克 羅 利 黴 素 膜 衣 錠 500 公 絲 Klarith F.C. Tablets 500 mg 成 分 Each F.C. tablet contains: Clarithromycin 500 mg 說 明 Clarithromycin 是 一 種 半 合 成 大 環 內 酯 (macrolide) 抗 生 素, 將 erythromycin 內 酯 環 (lactonic ring) 上 第 6 個 位 置 的 羥 基 (hydroxyl) 以 CH 3 O 基 取 代 所 得 到 的 明 確 地 說 clarithromycin 是 6-O-Methyl Erythromycin A 此 具 苦 味 之 白 色 或 淡 白 色 抗 生 素 粉 末, 實 際 上 沒 有 氣 味, 基 本 上 不 溶 於 水, 輕 微 溶 解 於 乙 醇 甲 醇 和 acetonitrile 中 其 分 子 量 為 747.96 Clarithromycin 有 含 有 250 mg 或 500 mg 活 性 抗 生 素 的 膜 衣 錠 可 供 使 用 此 錠 劑 亦 含 有 許 多 非 活 性 成 分 臨 床 藥 理 特 性 微 生 物 學 : Clarithromycin 藉 由 與 感 受 細 菌 的 50S 核 糖 體 次 單 位 結 合, 及 壓 抑 蛋 白 質 的 合 成 來 發 揮 其 作 用 Clarithromycin 已 證 明 在 體 外 具 有 很 好 的 對 抗 細 菌 及 臨 床 分 離 菌 種 的 活 性 對 廣 泛 的 菌 種 如 好 氧 性 厭 氧 性 革 蘭 氏 陽 性 菌 和 革 蘭 氏 陰 性 菌 的 抗 菌 作 用 都 很 強 一 般 而 言,clarithromycin 的 最 低 抑 菌 濃 度 (MICs) 比 erythromycin 的 MICs 低 兩 倍 在 體 外 的 數 據 顯 示,clarithromycin 具 有 很 好 的 對 抗 退 伍 軍 人 菌 (Legionella pneumophila) 和 肺 炎 黴 漿 菌 (Mycoplasma pneumoniae) 的 活 性 clarithromycin 在 中 性 ph 對 幽 門 螺 旋 桿 菌 (Helicobacter pylori) 的 活 性 比 酸 性 ph 更 強 在 體 外 和 體 內 的 數 據 顯 示 此 抗 生 素 的 抗 菌 活 性 具 有 臨 床 上 的 意 義 體 外 數 據 顯 示 腸 細 菌 假 單 胞 菌 屬 和 其 他 非 乳 酸 發 酵 革 蘭 氏 陰 性 菌 對 clarithromycin 不 具 敏 感 性 Clarithromycin 在 體 外 試 驗 及 臨 床 感 染 上 通 常 對 下 列 細 菌 有 效, 如 在 適 應 症 及 用 量 部 分 所 示 : 微 生 物 學 嗜 氧 性 革 蘭 氏 陽 性 菌 : 金 黃 葡 萄 球 菌 (Staphylococcus aureus) 肺 炎 鏈 球 菌 ( 雙 球 菌,Streptococcus pneumoniae) 釀 膿 鏈 球 菌 (Streptococcus pyogenes) 李 斯 特 菌 (Listeria monocytogenes) 嗜 氧 性 革 蘭 氏 陰 性 菌 : 流 行 感 冒 嗜 血 桿 菌 (Haemophilus influenzae) 副 流 行 感 冒 嗜 血 桿 菌 (Haemophilus parainfluenzae) Moraxella catarrhalis 淋 病 奈 瑟 菌 (Neisseria gohorrhoeae) 退 伍 軍 人 菌 (Legionella pneumophila) 其 他 微 生 物 : 肺 炎 黴 漿 菌 (Mycoplasma pneumoniae) 肺 炎 披 衣 菌 (Chalmydia pneumoniae) (TWAR) 分 枝 桿 菌 屬 : 痲 瘋 分 枝 桿 菌 (Mycobacterium leprae) 堪 薩 斯 分 枝 桿 菌 (Mycobacterium kansasii) 龜 鼈 結 核 桿 菌 (Mycobacterium chelonae) Mycobacterium fortuitum 禽 結 核 桿 菌 複 合 物 (Mycobacterium avium complex-mac): 由 禽 結 核 桿 菌 (Mycobacterium avium) 和 細 胸 內 分 枝 桿 菌 (Mycobacterium Intracellulare) 組 成 乙 型 內 醯 胺 酶 (Beta-lactamase) 的 產 品 應 不 會 影 響 clarithromycin 的 活 性 註 解 : 大 部 份 的 methicillin-resistant 及 oxacillin-resistant 菌 種 對 clarithromycin 有 抗 藥 性 螺 桿 菌 屬 幽 門 螺 旋 桿 菌 在 治 療 前 先 做 細 菌 培 養, 幽 門 螺 旋 桿 菌 (H. pylori) 為 分 離 菌 且 clarithromycin 的 最 低 抑 菌 濃 度 (MIC s) 在 治 療 前 的 104 位 病 患 中 被 確 認 其 中 有 4 位 病 患 有 抗 藥 性,2 位 病 患 有 中 間 感 受 性,98 位 病 患 有 感 受 性 以 下 的 體 外 數 據 為 有 效 的, 但 它 們 的 臨 床 重 要 性 未 知? Clarithromycin 在 體 外 對 以 下 微 生 物 具 有 抗 菌 活 性 ; 然 而,clarithromycin 在 由 這 些 微 生 物 引 起 之 臨 床 感 染 的 安 全 性 及 有 效 性 及 控 制 良 好 的 臨 床 試 