2 若 錯 過 一 劑 易 週 糖, 且 距 離 下 一 次 預 定 給 藥 時 間 至 少 3 日 (72 小 時 ), 則 應 儘 快 使 用 若 距 離 下 次 預 定 給 藥 時 間 未 滿 3 日, 則 應 跳 過 錯 過 的 劑 量, 於 原 本 預 定 的 日 期 給 予 下 一 次

1 易 週 糖 注 射 劑 TRULICITY dulaglutide (rdna origin) injection 1.5 毫 克 /0.5 毫 升 0.75 毫 克 /0.5 毫 升 單 次 劑 量 注 射 筆 Single-Dose Pen 警 語 : 甲 狀 腺 C 細 胞 腫 瘤 的 風 險 在 雌 雄 兩 性 大 鼠 終 生 投 予 dulaglutide, 會 引 發 劑 量 相 關 與 療 程 相 關 的 甲 狀 腺 C 細 胞 腫 瘤 ( 腺 瘤 / 惡 性 腫 瘤 ) 發 生 率 的 增 加 目 前 無 法 確 知 易 週 糖 是 否 會 在 人 類 身 上 引 發 甲 狀 腺 C 細 胞 腫 瘤, 包 含 甲 狀 腺 髓 質 癌 (MTC), 因 為 無 法 確 定 dulaglutide 誘 發 囓 齒 類 動 物 甲 狀 腺 C 細 胞 腫 瘤 與 人 類 的 關 聯 性 [ 請 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.1) 及 非 臨 床 毒 理 學 (13.1)] 易 週 糖 禁 用 於 個 人 或 是 家 族 有 MTC 病 史 患 者 及 第 2 型 多 發 性 內 分 泌 腫 瘤 綜 合 症 患 者 (Multiple Endocrine Neoplasia syndrome type 2, MEN 2) 病 患 應 被 告 知 關 於 使 用 TRULICITY 有 潛 在 MTC 的 風 險 及 甲 狀 腺 腫 瘤 的 症 狀 ( 例 如 頸 部 腫 塊 吞 嚥 困 難 呼 吸 困 難 持 續 性 的 聲 音 嘶 啞 ) 對 於 使 用 易 週 糖 的 病 患 目 前 尚 不 清 楚 定 期 監 測 血 清 降 鈣 素 以 及 使 用 甲 狀 腺 超 音 波 是 否 能 在 早 期 偵 測 到 MTC [ 請 參 閱 禁 忌 (4.1) 和 警 語 和 注 意 事 項 (5.1)] 1 適 應 症 第 2 型 糖 尿 病 說 明 : 易 週 糖 (TRULICITY ) 是 第 2 型 糖 尿 病 成 年 病 患 在 飲 食 與 運 動 以 外, 改 善 血 糖 控 制 的 輔 助 治 療 1.1 使 用 限 制 藉 由 控 制 飲 食 和 運 動, 血 糖 控 制 仍 不 佳 的 患 者, 並 不 建 議 將 易 週 糖 當 作 第 一 線 治 療 藥 物 因 為 齧 齒 動 物 c- 細 胞 腫 瘤 的 發 現 與 人 類 的 關 聯 尚 不 確 定 只 有 在 病 患 潛 在 益 處 大 於 潛 在 風 險 時 處 方 易 週 糖 [ 請 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.1) ] 尚 未 針 對 胰 臟 炎 病 史 的 病 患 使 用 易 週 糖 進 行 研 究 [ 請 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.2) ] 有 胰 臟 炎 病 史 的 病 患, 應 考 慮 使 用 其 他 降 血 糖 藥 物 易 週 糖 不 可 用 於 第 1 型 糖 尿 病 患 者, 也 不 應 用 於 治 療 糖 尿 病 酮 酸 中 毒 易 週 糖 並 非 胰 島 素 的 替 代 品 尚 未 針 對 有 嚴 重 腸 胃 道 疾 病 的 病 患 使 用 易 週 糖 進 行 研 究, 包 含 嚴 重 胃 輕 癱 不 建 議 有 嚴 重 腸 胃 道 疾 病 病 史 的 病 患 使 用 易 週 糖 [ 請 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.6) ] 尚 無 易 週 糖 併 用 basal insulin 的 研 究 2 用 法 用 量 2.1 劑 量 易 週 糖 的 建 議 起 始 劑 量 為 0.75 mg 每 週 一 次, 為 更 佳 的 血 糖 控 制, 此 劑 量 可 增 加 為 1.5 mg 每 週 一 次 最 大 的 建 議 劑 量 是 1.5 mg 每 週 一 次 或 上 臂 易 週 糖 可 在 一 天 當 中 的 任 何 時 間 給 藥, 不 須 考 慮 進 食 與 否, 以 皮 下 注 射 方 式 注 射 在 腹 部 大 腿

2 若 錯 過 一 劑 易 週 糖, 且 距 離 下 一 次 預 定 給 藥 時 間 至 少 3 日 (72 小 時 ), 則 應 儘 快 使 用 若 距 離 下 次 預 定 給 藥 時 間 未 滿 3 日, 則 應 跳 過 錯 過 的 劑 量, 於 原 本 預 定 的 日 期 給 予 下 一 次 劑 量 上 述 兩 種 情 況 下, 病 患 均 可 恢 復 原 本 每 週 一 次 的 給 藥 時 程 若 有 需 要, 可 以 改 變 每 週 給 藥 的 日 子, 但 前 後 兩 劑 之 間 隔 必 須 為 3 日 以 上 2.2 與 促 胰 島 素 分 泌 劑 ( 如 Sulfonylurea) 或 胰 島 素 併 用 當 開 始 使 用 易 週 糖 時, 需 考 慮 將 併 用 之 促 胰 島 素 分 泌 藥 物 ( 如 Sulfonylurea) 或 胰 島 素 之 劑 量 降 低, 以 降 低 低 血 糖 的 風 險 [ 請 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.3) ] 2.3 腎 臟 功 能 不 全 病 患 之 用 藥 劑 量 腎 功 能 不 全 之 病 患, 包 含 末 期 腎 病 變 (ESRD) 不 需 要 去 調 整 劑 量 對 於 主 述 有 嚴 重 腸 胃 道 不 良 反 應 之 腎 功 能 不 全 病 患, 應 該 要 監 測 其 腎 功 能 [ 請 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.5), 特 殊 族 群 用 藥 (8.7) 及 臨 床 藥 理 學 (12.3)] 2.4 重 要 用 藥 指 引 使 用 易 週 糖 之 前, 病 患 必 須 接 受 醫 療 人 員 對 於 正 確 施 打 技 術 的 訓 練 訓 練 可 以 降 低 施 打 錯 誤 之 風 險 ( 如 錯 誤 的 施 打 部 位 針 扎 事 件 施 打 劑 量 不 足 ) 請 參 照 隨 附 之 使 用 說 明, 內 含 有 以 圖 示 說 明 的 完 整 使 用 指 引 當 易 週 糖 與 胰 島 素 併 用 時, 指 導 病 患 要 分 開 施 打, 千 萬 不 要 混 和 兩 種 藥 品 施 打 易 週 糖 和 胰 島 素 在 身 體 的 同 一 個 部 位 是 可 以 接 受 的, 但 是 不 可 以 相 緊 鄰 注 射 當 於 身 體 同 一 個 部 位 施 打 時, 建 議 病 患 每 週 注 射 部 位 要 輪 替 易 週 糖 不 可 以 靜 脈 注 射 或 肌 肉 於 注 射 前, 目 視 檢 查 易 週 糖 溶 液 中 是 否 有 微 粒 狀 的 物 質 與 變 色 3 劑 型 與 劑 量 4 禁 忌 0.75 mg/0.5 ml 或 1.5 mg/0.5 ml 溶 液 於 單 次 劑 量 注 射 筆 中 4.1 甲 狀 腺 髓 質 癌 易 週 糖 禁 用 於 個 人 或 是 家 族 有 甲 狀 腺 髓 質 癌 (MTC) 病 史 患 者 及 第 2 型 多 發 性 內 分 泌 腫 瘤 綜 合 症 患 者 (Multiple Endocrine Neoplasia syndrome type 2, MEN 2) [ 請 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.1) ] 4.2 過 敏 反 應 事 項 (5.4) ] 曾 經 對 dulaglutide 或 產 品 中 任 何 成 分 嚴 重 過 敏 的 病 患, 請 勿 使 用 易 週 糖 [ 請 參 閱 警 語 和 注 意 5 警 語 和 注 意 事 項 5.1 甲 狀 腺 C 細 胞 腫 瘤 的 風 險 在 雌 雄 兩 性 大 鼠, 終 生 投 予 大 鼠 dulaglutide 造 成 劑 量 相 關 與 療 程 相 關 的 甲 狀 腺 C 細 胞 腫 瘤 ( 腺 瘤 / 惡 性 腫 瘤 ) 發 生 率 之 增 加 [ 請 參 閱 非 臨 床 毒 理 學 (13.1)] 其 他 glucagon-like peptide (GLP-1) 受 體 促 進 劑 於 小 鼠 及 大 鼠 中 達 到 臨 床 相 關 暴 露 濃 度 時, 曾 誘 發 甲 狀 腺 C 細 胞 腺 瘤 與 惡 性 腫 瘤 目 前 無 法 確 知 易 週 糖 是 否 會 在 人 類 身 上 引 發 甲 狀 腺 C 細 胞 腫 瘤, 包 含 甲 狀 腺 髓 質 癌 (MTC), 因 為 無 法 確 定 dulaglutide 誘 發 囓 齒 類 動 物 甲 狀 腺 C 細 胞 腫 瘤 與 人 體 的 關 聯 性 接 受 易 週 糖 治 療 的 病 患, 有 一 個 甲 狀 腺 髓 質 癌 (MTC) 的 案 例 報 告 這 位 病 患 治 療 前 血 清 calcitonin 濃 度 大 約 為 正 常 值 上 限 (ULN) 的 8 倍 有 上 市 的 報 告 指 出 使 用 liraglutide( 另 一 種 GLP-1

