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1 国家科学技术进步奖推荐项目公示 (2017 年度 ) 项目名称 推荐单位 中药活性物质原位研究和质量控制的关键技术创新及产业化应用 中国分析测试协会 推荐意见 : 中药是我国的宝贵资源, 但药效物质不清晰 多成分活性物质间相互作用 分子机理不明确 质量控制体系难以建立等问题, 是制约其现代化和走向国际市场的瓶颈 本项目以中国科学院化学研究所在谱学技术和化学生物学研究领域的研究积累为基础, 以中药的物质基础研究为对象, 利用谱学技术和组学策略创建了一种全新的中药多成分活性物质原位快速筛选和结构鉴定一体化技术平台 利用该技术平台, 中国科学院化学研究所通过与北京市理化分析测试中心 中国中医科学院中药研究所和山东省分析测试中心合作, 已筛选出 146 个微量活性化合物, 发现 24 个新结构化合物, 开发 1 个国家 1.1 类抗非小细胞肺癌候选新药和 1 种创新中药复方候选新药 ; 研制出 37 种国家标准样品 ; 构建了国家标准样品体系 ( 数据库及实物库 ); 对 44 种中药材进行了质量体系再评价, 提升了中药材的质量标准 ; 阐释了抗肝癌中药复方的物质基础及分子机制, 解析了气虚血瘀证的发生机制, 为其诊疗提供了理论基础 本项目不仅为中药多成分活性化合物的获取及新药开发提供了全新的技术策略, 也为中药分子药理和中医分子病理的阐释提供了新的方法 构建的天然产物国家标准品体系, 打破了国外标准品的垄断, 为中药研究及中药产品质量控制提供了重要的技术支撑, 产生了较好的社会和经济效益 我推荐单位认真审阅了该推荐书及完成人的资格, 确认推荐材料真实有效, 相关栏目符合填写要求 经评审, 建议推荐该项目为国家科技进步奖二等奖

2 项目简介 中药物质基础研究和质量控制是中药现代化的核心问题, 但因中药具有多成分 整体性和机制复杂的特征, 一直难以突破活性物质的原位研究及质量控制的关键难题 本项目以解决中药物质基础的关键问题和质量控制的共性问题为目标, 以分子生物学和现代分析科学为工具, 以中药的整体构效和 组学 式分析为策略, 构建了全新的中药活性物质 ( 群 ) 研究的技术体系, 并应用于中药新活性物质的筛选 中药复方的分子药理阐释 中药国家标准样品的研制以及中药产品质量控制体系的建立, 取得了系列创新性成果 : 一 突破了中药活性物质 ( 群 ) 原位研究的关键技术, 在国际上首次提出了一种基于组学策略的中药活性物质筛选 - 鉴定一体化技术, 实现了中药复杂体系中活性分子的原位筛选和结构鉴定的同步完成 构建了首个 基于结构指导 的活性物质高通量筛选平台, 用于中药活性物质 ( 群 ) 的筛选和研究, 成功实现了高效 原位 整体地解析中药药效物质基础, 拓展了中药物质基础的研究空间 二 解决了中药标准品研制的共性难题, 构建了国内首个中药国家标准样品原位多成分谱学研制的技术平台, 建立了基于有效成分与生物靶标作用的中药质量控制的多维全息的指纹图谱质控体系 实现了对多成分标准样品的高效分离及立体结构的可视性标记, 成功研制了 37 种高难度中药活性成分的国家标准样品 ; 建成了包括 500 余种中药标准样品的数据库和实物库 ; 构建了多维 ( 功能维 结构维 ) 和结构全息化的中药一谱多指标的指纹图谱和质量控制体系, 在 44 个中药产品中得到了应用, 全面提升了中药产品的质量控制水平 三 基于高通量的活性物质 ( 群 ) 原位筛选鉴定技术平台, 实现了中药微量及痕量活性物质的快速筛选和分子药理研究 获取了 146 个用传统方法难以获得的微量及痕量活性物质, 首次报道新结构 24 个 从中药黄连中研制出 1 个国家 1.1 类全新结构的抗非小细胞肺癌候选新药, 已成功转让 建立了中药化合物数据库和 G- 四链体配体数据库, 在中药研究中发挥了重要支撑作用 四 发展了基于谱学技术的中药物质基础研究的组学方法, 首次阐明了 32 种临床用中药复方的药效物质基础 分子药理及复方配伍的科学性 成功研制出抗肝癌中药复方候选新药 1 个并实现转让, 首次发现并阐释了复方中抗癌增效