驗 尚 未 適 當 的 被 確 立 嗜 氧 性 革 蘭 氏 陽 性 菌 : 無 乳 鏈 球 菌 (Streptococcus agalactiae) 鏈 球 菌 屬 (Streptococci -Group C,F,G) 和 緩 鏈 球 菌 (Viridans group streptococci) 嗜 氧 性 革 蘭 氏 陰 性 菌 : 百 日 咳 球 桿 菌 (Bordetella pertussis) 鼠 敗 血 病 桿 菌 (Pasteurella multocida) 厭 氧 性 革 蘭 氏 陽 性 菌 : 產 氣 莢 膜 梭 菌 (Clostridium perfringens) 月 柬 球 菌 屬 (Peptococcus niger) 痤 瘡 初 油 酸 菌 (Propionibacterium acnes) 厭 氧 性 革 蘭 氏 陰 性 菌 :Bacteroides melaninogenicus 螺 旋 體 屬 :Borrelia burgdorferi 梅 毒 螺 旋 體 (Treponema pallidum) 彎 曲 桿 菌 屬 : 空 腸 彎 曲 菌 (Campylobacter jejuni) Clarithromycin 在 人 及 其 他 靈 長 類 動 物 體 內 主 要 的 代 謝 物 14- 羥 基 -clarithromycin 也 具 有 抗 菌 活 性 在 大 部 分 的 組 織 中 此 種 代 謝 物 的 抗 菌 活 性 比 原 型 藥 物 低 1-2 倍 ; 但 流 行 感 冒 嗜 血 桿 菌 (H. influenzae) 除 外,14- 羥 基 代 謝 物 對 它 的 抗 菌 活 性 比 原 型 藥 物 強 兩 倍 原 型 藥 物 及 14- 羥 基 代 謝 物 在 體 內 和 體 外 對 流 行 感 冒 嗜 血 桿 菌 有 附 加 或 協 同 作 用 視 細 菌 的 強 度 而 定 Clarithromycin 被 發 現 在 一 些 試 驗 動 物 感 染 範 例 中, 其 活 性 比 erythromycin 高 2-10 倍 例 如 在 老 鼠 系 統 的 感 染, 如 老 鼠 皮 下 膿 腫, 肺 炎 鏈 球 菌 金 黃 葡 萄 球 菌 釀 膿 鏈 球 菌 及 流 行 感 冒 嗜 血 桿 菌 引 起 之 老 鼠 上 呼 吸 道 感 染 比 erythromycin 更 有 效 對 受 退 伍 軍 人 菌 感 染 的 天 竺 鼠 更 有 效 腹 膜 內 劑 量 clarithromycin1.6 mg/kg/day 比 erythromycin 50mg/kg/day 更 有 效 感 受 性 試 驗 以 量 的 方 式 採 需 要 測 量 區 域 的 直 徑 來 正 確 的 估 計 抗 生 素 的 感 受 性 一 個 建 議 步 驟 為 使 用 培 養 基 注 入 15 mcg clarithromycin 測 試 感 受 性 (Kirby-Bauer diffusion test); 以 clarithromycin 最 低 抑 菌 濃 度 解 釋 培 養 基 測 試 相 關 區 的 直 徑 最 低 抑 菌 濃 度 決 定 於 肉 湯 (broth) 或 瓊 脂 稀 釋 (agar dilution) 方 法 一 篇 使 用 此 試 驗 步 驟 的 實 驗 室 報 告 指 出 : 感 受 性 是 指 此 感 染 菌 種 對 治 療 有 效, 抗 藥 性 指 此 感 染 菌 種 對 治 療 無 效, 中 間 感 受 性 指 此 感 染 菌 種 對 治 療 的 效 果 模 稜 兩 可 或 較 高 劑 量 對 此 菌 種 有 效 ( 此 後 被 歸 為 中 度 感 受 性 ) 請 參 考 國 內 關 於 感 受 性 抗 藥 性 和 中 間 感 受 性 的 範 圍 定 義 藥 品 動 力 學 特 性 口 服 投 與 clarithromycin 的 動 力 學 是 來 自 許 多 種 類 的 動 物 及 成 年 人 的 廣 泛 研 究 中 這 些 研 究 顯 示 clarithromycin 50 mg 錠 劑 於 腸 道 中 1
快 速 被 吸 收 且 絕 對 生 體 可 用 率 約 為 50% 在 任 何 種 類 的 動 物 投 與 多 次 劑 量 後, 只 有 少 許 或 沒 有 無 法 預 測 的 體 內 藥 品 蓄 積, 而 且 代 謝 物 的 配 置 不 會 改 變 在 劑 量 投 與 前 進 食, 會 使 clarithromycin 的 生 體 可 用 率 平 均 增 加 25% 整 體 而 言, 此 增 加 為 輕 微 且 在 建 議 劑 量 治 療 下 應 該 沒 有 什 麼 臨 床 重 要 性 因 此 clarithromycin 可 與 食 物 併 服 或 空 腹 投 與 體 外 試 驗 體 外 研 究 的 結 果 顯 示, 當 clarithromycin 的 臨 床 相 關 濃 度 為 0.45-4.5 mcg/ml 時, 它 在 人 體 血 漿 中 的 蛋 白 質 結 合 率 約 為 70% 濃 度 為 45.0 mcg/ml 時 蛋 白 質 結 合 率 減 少 41%, 被 認 為 是 蛋 白 質 結 合 處 已 呈 飽 和 狀 態, 但 此 現 象 只 發 生 在 濃 度 遠 超 過 藥 物 治 療 濃 度 體 內 試 驗 動 物 研 究 結 顯 示,clarithromycin 在 所 有 組 織 中 ( 除 中 樞 神 經 系 統 外 ) 的 濃 度, 比 中 樞 循 環 中 的 濃 度 高 出 很 多 倍 最 高 的 濃 度 通 常 在 肝 臟 和 肺 臟 被 發 現, 其 組 織 與 血 漿 之 濃 度 比 (T/P) 達 10-20 倍 正 常 人 受 試 者 投 與 clarithromycin 250 mg 每 日 