臺 灣 體 育 論 壇 * 許 嫚 真 詹 貴 惠 國 立 體 育 大 學 摘 要 紅 血 球 生 成 刺 激 劑 可 使 紅 血 球 增 加, 進 而 提 升 有 氧 能 力, 臨 床 上 用 於 治 療 貧 血, 但 其 濫 用 會 導 致 心 臟 衰 竭 中 風, 因 此 被 世 界 反 運 動 禁 藥 機 構 (WADA) 列 為 禁 用 物 質 2010 年 WADA 列 出 之 紅 血 球 生 成 刺 激 劑 包 含 基 因 重 組 紅 血 球 生 成 素 (repo) 新 紅 血 球 生 成 刺 激 蛋 白 (depo) 紅 血 球 生 成 素 接 受 體 持 續 活 化 劑 (CERA) 及 Hematide TM, 這 些 物 質 主 要 在 結 構 上 與 紅 血 球 生 成 素 有 些 不 同, 因 此 特 性 上 亦 有 差 異, 但 功 能 與 作 用 則 相 似 目 前 除 Hematide TM 未 上 市 外, 行 政 院 衛 生 署 許 可 的 repo depo 及 CERA 超 過 40 項, 運 動 員 要 取 得 並 非 難 事 本 文 探 討 各 種 紅 血 球 生 成 刺 激 劑 之 特 性 並 過 網 路 系 統 搜 尋 與 整 理 相 關 之 市 售 商 品, 以 供 相 關 之 人 員 參 考 關 鍵 字 : 紅 血 球 生 成 刺 激 劑 基 因 重 組 紅 血 球 生 成 素 新 紅 血 球 生 成 刺 激 蛋 白 紅 血 球 生 成 素 接 受 體 持 續 活 化 劑 運 動 禁 藥 之 紅 血 球 生 成 刺 激 劑 通 訊 作 者 : 許 嫚 真 服 務 單 位 : 國 立 體 育 大 學 運 動 科 學 研 究 所 碩 士 班 E-mail:roxanne667@hotmail.com 21
臺 灣 體 育 論 壇 壹 前 言 提 升 運 動 表 現 對 於 運 動 員 是 重 要 的, 運 動 員 可 能 會 藉 由 藥 物 來 增 加 運 動 表 現, 因 此 世 界 反 運 動 禁 藥 組 織 (World Anti-Doping Agency, WADA) 禁 止 運 動 員 違 規 使 用 多 項 藥 物, 其 中 紅 血 球 生 成 素 (epoetin 或 erythropoietin, EPO) 可 刺 激 紅 血 球 之 生 成 ( 王 翠 敏 許 美 智,1998), 進 而 提 升 有 氧 能 力, 因 此 國 際 奧 林 匹 克 委 員 會 ( International Olympic Committee, IOC) 於 1990 年 開 始 將 EPO 列 為 禁 用 物 質, 當 時 被 列 在 違 規 輸 血 (blood doping) 項 目 內 在 1980 年 代 後 期, 基 因 重 組 紅 血 球 生 成 素 (recombinant erythropoietin, repo) 開 始 取 代 違 規 輸 血, 其 也 被 懷 疑 是 造 成 4 年 中 20 名 歐 洲 的 自 由 車 選 手 死 亡 的 原 因 ;1998 年 的 環 法 自 由 車 賽 更 有 6 個 隊 伍 因 為 使 用 EPO 而 退 出 比 賽 (Eichner, 2007) 近 年 來 與 EPO 類 似 功 能 的 物 質 陸 續 被 合 成 製 造,2004 年 WADA 將 其 歸 為 荷 爾 蒙 及 其 相 關 物 質 (hormones and related substances) 項 下 之 禁 用 物 質, 此 項 規 定 除 了 禁 用 EPO 之 外, 還 包 含 其 他 具 有 與 EPO 相 似 化 學 結 構 或 生 物 作 用 之 相 關 物 質, 該 年 被 WADA 認 證 的 實 驗 室 驗 出 之 EPO 陽 性 反 應 案 件 高 達 38 件 近 年 與 EPO 相 關 之 物 質 越 來 越 多, 表 一 列 出 近 年 WADA 認 證 實 驗 室 檢 測 出 違 規 使 用 ESA 之 案 件 數, 由 其 中 可 知 近 年 與 EPO 相 關 之 物 質 越 來 越 多, 且 違 規 使 用 的 件 數 有 增 加 的 趨 勢 (WADA, 2008) 表 一 2004-2008 年 間 WADA 認 證 實 驗 室 檢 測 出 違 規 使 用 紅 血 球 生 成 刺 激 劑 之 案 件 數 ESA 類 型 2004 2005 2006 2008 EPO 38 15 17 51 depo - 1 1 2 CERA - - - 5 資 料 來 源 :WADA 網 站 (2008) WADA 於 2009 年 將 EPO 由 荷 爾 蒙 及 其 相 關 物 質 中 移 出, 改 為 獨 立 的 一 類 -- 紅 血 球 生 成 刺 激 劑 ( erythropoiesis-stimulatimg agents, ESA),2009 年 與 2010 年 禁 用 之 ESA 如 表 二 22