3 和免疫增强的分子协同作用 开展了基于谱学技术平台的气虚血瘀证组学研究, 发现的生物标志物为病证的诊疗提供了新的理论依据, 促进了相关学科的发展 本项目获得国家授权发明专利 34 项, 软件著作权 2 项, 获得 37 项天然物质国家标准样品证书 发表论文 217 篇 ( 其中 SCI 论文 178 篇 ), 正面他引 2100 多次 主编专著 2 部 获中国分析测试协会科学技术一等奖 2 项 在全国建立中药质量控制研究示范基地 14 个 本项目直接支撑了百余家生产企业和科研单位的产品质量控制, 通过对丹参 黄芪 金银花等 44 个产值 30 多亿的中药品种的质量标准升级, 提升了产品质量稳定性和安全性, 获得了显著的社会和经济效益

4 客观评价 本项目属于中医中药领域 中药质量标准化是其走向世界的通行证, 但是中药本身成分复杂, 其药效往往是多成分间以多靶点 多层次 多环节 多维度的综合作用的结果, 给建立科学合理的质量控制标准带来了严峻的挑战 基于此, 本项目创新了中药物质基础研究的关键技术, 构建了全新的组学策略的物质基础的原位谱学研究平台, 系统地进行了中药复杂体系活性物质筛选开发 中药药效物质基础的研究 国家中药标准样品的研制和质量控制体系的构建 重要中药复方及病证机制的研究等工作, 实现了高效 原位 整体地开展中药复杂混合体系中多靶点活性物质的发现 研究及提取分离工作 该技术平台实现了从个别到系统 从常量到微量甚至超微量 从混合药效到生物靶点的识别 从分离提取到原位研究 从个体标准品到质量体系的提升 研究成果得到国际和国内同行的充分认可, 在中药及天然药物的研究中发挥了重要的公益作用 1. 基于生物靶分子特异性识别的中药复杂体系中活性化合物的高效 原位筛选鉴定一体化技术受到国内外同行的高度评价 : 本项目创新性地提出一种基于生物靶分子的特异性识别 利用谱学技术和组学策略, 无需分离, 直接高通量地从中药复杂体系中得到活性化合物结构的筛选新技术 该技术发表在国际知名期刊 Angew. Chem. Int. Ed. 上, 获得国内外相关研究领域专家的高度评价 : 该方法的优势在于把谱学的结构鉴定和筛选结合起来, 这让天然植物提取物中的活性成分的快速筛选和结构鉴定成为可能 该成果被 Nature China 选为研究亮点, 并以 Screening methods: Looking for ligands 为题进行了评述和介绍, 中科院主页 科技部的 中国基础科学 等国内媒体报道了这一成果 西班牙的 Jesus Jimenez-Barbero 教授在著名的天然产物刊物 Nat. Prod. Rep 发表的综述文章中对本项目的创新方法进行了正面评述 美国的 David G. I. kingston 教授在 J. Nat. Prod 发表的综述文章中也评述介绍了本项目的工作, 认为利用该方法可以高效的筛选出天然产物中的活性物质 国内的蔡小华教授, 在其 天然抗肿瘤成分筛选的研究进展 综述文章中, 对本项目的创新方法进行评述 该方法成功地用于天然植物中抗肿瘤分子的发现, 方法切实可行 利用该项技术, 我们成功筛选出来 146 个微量高活性化合物, 阐释了重要肝