3 受 體 促 進 劑 ) 的 病 患 患 有 MTC; 這 些 報 告 的 數 據 不 足 以 建 立 或 排 除 MTC 與 GLP-1 受 體 促 進 劑 用 在 人 類 的 關 係 易 週 糖 禁 用 於 個 人 或 是 家 族 有 甲 狀 腺 髓 質 癌 (MTC) 病 史 患 者 及 第 2 型 多 發 性 內 分 泌 腫 瘤 綜 合 症 患 者 (Multiple Endocrine Neoplasia syndrome type 2, MEN 2) 應 告 知 病 患 使 用 易 週 糖 對 於 罹 患 MTC 的 潛 在 風 險 及 罹 患 甲 狀 腺 腫 瘤 的 症 狀 ( 例 如 : 頸 部 的 腫 塊, 吞 嚥 困 難, 呼 吸 困 難, 持 續 性 的 聲 音 嘶 啞 ) 無 法 確 知 常 規 監 測 血 清 calcitonin 濃 度 或 用 甲 狀 腺 超 音 波 監 測 對 於 使 用 易 週 糖 的 患 者 早 期 偵 測 出 甲 狀 腺 髓 質 癌 (MTC) 的 價 值 這 些 監 測 可 能 會 增 加 不 必 要 處 置 的 風 險 ; 這 是 因 為 血 清 calcitonin 檢 查 的 低 專 一 性 及 甲 狀 腺 疾 病 的 高 背 景 發 生 率 顯 著 上 升 的 血 清 calcitonin 值 可 能 表 示 罹 患 甲 狀 腺 髓 質 癌 (MTC), 而 通 常 MTC 病 患 的 calcitonin 值 >50 ng/l 一 旦 發 現 血 清 calcitonin 濃 度 增 加, 或 在 身 體 檢 查 或 頸 部 影 像 檢 查 的 結 果 中 發 現 有 甲 狀 腺 結 節 的 病 患, 皆 應 做 進 一 步 的 評 估 5.2 胰 臟 炎 Dulaglutide 第 2 期 與 第 3 期 的 臨 床 研 究 中, 與 胰 臟 炎 相 關 的 不 良 反 應 在 暴 露 於 易 週 糖 的 病 患 中 有 12 例 ( 每 1000 人 年 中 有 3.4 個 案 例 ), 相 較 暴 露 於 非 腸 泌 素 的 病 患, 則 有 3 例 ( 每 1000 人 年 中 有 2.7 個 案 例 ) 而 事 件 判 決 的 分 析 顯 示, 暴 露 於 易 週 糖 的 病 患 中 有 5 個 胰 臟 炎 確 診 病 例 ( 每 1000 人 年 中 有 1.4 個 案 例 ) 相 較 暴 露 於 非 腸 泌 素 的 病 患, 則 有 1 例 ( 每 1000 人 年 中 有 0.88 個 案 例 ) 開 始 使 用 易 週 糖 後, 請 仔 細 觀 察 病 患 是 否 有 胰 臟 炎 的 徵 候 和 症 狀, 包 括 持 續 的 嚴 重 腹 部 疼 痛 若 疑 似 是 胰 臟 炎, 應 立 刻 停 用 易 週 糖 若 確 認 為 胰 臟 炎, 則 不 應 再 次 使 用 易 週 糖 並 沒 有 在 有 胰 臟 炎 病 史 的 病 患 身 上 做 過 評 估 對 於 有 胰 臟 炎 病 史 的 病 患, 請 考 慮 使 用 其 他 降 血 糖 藥 物 5.3 與 促 胰 島 素 分 泌 劑 或 胰 島 素 併 用 患 者 使 用 易 週 糖 再 併 用 其 他 促 胰 島 素 分 泌 劑 ( 如 :sulfonylureas) 或 是 insulin 會 增 加 低 血 糖 的 風 險 在 此 情 況 下, 病 患 可 能 需 要 降 低 sulfonylurea 或 胰 島 素 的 劑 量 來 降 低 發 生 低 血 糖 的 風 險 [ 請 參 閱 不 良 反 應 (6.1)] 5.4 過 敏 反 應 曾 有 接 受 易 週 糖 臨 床 試 驗 的 病 患, 被 觀 察 到 有 全 身 性 的 過 敏 反 應 [ 請 參 閱 不 良 反 應 (6.1)] 如 果 發 生 過 敏 反 應, 病 患 應 該 立 刻 停 用 易 週 糖 並 尋 求 醫 療 協 助 5.5 腎 臟 功 能 不 全 使 用 GLP-1 受 體 促 進 劑 治 療 的 病 患, 曾 有 急 性 腎 衰 竭 及 慢 性 腎 衰 竭 惡 化 之 上 市 後 報 告, 有 時 需 要 血 液 透 析 這 些 報 告 中, 有 些 發 生 在 未 知 患 有 潛 在 腎 病 病 患 上 多 數 通 報 的 案 例 有 噁 心 嘔 吐 腹 瀉 或 脫 水 的 情 況 因 這 些 反 應 可 能 會 使 腎 功 能 惡 化, 故 於 腎 功 能 不 全 的 病 患 身 上 開 始 使 用 易 週 糖 或 是 增 加 劑 量 時 須 謹 慎 對 於 有 嚴 重 腸 胃 道 不 良 反 應 之 腎 功 能 不 全 病 患, 應 要 監 測 其 腎 功 能 [ 請 參 閱 用 法 用 量 (2.3), 特 殊 族 群 用 藥 (8.7)] 5.6 嚴 重 腸 胃 道 疾 病 些 病 患 使 用 易 週 糖 可 能 與 腸 胃 道 不 良 反 應 相 關, 有 時 是 嚴 重 的 反 應 [ 請 參 閱 不 良 反 應 (6.1)] 尚 未 針 對 嚴 重 胃 腸 疾 病 ( 包 括 嚴 重 胃 輕 癱 ) 的 病 患 使 用 易 週 糖 進 行 研 究, 因 此, 不 建 議 使 用 於 這 5.7 大 血 管 疾 病 (macrovascular outcomes) 尚 未 有 確 切 的 臨 床 研 究 證 明 易 週 糖 或 任 何 其 他 糖 尿 病 藥 物 有 降 低 大 血 管 疾 病 風 險 的 證 據

6 不 良 反 應 下 列 嚴 重 反 應 於 以 下 章 節 或 仿 單 之 其 他 章 節 作 說 明 : 甲 狀 腺 C 細 胞 腫 瘤 的 風 險 [ 請 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.1)] 胰 臟 炎 [ 請 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.2)] 與 促 胰 島 素 分 泌 劑 ( 如 Sulfonylurea) 或 胰 島 素 併 用 的 低 血 糖 [ 請 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.3)] 過 敏 反 應 [ 請 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.4)] 腎 臟 功 能 不 全 [ 請 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.5)] 嚴 重 的 腸 胃 道 疾 病 [ 請 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.6)] 6.1 臨 床 研 究 經 驗 由 於 臨 床 研 究 是 在 各 種 不 同 的 條 件 下 進 行, 不 同 藥 物 在 臨 床 研 究 中 的 藥 物 不 良 反 應 發 生 率 不 可 直 接 比 較, 亦 無 法 反 應 實 際 用 藥 時 的 發 生 率 安 慰 劑 對 照 試 驗 之 彙 整 表 一 中 的 資 料 來 自 於 安 慰 劑 對 照 試 驗 [ 請 參 閱 臨 床 研 究 (14)] 這 些 資 料 反 映 1670 位 使 用 易 週 糖 的 病 患, 其 平 均 使 用 期 為 23.8 週 總 括 各 個 治 療 組, 病 患 之 平 均 年 齡 為 56 歲,1% 為 75 歲 或 更 年 長, 53% 為 男 性 這 些 研 究 中 的 病 患 族 群 有 69% 為 白 人, 7% 為 黑 人 或 非 裔 美 國 人,13% 為 亞 洲 人,30% 為 西 班 牙 裔 或 拉 丁 裔 在 研 究 起 始 點, 研 究 族 群 平 均 患 有 糖 尿 病 8 年, 平 均 HbA 1 c 為 8% 在 研 究 起 始, 研 究 族 群 平 均 有 2.5% 的 患 者 罹 患 有 視 網 膜 病 變 在 彙 整 之 研 究 族 群 中,96.0% 起 始 評 估 之 腎 功 能 為 正 常 或 輕 微 腎 功 能 不 全 (egfr 60mL/min/1.73 m 2 ) 表 1 顯 示 除 了 低 血 糖 以 外, 在 與 安 慰 劑 對 照 之 試 驗 中, 使 用 易 週 糖 的 常 見 的 不 良 反 應 這 些 不 良 反 應 並 未 在 起 始 用 藥 前 出 現, 而 相 較 於 投 予 安 慰 劑 的 病 患, 更 普 遍 發 生 於 投 予 易 週 糖 的 病 患, 且 至 少 發 生 於 5% 以 上 投 予 易 週 糖 的 病 患 身 上 表 1: 安 慰 劑 對 照 試 驗 期 間 內, 易 週 糖 治 療 組 通 報 5% 病 患 數 的 不 良 反 應 4 a b c d 不 良 反 應 安 慰 劑 (N=568) % 易 週 糖 0.75 mg (N=836) % 易 週 糖 1.5 mg (N=834) % 噁 心 5.3 12.4 21.1 腹 瀉 嘔 吐 腹 痛 a b c 6.7 8.9 12.6 2.3 6.0 12.7 4.9 6.5 9.4 食 慾 不 振 1.6 4.9 8.6 消 化 不 良 2.3 4.1 5.8 疲 勞 d 2.6 4.2 5.6 包 含 腹 瀉 糞 便 量 增 加 頻 繁 的 腸 蠕 動 包 含 反 胃 嘔 吐 噴 射 性 嘔 吐 包 含 腹 部 不 適 腹 部 疼 痛 下 腹 痛 上 腹 痛 腹 部 壓 痛 腸 胃 疼 痛 包 含 疲 勞 無 力 全 身 不 舒 服 附 註.. 百 分 比 為 發 生 至 少 1 項 治 療 產 生 不 良 反 應 的 通 報 病 患 人 數 胃 腸 道 不 良 反 應

5 在 彙 整 的 安 慰 劑 對 照 試 驗 中, 相 較 於 使 用 安 慰 劑 的 病 患, 腸 胃 道 的 不 良 反 應 在 使 用 易 週 糖 的 病 患 的 頻 率 較 高 ( 安 慰 劑 21.3%;0.75mg 31.6%;1.5mg 41.0%) 因 為 腸 胃 不 適 而 中 止 試 驗 的 病 患, 易 週 糖 治 療 組 多 於 安 慰 劑 組 在 安 慰 劑 組 為 0.2%, 易 週 糖 0.75mg 組 為 1.3%, 易 週 糖 1.5mg 組 為 3.5% 調 查 者 將 病 患 發 生 腸 胃 道 不 良 反 應 的 嚴 重 度 做 分 級, 發 現 使 用 0.75mg 以 及 1.5mg 易 週 糖 的 病 患, 輕 度 腸 胃 道 不 良 反 應 案 例 分 別 約 佔 58% 以 及 48%, 中 度 分 別 約 佔 35% 以 及 42%, 而 重 度 分 別 約 佔 7% 以 及 11% 除 了 表 1 所 列 之 反 應 以 外, 相 較 於 使 用 安 慰 劑 的 病 患, 下 列 的 反 應 在 使 用 易 週 糖 病 患 之 通 報 頻 率 較 高 ( 列 舉 頻 率 依 序 分 別 為 安 慰 劑 0.75mg 1.5mg): 便 祕 (0.7%; 3.9%; 3.7%) 脹 氣 (1.4%; 1.4%; 3.4%) 腹 脹 (0.7%; 2.9%; 2.3%) 胃 食 道 逆 流 (0.5%; 1.7%; 2.0%) 打 嗝 (0.2%; 0.6%; 1.6%) 安 慰 劑 對 照 試 驗 及 活 性 藥 物 對 照 試 驗 之 彙 整 在 由 第 二 型 糖 尿 病 患 所 參 與 的 6 個 安 慰 劑 及 活 性 藥 物 對 照 的 大 型 試 驗 中, 也 有 針 對 不 良 反 應 的 發 生 率 做 評 估, 其 中 分 別 針 對 易 週 糖 單 一 投 藥 以 及 易 週 糖 與 口 服 降 血 糖 藥 或 胰 島 素 併 用 的 治 療 做 分 析 [ 請 參 閱 臨 床 研 究 (14)] 在 這 個 試 驗 族 群 中, 總 共 有 3342 位 第 二 型 糖 尿 病 患 者 使 用 易 週 糖 平 均 達 52.0 週 病 患 之 平 均 年 齡 為 56 歲, 2% 為 75 歲 或 更 年 長, 51% 為 男 性 這 些 試 驗 中 的 病 患 族 群 有 71% 為 白 人,7% 為 黑 人 或 非 裔 美 國 人,11% 為 亞 洲 人,32% 為 西 班 牙 裔 或 拉 丁 裔 在 試 驗 起 始 點, 試 驗 族 群 平 均 患 有 糖 尿 病 8.2 年, 平 均 HbA1c 為 7.6%~8.5%,5.2% 罹 患 有 視 網 膜 病 變 在 使 用 易 週 糖 族 群 中,95.7% 病 患 腎 功 能 之 起 始 評 估 為 正 常 或 輕 微 腎 功 能 不 全 (egfr 60 ml/min/1.73 m2) 在 安 慰 劑 對 照 試 驗 及 活 性 藥 物 對 照 試 驗 之 彙 整 資 料 中, 常 見 不 良 反 應 之 類 型 及 發 生 頻 率 與 表 1 所 列 類 似 ( 除 低 血 糖 外 ) 其 他 不 良 反 應 血 糖 過 低 表 2 為 安 慰 劑 對 照 臨 床 試 驗 中, 症 狀 性 ( 70 mg/dl 血 糖 閥 值 ) 與 嚴 重 低 血 糖 發 生 率 表 2 安 慰 劑 對 照 試 驗 期 間, 記 錄 為 症 狀 性 與 嚴 重 低 血 糖 之 發 生 率 (%) 安 慰 劑 易 週 糖 0.75 mg 易 週 糖 1.5 mg 併 用 Metformin 的 試 驗 (26 週 ) N=177 N=302 N=304 症 狀 性 低 血 糖 1.1% 2.6% 5.6% 嚴 重 低 血 糖 0 0 0 併 用 Metformin + Pioglitazone 的 試 驗 (26 週 ) N=141 N=280 N=279 症 狀 性 低 血 糖 1.4% 4.6% 5.0% 嚴 重 低 血 糖 0 0 0 低 血 糖 的 症 狀 在 易 週 糖 與 sulfonylurea 或 胰 島 素 併 用 之 下 更 為 頻 繁 [ 請 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.3)] 使 用 易 週 糖 0.75 mg 以 及 1.5 mg 的 病 患 在 併 用 Sulfonylurea 的 情 況 下 分 別 有 39% 以 及 40% 的 病 患 發 生 症 狀 性 低 血 糖 使 用 易 週 糖 0.75 mg 以 及 1.5 mg 的 病 患 在 併 用 Sulfonylurea 的 情 況 下 分 別 有 0% 以 及 0.7% 的 病 患 發 生 嚴 重 低 血 糖 使 用 易 週 糖 0.75 mg 以 及 1.5 mg 的 病 患 在 併 用 隨 餐