二 次,2-3 天 後 達 穩 定 狀 態 血 中 濃 度, 平 均 約 為 clarithromycin 1 mcg/ml,14- 羥 基 -clarithromycin 0.6 mcg/ml, 排 除 半 衰 期 分 別 為 原 型 藥 物 3-4 小 時, 代 謝 物 5-6 小 時 投 與 clarithromycin 500 mg 每 日 二 次, 在 第 5 次 劑 量 後, 可 達 到 clarithromycin 及 羥 基 代 謝 物 的 穩 定 狀 態 之 C max 血 中 濃 度 在 投 與 第 5 及 第 7 次 劑 量 後, 穩 定 狀 態 之 C max 血 中 濃 度 分 別 為 clarithromycin 平 均 為 2.7 及 2.9 mcg/ml; 羥 基 代 謝 物 平 均 為 0.88 及 0.83 mcg/ml 在 clarithromycin 500 mg 劑 量 下, 原 型 藥 物 的 半 衰 期 為 4.5-4.8 小 時, 而 14- 羥 基 -clarithromycin 6.9-8.7 小 時 14- 羥 基 clarithromycin 之 血 中 濃 度 不 會 隨 clarithromycin 之 劑 量 成 比 例 增 加, 而 clarithromycin 與 其 羥 基 代 謝 物 的 半 衰 期 在 較 高 劑 下 皆 有 明 顯 的 增 長 clarithromycin 呈 現 非 線 性 之 藥 物 動 力 學, 在 高 劑 量 下 會 減 少 14- 羥 基 及 N-demethylation 的 形 成, 顯 示 clarithromycin 為 非 線 性 代 謝 成 年 人 口 服 投 與 單 劑 量 clarithromycin 250 mg 或 1200 mg, 較 低 劑 量 的 尿 液 排 除 率 為 37.9 %, 較 高 劑 量 的 尿 液 排 除 率 為 46.0 % 糞 便 排 除 率 則 為 40.2 % 和 29.1 %( 此 乃 其 中 一 位 受 試 者 之 糞 便 樣 品 僅 為 14.1%) 病 患 Clarithromycin 和 其 14- 羥 基 代 謝 物 很 快 的 分 布 於 組 織 和 體 液 中 在 組 織 中 的 濃 度 為 血 清 濃 度 的 好 幾 倍 在 有 限 的 數 據 及 少 量 的 病 人 數 顯 示 出 clarithromycin 在 口 服 後 腦 脊 髓 液 未 達 到 臨 床 上 有 意 義 的 濃 度 ( 如, 正 常 血 腦 障 壁 的 病 人, 只 有 血 漿 濃 度 的 1-2% 會 出 現 在 腦 脊 髓 液 中 ) 組 織 和 血 清 濃 度 如 下 例 所 示 : 濃 度 ( 在 每 12 小 時 投 與 250 mg 後 ) 組 織 型 態 組 織 (mcg/g) 血 清 (mcg/ml) 扁 桃 腺 1.6 0.8 肺 臟 8.8 1.7 肝 功 能 受 損 肝 功 能 受 損 病 患, 連 續 2 天 每 日 二 次 投 與 250 mg clarithromycin, 第 3 天 投 與 單 劑 量 250 mg, 其 穩 定 狀 態 血 漿 濃 度 和 全 身 clarithromycin 清 除 率 與 健 康 人 比 較, 無 明 顯 差 異 然 而, 肝 功 能 受 損 受 試 者 之 14- 羥 基 代 謝 物 的 穩 定 狀 態 濃 度 較 低 當 與 健 康 受 試 者 比 較 時, 這 些 肝 功 能 受 損 病 患 所 減 少 的 14- 羥 基 代 謝 物, 部 份 被 增 加 的 腎 臟 清 除 率 抵 消 這 些 結 果 顯 示 中 度 至 嚴 重 的 肝 功 能 受 損 者 不 需 要 調 整 劑 量, 但 腎 功 能 正 常 者 除 外 腎 功 能 受 損 一 研 究 評 估 及 比 較 正 常 人 與 腎 功 能 降 低 病 患 之 藥 物 動 力 學 變 的 研 究 顯 示, 多 次 口 服 投 與 clarithromycin 500 mg, 腎 功 能 受 損 病 患 之 血 漿 中 的 原 型 藥 物 及 14- 羥 基 代 謝 物 濃 度 半 衰 期 C max C min 會 變 高, 且 AUC 比 正 常 人 大 而 K elim 和 尿 液 排 除 率 會 降 低 這 些 參 數 的 差 異 與 腎 功 能 受 損 程 度 有 關 ; 腎 功 能 受 損 愈 嚴 重, 差 異 愈 明 顯 ( 請 參 閱 用 法 與 用 量 " 說 明 ) 年 長 受 試 者 一 比 較 健 康 年 輕 成 年 男 性 和 健 康 老 年 受 試 者 的 研 究 顯 示, 多 次 口 服 投 與 500 mg clarithromycin, 老 年 人 之 循 環 血 漿 中 的 原 型 藥 物 及 14- 羥 基 代 謝 物 濃 度 比 年 輕 人 的 高 且 排 除 較 慢 然 而, 當 clarithromycin 腎 臟 清 除 率 與 肌 酐 酸 清 除 率 相 關 時, 此 兩 族 群 間 無 差 異 這 些 結 果 之 結 論 為 clarithromycin 的 任 何 作 用 與 腎 功 能 有 關 而 與 受 試 者 之 年 齡 無 關 受 禽 結 核 分 枝 桿 菌 感 染 HIV 病 人 病 患 每 12 小 時 投 與 500 mg clarithromycin,clarithromycin 及 14- 羥 基 -clarithromycin 達 穩 定 狀 態 與 正 常 人 相 同 然 而, 當 需 要 以 較 高 劑 量 治 療 禽 結 核 分 枝 桿 菌 感 染 時,clarithromycin 穩 定 狀 態 的 濃 度 會 比 一 般 劑 量 高 受 HIV 感 染 之 成 人 