5 癌中药复方的药理基础 现已在 Biochimie PLOS ONE Talanta Journal of Chromatography A Nucleic Acids Research 等国际顶尖期刊上发表 SCI 论文 77 篇,IF 大于 3.0 的 35 篇, 主编专著 2 部 基于生物靶分子与配体相互作用的天然产物抗肿瘤活性成分快速筛选和结构鉴定的一体化技术 获得 2009 年度中国分析测试协会科学技术一等奖 2. 构建了中药标准样品研制的谱学平台, 研制出的 37 项国家标准样品受到全国科研院所和企业的好评, 以中药功效为核心, 构建的基于有效成分与生物靶标相互作用的多维全息指纹谱图质量控制体系为中药产品生产提供了有力的质量保障 : 本项目以我国中药活性物质的国家标准样品研制和质量标准应用的迫切需求为导向, 构建了中药活性物质的国家标准样品谱学研制和质量标准应用的技术平台, 开展了新型的 高难度的国家标准样品的研制, 获得国家标准样品证书的 37 项标准样品填补了我国空白 天然活性成分印迹靶向分离技术及在标样研制中的应用 获得 2015 年度中国分析测试协会科学技术一等奖 对于中药 瓜蒌子 水分 灰分 浸出物的限量指标, 被收入中国药典一部 2005 年版, 填补了该项空白 对丹参 金银花 灵芝 瓜蒌 白芷 牛膝 何首乌 救必应 山茱萸 瓜蒌子 瓜蒌皮等 44 个中药材品种的质量标准进行了再评价, 提升了中药的质量标准, 保证了中药临床使用的安全性和可靠性 研制生产的国家标准样品已在山东亚特生态技术有限公司 莱芜市岳圣天然药物研究开发中心 济南禾宝中药材有限公司 山东永春堂生物科技有限公司等百余家药品企业得到应用 同时, 在北京市营养源研究所开展的保健产品检测 北京理工大学等高等院校开展的生物活性研究工作中得到了很好应用 3. 开展了中药物质基础研究及代谢组学研究的方法创新, 揭示了气虚血瘀证的分子机制, 带动了系列相关研究 : 利用创新的中药物质基础研究研究平台, 本项目发现了气虚血瘀证潜在的分子标志物, 为病证的诊疗提供了理论依据 该研究论文发表后受到同行的广泛关注和引用, 其研究方法在同行的研究中得到广泛应用, 单篇正面他引 85 次 青岛大学的吉中强和纪文岩教授, 在 新血府逐瘀汤对冠心病心血瘀阻证患者血浆小

6 分子代谢产物代谢谱的影响 中指出, 该项研究结果分析了气虚血瘀证大鼠尿液代谢成分的变化, 揭示了该病证产生机制 西北大学的郑晓晖教授, 在 活血胶囊对气虚血瘀大鼠的治疗作用及其机制研究 中指出, 本项目利用谱学方法分析了气虚血瘀证的分子标志物, 为活血胶囊的分子机理解析提供理论依据

7 推广应用情况 本项目以中药物质基础研究的关键技术创新为出发点, 以我国中药活性物质的国家标准样品研制和质量控制的迫切需求为导向, 创建了创新的中药活性物质原位快速筛选技术平台, 并以此为基础, 构建了中药标准品研制的谱学平台和以药效为核心的中药多维全息指纹图谱质控体系, 取得了系列的研究和应用成果 上述技术平台及系列研究成果已经在产业化水平和中药科研中得到了广泛的应用 : (1) 中药活性物质快速原位筛选 - 鉴定一体化技术平台的应用, 促进了我国创新新药的研发能力本项目在中药活性成分的快速筛选和中药药效物质基础解析方面取得了系列创新成果, 共获得授权发明专利 34 项, 软件著作权 2 项, 发表论文 217 篇 ( 其中 SCI 论文 168 篇 ), 参加国际国内交流会议 32 次 通过与北京大学 北京中医药大学 澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室 北京师范大学 北京工商大学 北京市营养源研究所合作开展活性化合物的筛选和研究工作, 筛选出 146 个微量高活性化合物, 其中 24 个为全新结构化合物 一个源于中药的国家 1.1 类全新结构的抗非小细胞肺癌候选药物已转让药企 利用该技术平台, 提高了寻找高活性分子的速度和效率, 降低了研发成本, 为提升我国创新新药的研发能力发挥了积极作用 (2) 中药标准品研制的谱学技术平台和基于有效成分与生物靶标作用的多维全息质量控制体系在中药产品质量控制中得以应用, 提高了中药质量控制水平基于谱学技术的创新组合, 实现了中药有效成分的快速定性和定量分析, 并应用于中药从种植 采收 加工 贮存到药材 饮片的多个环节的质量评价, 为提高中药的质量控制水平提供了有效的技术保障 已在全国建立了多个中药质量控制示范基地, 推动了我国中药质量标准的研究工作 例如在河南安阳天尊生物工程股份有限公司及其北京天尊栝楼植物研究所, 合作建立了基于活性成分的中药瓜蒌 天花粉的选苗 繁殖 组培 种植等全过程的质量控制规范 在河北安国, 与安国市普惠瓜蒌专业合作社和河北祁一堂药业有限公司, 分别建立了栝楼种植 采收 中药材饮片生产的中药质量标准控制体系 在山东聊城与山东久久

