DCB-104-S201 Cancer Stem Cell 發 展 趨 勢 及 商 機 探 討 寇 怡 衡 鄭 宇 婷 賴 瓊 雅 著 委 託 單 位 : 經 濟 部 技 術 處 執 行 單 位 : 財 團 法 人 生 物 技 術 開 發 中 心
摘 要 摘 要 癌 症 是 威 脅 人 類 健 康 的 重 大 疾 病, 即 使 已 有 化 學 治 療 及 標 靶 藥 物 等 治 療 選 擇, 癌 症 復 發 及 轉 移 所 造 成 的 死 亡 威 脅 仍 是 亟 待 解 決 的 問 題 已 知 癌 症 幹 細 胞 (cancer stem cell, CSC) 為 造 成 癌 症 復 發 及 轉 移 之 可 能 原 因 之 一, 開 發 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物, 將 有 機 會 提 升 癌 症 治 癒 的 可 行 性 本 報 告 共 分 六 章, 分 別 從 技 術 產 品 及 商 業 發 展 等 構 面, 剖 析 癌 症 幹 細 胞 相 關 技 術 與 產 品 發 展 趨 勢 重 要 作 用 機 制 和 產 業 發 展 動 態, 洞 悉 癌 症 幹 細 胞 應 用 於 醫 療 上 的 發 展 趨 勢 及 未 來 商 機 潛 力 癌 症 是 目 前 發 生 率 和 死 亡 率 最 高 的 一 類 疾 病,2012 年 全 球 癌 症 發 生 人 口 數 約 為 1,410 萬 人, 造 成 約 820 萬 人 死 亡 癌 症 一 旦 發 生 轉 移, 增 加 了 治 療 的 困 難 度, 也 使 病 患 的 存 活 率 大 幅 下 降 因 此, 癌 症 的 治 癒, 以 及 轉 移 和 復 發 的 控 制, 仍 是 目 前 醫 療 上 未 被 滿 足 的 需 求 癌 症 幹 細 胞 具 有 不 死 可 自 我 更 新 以 及 多 功 能 分 化 潛 力 等 特 性, 並 且 有 較 慢 的 細 胞 週 期 及 較 強 的 抗 藥 性, 研 究 顯 示 和 癌 症 復 發 及 轉 移 有 關 本 報 告 第 壹 章 介 紹 本 書 架 構 第 貳 章 介 紹 癌 症 幹 細 胞 的 研 究 背 景 資 料, 讓 讀 者 對 癌 症 及 癌 症 幹 細 胞 有 基 本 的 認 識 第 參 章 至 第 伍 章 則 為 分 析 主 軸 第 參 章 癌 症 幹 細 胞 相 關 技 術 研 發 趨 勢, 探 討 癌 症 幹 細 胞 研 究 機 制, 以 及 分 析 全 球 專 利 布 局 概 況 和 我 國 研 發 能 量 癌 症 幹 細 胞 的 研 究 經 過 鑑 定 分 離 評 估 及 驗 證 等 步 驟, 鑑 定 癌 症 幹 細 胞 常 使 用 專 一 性 的 生 物 標 記, 包 括 細 胞 表 面 的 配 體 和 受 器, 或 細 胞 內 部 的 訊 息 傳 遞 分 子, 本 章 介 紹 癌 症 幹 細 胞 相 關 之 生 物 標 記 及 訊 息 傳 遞 路 徑 專 利 分 析, 由 申 請 件 數 技 術 領 域 等 觀 察 趨 勢, 主 要 申 請 人 分 析 則 有 助 於 掌 握 本 領 域 之 重 要 技 術 擁 有 者 國 內 能 量 分 析 除 客 觀 數 據 的 整 理, 更 藉 由 訪 談 關 鍵 意 見 領 袖, 了 解 國 內 癌 症 幹 細 胞 相 關 技 術 的 發 展 第 肆 章 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 產 品 開 發 趨 勢, 探 討 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物, 癌 症 治 療 藥 物 中 可 作 用 於 癌 症 幹 細 胞 者 亦 - I -
Cancer Stem Cell 發 展 趨 勢 及 商 機 探 討 在 討 論 範 疇 內 除 研 發 中 產 品 彚 整 以 及 產 品 類 別 和 作 用 機 制 分 析 之 外, 也 進 行 潛 力 產 品 剖 析 目 前 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 於 各 開 發 階 段 的 產 品 數 量 以 臨 床 前 最 多, 有 近 90 項 產 品 進 入 臨 床 試 驗 階 段 者 共 有 35 項, 依 產 品 類 型 可 區 分 為 小 分 子 蛋 白 質 及 細 胞 等 類 別 如 依 照 藥 物 治 療 的 作 用 機 制 則 可 分 為 訊 息 傳 遞 路 徑 生 物 標 記 及 細 胞 生 長 / 凋 亡 三 大 類, 其 中, 利 用 訊 息 傳 遞 路 徑 機 制 開 發 之 產 品 數 量 最 多, 而 研 究 較 完 整 的 為 Notch Wnt 和 Hedgehog 等 訊 息 傳 遞 路 徑 再 以 產 品 開 發 進 程 作 用 機 制 及 產 品 類 型, 研 析 研 發 中 產 品 的 發 展 潛 力, 分 別 從 上 市 時 程 及 作 用 機 制 的 角 度, 選 擇 BBI608 Melapuldencel-T 和 demcizumab 等 3 項 潛 力 產 品 進 行 深 入 剖 析 第 伍 章 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 產 品 商 業 化 發 展, 分 析 各 類 產 品 的 關 鍵 技 術 與 應 用 領 域, 以 及 發 展 治 療 癌 症 幹 細 胞 技 術 的 主 要 廠 商 動 向 