病 患 投 與 1000 mg/day 及 2000 mg/day 分 二 次 使 用, 達 穩 定 狀 態 時 C max 之 範 圍 分 別 為 2-4 mcg/ml 及 5-10 mcg/ml 與 正 常 人 一 般 投 與 劑 量 比 較, 這 些 較 高 劑 量 排 除 半 衰 期 變 長 在 這 些 劑 量 下, 有 較 高 的 血 漿 濃 度 和 較 長 的 排 除 半 衰 期, 此 現 象 與 非 線 性 的 clarithromycin 藥 物 動 力 學 一 致 併 服 Omeprazole 一 研 究 投 與 clarithromycin 500 mg 每 天 三 次 和 omeprazole40 mg 每 天 一 次 之 藥 物 動 力 學 的 研 究 顯 示, 當 每 8 小 時 單 獨 投 與 clarithromycin, 其 達 穩 定 狀 態 時 C max 約 為 3.8 mcg/ml, 平 均 C min 為 1.8 mcg/ml 當 投 與 clarithromycin 500 mg 每 天 三 次, 其 平 均 AUC 0-8 為 22.9 mcg/hr/ml,t max 及 半 衰 期 分 別 為 2.1 小 時 及 5.3 小 時 同 一 研 究 顯 示, 當 投 與 clarithromycin 500 mg 每 天 三 次 且 同 時 投 與 omeprazole 40 mg 每 天 一 次, 會 增 加 omeprazole 的 半 衰 期 和 AUC 0-24 評 估 所 有 受 試 者 發 現, 同 時 投 與 clarithromycin 和 單 獨 使 用 omeprazole 比 較,omeprazole 的 平 均 AUC 0-24 增 加 89 %, 半 衰 期 增 加 34 % 當 達 穩 定 狀 態 時,clarithromycin 併 服 omeprazole 之 C max C min AUC 0-8 比 clarithromycin 同 時 投 與 安 慰 劑 時 分 別 多 增 加 10 % 27 % 15 % 在 穩 定 狀 態 時, 比 較 劑 量 投 與 6 小 時 後 clarithromycin 的 胃 黏 液 濃 度, 同 時 投 與 clarithromycin/ omeprazole 比 單 獨 使 用 clarithromycin 者 高 達 25 倍 劑 量 投 與 6 小 時 後 clarithromycin 的 胃 黏 液 濃 度, 同 時 投 與 omeprazole 比 同 時 投 與 安 慰 劑 者 高 出 2 倍 毒 性 急 性 次 慢 性 和 慢 性 口 服 毒 性 試 驗 研 究 以 小 鼠 (mice) 大 鼠 (rat) 狗 和 或 猴 子 為 對 象 口 服 投 與 clarithromycin 投 與 期 間 為 從 單 一 劑 量 到 每 日 重 覆 口 服 連 續 六 個 月 在 小 鼠 和 大 鼠 之 急 性 研 究 中, 一 隻 大 鼠, 非 小 鼠, 當 以 5 g/kg 單 次 劑 量 以 胃 管 灌 食 後 死 亡 中 間 致 死 劑 量, 最 高 可 投 與 劑 量, 比 5 g/kg 大 2
靈 長 類 動 物 以 clarithromycin 100 mg/kg/day 連 續 投 與 14 天 或 35 mg/kg/day 連 續 投 與 一 個 月, 結 果 無 相 關 不 良 作 用 產 生 相 同 地, 大 鼠 以 clarithromycin 75mg/kg/day 投 與 1 個 月 35mg/kg/day 投 與 3 個 月 和 8mg/kg/day 投 與 6 個 月, 結 果 無 相 關 副 作 用 產 生 狗 對 clarithromycin 更 敏 感, 可 忍 受 50mg/kg/day 達 14 天 10 mg/kg/day 達 1 個 月 和 3 個 月 4mg/kg/day 達 6 個 月 而 無 相 關 不 良 作 用 產 生 在 上 述 這 些 研 究 中, 毒 性 劑 量 的 主 要 臨 床 症 狀 包 括 : 嘔 吐 虛 弱 食 量 降 低 體 重 減 輕 唾 液 分 泌 增 加 脫 水 和 異 常 活 躍 10 隻 猴 子 中 有 2 隻 在 投 與 400 mg/kg/day 第 8 天 後 死 亡 ; 臉 部 變 黃 色, 與 一 些 投 與 400 mg/kg/day 達 28 天 而 存 活 的 猴 子 隔 離 任 何 種 的 動 物 在 毒 性 劑 量 下 之 目 標 器 官 為 肝 臟 任 何 種 動 物 的 肝 毒 性 的 發 展 是 以 初 期 評 估 血 漿 中 之 鹼 性 磷 酸 酶 (alkaline phosphate) 丙 氨 酸 (alanine) 天 門 東 酸 氨 基 轉 移 酶 (aspartate aminotransferase) γ- 麩 氨 酸 轉 移 酶 (gamma-glutamyltransferase) 和 / 或 乳 酸 去 氫 酶 (lactic dehydrogenase) 的 濃 度 大 致 上 是 根 據 這 些 特 殊 參 數 與 正 常 值 差 距 來 反 應 是 否 要 停 止 藥 物 的 投 與 在 不 同 的 研 究 中, 以 結 合 膜 注 射 和 淚 管 注 射 投 與 近 於 治 療 劑 量, 結 果 只 有 狗 產 生 額 外 的 組 織 異 常 包 括 : 胃 胸 腺 其 他 的 淋 巴 組 織 和 腎 臟 一 些 狗 與 猴 子 投 與 400 mg/kg/day 高 劑 量, 結 果 產 角 生 膜 渾 濁 和 / 或 水 腫 生 育 力 繁 殖 率 和 致 畸 性 生 育 力 和 繁 殖 力 研 究 顯 示, 雌 性 與 雄 性 小 鼠 每 日 劑 量 