8 中药材种植有限公司 河北邢台与邢台市地大农业科技开发有限公司合作, 开展了进行中药材的种植和采收加工过程的质量控制 与山东亚特生态技术有限公司 莱芜市岳圣天然药物研究开发中心 济南禾宝中药材有限公司 山东永春堂生物科技有限公司等药企合作, 针对丹参 黄芪 金银花 木瓜 黄芩 灵芝等 44 个中药产品, 以药效为中心, 构建了基于有效成分与生物靶标作用的多维全息指纹图谱质量控制体系, 提升了产品的质量标准和产品稳定性, 产生了显著的社会效益和巨大的间接经济效益 应用单位名称 莱芜市岳圣天然药物研究开发中心 山东亚特生态技术股份有限公司 济南禾宝中药材有限公司 山东省药材有限公司 山东永春堂生物科技有限公司 莱芜紫光生态园有限公司 安阳天尊生物工程股份有限公司 主要应用单位情况表应用的起止应用单位联系应用技术时间人 / 电话 丹参酮 I 和 IIA 隐丹参酮和黄芪甲苷标准样品 橙皮苷 橙皮素 木犀草素 青蒿素标准品 标准样品分离制备技术及品质分析评价技术 标准样品分离制备技术及分析技术 标准样品分离制备技术及质量分析技术 中药材栽培调控技术 瓜蒌 天花粉组培 种植 采收加工 仓储多项技术的应用 2011 年 年 2011 年 年 2010 年 年 2011 年 年 2010 年 年 2010 年 年 2004 年 - 至今 李奉胜 李圣波 赵红艳 李伟 李代龙 张有 杨保成 应用情况 指导 控制丹参和黄芪药材的质量用于大青叶 枳实 金银花 青蒿等药材的质量控制丹参 黄芩 金银花 白芍等饮片的质量控制, 提高产品质量控制公司饮片质量, 建立饮片质量标准, 提高产品质量建立银杏 灵芝孢子油产品质量标准进行中药材活性成分指导下的栽培调控建立栝楼 优质瓜蒌 天花粉的种苗选育 组培快繁

9 兰州安泰堂中药饮片有限公司 山东亚特生态技术股份有限公司 北京理工大学 首都师范大学化学系 北京市营养源研所 中药材仓储过程控制和病虫害防治技术的应用 标准样品分离制备技术及品质分析评价技术 葛根素 丹参酮 I 和 IIA 表没食子酸酯 白藜芦醇 GSB 表没食子儿茶素没食子酸酯标准品 橙皮素 橙皮苷 柚皮苷 柚皮素和白藜芦醇标准样品 2006 年 - 至今 2010 年 年 2010 年 年 2012 年 2011 年 年 王建红 李圣波 屈锋 叶能胜 崔亚娟 等全过程质量控制对 80 多种中药材和饮片长期安全贮存建立质量控制体系为绿原酸 木犀草苷等多项品种建立分析评价筛选技术开展天然产物与蛋白之间的生物活性研究开展儿茶素类多分活性物质的检测, 取得了满意效果用于保健食品的质量控制, 显著提高产品质量