6 胰 島 素 的 情 況 下 分 別 有 85% 以 及 80% 的 病 患 發 生 症 狀 性 低 血 糖 使 用 易 週 糖 0.75 mg 以 及 1.5 mg 的 病 患 在 併 用 隨 餐 胰 島 素 的 情 況 下 分 別 有 2.4% 以 及 3.4% 的 病 患 發 生 嚴 重 低 血 糖 心 跳 速 率 增 加 以 及 與 心 搏 過 速 相 關 的 不 良 反 應 使 用 易 週 糖 0.75 mg 以 及 1.5 mg 導 致 病 患 的 心 跳 速 率 (HR) 平 均 每 分 鐘 (bpm) 增 加 2-4 下 長 期 使 用 所 導 致 關 於 心 跳 速 率 增 加 的 臨 床 意 義, 尚 未 被 確 立 [ 請 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.7)] 竇 性 心 搏 過 速 的 不 良 反 應 發 生 率 更 頻 繁 地 被 提 報 於 使 用 易 週 糖 的 病 患 身 上 竇 性 心 搏 過 速 的 發 生 率 在 以 安 慰 劑, 易 週 糖 0.75 mg 以 及 易 週 糖 1.5 mg 治 療 的 病 患 身 上, 依 序 分 別 為 3.0%,2.8% 以 及 5.6% 持 續 性 的 竇 性 心 搏 過 速 ( 通 報 超 過 兩 次 以 上 ) 的 發 生 率 在 以 安 慰 劑, 易 週 糖 0.75 mg 以 及 易 週 糖 1.5 mg 治 療 的 病 患 身 上, 依 序 分 別 為 0.2%,0.4% 以 及 1.6% 在 竇 性 心 搏 過 速 的 事 件 中, 患 者 伴 隨 有 基 礎 心 跳 速 率 每 分 鐘 增 加 15 下 的 發 生 率, 在 以 安 慰 劑, 易 週 糖 0.75 mg 以 及 易 週 糖 1.5 mg 治 療 的 病 患 身 上, 依 序 分 別 為 0.7%,1.3% 以 及 2.2% 致 免 疫 性 在 四 個 第 2 期 與 五 個 第 3 期 臨 床 試 驗 中, 64 位 (1.6%) 接 受 易 週 糖 治 療 的 病 患 對 易 週 糖 的 活 性 成 分 ( 即 dulaglutide) 產 生 抗 藥 性 抗 體 (ADAs) 64 位 接 受 dulaglutide 治 療, 產 生 dulaglutide 抗 體 的 病 患 中, 有 34 位 病 患 ( 整 體 族 群 的 0.9%) 有 中 和 dulaglutide 作 用 的 抗 體 有 36 位 ( 整 體 族 群 的 0.9 %) 產 生 對 抗 原 生 GLP-1 的 抗 體 偵 測 抗 體 的 形 成 需 高 度 依 賴 於 檢 驗 的 敏 感 度 和 特 異 性 此 外, 造 成 抗 體 ( 包 含 具 有 中 和 作 用 的 抗 體 ) 的 檢 驗 顯 示 為 陽 性 的 機 率 有 可 能 是 由 於 檢 驗 方 法 檢 體 的 處 理 方 式 採 集 檢 體 的 時 機 併 用 的 藥 物 以 及 本 身 潛 在 的 疾 病 這 幾 種 因 素 的 影 響 基 於 上 述 原 因, 使 用 本 藥 後 對 dulaglutide 產 生 抗 體 的 發 生 率 並 不 能 直 接 地 與 使 用 其 他 產 品 產 生 抗 體 的 發 生 率 做 比 較 過 敏 在 四 個 第 2 期 與 五 個 第 3 期 臨 床 研 究 中, 易 週 糖 治 療 組 的 病 患 有 0.5% 通 報 發 生 嚴 重 的 全 身 性 過 敏 事 件 ( 如 : 嚴 重 的 蕁 麻 疹 全 身 性 疹 子 臉 部 水 腫 嘴 唇 腫 脹 注 射 部 位 反 應 在 安 慰 劑 對 照 的 研 究 中, 被 通 報 為 注 射 部 位 的 反 應 ( 如 : 注 射 部 位 疹 子, 紅 斑 ) 的 比 例, 在 易 週 糖 治 療 組 的 病 患 中 為 0.5%, 在 安 慰 劑 組 則 為 0.0% 一 級 房 室 傳 導 (AV) 阻 斷 /PR 間 距 延 長 接 受 易 週 糖 治 療 的 病 患 之 PR 間 距 自 基 礎 值 平 均 增 加 2 至 3 毫 秒, 對 照 投 予 安 慰 劑 治 療 的 病 患 之 PR 間 距 自 基 礎 值 平 均 減 少 0.9 毫 秒 而 關 於 一 級 房 室 傳 導 阻 斷 不 良 反 應 的 發 生 率, 使 用 易 週 糖 的 病 患 相 較 於 投 予 安 慰 劑 的 病 患 具 有 更 高 的 發 生 頻 率 ( 使 用 安 慰 劑 易 週 糖 0.75 mg 以 及 易 週 糖 1.5 mg 的 發 生 率 依 序 分 別 為 0.9% 1.7% 以 及 2.3%) 依 據 心 電 圖, 發 生 PR 間 距 增 加 至 少 220 毫 秒 的 比 例, 在 投 予 安 慰 劑 易 週 糖 0.75 mg 以 及 易 週 糖 1.5 mg 的 病 患 中, 分 別 依 序 為 0.7%,2.5% 以 及 3.2% 澱 粉 酶 和 脂 肪 分 解 酶 暴 露 於 易 週 糖 的 病 患 在 其 體 內 脂 肪 分 解 酶 及 / 或 胰 臟 澱 粉 酶 的 檢 驗 值 上, 自 基 礎 值 的 改 變 之 平 均 約 有 14% 至 20% 的 增 加 相 較 之 下, 安 慰 劑 組 平 均 最 多 增 加 約 3% 7 藥 物 交 互 作 用 7.1 口 服 藥 物 易 週 糖 會 延 遲 胃 部 排 空, 因 此 可 能 會 降 低 併 用 的 口 服 藥 物 吸 收 速 率 故 當 易 週 糖 與 其 它 口 服 藥 物 併 用 時, 需 特 別 注 意 當 易 週 糖 與 具 有 狹 窄 治 療 指 數 的 口 服 藥 物 併 用 時, 需 要 適 當 的 監 測 在 臨

7 床 藥 理 學 研 究 中, 易 週 糖 對 已 測 試 的 口 服 藥 之 吸 收 影 響, 不 具 臨 床 相 關 性 [ 請 參 閱 臨 床 藥 理 學 (12.3)] 8 特 殊 族 群 用 藥 8.1 懷 孕 懷 孕 分 級 C 尚 未 針 對 懷 孕 婦 女 使 用 易 週 糖 進 行 適 當 且 良 好 對 照 的 研 究 在 懷 孕 期 間 併 有 高 血 糖, 會 使 生 育 缺 陷 缺 失 或 其 他 不 良 結 果 的 風 險 增 加, 此 風 險 可 能 會 因 為 良 好 的 代 謝 控 制 而 降 低 糖 尿 病 病 患 在 受 孕 前 與 懷 孕 期 間 維 持 良 好 的 代 謝 控 制 極 為 重 要 易 週 糖 只 有 當 潛 在 益 處 高 過 對 胎 兒 的 潛 在 風 險 時, 才 可 在 懷 孕 期 間 使 用 在 大 鼠 與 兔 子 試 驗 中, 於 器 官 生 成 主 要 期 間 給 予 dulaglutide 會 造 成 胎 兒 生 長 遲 緩 及 / 或 與 骨 骼 異 常 及 成 骨 作 用 缺 陷, 這 樣 的 作 用 與 dulaglutide 之 藥 理 作 用 致 使 母 體 體 重 變 輕 與 減 少 進 食 有 關 於 懷 孕 大 鼠 妊 娠 第 6 9 12 與 15 日 ( 器 官 生 成 期 ), 皮 下 注 射 0.49 1.63 或 4.89 mg/kg dulaglutide, 當 劑 量 1.63 mg/kg 時, 即 相 當 於 全 身 性 暴 露 量 14 倍 MRHD 時 ( 以 AUC 為 依 據 ), 觀 察 到 胎 兒 體 重 減 少, 與 其 母 體 攝 食 減 少 及 體 重 增 加 量 減 少 具 有 關 聯 性, 而 這 歸 因 於 dulaglutide 之 藥 理 作 用 於 劑 量 4.89 mg/kg 時, 即 相 當 於 全 身 性 暴 露 量 44 倍 MRHD 時 ( 以 AUC 為 依 據 ) 也 觀 察 到 不 規 則 的 骨 骼 骨 化 作 用 及 著 床 後 流 產 增 加 在 4 倍 MRHD 之 下 ( 以 AUC 為 依 據 ), 沒 有 觀 察 到 生 長 不 良 反 應 於 懷 孕 兔 子 妊 娠 第 7 10 13 16 與 19 日 ( 器 官 生 成 期 ), 皮 下 注 射 0.04 0.12 或 0.41 mg/kg dulaglutide, 於 劑 量 0.41 mg/kg 時, 亦 即 相 當 於 全 身 性 暴 露 量 為 13 倍 MRHD 時 ( 以 AUC 為 依 據 ), 觀 察 到 胎 兒 脊 椎 及 / 或 肋 骨 骨 骼 畸 形, 此 異 常 與 母 體 攝 食 減 少 以 及 體 重 增 加 量 減 少 具 有 關 聯 性, 此 為 dulaglutide 藥 理 作 用 造 成 之 在 4 倍 MRHD 之 下, 沒 有 觀 察 到 生 長 不 良 反 應 ( 以 AUC 為 依 據 ) 於 F 0 懷 孕 雌 性 大 鼠 自 著 床 至 泌 乳 期 間, 每 3 日 皮 下 注 射 0.2 0.49 或 1.63 mg/kg dulaglutide 的 出 生 前 後 試 驗 中, 自 F 0 雌 性 大 鼠 ( 給 予 1.63 mg/kg dulaglutide) 產 出 的 F 1 幼 鼠 中, 平 均 體 重 自 出 生 到 出 生 後 第 63 天 ( 雄 性 幼 鼠 ) 及 第 84 天 ( 雌 性 幼 鼠 ) 有 顯 著 的 下 降 自 F 0 雌 性 大 鼠 ( 給 予 1.63 mg/kg dulaglutide) 產 出 的 F 1 後 代 中, 發 現 前 肢 及 後 肢 抓 握 張 力 下 降 的 情 形, 並 且 雄 性 後 代 有 龜 頭 - 包 皮 分 離 延 遲 的 情 形 雌 性 後 代 之 驚 嚇 反 應 有 減 少 的 情 況 這 些 體 檢 結 果 可 能 跟 實 驗 組 的 體 重 相 較 控 制 組 小 有 關, 因 為 這 些 情 形 只 有 在 出 生 後 初 期 評 估 被 發 現, 但 在 後 期 的 評 估 卻 沒 觀 察 到 接 受 dulaglutide 1.63 mg/kg 的 F 0 母 體 大 鼠 之 F 1 雌 性 後 代 在 2 個 Biel water maze 試 驗 中 有 1 個 試 驗 在 記 憶 評 估 表 現 相 較 於 對 照 組 的 平 均 逃 脫 時 間 較 長 與 平 均 錯 誤 次 數 較 高 這 些 發 現 與 使 用 1.63 mg/kg 劑 量 ( 以 AUC 為 依 據, 相 當 於 全 身 性 暴 露 量 為 16 倍 MRHD) 所 造 成 的 F 0 母 體 進 食 減 少 以 及 體 重 增 加 量 減 少 連 同 出 現, 歸 因 於 藥 理 活 性 目 前 尚 不 清 楚 F 1 雌 性 大 鼠 記 憶 缺 陷 與 人 類 的 相 關 性 8.3 授 乳 之 母 親 目 前 並 不 清 楚 易 週 糖 是 否 會 分 泌 到 人 類 乳 汁 中 由 於 許 多 藥 物 會 被 分 泌 到 人 類 乳 汁, 且 易 週 糖 可 能 對 授 乳 嬰 兒 引 起 臨 床 不 良 反 應 的 潛 在 風 險, 應 衡 量 易 週 糖 對 母 親 的 重 要 性, 決 定 是 否 停 止 授 乳 或 停 用 易 週 糖 8.4 孩 童 用 藥 易 週 糖 對 於 孩 童 的 安 全 性 與 有 效 性 尚 未 確 立 易 週 糖 不 建 議 用 於 小 於 18 歲 的 孩 童 8.5 老 年 人 用 藥