150-160 mg/kg/day, 結 果 對 青 春 期 週 期 生 育 力 繁 殖 力 和 後 代 的 生 存 能 力 無 副 作 用 產 生 二 畸 胎 研 究, 以 Wistar 大 鼠 ( 口 服 ) 和 Sprague Dawley( 口 服 和 靜 脈 注 射 ) 大 鼠 為 對 象 一 研 究 於 紐 西 蘭 以 白 兔 為 對 象, 和 另 一 以 cynomolgus 猴 子, 均 未 顯 示 使 用 clarithromycin 會 有 任 何 畸 胎 現 象 產 生 僅 在 一 附 加 的 研 究 中,Sprague Dawley 小 鼠 相 同 劑 量 及 主 要 相 似 狀 況 下, 心 血 管 異 常 有 很 低 發 生 率 ( 約 為 6%) 但 不 具 統 計 意 義 這 些 異 常 是 由 於 族 群 基 因 改 變 的 自 然 表 現 另 二 研 究, 以 小 鼠 為 對 象, 投 與 70 倍 的 人 類 一 般 每 日 較 高 使 用 劑 量 (500mg 每 日 二 次 ), 但 非 35 倍 人 類 每 日 最 大 臨 床 劑 量, 假 定 有 母 親 與 胎 兒 的 毒 性 但 非 致 畸 性, 結 果 顯 示 有 顎 裂 異 常 發 生 (3-30%) 當 於 妊 娠 第 20 天 使 用 10 倍 的 人 類 一 般 每 日 較 高 劑 量 (500mg 每 日 二 次 ),clarithromycin 已 被 顯 示 會 造 成 猴 子 胚 胎 流 失 此 作 用 為 歸 因 於 此 藥 物 在 高 劑 量 對 母 體 的 毒 性 一 附 加 研 究 關 於 懷 孕 母 猴 投 與 2.5-5 倍 的 人 類 每 日 預 期 最 大 臨 床 劑 量 (500mg 每 日 二 次 ), 結 果 對 胎 體 無 獨 特 的 危 險 性 一 小 鼠 的 顯 性 致 死 測 試, 投 與 clarithromycin 1000 mg/kg/day( 約 為 70 倍 的 人 類 每 日 預 期 最 大 臨 床 劑 量 -500 mg 每 日 二 次 ) 對 任 何 突 變 無 活 性, 且 投 與 約 35 倍 人 類 每 日 預 期 最 大 臨 床 劑 量 -500 mg 每 日 二 次 80 天, 沒 有 證 據 顯 示 母 親 生 育 力 功 能 受 損 是 由 於 長 期 暴 露 在 高 劑 量 clarithromycin 下 突 變 評 估 clarithromycin 造 成 突 變 的 可 能 性, 是 使 用 非 活 性 與 活 性 大 鼠 肝 微 粒 測 試 系 統 (Ames Test) 這 些 研 究 結 果 沒 有 證 據 顯 示 在 濃 度 25 mcg 或 更 低 時 會 有 產 生 突 變 的 可 能 所 有 種 類 的 測 試 顯 示 在 濃 度 50 mcg 時, 藥 物 為 有 毒 的 適 應 症 上 下 呼 吸 道 有 感 染 性 細 菌 所 引 起 之 感 染 症, 可 與 omeprazole 併 用 治 療 與 幽 門 螺 旋 桿 菌 (H.Pylori) 有 關 之 十 二 指 腸 潰 瘍 說 明 : Clarithromycin 適 用 於 治 療 下 列 有 感 受 性 的 微 生 物 所 引 起 之 感 染 症 : 1. 下 呼 吸 道 感 染 ( 如, 細 枝 氣 管 炎 肺 炎 ) 2. 上 呼 吸 道 感 染 ( 如, 咽 炎 竇 炎 ) 3. 由 禽 結 核 桿 菌 或 細 胸 內 分 枝 桿 菌 引 起 之 散 佈 性 或 局 部 微 生 物 感 染 由 龜 鼈 結 核 桿 菌 fortuitum 分 枝 桿 菌 或 Kansasii 分 枝 桿 菌 引 起 之 局 部 微 生 物 感 染 4. 適 用 於 預 防 散 佈 的 禽 結 核 桿 菌 在 CD4 淋 巴 球 數 目 小 於 或 等 於 100/mm 3 且 受 HIV 感 染 的 病 患 之 複 合 性 感 染 5. 在 制 酸 劑 的 存 在 下 可 用 於 幽 門 螺 旋 桿 菌 的 根 除, 減 少 十 二 指 腸 潰 瘍 的 復 發 ( 請 參 閱 進 一 步 說 明 ) 禁 忌 Clarithromycin 禁 用 於 已 知 對 大 環 內 酯 (macrolide) 抗 生 素 過 敏 之 患 者 Clarithromycin 不 得 與 下 列 藥 物 同 時 投 與 : astemizole cisapride pimozide 及 terfenadine( 請 參 閱 注 意 事 項 - 藥 品 交 互 作 用 說 明 ) 警 語 在 未 對 懷 孕 婦 女 小 心 衡 量 治 療 效 益 及 危 險 性, 特 別 是 在 懷 孕 前 3 個 月 內, 醫 師 不 應 對 懷 孕 婦 女 處 方 clarithromycin 已 被 報 導 幾 乎 所 有 抗 微 生 物 的 藥 物 皆 會 發 生 偽 膜 性 結 腸 炎, 包 括 大 環 內 酯 抗 生 素 會 有 輕 度 生 命 威 脅 注 意 事 項 Clarithromycin 主 要 由 肝 臟 排 泄 因 此, 肝 功 能 不 全 之 患 者 應 謹 慎 使 用 此 種 抗 生 素 中 度 或 嚴 重 腎 功 能 不 全 之 患 者 亦 應 謹 慎 使 用 此 種 抗 生 素 使 用 clarithromycin 與 其 他 大 環 內 酯 抗 生 素 可 能 會 有 交 叉 抗 藥 性 產 生, 如 lincomycin 和 clindamycin 藥 品 交 互 作 用 細 胞 色 素 P450 交 互 作 用 數 據 顯 示 clarithromycin 主 要 是 經 由 肝 臟 細 胞 色 素 P450 3A(CYP3A) 異 酵 素 代 謝 此 重 要 機 轉 