臺 灣 體 育 論 壇 表 二 2009 年 與 2010 年 WADA 禁 用 之 紅 血 球 生 成 刺 激 劑 清 單 年 代 物 質 EPO(erythropoietin, 紅 血 球 生 成 素 ) repo(recombinant erythropoietin, 基 因 重 組 紅 血 球 生 成 素 ) 2009 depo(darbepoetin-α, 新 紅 血 球 生 成 刺 激 蛋 白 ) CERA(acting erythropoietin receptor activator, 紅 血 球 生 成 素 接 受 體 持 續 活 化 劑 ) EPO repo 2010 depo CERA Hematide TM 資 料 來 源 :WADA 網 站 (2009b) 目 前 WADA 檢 測 ESA 方 法 是 採 集 尿 液 檢 體, 以 電 泳 法 來 鑑 定, 利 用 等 電 位 點 聚 焦 (isoelectric focusing, IEF) 和 十 二 烷 基 磺 酸 鈉 聚 丙 烯 醯 胺 膠 電 泳 (sodium dodecyl sulfate- polyacrylamide gel electrophoresis, SDS-PAGE) 來 辨 別 外 生 性 與 內 生 性 之 EPO(WADA, 2009 a), 若 運 動 員 被 檢 測 出 含 有 外 生 性 之 EPO, 或 是 血 紅 素 超 過 人 體 正 常 範 圍 時, 除 非 可 以 證 實 為 生 理 或 病 理 的 因 素, 否 則 會 被 判 為 陽 性 反 應, 取 消 比 賽 資 格, 甚 至 禁 賽 (WADA, 2009b) EPO 主 要 是 用 於 治 療 貧 血 (Siamopoulos et al., 2006), 國 內 有 許 多 行 政 院 衛 生 署 許 可 之 ESA 商 品, 運 動 員 若 對 此 類 藥 物 不 了 解, 可 能 會 誤 用 而 違 反 運 動 禁 藥 之 規 定 因 此 本 文 探 討 2010 年 WADA 公 告 之 運 動 禁 藥 清 單 中 ESA 之 物 質 特 性, 並 藉 由 網 路 搜 集 整 理 出 行 政 院 衛 生 署 許 可 之 市 售 商 品, 以 供 相 關 人 士 參 考 貳 紅 血 球 生 成 刺 激 劑 之 副 作 用 與 特 性 EPO 在 體 內 主 要 是 由 腎 臟 所 製 造, 可 刺 激 類 紅 血 球 生 成 前 驅 細 胞 (burst-forming unit spleen, BFU-E) 製 造 成 熟 的 紅 血 球, 使 體 內 紅 血 球 和 血 紅 素 總 量 增 加, 提 升 氧 氣 的 運 送 及 改 善 缺 氧 的 情 況 (Schwandt et al., 1991) 相 較 於 EPO 之 自 然 生 成,rEPO depo CERA 與 Hematide 則 為 人 工 合 成 之 EPO 類 緣 物 (analogues), 但 其 使 用 後 之 作 用 與 副 作 用 與 EPO 相 同 此 類 藥 物 和 體 內 紅 血 球 的 生 成 量 成 一 線 性 關 係, 使 用 量 越 多, 則 紅 血 球 生 成 量 越 多, 並 無 最 佳 服 用 劑 量 ; 因 此 過 量 使 用 會 有 血 球 濃 度 過 高 的 危 險 運 動 員 在 長 時 間 的 比 賽 下, 會 有 脫 水 和 血 液 黏 度 增 加 的 情 形, 但 當 使 用 repo 超 23