8 在 彙 整 的 安 慰 劑 及 活 性 對 照 的 試 驗 中 [ 請 參 閱 不 良 反 應 (6.1)], 以 易 週 糖 治 療 的 患 者 中 有 620 位 (18.6%) 年 齡 在 65 歲 以 上,65 位 (1.9%) 年 齡 在 75 歲 以 上 整 體 上, 這 些 病 患 與 年 輕 病 患 在 安 全 性 或 療 效 上 沒 有 差 異, 但 不 可 排 除 某 些 年 長 病 患 具 有 較 高 的 敏 感 性 8.6 肝 臟 功 能 不 全 族 群 對 於 輕 度 中 度 或 嚴 重 肝 功 能 不 全 病 患 的 臨 床 經 驗 有 限 因 此, 易 週 糖 應 謹 慎 使 用 於 此 類 病 患 針 對 不 同 程 度 肝 功 能 不 全 病 患 進 行 的 臨 床 藥 理 學 試 驗, 並 未 觀 察 到 dulaglutide 藥 物 動 力 學 有 臨 床 相 關 性 的 變 化 [ 請 參 閱 臨 床 藥 理 學 (12.3)] 8.7 腎 臟 功 能 不 全 以 四 個 第 2 期 與 五 個 第 3 期 隨 機 分 配 臨 床 研 究 進 行 腎 功 能 安 全 性 的 評 估, 在 使 用 易 週 糖 的 病 患 中, 試 驗 初 始 狀 態,50 位 (1.2%) 病 患 有 輕 微 的 腎 功 能 不 全 (egfr 60 但 <90 ml/min/1.73 m 2 ),171 位 (4.3%) 有 中 度 腎 功 能 不 全 (egfr 30 但 <60 ml/min/1.73 m 2 ), 沒 有 病 患 出 現 重 度 腎 功 能 不 全 (egfr <30 ml/min/1.73 m 2 ) 這 些 病 患 與 腎 功 能 正 常 病 患 在 整 體 安 全 性 或 療 效 上 沒 有 差 異, 儘 管 此 結 論 受 限 於 過 於 少 量 的 可 供 研 究 人 數 此 外, 針 對 包 括 末 期 腎 病 (ESRD) 在 內 之 腎 功 能 不 全 病 患 進 行 的 臨 床 藥 理 學 研 究, 並 未 觀 察 到 dulaglutide 藥 物 動 力 學 有 臨 床 相 關 性 的 變 化 [ 請 參 閱 臨 床 藥 理 學 (12.3)] 關 於 嚴 重 腎 功 能 不 全 或 ESRD 病 患 的 臨 床 經 驗 有 限 易 週 糖 應 謹 慎 使 用 於 此 類 病 患 族 群, 而 如 果 此 類 病 患 有 腸 胃 道 的 副 作 用, 應 該 密 切 監 測 腎 功 能 [ 請 參 閱 用 法 用 量 (2.3) 警 語 與 注 意 事 項 (5.5) 及 臨 床 藥 理 學 (12.3)] 8.8 胃 輕 癱 (gastroparesis) 易 週 糖 會 延 遲 胃 部 排 空 尚 未 針 對 已 存 有 胃 輕 癱 患 者 進 行 研 究 10 用 藥 過 量 臨 床 研 究 中 曾 有 用 藥 過 量 的 報 告 和 用 藥 過 量 相 關 的 作 用 主 要 為 輕 度 或 中 度 的 胃 腸 道 事 件 ( 例 如 : 噁 心 嘔 吐 ) 與 非 嚴 重 的 低 血 糖 過 量 時, 應 根 據 病 患 的 臨 床 徵 候 與 症 狀, 給 予 適 當 的 支 持 療 法 ( 包 括 密 集 監 測 血 漿 血 糖 ) 11 概 說 易 週 糖 含 有 dulaglutide, 為 一 種 人 類 GLP-1 受 體 促 進 劑 dulaglutide 是 由 哺 乳 類 細 胞 培 養 生 產 之 融 合 蛋 白, 由 2 條 相 同 的 蛋 白 經 雙 硫 鍵 鍵 結 組 成, 每 條 蛋 白 含 有 一 個 N 端 GLP-1 類 似 物 序 列, 並 與 被 小 型 胜 肽 連 結 體 與 修 飾 後 的 人 類 免 疫 球 蛋 白 G4 (IgG4) 重 鏈 上 的 Fc protein 進 行 共 價 連 結 Dulaglutide 的 GLP-1 類 似 物 部 分 有 90% 與 內 生 性 人 類 GLP-1(7-37) 同 源 主 要 在 GLP-1 與 dipeptidyl-peptidase IV(DPP-4) 酵 素 發 生 作 用 的 部 位 進 行 結 構 上 的 修 飾 此 外 也 在 一 個 潛 在 T 細 胞 抗 原 決 定 位 (epitope) 及 IgG4 Fc 部 位 ( 負 責 結 合 高 親 和 力 Fc 受 體 與 生 成 半 抗 體 ) 進 行 修 飾 Dulaglutide 的 整 體 分 子 量 約 為 63 kilodaltons 易 週 糖 是 澄 清 無 色 無 菌 的 溶 液 每 0.5 ml 的 易 週 糖 溶 液 含 有 dulaglutide 0.75 mg 或 1.5 mg 每 支 單 次 劑 量 注 射 筆 含 有 0.5 ml 溶 液 與 下 列 賦 型 劑 賦 形 劑 :citric acid anhydrous(0.07 mg) mannitol(23.2 mg) polysorbate 80(0.10 mg) 與 trisodium citrate dihydrate(1.37 mg) 溶 於 注 射 用 水 12 臨 床 藥 理 學 12.1 作 用 機 轉

9 易 週 糖 含 有 dulaglutide, 為 一 種 人 類 GLP-1 受 體 促 進 劑, 其 90% 的 胺 基 酸 序 列 與 內 生 性 人 類 GLP-1 (7-37) 同 源 Dulaglutide 能 夠 活 化 鑲 嵌 於 細 胞 膜 上 且 位 於 細 胞 表 面 的 GLP-1 受 體, 進 一 步 活 化 胰 臟 β 細 胞 中 腺 苷 酸 環 化 酶 (adenylyl cyclase) Dulaglutide 能 夠 增 加 beta 細 胞 內 環 磷 酸 腺 苷 (camp) 的 量, 導 致 葡 萄 糖 依 賴 性 的 胰 島 素 釋 放 Dulaglutide 也 會 減 少 昇 糖 素 的 分 泌, 並 且 會 延 遲 胃 部 排 空 12.2 藥 物 效 力 學 易 週 糖 可 降 低 第 2 型 糖 尿 病 患 者 的 空 腹 及 飯 後 血 糖 值 (PPG) 使 用 一 劑 易 週 糖 後 即 可 觀 察 到 空 腹 及 餐 後 血 糖 的 降 低 空 腹 及 飯 後 血 糖 在 一 個 針 對 第 2 型 糖 尿 病 成 年 患 者 進 行 的 臨 床 藥 理 學 研 究 中, 相 較 於 安 慰 劑, 每 週 給 予 一 次 易 週 糖 可 降 低 空 腹 與 2 小 時 飯 後 血 糖 值, 及 餐 後 血 清 葡 萄 糖 上 升 的 AUC ( 分 別 為 -25.6 mg/dl -59.5 mg/dl 與 -197 mg h/dl); 持 續 投 予 1.5 mg 的 劑 量 6 週 後, 這 些 效 果 是 仍 然 持 續 的 第 一 階 段 與 第 二 階 段 的 胰 島 素 分 泌 與 安 慰 劑 組 比 較, 使 用 易 週 糖 的 第 2 型 糖 尿 病 患, 第 一 及 第 二 階 段 胰 島 素 分 泌 都 有 增 加 胰 島 素 和 昇 糖 素 分 泌 易 週 糖 刺 激 葡 萄 糖 依 賴 性 的 胰 島 素 分 泌, 並 且 降 低 昇 糖 素 分 泌 在 一 個 第 三 期 的 單 方 治 療 研 究 中, 相 較 於 基 準 點, 在 第 26 週, 每 週 一 次 易 週 糖 0.75 mg 及 1.5 mg 分 別 增 加 空 腹 胰 島 素 35.38 及 17.50pmol/L, 和 C-peptide 濃 度 分 別 為 0.09 和 0.07 nmol/l 在 相 同 的 試 驗, 相 較 於 基 準 點, 易 週 糖 0.75 mg 和 1.5 mg 組 之 空 腹 昇 糖 素 濃 度 分 別 降 低 1.71 及 2.05 pmol/l 胃 部 排 空 易 週 糖 會 延 遲 胃 部 排 空 第 一 次 給 藥 後 的 延 遲 效 果 最 顯 著, 之 後 會 慢 慢 減 少 心 臟 電 生 理 學 (QTc) 在 一 個 周 密 的 QTc 研 究 中 測 試 了 dulaglutide 對 於 心 臟 再 極 化 的 作 用 Dulaglutide 高 於 治 療 劑 量 時 ( 劑 量 4 與 7 mg), 不 會 造 成 QTc 延 長 12.3 藥 物 動 力 學 健 康 受 試 者 與 第 2 型 糖 尿 病 患 者 的 dulaglutide 藥 物 動 力 學 相 似 Dulaglutide 於 穩 定 狀 態 時, 皮 下 注 射 後 的 最 高 血 中 濃 度 在 24 至 72 小 時 達 到, 中 位 數 為 48 小 時 給 予 1.5 mg 多 次 劑 量 至 穩 定 狀 態 後,dulaglutide 的 平 均 最 高 血 中 濃 度 (C max ) 與 總 暴 露 量 (AUC) 分 別 為 114 ng/ml ( 範 圍 為 56 至 231 ng/ml) 與 14,000 ng*h/ml ( 範 圍 為 6940 至 26,000 ng*h/ml), 藥 物 蓄 積 比 約 為 1.56 Dulaglutide 以 每 週 給 藥 一 次, 可 在 第 2 至 4 週 間 達 到 穩 定 狀 態 血 中 濃 度 皮 下 注 射 的 部 位 ( 腹 部 上 臂 與 大 腿 ) 對 dulaglutide 的 暴 露 量 沒 有 統 計 上 的 顯 著 影 響 吸 收 - 皮 下 注 射 單 一 劑 量 dulaglutide 0.75 mg 及 1.5 mg 的 平 均 絕 對 生 體 可 用 率 約 分 別 為 65% 及 47% 分 佈 - 皮 下 注 射 易 週 糖 0.75 mg 及 1.5 mg 至 穩 定 狀 態 後 的 平 均 分 佈 體 積 分 別 約 為 19.2 L( 範 圍 為 14.3 至 26.4 L) 以 及 17.4 L ( 範 圍 為 9.3 至 33.0 L) 代 謝 -Dulaglutide 推 測 會 經 由 一 般 的 蛋 白 質 分 解 途 徑, 降 解 成 本 身 的 胺 基 酸 組 成 排 除 - 當 使 用 Dulaglutide 0.75mg 及 1.5mg, 達 到 穩 定 狀 態 後 平 均 擬 似 清 除 率 約 分 別 為 0.111 L/h 以 及 0.107 L/h, 而 此 兩 種 劑 量 的 dulaglutide 的 排 除 半 衰 期 皆 約 為 5 日 特 定 族 群 無 需 根 據 年 齡 性 別 族 群 種 族 體 重 腎 功 能 或 肝 功 能 不 全 調 整 易 週 糖 的 劑 量 內 生 性 因 子 對 於 dulaglutide 藥 物 動 力 學 的 作 用 顯 示 於 圖 1