10 主要知识产权证明目录 ( 不超过 10 件 ) 知识 产权 类别 知识产权具 体名称 国家 ( 地区 ) 授权号 授权 日期 证书编号权利人发明人 发明专利 有效状态 周 秋 Screening Potential 菊 李林 向 学术论文 Antitumor Agents from Natural Plant Extracts by G-Quadruple x Recognition and NMR Methods 中国 Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 中国科学院化学研究所 俊锋 唐亚林 * 张虹 杨舒 李骞 杨千帆 徐广智 巢 志 茂 王 专利 一种同时制备长梗冬青苷和紫丁香苷的方法 中国 ZL 年 3 月 19 日 第 号 中国中医科学院中药研究所 淳 吴晓毅 孙文 谭志 有效专利 高 刘 海萍 张虹 专利 一种藤梨根提取物及其抗癌作用 中国 第 号 中国科学院化学研究所 向俊锋 管烨 陈旭征 有效专利 唐亚林 专利 补骨脂提取物在制备抗肿瘤药物中的应用 中国 ZL 第 号 中国科学院化学研究所 唐亚林 谭莉 向俊锋 戴玮 有效专利 专利 咖啡酰奎宁酸类化合物的新用途 中国 ZL 第 号 中国科学院化学研究所 李林 常圣海 向俊锋 梁欢 有效专利

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12 主要完成人情况 1 唐亚林工作单位 : 中国科学院化学研究所完成单位 : 中国科学院化学研究所行政职务 : 主任技术职称 : 研究员对本项目技术创造性贡献 : 项目负责人, 负责研究思路的提出 研究方案的总体设计 技术方案的制定 实施 管理协调工作 关键问题的解决和研究成果的总结 对本成果的全部四项科技创新内容都做出了突出贡献 见附件 张经华工作单位 : 北京市理化分析测试中心完成单位 : 北京市理化分析测试中心行政职务 : 中心主任技术职称 : 研究员对本项目技术创造性贡献 : 项目主要完成人, 对创新点 2 3 的主要贡献者之一 负责天然产物国家标准样品的数据库和实物库建设工作, 组织和参加了国家标准样品的研制工作 旁证材料见附件 4-16 和 张虹工作单位 : 中国科学院化学研究所完成单位 : 中国科学院化学研究所行政职务 : 无技术职称 : 助理研究员对本项目技术创造性贡献 :

13 参与筛选 - 鉴定一体化技术平台的建立, 负责国家 1.1 类抗非小细胞肺癌和抗肝癌 藤梨根中药复方候选新药的研究工作 对创新点 1 创新点 3 和创新点 4 的主要 贡献者之一 旁证材料见附件 巢志茂工作单位 : 中国中医科学院中药研究所完成单位 : 中国中医科学院中药研究所行政职务 : 中药标准样品与定值实验室主任技术职称 : 研究员对本项目技术创造性贡献 : 参与天然产物标准样品的研制工作 ; 负责构建了中药复杂体系多环节的全息化质量评价体系 ; 负责中药质量标准的再评价工作 ; 负责与中药质量控制研究基地的合作 对创新点 2 3 的主要贡献者之一 旁证材料见附件 2 17 和 王晓工作单位 : 山东省分析测试中心完成单位 : 山东省分析测试中心行政职务 : 主任技术职称 : 研究员对本项目技术创造性贡献 : 组织和参加国家标准样品的研制工作 建立了多种新方法用于天然产物标准样品的研制工作 对创新点 2 3 的主要贡献者之一 旁证材料见附件 和 35 6 耿岩玲工作单位 : 山东省分析测试中心完成单位 : 山东省分析测试中心行政职务 : 实验室主任技术职称 : 副研究员