臺 灣 體 育 論 壇 過 身 體 能 負 荷 劑 量 時, 血 液 黏 稠 增 加 情 形 會 更 加 嚴 重, 而 造 成 心 臟 衰 竭 及 猝 死 (Gledhill, 1982) 各 ESA 之 特 性 如 下 : 一 紅 血 球 生 成 素 紅 血 球 生 成 素 (EPO) 含 有 165 個 胺 基 酸 所 組 成 的 醣 蛋 白, 分 子 量 為 30.4 kda(egrie & Browne, 2001) EPO 在 體 內 主 要 是 由 腎 臟 所 製 造, 其 製 造 位 置 於 腎 臟 皮 質 內 皮 細 胞 的 腎 小 管 周 邊 微 血 管 (peritubular capillaries) 內, 可 調 節 紅 血 球 的 生 成, 無 法 長 期 儲 存 於 體 內, 半 衰 期 約 為 5 小 時 (Schwandt, Heyduck, Gunga, & Röcker, 1991) 二 基 因 重 組 紅 血 球 生 成 素 基 因 重 組 紅 血 球 生 成 素 (repo) 和 人 體 內 的 EPO 具 有 相 同 胺 基 酸 序 列, 其 結 構 由 165 個 胺 基 酸 所 組 成 的 醣 蛋 白, 含 有 3 個 氮 鍵 結 的 寡 醣 鏈, 約 40 % 是 由 醣 類 組 成, 分 子 量 為 30.4~40kDa 其 與 人 體 之 EPO 差 別 在 於 僅 在 蛋 白 質 醣 化 位 置 不 同, Eschbach 於 1970 年 代 發 現 缺 乏 足 量 EPO 是 腎 性 貧 血 的 主 因,1983 年 Lai 等 人 找 出 了 EPO 的 核 苷 酸 基 因 序 列, 且 利 用 基 因 工 程 之 方 法, 自 中 國 倉 鼠 之 卵 巢 細 胞 中 大 量 培 養 了 repo(lin et al., 1985); 因 為 基 因 工 程 醣 基 化 位 置 不 同, 可 產 生 不 同 種 的 repo, 皆 以 epoetin 後 方 希 臘 字 母 來 分 別 (Pascual et al., 2004), 而 有 epoetin-α epoetinβ epoetin-γ epoetin-δ 與 epoetinω 等 產 品 目 前 臺 灣 常 用 repo 為 epoetin-α 和 epoetin-β, 經 皮 下 注 射 之 半 衰 期 分 別 為 19.4±2.5 小 時 和 24.2±2.6 小 時, 靜 脈 注 射 之 半 衰 期 分 別 為 6.8±0.6 小 時 和 8.8±0.5 小 時 (Tarng, 2007), 適 應 症 為 治 療 慢 性 腎 臟 功 能 失 調 相 關 的 貧 血 症 狀 或 因 此 而 需 要 輸 血 的 患 者 治 療 與 癌 症 化 學 治 療 有 關 的 貧 血 ( 行 政 院 衛 生 署 藥 物 資 訊 網 許 可 證 查 詢,2010) 在 臨 床 上 使 用 為 每 週 1 至 3 次, 長 期 使 用 下 可 能 會 發 生 純 紅 血 球 發 育 不 良 症 之 副 作 用 (pure red cell aplasia)( 黃 麗 雪,2008) 三 新 紅 血 球 生 成 刺 激 蛋 白 新 紅 血 球 生 成 刺 激 蛋 白 (depo) 為 EPO 的 類 緣 物, 又 稱 為 NESP(new erythropoiesis-stimulating protein, ) (Egrie & Browne, 2001;Pascual et al., 2004), 其 結 構 為 165 個 胺 基 酸 所 組 成 的 醣 蛋 白, 含 有 5 個 氮 鏈 結 的 寡 醣 鍵,52 % 由 醣 類 組 成, 分 子 量 為 30-37kDa; 乃 利 用 基 因 工 程 的 方 式 由 中 國 倉 鼠 之 卵 巢 細 胞 所 合 成 ( 黃 麗 雪,2008) 其 與 repo 差 別 在 於 結 構 多 了 2 個 氮 鍵 結 之 寡 醣 鏈, 此 寡 醣 鍵 結 構 類 似 唾 液 酸 (sialic acid), 可 延 長 被 代 謝 的 時 間 增 加 活 性 和 減 少 接 受 器 親 和 力 (Egrie & Browne, 2001;John & Cheryle, 2002;Pascual et al., 2004) depo 經 皮 下 注 射 之 半 衰 期 為 48.8±5.2 小 時 靜 脈 注 射 半 衰 期 為 24