10 縮 寫 名 詞 :AUC = 時 間 / 濃 度 曲 線 下 面 積 ;CI = 信 賴 區 間 ;C max = 最 高 濃 度 ;ESRD = 末 期 腎 臟 病 ;PK = 藥 物 動 力 學 附 註.. 體 重 年 齡 性 別 與 種 族 的 比 較 參 考 值 分 別 為 93 kg 56 歲 男 性 與 白 種 人 ; 腎 功 能 與 肝 功 能 不 全 資 料 的 參 考 族 群 為 個 別 臨 床 藥 理 學 試 驗 中 的 腎 功 能 與 肝 功 能 正 常 受 試 者 圖 中 所 呈 現 的 體 重 (70 與 120 kg) 為 第 3 期 臨 床 試 驗 藥 物 動 力 學 族 群 體 重 的 第 10 百 分 位 及 第 90 百 分 位 圖 1: 內 生 性 因 子 對 dulaglutide 藥 物 動 力 學 的 影 響 腎 臟 - 相 對 於 腎 功 能 正 常 的 病 患, 輕 度 中 度 重 度 及 末 期 腎 病 (ESRD) 之 腎 臟 功 能 不 全 的 病 患 次 族 群, 其 dulaglutide 之 全 身 暴 露 量 會 分 別 增 加 20, 28, 14 及 12%,C max 分 別 增 加 13, 23, 20 及 11% ( 如 圖 一 ) [ 請 參 閱 用 法 用 量 (2.3), 警 語 和 注 意 事 項 (5.5) 及 特 殊 族 群 用 藥 (8.7)] 肝 臟 - 相 對 於 肝 功 能 正 常 的 病 患, 輕 度 中 度 重 度 之 肝 臟 功 能 不 全 的 病 患 族 群, 其 Dulaglutide 之 全 身 暴 露 量 會 分 別 降 低 23 33 及 21% 且 C max 也 有 類 似 的 降 低 幅 度 ( 如 圖 一 ) [ 請 參 閱 特 殊 族 群 用 藥 (8.6)] 藥 物 交 互 作 用 已 有 多 個 針 對 健 康 受 試 者 第 2 型 糖 尿 病 患 者 與 高 血 壓 病 患 所 進 行 的 單 一 劑 量 與 多 重 劑 量 試 驗, 研 究 併 用 藥 物 對 dulaglutide ( 或 相 反 ) 藥 物 動 力 學 的 可 能 交 互 作 用

11 潛 在 dulaglutide 對 其 他 藥 物 在 藥 物 動 力 學 的 影 響 Dulaglutide 會 延 遲 胃 部 排 空, 因 此, 可 能 會 降 低 口 服 併 用 藥 物 的 吸 收 程 度 與 速 率 在 臨 床 藥 理 學 研 究 中,dulaglutide 對 已 測 試 的 口 服 用 藥 之 吸 收 影 響, 不 具 臨 床 相 關 性 造 成 任 何 臨 床 相 關 的 圖 2 為 以 藥 物 動 力 學 評 估 藥 物 交 互 作 用 的 程 度 針 對 已 測 試 的 併 用 藥 物 不 需 調 整 劑 量 縮 寫 名 詞 :AUC = 時 間 / 濃 度 曲 線 下 面 積 ;CI = 信 賴 區 間 ;C max = 最 高 濃 度 ;PK = 藥 物 動 力 學 附 註.. 參 考 群 組 為 僅 給 予 併 用 藥 物 圖 2: 易 週 糖 對 併 用 藥 物 的 藥 物 動 力 學 影 響 潛 在 併 用 藥 物 對 易 週 糖 藥 物 動 力 學 的 影 響 在 一 個 臨 床 藥 理 學 研 究 中, 併 用 單 一 劑 量 易 週 糖 (1.5 mg) 與 達 穩 定 狀 態 的 sitagliptin (100 mg), 結 果 顯 示 dulaglutide 的 AUC 與 C max 大 約 會 增 加 38% 與 27%, 但 不 具 臨 床 相 關 性 13 臨 床 前 毒 理 學 13.1 致 癌 性 突 變 性 生 殖 損 害 一 個 為 期 二 年 的 致 癌 性 試 驗 中, 針 對 雄 性 與 雌 性 大 鼠, 每 週 皮 下 注 射 兩 次 劑 量 0.05 0.5 1.5 與 5.0 mg/kg 的 dulaglutide ( 以 AUC 為 根 據, 全 身 暴 露 量 分 別 為 每 週 一 次 1.5 mg MRHD 的 0.5 7 20 與 58 倍 ) 在 大 鼠 當 AUC 暴 露 量 7 倍 MRHD 時, 相 較 於 對 照 組, 甲 狀 腺 C 細 胞 腫 瘤 ( 腺 瘤 及 / 或 惡 性 腫 瘤 ) 發 生 率 的 增 加 與 劑 量 及 給 藥 時 程 相 關 當 大 鼠 接 受 dulaglutide 0.5 mg/kg(mrhd 以 AUC 為 依 據 ) 後, 發 現 C 細 胞 腺 瘤 於 統 計 意 義 上 有 顯 著 增 加 當 給 予 dulaglutide 5 mg/kg,auc 暴 露 量 相 當 於 使 用 58 倍 MRHD 時, 發 現 甲 狀 腺 C 細 胞 腫 瘤 數 目 增 加, 儘 管 不 具 統 計 意 義, 仍 視 為 與 治 療 相 關

12 一 個 為 期 六 個 月 的 致 癌 性 試 驗, 在 rash2 基 因 轉 殖 小 鼠, 每 週 皮 下 注 射 兩 次 劑 量 0.3 1.0 與 3.0 mg/kg 的 dulaglutide, 在 任 何 劑 量 並 未 增 加 甲 狀 腺 C 細 胞 增 生 或 腫 瘤 的 發 生 率 Dulaglutide 是 一 種 重 組 蛋 白, 尚 未 進 行 基 因 毒 性 無 法 藉 由 臨 床 或 非 臨 床 研 究 來 判 別 及 得 知 大 鼠 甲 狀 腺 C 細 胞 腫 瘤 與 人 體 的 關 聯 性 [ 請 參 閱 方 框 內 警 語 以 及 警 語 和 注 意 事 項 (5.1)] 在 雄 性 與 雌 性 大 鼠 的 生 育 力 與 早 期 胚 胎 發 育 試 驗 中, 給 予 dulaglutide 高 達 16.3 mg/kg ( 以 AUC 依 據, 全 身 暴 露 量 相 當 於 130 倍 的 MRHD) 下, 並 未 觀 察 到 對 於 精 子 形 態 交 配 生 育 力 受 精 與 胚 胎 存 活 的 不 良 作 用 在 雌 鼠 中, 以 AUC 依 據, 在 給 予 劑 量 4.9 mg/kg( 32 倍 的 MRHD) 下, 觀 察 到 發 情 停 止 期 延 長 之 雌 鼠 數 量 增 加, 與 劑 量 相 關 之 黃 體 著 床 部 位 之 平 均 數 量 及 存 活 胎 兒 減 少, 這 是 母 體 食 物 攝 取 量 減 少 及 體 重 減 少 所 致 13.2 動 物 毒 理 學 及 / 或 藥 理 學 在 Zucker 糖 尿 病 肥 胖 (Zucker diabetic fatty, ZDF) 大 鼠, 每 週 給 予 2 次 dulaglutide 0.5 1.5 或 5.0 mg/kg( 以 AUC 根 據, 全 身 暴 露 量 分 別 為 3 8 與 30 倍 MRHD) 為 期 3 個 月, 所 有 劑 量 下 均 觀 察 到 總 澱 粉 酶 與 胰 臟 澱 粉 酶 增 加 12% 至 33%, 但 脂 肪 酶 並 無 此 變 化, 且 個 別 動 物 並 未 發 現 任 何 顯 微 鏡 下 的 胰 臟 發 炎 之 關 聯 性 以 dulaglutide 治 療 的 動 物 出 現 的 其 他 變 化 包 括 未 伴 隨 活 性 導 管 細 胞 增 生 的 小 葉 間 導 管 上 皮 增 加 ( 0.5 mg/kg) 伴 隨 / 未 伴 隨 發 炎 的 腺 泡 細 胞 萎 縮 增 加 ( 1.5 mg/kg), 及 胰 臟 腺 細 胞 嗜 中 性 白 血 球 性 發 炎 增 加 (5 mg/kg) 連 續 12 個 月, 每 週 給 予 猴 子 2 次 dulaglutide 8.15 mg/kg ( 以 AUC 根 據, 全 身 暴 露 量 接 近 500 倍 的 MRHD), 並 無 胰 臟 發 炎 或 胰 臟 上 皮 細 胞 內 瘤 的 證 據 在 19 隻 以 dulaglutide 治 療 的 猴 子 中, 有 4 隻 胰 管 內 的 杯 狀 細 胞 增 加, 但 是 在 試 驗 結 束 時, 總 澱 粉 酶 或 脂 肪 酶 與 對 照 組 間 並 無 差 異 甲 狀 腺 C 細 胞 沒 有 增 生 變 化 14 臨 床 試 驗 易 週 糖 的 研 究 方 式 包 括 單 一 治 療, 併 用 metformin metformin 與 sulfonylurea metformin 與 thiazolidinedione 以 及 隨 餐 胰 島 素 且 併 用 或 未 併 用 metformin 此 研 究 是 針 對 使 用 易 週 糖 0.75 mg 以 及 1.5 mg 的 病 患, 而 所 有 的 試 驗 均 沒 有 增 加 藥 物 的 劑 量 在 試 驗 期 間, 病 患 之 起 始 及 維 持 劑 量 為 0.75 mg 或 1.5 mg 在 罹 患 第 二 型 糖 尿 病 的 病 患 中, 相 較 於 使 用 安 慰 劑 的 患 者, 使 用 易 週 糖 的 患 者 與 試 驗 起 點 相 比, 都 有 效 減 少 HbA1c 在 所 有 試 驗 族 群 次 分 類 之 間 ( 年 齡 性 別 種 族 糖 尿 病 的 罹 病 時 間 ), 血 糖 療 效 沒 有 顯 著 差 異 14.1 單 一 治 療 一 個 為 期 52 週 的 雙 盲 研 究 (26 週 為 主 要 的 終 點 ), 將 807 位 飲 食 加 運 動 治 療 不 足 或 者 除 了 以 飲 食 加 運 動, 額 外 使 用 一 種 降 血 糖 藥 物 治 療 ( 未 達 最 高 劑 量 ) 的 患 者 在 為 期 兩 週 的 藥 物 廓 清 期 後, 隨 機 分 配 至 每 週 一 次 易 週 糖 0.75mg 每 週 一 次 易 週 糖 1.5mg 或 每 天 投 予 metformin 1500 至 2000 mg 的 治 療 組 中 在 篩 選 期, 隨 機 分 配 的 患 者 中, 有 75% 是 以 一 種 降 血 糖 製 劑 治 療 多 數 的 病 患 是 接 受 Metformin 治 療 ( 大 約 接 近 90%), 治 療 劑 量 的 中 位 數 約 為 每 日 1000mg, 而 接 近 10% 的 病 患 則 接 受 sulfonylurea 的 治 療 患 者 的 平 均 年 齡 約 為 56 歲, 平 均 罹 患 第 二 型 糖 尿 病 約 3 年 其 中, 男 性 約 佔 44% 白 人 黑 人 以 及 亞 洲 人 種 的 比 例 分 別 為 74% 7% 以 及 8% 29% 的 研 究 族 群 來 自 於 美 國