決 定 了 許 多 藥 品 交 互 作 用 其 他 以 此 系 統 代 謝 的 藥 物 會 受 同 時 投 與 的 clarithromycin 抑 制, 且 關 係 著 這 些 藥 物 之 血 清 濃 度 的 上 升 下 列 為 已 知 或 懷 疑 經 由 同 一 CYP3A 異 酵 素 代 謝 之 藥 物 或 藥 品 分 類 :alprazolam astemizole carbamazepine cilostazol cisapride cyclosporine disopyramide 麥 角 鹼 lovastatin methylprednisolone midazolam omeprazole 口 服 抗 凝 血 劑 (e.g. warfarin) pimozide quinidine rifabutin sildenafil simvastatin tacrolimus terfenadine triazolam 和 vinblastine 經 由 相 同 細 胞 色 素 P450 系 統 其 他 異 酵 素 代 謝 產 生 交 互 作 用 之 藥 物 包 括 :phenytoin theophylline 和 valproate 臨 床 數 據 適 度 的 但 具 統 計 意 義 (P 0.05) 的 顯 示, 當 theophylline 或 carbamazepine 其 中 一 者 與 clarithromycin 併 服 時, 會 增 加 其 循 環 濃 度 曾 被 報 導 clarithromycin 如 與 lovastatin 及 simvastatin 等 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 併 用, 會 產 生 橫 紋 肌 溶 解 (Rhabdomyolysis) 曾 被 報 導 同 時 投 與 cisapride 與 clarithromycin, 患 者 的 cisapride 血 清 濃 度 可 能 會 升 高 如 此 會 造 成 QT 間 隔 延 長 及 包 括 心 室 心 跳 過 速 心 室 纖 維 化 和 Torsades de Pointes 造 成 之 心 律 不 整 相 同 的 作 用 亦 在 併 服 pimozide 與 clarithromycin 的 患 者 觀 察 到 ( 請 參 閱 禁 忌 說 明 ) 曾 被 報 導 大 環 內 酯 會 與 terfenadine 競 爭 代 謝 而 使 terfenadine 濃 度 上 升, 此 現 象 偶 爾 與 心 律 不 整, 如,QT 間 隔 延 長 及 包 括 心 室 心 跳 過 速 心 室 纖 維 化 和 Torsades de Pointes 有 關 ( 請 參 閱 禁 忌 說 明 ) 在 一 個 14 位 同 時 投 予 terfenadine 與 clarithromycin 的 健 康 自 3
願 者 研 究 中, 結 果 terfenadine 血 清 中 酸 代 謝 濃 度 增 加 2-3 倍 QT 間 隔 延 長, 但 未 產 生 任 何 臨 床 作 用 相 同 的 作 用 也 曾 被 發 現 於 併 服 astemizole 和 其 他 大 環 內 酯 上 市 後 報 導 指 出, 同 時 投 與 clarithromycin 與 quinidine 或 disopyramide 會 發 生 Torsades de Pointes 故 在 clarithromycin 治 療 期 間 應 監 測 這 些 藥 物 的 血 清 濃 度 其 他 藥 品 交 互 作 用 曾 被 報 導 同 時 投 與 digoxin 與 clarithromycin, 患 者 digoxin 的 血 清 濃 度 可 能 上 升, 應 考 慮 監 測 digoxin 的 血 清 濃 度 反 轉 錄 藥 品 交 互 作 用 被 HIV 感 染 的 成 人 病 患 同 時 投 與 clarithromycin 及 zidovudine, 會 降 低 zidovudine 穩 定 狀 態 的 濃 度 至 今, 此 交 互 作 用 未 發 生 在 被 HIV 感 染 的 兒 童 同 時 投 與 clarithromycin 和 zidovudine 或 dideoxyinosine 一 藥 物 動 力 學 研 究 指 出, 同 時 投 與 ritonavir 200mg/8hr 及 clarithromycin 500mg/12hr, 會 抑 制 clarithromycin 的 代 謝 併 服 ritonavir 會 使 clarithromycin C max 增 加 31%,C min 增 加 182%,AUC 增 加 77% 被 解 釋 為 因 為 抑 制 了 14-[R]- 羥 基 -clarithromycin 的 形 成 由 於 clarithromycin 的 治 療 範 圍 相 當 廣, 腎 功 能 正 常 的 患 者 不 需 要 調 整 劑 量 然 而, 腎 功 能 不 全 患 者 就 需 考 慮 以 下 劑 量 之 調 整 : 病 人 的 CL CR 為 30-60 ml/min,clarithromycin 的 劑 量 需 減 少 50% 病 人 的 CL CR <30 ml/min,clarithromycin 的 劑 量 需 減 少 75% clarithromycin 的 劑 量 超 過 1gm/ 天 時, 不 可 併 服 ritonavir 懷 孕 與 授 乳 Clarithromycin 用 於 懷 孕 及 授 乳 期 間 的 安 全 性 尚 未 建 立 Clarithromycin 會 排 泄 到 人 類 乳 汁 中 不 良 反 應 曾 被 報 導 的 主 要 副 作 用 為 胃 腸 道 系 統 方 面, 如 : 腹 瀉 