臺 灣 體 育 論 壇 25.3±2.2 小 時 (Tarng, 2007), 適 應 症 為 治 療 與 慢 性 腎 功 能 失 調 有 關 的 貧 血 症 狀 或 因 此 而 需 要 輸 血 的 患 者 治 療 與 癌 症 化 學 治 療 有 關 的 症 狀 性 貧 血 ( 行 政 院 衛 生 署 藥 物 資 訊 網 許 可 證 查 詢 網 站,2010), 在 臨 床 使 用 為 每 週 一 次 其 副 作 用 與 repo 相 同, 可 能 會 發 生 紅 血 球 發 育 不 良 症 ( 黃 麗 雪,2008) 四 紅 血 球 生 成 素 接 受 體 持 續 活 化 劑 (CERA) CERA 是 長 效 促 紅 血 球 生 成 素 接 受 器 之 活 化 劑, 其 結 構 中 含 有 甲 氧 基 聚 乙 二 醇 高 分 子 鏈, 是 由 epoetin-α 的 N 端 丙 胺 酸 (alanine) 或 σ 端 離 胺 酸 (lysine) 連 接 甲 氧 基 聚 乙 二 醇 (methoxy polyethylene glycol) 分 子 而 構 成 的, 正 式 化 學 學 名 為 methoxy polyethylene glycol-epoetin(macdougall, 2005;Tejas & Ajay, 2009), 分 子 量 為 60 kda CERA 經 由 皮 下 注 射 半 衰 期 約 139 小 時, 靜 脈 注 射 半 衰 期 約 為 134 小 時 (Macdougall et al., 2006), 臨 床 上 使 用 為 4 週 一 次 (Levin et al., 2008), 和 EPO 和 repo 相 較 下, 有 較 低 的 體 內 清 除 率 和 較 長 的 半 衰 期 (Fishbane et al., 2007;Macdougall et al., 2006), 有 較 長 藥 量 間 隔 時 間, 可 增 加 病 患 適 應 性 (Panchapakesan, Sumual & Pollock, 2007) 適 應 症 為 治 療 慢 性 腎 病 所 引 起 的 症 狀 性 貧 血, 尚 未 核 准 於 治 療 因 癌 症 化 學 療 法 引 起 的 貧 血 ( 行 政 院 衛 生 署 藥 物 資 訊 網 許 可 證 查 詢 網 站, 2010) 五 Hematide TM HematideTM 為 一 商 品 名, 結 構 與 EPO repo 相 當 都 是 聚 乙 二 醇 化 胜 肽 (polyethylene glycol peptidic), 但 是 聚 乙 二 醇 連 接 之 多 胜 肽 之 結 構 中 胺 基 酸 排 列 順 序 與 EPO repo 不 同 (Fan et al., 2006;Macdougall et al., 2009) 其 中 之 聚 乙 二 醇 的 鍵 結 可 會 增 加 蛋 白 質 或 胜 肽 溶 解 度 延 長 血 液 中 之 半 衰 期 減 少 分 子 蛋 白 質 水 解 增 加 穩 定 性 降 低 腎 臟 代 謝 與 減 少 表 面 抗 原 免 疫 反 應 (Calcieti & Veronese, 2003) Hematide 不 會 與 體 內 EPO 交 互 反 應, 因 此 注 射 repo 或 depo 所 導 致 的 抗 紅 血 球 生 成 素 抗 體, 並 不 會 阻 斷 Hematide 的 作 用, 故 其 亦 可 修 正 患 者 因 抗 紅 血 球 生 成 素 抗 體 性 貧 血 (anti-erythropoietin antibody-associated anemia) 所 造 成 純 紅 血 球 發 育 不 良 症 之 症 狀 (Woodburn et al., 2007 ; Macdougall et al., 2009; 黃 俊 登 邱 宗 傑,2010) Hematide 目 前 正 在 臨 床 實 驗 第 三 階 段 (Affymax, 2009; 黃 俊 登 邱 宗 傑,2010), 因 此 尚 未 正 式 上 市 ; 靜 脈 注 射 之 半 衰 期 大 約 7 天, 在 研 究 中 劑 量 為 4 週 一 次 (Richard et al., 2006; 黃 俊 登 邱 宗 傑,2010) 25