13 以 易 週 糖 0.75mg 和 1.5mg 一 週 一 次 治 療 的 病 患, 其 HbA1c 在 第 26 週 的 主 要 時 間 點 有 減 少 ( 與 基 準 值 相 較 )( 表 3) 易 週 糖 0.75 mg 與 metformin, 或 是 易 週 糖 1.5 mg 與 metformin 相 比 所 造 成 HbA1c 上 的 差 異 都 不 包 括 預 先 設 定 的 0.4% 非 劣 性 臨 界 值 a 表 3: 易 週 糖 單 一 治 療 於 26 週 時 的 試 驗 結 果 26 週 主 要 時 間 點 易 週 糖 0.75mg 易 週 糖 1.5mg Metformin 1500-2000 mg 意 圖 治 療 (ITT) 族 群 (N) 270 269 268 HbA 1 c (%) ( 平 均 ) 基 礎 值 HbA 1C 自 基 礎 值 的 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) 空 腹 血 糖 (mg/dl) ( 平 均 ) 基 礎 值 自 基 礎 值 的 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) 體 重 (kg) ( 平 均 ) 基 礎 值 ( 平 均 值 ) 自 基 礎 值 的 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) 7.6-0.7 161-26 91.8-1.4 縮 寫 名 詞 :HbA 1 c = hemoglobin A 1 c 分 析 的 對 象 包 含 ITT 族 群 中 至 少 有 一 個 基 準 值 後 評 估 值 的 一 個 子 群 體 主 要 的 分 析 包 含 每 一 個 治 療 組 別 中 的 265 個 個 體 a 意 圖 治 療 族 群 (ITT) 最 終 觀 察 值 (LOCF) 被 用 於 處 理 缺 失 值 在 投 予 藥 物 的 救 援 治 療 之 後 的 資 料 被 視 為 缺 失 值 在 第 26 週 主 要 療 效 分 析, 隨 機 分 配 至 易 週 糖 0.75 mg 易 週 糖 1.5 mg 與 metformin 各 治 療 組 別 的 缺 失 值 比 例 分 別 為 10% 12% 及 14% 7.6-0.8 164-29 92.7-2.3 7.6-0.6 161-24 92.4-2.2 14.2 合 併 治 療 併 用 Metformin 一 個 為 期 104 週 安 慰 劑 對 照 雙 盲 臨 床 試 驗 中 ( 以 52 週 為 主 要 終 點 ), 972 位 病 患 被 隨 機 分 配 至 每 週 一 次 易 週 糖 1.5 mg 每 週 一 次 易 週 糖 0.75 mg 安 慰 劑 或 sitagliptin 100 mg/day ( 於 26 週 後, 安 慰 劑 治 療 組 的 病 患 在 剩 餘 的 試 驗 期 間 接 受 盲 性 sitagliptin 100 mg/day), 所 有 組 別 均 併 用 metformin 於 11 週 導 入 期 後 進 行 隨 機 分 配, 以 完 成 metformin 劑 量 調 整 期 及 之 後 是 6 週 的 血 糖 穩 定 期 病 患 平 均 年 齡 為 54 歲, 平 均 罹 患 二 型 糖 尿 病 七 年, 其 中 48% 為 男 性, 種 族 : 白 人 黑 人 與 亞 洲 人 的 比 例 分 別 為 53% 4% 與 27%, 且 試 驗 中 24% 的 病 患 皆 位 於 美 國 在 安 慰 劑 對 照 組 試 驗 第 26 週, 安 慰 劑 組, 易 週 糖 0.75mg, 易 週 糖 1.5 mg 與 sitagliptin 各 組 中 HbA1c 分 別 改 變 0.1%,-1.0%,-1.2% 與 -0.6% 達 到 HbA1c 小 於 7.0% 的 病 患 百 分 比 於 安 慰 劑 組 易 週 糖 0.75 mg 易 週 糖 1.5 mg 與 sitagliptin 各 組 中 分 別 為 22% 56% 62% 39% 於 26 週 時, 安 慰 劑 組 易 週 糖 0.75 mg 易 週 糖 1.5 mg 與 sitagliptin 各 組 中, 平 均 下 降 之 體 重 分 別 為 1.4 公 斤 2.7 公 斤 3.0 公 斤 與 1.4 公 斤 於 安 慰 劑 組 易 週 糖 0.75 mg 易 週 糖 1.5 mg 與 sitagliptin 各 組 中, 平 均 降 低 之 空 腹 血 糖 分 別 為 9 mg/dl 35 mg/dl 41 mg/l 與 18 mg/dl 與 安 慰 劑 組 ( 第 26 週 ) 和 sitagliptin( 第 26 與 52 週 ) 組 相 比, 每 週 一 次 易 週 糖 0.75 mg 及 1.5 mg 顯 著 降 低 HbA1c, 且 有 統 計 上 的 意 義 ( 表 4 與 圖 4), 以 上 治 療 組 均 與 Metformin 併 用 表 4:52 週 易 糖 與 Sitagliptin 併 用 Metformin a 的 試 驗 結 果 比 較 52 週 主 要 時 間 點 易 週 糖 0.75 mg 易 週 糖 1.5 mg Sitagliptin 100 mg 意 圖 治 療 (ITT) 族 群 (N) 281 279 273

HbA 1c (%) ( 平 均 ) b 14 基 礎 值 8.2 8.1 8.0 自 基 礎 值 的 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) -0.9-1.1-0.4 與 sitagliptin 組 的 差 異 (95% 信 賴 區 間 ) -0.5 (-0.7, -0.3) -0.7 (-0.9, -0.5) - HbA1C < 7.0% 的 病 患 比 例 49 ## 59 ## 33 空 腹 血 糖 (mg/dl) ( 平 均 ) b 基 礎 值 174 173 171 自 基 礎 值 的 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) -30-41 -14 與 sitagliptin 組 的 差 異 (95% 信 賴 區 間 ) -15 (-22, -9) -27 (-33, -20) - 體 重 (kg) ( 平 均 ) b 基 礎 值 ( 平 均 值 ) 85.5 86.5 85.8 自 基 礎 值 的 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) -2.7-3.1-1.5 與 sitagliptin 組 的 差 異 (95% 信 賴 區 間 ) -1.2 (-1.8, -0.6) -1.5 (-2.1, -0.9) - 縮 寫 名 詞 :HbA1c = hemoglobin A1c a 所 有 ITT 病 患 在 劑 量 尋 找 時 期 之 後 被 隨 機 分 配 最 終 觀 察 值 (LOCF) 被 用 於 處 理 缺 失 值 在 第 52 週 主 要 療 效 分 析, 隨 機 分 配 至 於 易 週 糖 0.75mg 易 週 糖 1.5mg 與 sitagliptin 各 治 療 組 的 缺 失 值 比 例 分 別 為 15% 19% 和 20% b 依 據 基 礎 值 及 其 他 分 層 的 因 子 校 正 後 之 最 小 平 方 均 值 分 析 中 的 各 組 為 意 圖 治 療 族 群 的 子 集, 且 至 少 做 過 一 次 基 期 後 評 估 初 期 的 分 析, 於 隨 機 分 配 到 易 週 糖 0.75 mg 易 週 糖 1.5 mg 與 sitagliptin 各 組 的 病 患 分 別 為 276 277 和 270 人 多 重 校 正 後 單 邊 p 值 <0.001, 僅 針 對 HbA1c 評 估, 易 週 糖 相 較 於 sitagliptin 的 優 越 性 ## p < 0.001, 易 週 糖 相 較 於 sitagliptin, 且 僅 針 對 HbA1c<7.0% 的 評 估 病 患 人 數 Placebo 139 108 易 週 糖 0.75 mg 281 258 238 易 週 糖 1.5 mg 279 249 225 Sitagliptin 273 241 219

相 較 於 基 準 值 的 平 均 變 化 是 隨 HbA1c 的 基 準 值 與 國 家 做 校 正 15 圖 3: 於 每 一 階 段 (ITT,MMRM) 與 52 週 (ITT,LOCF) 之 校 正 後 的 平 均 HbA1c 變 化 東 亞 次 族 群 之 分 析 此 研 究 總 計 收 錄 167 位 東 亞 病 患 東 亞 族 群 [ 台 灣 人 (n=69) 及 韓 國 人 (n=98)] 之 主 要 療 效 及 安 全 性 的 分 析 結 果 與 試 驗 中 主 要 研 究 族 群 的 結 果 大 致 相 似 與 主 要 研 究 族 群 的 結 果 類 似,dulaglutide 1.5 mg 和 0.75mg, 相 較 於 sitagliptin 及 安 慰 劑 組 在 血 糖 控 制 指 標 上 顯 示 出 較 好 且 臨 床 上 有 意 義 的 療 效 而 在 第 12 個 月 時, 相 較 於 sitagliptin 組, 以 dulaglutide 1.5 mg 治 療 的 病 患 其 HbA1c 自 基 準 值 起 算, 在 數 值 上 產 生 較 大 程 度 的 降 幅 此 外, 在 第 12 個 月 時, 東 亞 族 群 中 以 dulaglutide 1.5 mg 治 療 的 團 體, 有 較 高 比 例 的 病 患 達 到 HbA1c<7% 或 6.5% 的 目 標 在 第 12 個 月 時, 接 受 dulaglutide 0.75 mg 治 療 的 主 要 研 究 族 群 相 較 於 東 亞 族 群,HbA1c 值 的 改 變 和 達 到 HbA1c<7% 或 6.5% 的 目 標 的 病 患 比 例 皆 為 相 似 的 結 果 然 而,dulaglutide 0.75mg 的 療 效 小 於 dulaglutide 1.5mg 表 5 主 要 療 效 指 標 :HbA1c(%)- 最 小 平 方 均 值 自 起 始 點 至 12 個 月 之 間 的 變 化 ( 使 用 最 終 觀 察 值 之 共 變 數 分 析 )- 在 第 一 期 或 是 第 二 期 期 間, 隨 機 分 佈 至 Dulaglutide 1.5 mg Dulaglutide 0.75 mg 或 是 Sitagliptin 組 別 之 東 亞 族 群 及 所 有 意 圖 治 療 族 群 東 亞 族 群 病 患 所 有 病 患 Sitagliptin Dulaglutide Dulaglutide Sitagliptin Dulaglutide Dulaglutide 0.75mg 1.5mg 0.75mg 1.5mg HbA1c(%) (N=51) (N=43) (N=46) (N=315) (N=302) (N=304) 基 準 值, 平 均 值 (SD) 自 起 始 點 至 研 究 終 點 之 間 的 變 化 ( 使 用 8.30(1.14) -0.78 (0.14) 8.31(1.31) -1.10 (0.16) 8.11(0.94) -1.34 (0.15) 8.09(1.09) -0.39 (0.06) 8.19(1.11) -0.87 (0.06) 8.12(1.05) -1.10 (0.06) 最 終 觀 察 值 之 共 變 數 分 析 ), 最 小 平 方 均 值 (SE) 縮 寫 : 共 變 數 分 析 = ANCOVA (analysis of covariance);hb1ac=hemoglobin A1c 糖 化 血 色 素, 最 終 觀 察 值 = LOCF (last observation carried forward), 最 小 平 方 均 值 = LS Mean (least-squares mean);n= 含 括 在 分 析 裡 的 病 患 總 數 ;SD= standard deviation 標 準 差,SE=standard error 標 準 誤 差 Dulaglutide 的 兩 種 劑 量 (1.5mg 和 0.75mg) 用 於 東 亞 族 群 身 上, 藥 物 安 全 性 以 及 耐 受 性 與 主 要 研 究 族 群 一 致 以 東 亞 族 群 所 做 的 藥 物 安 全 性 分 析 中, 未 偵 測 到 任 何 新 的 安 全 信 號 整 體 來 說, 由 治 療 引 起 不 良 事 件 (TEAEs) 的 發 生 率 在 東 亞 族 群 之 各 治 療 組 別 亦 是 相 似 的 在 東 亞 族 群 的 病 患 中 沒 有 任 何 病 患 死 亡 的 紀 錄 併 用 Metformin 與 Thiazolidinedione