14 对本项目技术创造性贡献 : 负责天然产物国家标准样品的研制工作 ; 负责天然产物标准样品在企业和科研院 所的应用 对创新点 2 3 的主要贡献者之一 旁证材料见附件 王岱杰工作单位 : 山东省分析测试中心完成单位 : 山东省分析测试中心行政职务 : 无技术职称 : 副研究员对本项目技术创造性贡献 : 负责天然产物国家标准样品的研制工作 对创新点 2 的贡献者之一 旁证材料见附件 李骞工作单位 : 中国科学院化学研究所完成单位 : 中国科学院化学研究所行政职务 : 无技术职称 : 副研究员对本项目技术创造性贡献 : 参与筛选 - 鉴定一体化技术平台的建立, 负责建立中草药化合物数据库以及 G- 四链体配体数据库 对创新点 1 的贡献者之一 旁证材料见附件 1 和 王尉工作单位 : 北京市理化分析测试中心完成单位 : 北京市理化分析测试中心行政职务 : 室副主任技术职称 : 研究员对本项目技术创造性贡献 :

15 负责天然产物国家标准样品的数据库和实物库建设工作, 组织和参加了国家标准 样品的研制工作 对创新点 2 的贡献者之一 ; 旁证材料见附件 杜宁工作单位 : 北京市理化分析测试中心完成单位 : 北京市理化分析测试中心行政职务 : 无技术职称 : 助理研究员对本项目技术创造性贡献 : 负责天然产物国家标准样品的数据库和实物库建设工作, 组织和参加了国家标准样品的研制工作 对创新点 2 的贡献者之一 ; 旁证材料见附件 4-17

16 主要完成单位情况 1 中国科学院化学研究所中国科学院化学研究所全面负责本项目的研究内容, 主要包括 : 谱学技术 组学研究 活性检测等, 为保证高水平的完成本项目提供了重要的支撑 建立了中药活性物质快速筛选和结构鉴定一体化技术 构建了 以结构为指导 的活性物质筛选技术平台, 在中药中开展针对多靶标活性物质的筛选和研究, 实现了高效 原位 整体地解析中药药效物质基础, 攻克了中药物质基础研究的关键技术难题 基于筛选 - 鉴定一体化技术, 通过与北京市理化分析测试中心 中国中医科学院中药研究所和山东省分析测试中心协力合作, 筛选微量高活性化合物 通过与中国中医科学院中药研究所合作发展了基于谱学技术的中药活性分子原位研究方法及组学技术, 首次原位阐释了一批临床应用中药的物质基础 2 北京理化分析测试中心北京市理化分析测试中心主要负责构建国家标准样品的谱学技术体系, 开展天然产物标准样品研制技术体系建设 天然产物对照品和标准样品库的建设与完善 分离纯化实验室及仪器设备公共服务平台建设与应用等工作 针对我国常用中药材中的标志性成分及天然活性成分, 利用筛选 - 鉴定一体化技术, 通过与中国科学院化学研究所 中国中医科学院中药研究所和山东省分析测试中心协力合作, 研制天然产物国家标准样品 建立天然产物国家标准样品技术应用系统 上述研制生产的部分国家标准样品及技术应用系统已在北京市营养源研究所开展的保健产品检测 首都师范大学化学系开展儿茶素类多组分活性物质的检测 北京理工大学等高等院校开展的生物活性研究工作中得到了很好应用 3 中国中医科学院中药研究所

17 中国中医科学院中药研究所主要负责进行国家标准样品的示范性研制和技术的规范化研究, 进行中药从种植到应用多个环节的质量控制的研究 上述工作为保证高水平的完成本项目提供了重要支撑 主持建立了集成化的标准样品的谱学研制平台, 在中药活性物质的制备环节, 除了提供制备工艺外, 通过整合多种谱学新技术, 进行了结构鉴定和定值方法的建立 构建了中药复杂体系多环节的全息化质量评价体系 针对瓜蒌 白芷 牛膝 何首乌 救必应 山茱萸 瓜蒌子 瓜蒌皮等中药材品种的质量标准进行了再评价, 提升了中药的质量标准, 保证了中药临床使用的安全性和可靠性 4 山东省分析测试中心山东省分析测试中心主要负责天然产物标准样品的研制及应用工作, 上述研制生产的部分国家标准样品及相关质量控制技术已在山东亚特生态技术有限公司 莱芜市岳圣天然药物研究开发中心 济南禾宝中药材有限公司 山东永春堂生物科技有限公司等中药企业的中药科研和生产中得到应用, 产生了显著的社会效益和经济效益

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