臺 灣 體 育 論 壇 參 市 售 紅 血 球 生 成 刺 激 劑 之 商 品 本 研 究 以 行 政 院 衛 生 署 藥 品 許 可 證 為 依 據, 由 行 政 院 衛 生 署 藥 物 資 訊 網 許 可 證 查 詢 網 站 搜 尋 與 整 理 國 內 許 可 之 各 項 紅 血 球 生 成 刺 激 劑 之 市 售 商 品 至 民 國 九 十 九 年 一 月 底 止, 於 行 政 院 衛 生 署 登 記 許 可 的 repo depo 及 CERA 超 過 40 項, 各 類 商 品 說 明 如 下 : 一 基 因 重 組 紅 血 球 生 成 素 美 國 藥 物 食 品 管 理 局 (Food and Drug Administration, FDA) 於 1989 年 核 准 基 因 重 組 紅 血 球 生 成 素 上 市, 成 分 為 epoetin-α epoetin-β,epoetinα 之 商 品 名 為 Eprex Epogen Procrit, epoetin- β 之 商 品 名 為 Recormon Neorecormon(Pascual et al., 2004) 國 內 上 市 之 epoetin-α 英 文 品 名 為 Eprex, 中 文 品 名 為 宜 保 利 血 ; epoetin-β 英 文 品 名 為 Recormon, 中 文 品 名 為 容 可 曼 ; 目 前 國 內 許 可 販 售 8 項 不 同 劑 量 之 宜 保 利 血 和 11 項 不 同 劑 量 之 容 可 曼 ( 表 三 ), 劑 型 皆 為 注 射 針 劑 表 三 2010 年 行 政 院 衛 生 署 核 可 上 市 之 epoetin-α epoetin-β 商 品 類 別 英 文 品 名 中 文 品 名 製 造 廠 劑 量 EPO-α Eprex 德 國 宜 保 Manufactured 40000 IU/ml 利 血 注 射 液 10000 IU/ml 4000 IU/ml 宜 保 利 血 注 射 液 Cilag 2000 IU/ml 40000 IU/ml 10000 IU/ml 4000 IU/ml 2000 IU/ml EPO-β Recormon 容 可 曼 Roche 10000 IU 5000 IU 容 可 曼 針 F.Hoffmann 50000 IU 筒 裝 注 射 -L 10000 IU 30000 IU 劑 5000 IU 資 料 來 源 : 行 政 院 衛 生 署 藥 物 資 訊 網 許 可 證 查 詢 (2010) Roche 2000 IU 10000 IU 5000 IU 2000 IU 1000 IU 二 新 紅 血 球 生 成 刺 激 蛋 白 FDA 於 2001 年 9 月 核 准 depo 上 市, 商 品 名 為 Aranesp NESP( 行 政 26
臺 灣 體 育 論 壇 院 衛 生 署 藥 物 資 訊 網 許 可 證 查 詢 網 站,2010) 國 內 上 市 之 depo 中 文 品 名 為 使 血 紅 昇 耐 血 比, 目 前 國 內 許 可 3 項 不 同 劑 量 之 使 血 紅 昇 和 7 項 不 同 劑 量 之 耐 血 比 ( 表 四 ), 劑 型 皆 為 注 射 針 劑 表 四 2010 年 行 政 院 衛 生 署 核 可 上 市 之 depo 商 品 英 文 品 名 中 文 品 名 製 造 廠 劑 量 Aranesp 使 血 紅 昇 注 射 劑 Aranesp 60 mcg/ ml 40 mcg/ ml 25 mcg/ ml NESP 耐 血 比 注 射 劑 Taiyopharmaceutical 120 mcg 60 mcg 40 mcg 30 mcg 20 mcg 15 mcg 10 mcg 資 料 來 源 : 行 政 院 衛 生 署 藥 物 資 訊 網 許 可 證 查 詢 (2010) 三 紅 血 球 生 成 素 接 受 體 持 續 活 化 劑 FDA 於 2007 年 11 月 核 准 CERA 上 市, 商 品 名 為 Mircera( 行 政 院 衛 生 署 藥 物 資 訊 網 許 可 證 查 詢 網 站, 2010) 國 內 上 市 之 中 文 品 名 為 美 血 樂, 目 前 國 內 許 可 販 售 14 項 不 同 劑 量 美 血 樂 ( 表 五 ), 劑 型 皆 為 注 射 針 劑 表 五 2010 年 行 政 院 衛 生 署 核 可 上 市 之 CERA 商 品 英 文 品 名 中 文 品 名 製 造 廠 劑 量 Mircera 美 血 樂 注 射 劑 F.Hoffmann-LA 1000 µg/ml 300 µg/ml 200 µg/ml 100 µg/ml 50 µg/ml ROCHE 800 µg/0.3 ml 250 µg/0.3 ml 200 µg/0.3 ml 150 µg/0.3 ml 100 µg/0.3 ml 120 µg/0.3 ml 75 µg/0.3 ml 50 µg/0.3 ml 30 µg/0.3 ml 資 料 來 源 : 行 政 院 衛 生 署 藥 物 資 訊 網 許 可 證 查 詢 (2010) 27