16 一 個 為 期 52 週 的 安 慰 劑 對 照 試 驗 (26 週 為 主 要 終 點 ), 將 976 位 病 患 隨 機 分 配 至 安 慰 劑 組 每 週 一 次 易 週 糖 0.75 mg 每 週 一 次 易 週 糖 1.5 mg 或 每 天 兩 次 exenatide 10 mcg, 全 部 均 併 用 最 大 耐 受 劑 量 之 metformin( 每 天 大 於 等 於 1500mg) 與 pioglitazone ( 每 天 最 多 45mg) Exenatide 治 療 組 屬 於 開 放 性, 而 易 週 糖 0.75 mg 易 週 糖 1.5 mg 與 安 慰 劑 的 治 療 為 盲 性 26 週 後, 安 慰 劑 治 療 組 的 病 患 隨 機 分 配 至 每 週 一 次 易 週 糖 0.75 mg 或 每 週 一 次 易 週 糖 1.5mg, 以 維 持 試 驗 盲 性 在 12 週 導 入 期 後 進 行 隨 機 分 配 ; 於 導 入 期 的 最 初 4 週, 病 患 的 metformin 與 pioglitazone 被 調 至 最 大 耐 受 劑 量 ; 經 過 8 週 的 血 糖 穩 定 期 後 進 行 隨 機 分 配 分 配 至 exenatide 的 病 患 起 始 劑 量 為 5 mcg 每 日 2 次, 連 續 4 週, 隨 後 增 加 至 10 mcg 每 日 2 次 試 驗 中, 病 患 的 平 均 年 齡 為 56 歲, 平 均 罹 患 第 二 型 糖 尿 病 9 年,58% 為 男 性, 種 族 : 白 人 黑 人 與 亞 洲 人 的 比 例 分 別 為 74% 8% 與 3%, 且 試 驗 中 81% 的 病 患 皆 位 於 美 國 與 安 慰 劑 ( 第 26 週 ) 及 exenatide 治 療 組 ( 第 26) 相 比, 每 週 一 次 易 週 糖 0.75 mg 及 1.5 mg 的 治 療 會 顯 著 降 低 HbA 1c, 且 有 統 計 上 的 差 異 ( 表 7 與 圖 4) 在 52 週 試 驗 期 間, 每 週 一 次 易 週 糖 0.75 mg + metformin 與 pioglitazone 治 療 組 需 要 血 糖 救 援 治 療 的 病 患 比 例 為 8.9%; 每 週 一 次 易 週 糖 1.5 mg + metformin 與 pioglitazone 治 療 組 需 要 血 糖 救 援 治 療 的 病 患 比 例 為 3.2%; 每 天 兩 次 exenatide + metformin 與 pioglitazone 治 療 組 為 8.7% 表 6: 第 26 週 易 週 糖 安 慰 劑 與 Exenatide 併 用 Metformin 與 Thiazolidinedione a 的 試 驗 結 果 之 比 較 26 週 主 要 時 間 點 Placebo 易 週 糖 0.75mg 易 週 糖 1.5mg Exenatide 10 mcg BID 意 圖 治 療 (ITT) 族 群 (N) 141 280 279 276 HbA 1c (%) ( 平 均 ) b 基 礎 值 8.1 8.1 8.1 8.1 自 基 礎 值 的 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) -0.5-1.3-1.5-1.0 與 安 慰 劑 組 的 差 異 (95% 信 賴 區 間 ) 與 exenatide 組 的 差 異 (95% 信 賴 區 間 ) - -0.8 (-1.0, -0.7) -1.1 (-1.2, -0.9) - - -0.3 (-0.4, -0.2) -0.5 (-0.7, -0.4) - HbA 1C < 7.0% 的 病 患 比 例 43 66**, ## 78**, ## 52 空 腹 血 糖 (mg/dl) ( 平 均 ) b 基 礎 值 166 159 162 164 自 基 礎 值 的 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) -5-34 -42-24 與 安 慰 劑 組 的 差 異 (95% 信 賴 區 間 ) 與 exenatide 組 的 差 異 (95% 信 賴 區 間 ) 體 重 (kg) ( 平 均 ) b - -30 (-36, -23) -38 (-45, -31) - - -10 (-15, -5) -18 (-24, -13) - 基 礎 值 ( 平 均 值 ) 94.1 95.5 96.2 97.4 自 基 礎 值 的 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) 1.2 0.2-1.3-1.1 與 安 慰 劑 組 的 差 異 (95% 信 賴 區 間 ) - -1.0 (-1.8, -0.3) -2.5 (-3.3, -1.8) -

與 exenatide 組 的 差 異 (95% 信 賴 區 間 ) - 1.3 (0.6, 1.9) -0.2 (-0.9, 0.4) - 17 縮 寫 名 詞 :BID = 每 日 2 次 ;HbA 1c =hemoglobin A 1c a 意 圖 治 療 族 群 (ITT) 最 終 觀 察 值 (LOCF) 被 用 於 處 理 缺 失 值 在 投 予 藥 物 的 救 援 治 療 之 後 的 資 料 被 視 為 缺 失 值 在 第 26 週 主 要 療 效 分 析, 隨 機 分 配 至 安 慰 劑 組 易 週 糖 0.75 mg 易 週 糖 1.5 mg 與 exenatide 各 治 療 組 別 的 缺 失 值 比 例 分 別 為 23% 10% 7% 與 12% b 依 據 基 礎 值 與 其 他 分 層 因 子 校 正 後 之 最 小 平 方 均 值 分 析 中 的 各 組 為 意 圖 治 療 族 群 (ITT) 的 子 集, 且 至 少 做 過 一 次 基 期 後 評 估 多 重 校 正 後 單 邊 p 值 < 0.001, 僅 針 對 HbA 1c 評 估, 易 週 糖 相 較 於 安 慰 劑 的 優 越 性 多 重 校 正 後 單 邊 p 值 <0.001, 僅 針 對 HbA 1c 評 估, 易 週 糖 相 較 於 exenatide 的 優 越 性 分 析 中 的 各 組 為 意 圖 治 療 族 群 (ITT) 的 子 集, 且 至 少 做 過 一 次 基 期 後 評 估 主 要 的 分 析 族 群 包 含 119,269,271 與 266 位 病 患, 分 別 被 隨 機 分 配 於 安 慰 劑 組 易 週 糖 0.75mg, 易 週 糖 1.5mg 與 exenatide ** p < 0.001, 易 週 糖 相 較 於 安 慰 劑, 且 僅 針 對 HbA1c <7.0% 的 評 估 ## p < 0.001, 易 週 糖 相 較 於 exenatide 且 僅 針 對 HbA1c <7.0% 的 評 估 病 患 人 數 Placebo 141 108 易 週 糖 0.75 mg 280 251 易 週 糖 1.5 mg 279 259 Exenatide 276 242 圖 4: 於 每 一 階 段 (ITT) 與 26 週 (ITT) 之 校 正 後 的 平 均 HbA1c 變 化 -LOCF 併 用 Metformin 與 Sulfonylurea 一 個 為 期 78 週 (52 週 為 主 要 終 點 ) 開 放 性 對 照 試 驗 ( 易 週 糖 劑 量 安 排 為 雙 盲 設 計 ), 將 807 位 病 患 隨 機 分 配 至 每 週 一 次 易 週 糖 1.5 mg 每 週 一 次 易 週 糖 0.75 mg 或 每 日 一 次 insulin glargine, 均 併 用 metformin 與 glimepiride 最 大 耐 受 劑 量 10 週 導 入 期 後 再 開 始 隨 機 分 配 ; 導 入 期 的 最 初 2 週, 為 病 患 調 整 metformin 與 glimepiride 至 最 大 耐 受 劑 量, 經 過 6 至 8 週 的 血 糖 穩 定 期 後 進 行 隨 機 分 配 分 配 至 insulin glargine 病 患 的 起 始 劑 量 為 每 日 一 次 10 U 治 療 前 4 週 根 據 固 定 的 演 算 公 式 按 自 行 測 量 空 腹 血 糖 值 (FPG), 以 空 腹 血 糖 <100mg/dl 為 目 標, 患 者 每 週 調 整 2 次 Insulin glargine 劑 量, 接 著, 每 週 調 整 一 次 劑 量, 直 到 試 驗 治 療 第 8 週 只 有 24% 的 病 患 在 52 週 主 要 終 點 時, 調 整 到 目 標 若 持 續 發 生 低 血 糖, 根 據 試 驗 主 持 人 的 判 斷 可 減 少 或 停 用 glimepiride 的 劑 量 在 易 週 糖 0.75 mg,

18 易 週 糖 1.5 mg 與 glargine 各 組 的 病 患 中,Glimepiride 的 劑 量 被 降 低 或 停 止 的 百 分 比 分 別 為 28% 32% 與 29% 病 患 的 平 均 年 齡 為 57 歲, 平 均 罹 患 第 二 型 糖 尿 病 9 年,51% 為 男 性, 種 族 比 例 : 白 人 黑 人 與 亞 洲 人 分 別 為 71% 1% 與 17%, 且 0% 的 病 患 位 於 美 國 第 52 週 時, 每 週 一 次 易 週 糖 併 用 metformin 與 sulfonylurea 的 治 療 降 低 HbA1c( 與 基 準 值 相 比 ) ( 表 8) 在 此 試 驗 中 易 週 糖 0.75 mg 和 易 週 糖 1.5 mg 與 glargine 間 所 造 成 療 效 大 小 上 的 差 異 都 不 包 括 預 先 設 定 的 0.4% 非 劣 性 臨 界 值 表 7: 在 52 週 易 週 糖 與 Insulin Glargine 均 併 用 Metformin 與 Sulfonylurea a 的 試 驗 結 果 易 週 糖 0.75 mg 52 週 主 要 時 間 點 易 週 糖 1.5 mg Insulin Glargine 意 圖 治 療 (ITT) 族 群 (N) 272 273 262 HbA 1c (%) ( 平 均 ) b 基 礎 值 自 基 礎 值 的 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) 空 腹 血 糖 (mg/dl) ( 平 均 ) b 基 礎 值 自 基 礎 值 的 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) 與 insulin glargine 組 的 差 異 調 整 後 平 均 值 (95% 信 賴 區 間 ) 體 重 (kg) ( 平 均 ) b 基 礎 值 ( 平 均 值 ) 自 基 礎 值 的 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) 與 insulin glargine 組 的 差 異 調 整 後 的 平 均 值 (95% 信 賴 區 間 ) 8.1-0.8 161-16 16 (9, 23) 86.4-1.3-2.8 (-3.4, -2.2) 8.2-1.1 165-27 5 (-2, 12) 85.2-1.9-3.3 (-3.9, -2.7) 縮 寫 名 詞 : HbA 1 c =hemoglobin A 1 c a ITT 族 群 最 終 觀 察 值 (LOCF) 被 用 於 處 理 缺 失 值 在 投 予 藥 物 的 救 援 治 療 之 後 的 資 料 被 視 為 缺 失 資 料 在 第 52 週 主 要 療 效 分 析, 隨 機 分 配 至 易 週 糖 0.75 mg 易 週 糖 1.5 mg 及 glargine 各 治 療 組 別 的 缺 失 值 分 別 為 17% 13% 及 12% b 依 據 基 礎 值 其 他 分 層 的 因 子 校 正 後 之 最 小 平 方 (LS) 均 值 納 入 分 析 的 病 患 為 接 受 至 少 一 次 基 準 點 之 後 的 評 估 之 ITT 族 群 的 子 群 體 主 要 的 分 析 分 別 包 含 隨 機 分 佈 至 易 週 糖 0.75 mg 易 週 糖 1.5 mg 及 glargine 組 的 267 263 及 259 個 個 體 併 用 隨 餐 Insulin 且 併 用 或 未 併 用 Metformin 在 52 週 (26 週 為 主 要 終 點 ) 開 放 性 對 照 藥 物 研 究 中 ( 易 週 糖 劑 量 安 排 採 用 雙 盲 設 計 ), 收 納 884 位 每 日 注 射 1 或 2 劑 胰 島 素 的 病 患 於 導 入 期 9 週 後 進 行 隨 機 分 配 ; 在 導 入 期 的 最 初 2 週, 病 患 持 續 進 行 試 驗 前 的 胰 島 素 療 程, 但 可 根 據 試 驗 主 持 人 的 判 斷 來 開 始 及 / 或 調 升 metformin 的 劑 量 ; 接 著, 在 隨 機 分 配 之 前 為 7 週 的 血 糖 穩 定 期 隨 機 分 配 時, 病 患 中 斷 試 驗 前 的 胰 島 素 療 程, 並 且 隨 機 分 配 至 每 週 一 次 易 週 糖 0.75 mg 每 週 一 次 易 週 糖 1.5 mg 或 每 日 一 次 insulin glargine, 均 併 用 每 日 3 次 隨 餐 insulin lispro, 且 併 用 或 未 併 用 metformin 根 據 餐 前 與 睡 前 血 糖 值 為 兩 群 組 調 整 insulin lispro, 而 insulin glargine 則 根 據 空 腹 血 漿 血 糖 <100 mg/dl 為 目 標 進 行 調 整 在 26 週 主 要 時 間 點 時, 只 有 36% 隨 機 分 配 至 使 用 insulin glargine 組 的 病 患, 空 腹 血 糖 值 有 調 整 到 達 目 標 值 病 患 平 均 年 齡 為 59 歲, 罹 患 第 二 型 糖 尿 病 之 平 均 病 程 為 13 年,54% 的 患 者 為 男 性 ; 種 族 : 白 人 黑 人 及 亞 洲 人 所 占 比 例 依 序 分 別 為 :79% 10% 及 4%;33% 的 研 究 族 群 來 自 美 國 8.1-0.6 163-32 - 87.6 1.4 -