嘔 吐 腹 痛 消 化 不 良 級 噁 心 其 他 副 作 用 包 括 頭 痛 味 覺 反 常 及 肝 臟 酵 素 短 暫 增 加 上 市 後 經 驗 正 如 其 他 大 環 內 酯 (macrolides) 一 樣,clarithromycin 曾 被 報 導 有 肝 功 能 障 礙, 包 括 肝 臟 酵 素 增 加 肝 細 胞 及 / 或 膽 汁 鬱 滯 肝 炎 ( 不 一 定 有 黃 疸 ) 等 肝 功 能 障 礙 可 能 很 嚴 重 但 通 常 為 可 逆 性 也 有 極 少 例 致 死 性 肝 衰 竭 的 報 告, 一 般 與 嚴 重 的 疾 病 和 / 或 併 服 藥 物 有 關 有 零 星 的 案 例 被 報 導 血 清 中 的 肌 酐 酸 會 增 加, 但 其 相 關 性 尚 未 確 立 投 與 clarithromycin 會 發 生 的 過 敏 性 反 應 範 圍 由 蕁 麻 疹 輕 微 皮 膚 發 疹 到 過 敏 性 反 應, 以 及 史 蒂 芬 強 生 症 候 群 (Stevens-Johnson syndrome)/ 中 毒 的 表 皮 細 胞 壞 死 曾 有 短 暫 中 樞 神 經 系 統 副 作 用 的 報 告, 包 括 頭 暈 眩 暈 焦 慮 失 眠 惡 夢 耳 鳴 困 惑 定 向 力 障 礙 (disorientation) 幻 覺 精 神 病 及 人 格 解 體 ; 然 而, 原 因 及 相 關 性 尚 未 確 立 Clarithromycin 曾 有 引 起 聽 覺 喪 失 的 報 告, 停 止 治 療 後 通 常 可 以 恢 復 也 曾 經 接 獲 嗅 覺 改 變 的 報 告, 通 常 是 連 同 味 覺 反 常 一 起 發 生 副 作 用 也 曾 包 括 有 口 炎 舌 炎 口 腔 念 珠 菌 病 及 舌 頭 變 色 的 報 告 接 受 clarithromycin 治 療 的 患 者 曾 有 牙 齒 變 色 的 報 告 牙 齒 變 色 通 常 可 以 藉 由 專 業 洗 牙 而 恢 復 Clarithromycin 有 極 少 數 血 糖 症 報 告, 其 中 有 些 案 例 是 發 生 於 同 時 使 用 口 服 降 血 糖 劑 或 胰 島 素 之 患 者 有 零 星 白 血 球 減 少 和 血 小 板 減 少 症 案 例 的 報 告 正 如 其 他 大 環 內 酯 一 樣, 使 用 clarithromycin 罕 有 QT 間 隔 延 長 心 室 性 心 律 不 整 及 Tirades de Pointes 罕 有 引 起 胰 臟 炎 和 全 身 痙 攣 的 報 告 免 疫 妥 協 (Immunocompromised) 之 病 患 以 高 劑 量 clarithromycin 治 療 長 期 遭 微 生 物 感 染 之 AIDS 和 其 他 免 疫 妥 協 的 病 患, 通 常 很 難 區 分 副 作 用 與 HIV 疾 病 的 基 本 症 狀 或 過 程 中 發 生 的 疾 病 與 投 與 clarithromycin 之 相 關 性 成 人 病 患, 以 每 日 劑 量 clarithromycin 1000 mg 治 療 常 被 報 導 之 副 作 用 包 括 : 嘔 吐 噁 心 味 覺 異 常 腹 痛 腹 瀉 紅 疹 胃 腸 脹 氣 頭 痛 便 秘 聽 覺 障 礙 SGOT 和 SGPT 升 高 另 外, 呼 吸 困 難 失 眠 和 口 乾 較 罕 見 評 估 這 些 免 疫 妥 協 的 病 患 實 驗 室 特 別 測 試 項 目 的 數 據, 超 出 嚴 重 不 正 常 標 準 ( 如, 極 高 或 極 低 ) 基 於 這 些 標 準,2-3% 此 類 病 患 以 clarithromycin 1000 mg/day 治 療, 結 果 有 產 生 嚴 重 不 正 常 的 SGOT SGPT 和 不 正 常 的 白 血 球 及 血 小 板 數 目 減 少 少 數 的 病 患 也 有 評 估 BUN 的 變 化 過 量 報 告 指 出, 服 食 大 量 之 clarithromycin 可 能 會 引 起 胃 腸 症 狀 一 名 具 雙 極 性 疾 病 病 史 的 患 者 服 用 8 公 克 clarithromycin 之 後, 顯 示 出 精 神 狀 態 改 變 類 妄 想 狂 行 為 低 鉀 血 症 以 及 血 氧 過 少 伴 隨 過 量 的 過 敏 反 應 必 須 用 洗 胃 及 支 持 性 療 法 治 療 如 同 其 他 大 環 內 酯 一 樣,clarithromycin 的 血 清 濃 度 不 認 為 會 受 血 液 透 析 或 腹 膜 透 析 的 顯 著 影 響 進 一 步 說 明 幽 門 螺 旋 桿 菌 與 消 化 性 潰 瘍 疾 病 非 常 有 關 90%-100% 的 十 二 指 腸 潰 瘍 病 患 是 被 此 病 原 菌 感 染 幽 門 螺 旋 桿 菌 的 根 除 顯 示 可 降 低 十 二 指 腸 潰 瘍 的 復 發, 因 此 可 降 低 持 續 制 酸 劑 治 療 的 需 求 十 二 指 腸 潰 瘍 的 三 合 療 法 一 對 照 雙 盲 試 驗, 幽 門 螺 旋 桿 菌 感 染 的 十 二 指 腸 潰 瘍 病 患 接 受 三 合 療 法 即 clarithromycin 500mg 每 天 二 次 amoxicillin 1000mg 每 天 二 次 和 omeprazole 20mg/day 一 起 使 用 10 天 或 二 合 療 法 clarithromycin 500mg 每 天 三 次 和 omeprazole 40mg/day 使 用 14 天 使 用 三 合 療 法 的 病 患 90% 可 根 除 幽 門 螺 旋 桿 菌, 而 使 用 二 合 療 法 的 病 患 60% 可 根 除 一 幽 門 螺 旋 桿 菌 感 染 的 