臺 灣 體 育 論 壇 肆 結 語 ESA 可 刺 激 紅 血 球 之 生 成 而 提 升 有 氧 能 力, 但 過 量 使 用 可 能 會 造 成 心 臟 衰 竭 及 猝 死 2010 年 WADA 禁 用 之 ESA 包 括 EPO repo depo CERA 及 Hematide, 目 前 國 內 市 面 上 有 19 種 repo 10 種 depo 及 14 種 CERA 之 商 品, 運 動 員 與 運 動 相 關 人 員 應 對 此 有 所 認 識 並 避 免 使 用 此 類 藥 物 伍 未 來 研 究 方 向 生 物 科 技 發 展 出 紅 血 球 生 成 刺 激 劑 之 藥 物 越 來 越 多, 未 來 應 持 續 觀 察 有 哪 些 新 的 紅 血 球 生 成 刺 激 劑 研 發 出 來 與 上 市 販 售, 以 提 供 運 動 員 最 新 的 運 動 禁 藥 訊 息, 避 免 誤 用 而 藥 檢 機 關 亦 需 持 續 研 發 更 精 確 之 檢 測 紅 血 球 生 成 刺 激 劑 的 技 術, 以 嚇 阻 運 動 員 蓄 意 之 濫 用 參 考 文 獻 王 翠 敏 許 美 智 (1998) 紅 血 球 生 成 素 在 運 動 上 之 使 用 中 華 體 育 育,12 卷 (1),85-92 頁 行 政 院 衛 生 署 藥 物 資 訊 網 許 可 證 查 詢 2010 年 1 月 1 日, 資 料 引 自 :http:// 203.65.100.151/ 黃 麗 雪 (2008) 紅 血 球 生 成 素 中 國 醫 訊 訊,13 卷 (4),3-7 頁 黃 俊 登 邱 宗 傑 (2010) 單 純 紅 血 球 再 生 不 良 的 新 治 療 藥 物 : 由 胜 肽 所 合 成 的 一 種 紅 血 球 生 成 素 受 體 促 效 劑 -Hematide 中 華 民 國 血 液 病 學 會 中 華 民 國 及 骨 髓 移 植 學 會 聯 合 會 訊 訊,99 卷 (2),8-10 頁 Affymax. (2009). Affymax to complete Hematide Phase 3 clinical study by the end of 2009. Retrieved January 9, 2010, from the World Wide Web: fromhttp://www.news-medical.net/news/20090910/affymax-to-complete-he matide-phase-3-clinical-study-by-the-end-of-2009.aspx Calcieti, P., & Veronese, F. M. (2003). Pharmacokinetic and biodistribution properties of poly(ethylene glycol)-protein conjugates. Advanced Drug Delivery Reviews, 55(10), 1261-1277. Egrie, J. C., & Browne, J. K. (2001). Development and characterization of novel erythropoiesisstimulating protein (NESP). Nephrology Dialysis Transplantation, 16(3), 3-13. Eichner, E. R. (2007). Blood doping : infusions, erythropoietin and artificial blood. Sports Medicine, 37(4-5), 389-91. Fan, Q., Leuther, K. K., Holmes, C. P., Fong, K. L., Zhang, J., Velkovska, S., 28
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