19 以 易 週 糖 0.75 mg 和 1.5 mg 一 週 一 次 治 療 的 病 患, 其 HbA1c 與 基 準 值 相 較, 較 為 減 少 易 週 糖 0.75mg 易 週 糖 先 設 定 的 0.4% 非 劣 性 臨 界 值 1.5 mg 與 試 驗 中 所 使 用 的 glargine 相 比 所 造 成 HbA1c 上 的 差 異 都 不 包 括 預 表 8: 易 週 糖 與 Insulin Glargine 皆 併 用 Insulin Lispro a 於 26 週 時 的 試 驗 結 果 易 週 糖 0.75 mg 26 週 主 要 時 間 點 易 週 糖 1.5 mg Insulin Glargine 意 圖 治 療 (ITT) 族 群 (N) 293 295 296 HbA 1c (%) ( 平 均 ) b 基 礎 值 自 基 礎 值 的 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) 空 腹 血 漿 血 糖 (mg/dl) ( 平 均 ) b 基 礎 值 自 基 礎 值 的 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) 與 insulin glargine 組 的 差 異 調 整 後 平 均 值 (95% 信 賴 區 間 ) 體 重 (kg) ( 平 均 ) b 基 礎 值 ( 平 均 ) 自 基 礎 值 的 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) 與 insulin glargine 組 的 差 異 調 整 後 平 均 值 (95% 信 賴 區 間 ) 8.4-1.6 150 4 32 (24, 41) 91.7 0.2-2.2 (-2.8, -1.5) 8.5-1.6 157-5 24 (15, 32) 91.0-0.9-3.2 (-3.8, -2.6) a ITT 族 群 最 終 觀 察 值 (LOCF) 被 用 於 處 理 缺 失 值 在 投 予 藥 物 的 救 援 治 療 之 後 的 資 料 被 視 為 缺 失 值 在 第 26 週 主 要 療 效 分 析, 隨 機 分 配 至 易 週 糖 0.75 mg 易 週 糖 1.5 mg 及 glargine 治 療 組 別 的 缺 失 值 分 別 為 14% 15% 及 14% b 依 據 基 礎 值 其 他 分 層 的 因 子 校 正 後 之 最 小 平 方 (LS) 均 值 納 入 分 析 的 病 患 為 接 受 至 少 一 次 基 準 點 之 後 的 評 估 之 ITT 族 群 的 子 群 體 主 要 的 分 析 分 別 包 含 隨 機 分 佈 至 易 週 糖 0.75 mg 易 週 糖 1.5 mg 及 glargine 組 的 275 273 及 276 個 個 體 16 包 裝 與 儲 存 16.1 包 裝 易 週 糖 單 次 劑 量 注 射 筆 含 有 紙 盒 包 裝 4 支 1 盒 或 2 支 1 盒 之 單 次 劑 量 注 射 筆 16.2 儲 存 0.75 mg/0.5 ml 溶 液 於 單 次 劑 量 注 射 筆 中 1.5 mg/0.5 ml 溶 液 於 單 次 劑 量 注 射 筆 中 易 週 糖 應 該 儲 存 於 2 C 至 8 C (36 F 至 46 F ) 的 冰 箱 中 請 勿 使 用 過 期 的 易 週 糖 若 有 需 要, 每 支 單 次 劑 量 注 射 筆 可 保 存 於 室 溫 下, 不 超 過 30 C (86 F ), 為 期 至 多 14 日 不 可 冷 凍 易 週 糖 易 週 糖 若 遭 冷 凍 後, 則 不 得 使 用 易 週 糖 必 須 避 光 保 存 建 議 將 易 週 糖 置 於 原 紙 盒 包 裝 中 保 存 直 到 需 要 使 用 為 止 易 週 糖 單 次 劑 量 注 射 筆 必 須 在 使 用 後, 丟 棄 至 尖 銳 物 品 保 存 盒 中 17 病 患 教 育 資 訊 參 見 核 准 的 用 藥 指 引 8.5-1.4 154-28 - 90.8 2.3 -

20 應 告 知 病 患, 易 週 糖 曾 造 成 大 鼠 發 生 良 性 及 惡 性 甲 狀 腺 C 細 胞 腫 瘤, 目 前 尚 不 清 楚 此 現 象 與 人 類 的 關 聯 性 應 指 導 病 患 若 出 現 甲 狀 腺 腫 瘤 的 症 狀 ( 例 如 : 頸 部 腫 塊 聲 音 沙 啞 吞 嚥 困 難 或 呼 吸 困 難 ), 應 告 知 醫 師 [ 請 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.1)] 應 告 知 病 患, 持 續 嚴 重 的 腹 痛, 有 可 能 延 伸 至 背 部, 可 能 會 ( 或 不 會 ) 伴 隨 嘔 吐, 皆 為 急 性 胰 臟 炎 的 典 型 症 狀 應 指 導 病 患, 若 發 生 持 續 嚴 重 的 腹 痛, 請 立 即 停 用 易 週 糖, 並 與 醫 師 連 絡 [ 請 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.2)] 當 易 週 糖 與 可 能 會 造 成 低 血 糖 的 藥 物 ( 例 如 sulfonylurea 或 胰 島 素 ) 併 用 時, 低 血 糖 發 生 的 風 險 可 能 增 加 在 病 患 開 始 易 週 糖 治 療 時, 尤 其 是 併 用 sulfonylurea 或 胰 島 素 的 病 患, 請 提 醒 並 加 強 病 患 對 低 血 糖 的 教 育 與 處 理 [ 請 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.3)] 請 告 知 使 用 易 週 糖 的 病 患, 注 意 腸 胃 不 良 反 應 而 造 成 脫 水 的 風 險, 並 且 應 避 免 體 內 水 分 流 失 請 告 知 使 用 易 週 糖 的 病 患, 易 週 糖 可 能 造 成 腎 功 能 惡 化 的 潛 在 風 險, 並 說 明 腎 功 能 不 全 的 相 關 徵 兆 與 症 狀 若 腎 衰 竭 發 生, 病 患 可 能 須 接 受 洗 腎 的 治 療 在 上 市 後 報 告 中 指 出 使 用 GLP-1 受 體 促 進 劑 (GPL-1 receptor agonists), 曾 有 嚴 重 過 敏 反 應 的 案 例 發 生, 應 告 知 病 患, 若 發 生 嚴 重 過 敏 反 應, 應 立 即 停 止 使 用 易 週 糖 並 尋 求 醫 療 協 助 若 病 患 已 懷 孕 或 有 懷 孕 計 畫, 建 議 病 患 應 告 知 他 們 的 醫 療 照 護 提 供 者 使 用 易 週 糖 前, 要 訓 練 病 患 正 確 的 注 射 技 巧, 以 確 保 病 患 得 到 完 整 的 劑 量 請 參 照 隨 附 之 使 用 說 明 及 圖 示 指 引 請 告 知 病 患 關 於 易 週 糖 的 潛 在 風 險 和 效 益 及 其 他 的 替 代 治 療 方 式 也 應 告 知 病 患 遵 守 飲 食 指 引 規 律 的 運 動 定 期 測 量 血 糖 及 HbA1c 認 識 並 處 理 低 血 糖 和 高 血 糖 狀 況, 以 及 評 估 糖 尿 病 併 發 症 在 遇 到 壓 力 的 情 況 時, 如 發 燒 創 傷 感 染 或 是 外 科 手 術 等, 用 藥 情 況 可 能 改 變, 應 建 議 病 患 立 即 尋 求 醫 療 協 助 易 週 糖 的 每 週 劑 量 可 在 一 日 當 中 的 任 何 時 間 給 藥, 不 須 考 慮 進 食 與 否 若 有 需 要, 可 以 改 變 每 週 給 藥 的 日 子, 但 前 後 兩 劑 之 間 的 間 隔 必 須 為 3 日 或 3 日 以 上 若 錯 過 某 次 劑 量, 且 距 離 下 次 預 定 劑 量 至 少 3 日 (72 小 時 ), 則 應 儘 速 給 予 之 後, 病 患 可 恢 復 其 每 週 一 次 的 用 藥 時 間 表 若 錯 過 一 劑 藥 物, 且 下 次 預 定 用 藥 時 間 是 在 1 日 或 2 日 之 內, 病 患 不 可 施 用 錯 過 的 該 劑 藥 物, 而 應 按 預 定 的 日 期 繼 續 使 用 下 一 劑 易 週 糖 [ 請 參 閱 用 法 用 量 (2)] 應 告 知 使 用 易 週 糖 的 病 患, 胃 腸 道 副 作 用 的 可 能 風 險 [ 請 參 閱 不 良 反 應 (6.1)] 應 指 導 病 患 於 開 始 接 受 易 週 糖 治 療 前 及 在 每 次 重 新 處 方 時, 先 閱 讀 藥 物 指 引 及 使 用 說 明 應 指 導 病 患 在 發 生 任 何 異 常 症 狀 時, 或 是 有 任 何 已 知 症 狀 持 續 或 惡 化 時, 應 通 知 其 醫 師 或 藥 師 應 告 知 病 患 透 過 定 期 地 測 量 血 糖 與 HbA 1c, 並 且 以 降 低 這 些 數 值 到 正 常 範 圍 為 目 標, 來 監 控 所 有 糖 尿 病 治 療 的 反 應 HbA 1c 對 於 評 估 長 期 血 糖 控 制 非 常 有 幫 助 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 易 週 糖 注 射 劑 0.75 mg/0.5 ml 單 次 劑 量 注 射 筆 衛 部 菌 疫 輸 字 第 000979 號 易 週 糖 注 射 劑 1.5 mg/0.5 ml 單 次 劑 量 注 射 筆 衛 部 菌 疫 輸 字 第 000978 號 製 造 廠 : Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana 46285, USA 藥 商 : 台 灣 禮 來 股 份 有 限 公 司 台 北 市 復 興 北 路 365 號 11 樓 Literature issued Aug 04, 2015