) 106348100102002 319 001 基础医学院 100103 病原生物学 04 消化系统肿瘤与霉菌感染的相关研究 106348100103003 304 001 基础医学院 100104 病理学与病理生理学
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肿瘤学领域 (H16) 申请代码和研究方向一览表 (2014 年试用版 ) 申请代码领域内容研究方向 H1601 H1602 H1603 H1604 H1605 H1606 H1607 H1608 肿瘤病因 肿瘤发生 肿瘤遗传与表观遗传 肿瘤免疫 肿瘤预防 肿瘤复发与转移 肿瘤干细胞 肿瘤诊断 病毒与肿瘤发生化学因素与肿瘤发生物理因素 ( 含辐射 ) 与肿瘤发生细菌等微生物感染与肿瘤发生生活方式 (
干细胞和再生医学 科学学位 免考 免考 非定向 干细胞和再生医学 科学学位 免考 85 非定向 干细胞和再生医学 科学学位 免考 69 非定向 护理学 科学学位 免考 免考 非定向 护理学 科学学位
2018 年秋季报考博士上线考生名单 序号 准考证号 报考专业名称 学位类型外语成绩专业基础课成绩报考类别 备注 1 180371 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 2 180393 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 3 180427 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 4 180436 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 5 180474
2017 年医学院 ( 含转化院 遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩 准考证号 报考专业 外语政治业务 1 业务 2 总成绩 备注 病理学与病理生理学 病理学与病理生理学
2017 年医学院 ( 含转化院 遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩 准考证号 报考专业 外语政治业务 1 业务 2 总成绩 备注 103357000912484 病理学与病理生理学 72 72 242 0 386 103357000912003 病理学与病理生理学 71 72 242 0 385 103357000911503 病理学与病理生理学 77 73 234 0 384 103357000911098
第 期 牛文翰等 模板辅助合成氮掺杂的多孔碳基氧还原电催化剂的研究进展!"#$ %&' ' () * +,,,,,,( *,( - -, ( '+, *, -,,, +, ',,. /, ',,+, " $ 2 * ' /+ / / / (+ 5 (/(
第 # 卷第 # 期 # 年 月 =2>3(8 &27& "432"? @543A B 1%&# &&&( %&# 8-*%&&# & - % # CD%1/)* / % # # & # 9&,%&# " &%&./01 &-. # 9& ; ##&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& ( -& ; # #; ; & &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 9CC1/)*
第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医外科学 -01 普通外科疾病研究 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医外科学 -02 肛肠外科疾病研究 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 )
2012 级七年制选择 5+3 培养模式转段结果 学号录取学院录取专业 方向 039012123 002 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学 -01 肾脏病临床研究 032012310 002 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学 -01 肾脏病临床研究 039012128 002 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学