病 患 接 收 根 除 治 療 研 究,A 組 投 與 clarithromycin 500mg 每 天 二 次 amoxicillin 1000mg 每 天 二 次 和 omeprazole 20mg/day,B 組 單 獨 投 與 omeprazole 20mg 每 天 二 次, 使 用 7 天 這 些 病 患 之 前 未 接 受 抗 幽 門 螺 旋 桿 菌 治 療, 結 果 A 組 88% 的 病 患 幽 門 螺 旋 桿 菌 被 根 除,B 組 則 有 86% 被 根 除 一 開 放 性 研 究, 幽 門 螺 旋 桿 菌 感 染 的 十 二 指 腸 潰 瘍 病 患 或 未 發 生 潰 瘍 之 丹 毒 患 者 (NUD) 以 clarithromycin 500mg 每 天 二 次 lansoprazole 30mg 每 天 二 次 再 加 上 amoxicillin 1000mg 每 天 二 次 使 用 10 天 分 析 全 部 接 受 治 療 之 病 患, 結 果 有 91% 的 病 患 可 根 除 幽 門 螺 旋 桿 菌 十 二 指 腸 潰 瘍 的 雙 重 療 法 幽 門 螺 旋 桿 菌 感 染 的 十 二 指 腸 潰 瘍 病 患 接 受 根 除 治 療 之 對 照 雙 盲 試 驗 中, 投 與 clarithromycin 500mg 每 天 三 次 omeprazole 40mg/day 使 用 14 天, 接 下 來 的 14 天 試 驗 A 使 用 omeprazole 40mg/day 或 試 驗 (B C D) 使 用 omeprazole 20mg/day; 每 一 試 驗 之 對 照 組 皆 單 獨 投 與 omeprazole 28 天 結 果 試 驗 A 超 過 80% 同 時 投 與 clarithromycin 和 omeprazole 病 患 的 幽 門 螺 旋 桿 菌 被 根 除, 單 獨 投 與 4
omeprazole 的 病 患 只 有 1% 被 根 除 試 驗 B C D 中 同 時 投 與 clarithromycin 和 omeprazole 病 患 之 綜 合 根 除 率 為 70%, 單 獨 投 與 omeprazole 的 病 患 <1% 被 根 除 據 統 計 在 每 一 試 驗 中, 與 單 獨 投 與 omeprazole 的 病 患 相 比, 同 時 投 與 clarithromycin 和 omeprazole 的 病 患 在 六 個 月 後 的 潰 瘍 復 發 率 很 低 一 半 開 放 性 (investigator-blind) 試 驗, 以 clarithromycin 500mg 每 天 三 次 合 併 使 用 lansoprazole 60mg/day 一 次 或 分 次 服 用, 使 用 14 天 結 果 合 併 使 用 之 根 除 率 超 過 60% 用 法 與 用 量 本 藥 需 由 醫 師 處 方 使 用 Clarithromycin 之 成 人 建 議 劑 量 250mg 膜 衣 錠 一 顆, 每 天 二 次 較 嚴 重 之 感 染, 劑 量 可 增 加 至 500mg 每 天 二 次 一 般 療 程 為 5-14 天, 社 區 型 的 肺 炎 和 竇 炎 的 治 療 除 外, 需 6-14 天 的 治 療 腎 功 能 不 全 患 者 肌 酐 酸 廓 清 率 低 於 30ml/min,clarithromycin 之 劑 量 須 減 半, 例 如,250mg 每 天 一 次, 或 較 嚴 重 的 病 患 以 250mg 每 天 二 次 這 些 病 患 不 得 連 續 使 用 超 過 14 天 微 生 物 感 染 病 患 : 受 微 生 物 感 染 成 人 之 建 議 劑 量 為 500mg 每 天 二 次 治 療 受 散 播 型 禽 結 核 桿 菌 複 合 物 感 染 之 AIDS 病 患 應 持 續 使 用 直 到 臨 床 及 微 生 物 效 益 出 現 為 止 應 以 clarithromycin 合 併 其 他 抗 微 生 物 藥 物 治 療 禽 結 核 桿 菌 複 合 物 預 防 劑 量 :clarithromycin 之 成 人 建 議 劑 量 為 500mg 每 天 二 次 齒 感 染 之 治 療, 使 用 clarithromycin 250mg 膜 衣 錠 一 顆, 每 天 二 次, 使 用 5 天 根 除 幽 門 螺 旋 桿 菌 之 建 議 劑 量 : 三 合 療 法 clarithromycin 500mg 每 天 二 次 lansoprazole 30mg 每 天 二 次 及 amoxicillin 1000mg 每 天 二 次 一 起 服 用 10 天 clarithromycin 500mg 每 天 二 次 amoxicillin 1000mg 每 天 二 次 及 omeprazole 20mg 每 天 二 次 一 起 服 用 7 到 10 天 二 合 療 法 clarithromycin 500mg 每 天 三 次 和 omeprazole 40mg/day, 一 起 服 用 14 天, 接 下 來 的 14 天 每 天 服 用 omeprazole 20mg 或 40mg clarithromycin 500mg 每 天 三 次 併 服 lansoprazole 60mg/day 14 天 接 下 來 需 要 使 用 制 酸 劑 來 完 成 潰 瘍 的 復 原 儲 存 clarithromycin 膜 衣 錠 應 儲 存 於 25 以 下 且 緊 密 之 瓶 內 避 光 儲 存 包 裝 :2 ~ 1000 錠 塑 膠 瓶 裝 鋁 箔 盒 裝 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 衛 署 藥 製 字 第 046638 號 G-8462 5