本 章 著 重 訊 息 路 徑 標 靶 藥 物 及 樹 突 細 胞 疫 苗 等 重 要 產 品 類 別, 將 各 類 產 品 的 專 利 布 局 及 產 品 開 發 時 程 製 成 技 術 與 產 品 發 展 圖, 從 技 術 研 發 至 產 品 開 發 之 過 程, 觀 察 各 類 型 產 品 之 發 展 情 形, 並 可 做 為 產 品 開 發 時 專 利 布 局 策 略 之 參 考 觀 察 各 公 司 的 核 心 技 術 及 研 發 產 品 線, 其 中 OncoMed Boston Biomedical Verastem 及 Stemline 四 家 公 司 以 開 發 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 為 主 要 營 運 方 針, 為 本 領 域 主 力 廠 商 分 別 從 技 術 產 品 專 利 布 局 及 商 業 合 作 等 面 向, 分 析 各 公 司 的 核 心 技 術 與 商 業 策 略, 這 4 家 公 司 規 模 雖 然 不 大, 但 各 有 其 專 業 技 術 平 台 為 發 展 主 力, 再 透 過 與 製 藥 大 廠 合 作, 創 造 利 基 市 場 本 章 另 探 討 法 規 發 展 動 向, 簡 述 癌 症 幹 細 胞 相 關 治 療 產 品 開 發 至 取 得 上 巿 許 可 所 需 關 注 之 法 規 問 題, 另 外 根 據 各 產 品 類 別 相 關 法 規 目 前 制 定 的 進 展 進 行 法 規 發 展 動 向 之 探 討 第 陸 章 總 評 與 結 論, 綜 整 各 章 節 的 分 析 結 果, 說 明 以 癌 症 幹 細 胞 為 治 療 標 的 之 機 會 與 挑 戰, 並 配 合 國 內 發 展 現 況 及 能 量, 提 出 國 內 發 展 癌 症 幹 細 胞 醫 療 的 建 議 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 可 視 為 一 新 興 標 靶 療 法, 針 對 癌 症 幹 細 胞 專 一 或 具 高 度 相 關 的 生 物 標 記 或 訊 息 分 子, 毒 殺 特 定 癌 症 幹 細 胞 或 同 時 毒 殺 癌 症 幹 細 胞 及 癌 症 細 胞 在 臨 床 醫 療 的 用 藥 策 略 上, 以 合 併 傳 統 療 法 多 標 靶 治 療 以 及 - II -
摘 要 結 合 免 疫 療 法 為 未 來 的 發 展 趨 勢 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 發 展 機 會, 可 以 從 交 易 動 向 看 出 端 倪, 分 析 癌 症 幹 細 胞 相 關 公 司 或 產 品 之 交 易 案 內 容, 以 合 作 的 交 易 件 數 最 多, 占 全 部 交 易 件 數 的 81%, 其 中 又 以 產 品 合 作 開 發 為 主, 其 次 為 技 術 合 作 交 易 合 作 交 易 雙 方 之 屬 性 以 公 司 占 最 多 數, 交 易 發 生 之 區 域 則 以 美 國 為 最 多 而 在 挑 戰 方 面, 應 用 癌 症 幹 細 胞 作 為 治 療 標 的 的 限 制 可 分 為 技 術 面 及 應 用 面, 技 術 面 包 括 癌 症 幹 細 胞 的 異 質 性 增 加 生 物 標 記 標 靶 藥 物 治 療 的 困 難 與 癌 症 幹 細 胞 數 量 稀 少 限 制 研 究, 應 用 面 則 主 要 是 臨 床 試 驗 應 用 的 困 難, 瓶 頸 在 於 以 癌 症 幹 細 胞 為 單 一 作 用 標 的 之 療 效 以 及 試 驗 評 估 標 準 的 訂 定, 本 章 節 特 別 以 開 發 中 產 品 之 臨 床 試 驗 計 畫 書 做 為 案 例 探 討, 以 實 例 做 為 臨 床 試 驗 設 計 的 參 考 模 版 以 癌 症 幹 細 胞 為 癌 症 的 治 療 標 的 時, 治 療 目 標 不 再 只 是 使 腫 瘤 縮 小, 而 是 藉 由 癌 症 幹 細 胞 的 清 除, 連 帶 解 決 傳 統 療 法 難 以 克 服 的 抗 藥 性 及 轉 移 等 難 題 癌 症 幹 細 胞 除 了 做 為 藥 物 作 用 標 的 之 外, 也 有 成 為 輔 助 診 斷 工 具 的 潛 力, 因 此, 開 發 癌 症 幹 細 胞 之 伴 同 式 診 斷 ( companion diagnostics, CDx) 產 品 將 成 為 重 要 的 開 發 及 應 用 策 略 趨 勢 最 後, 針 對 國 內 目 前 發 展 癌 症 幹 細 胞 治 療 藥 物 的 優 勢 劣 勢 機 會 和 威 脅, 研 擬 SWOT 策 略 癌 症 幹 細 胞 治 療 藥 物 並 非 與 現 有 癌 症 藥 物 競 爭 同 一 塊 市 場 大 餅, 而 是 針 對 未 滿 足 的 醫 療 需 求 開 發 新 的 癌 症 治 療 藥 物 市 場 對 於 我 國 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 醫 療 策 略 發 展, 建 議 以 我 國 已 具 備 的 研 發 能 量 為 基 礎, 利 用 藥 物 開 發 的 優 勢 和 經 驗, 切 入 癌 症 幹 細 胞 藥 物 開 發 領 域 - III -
目 錄 目 錄 第 壹 章 緒 論... 1 一 研 究 動 機 與 目 的... 1 二 研 究 方 法 及 架 構... 2 ( 一 ) 產 品 定 義 及 範 疇... 2 ( 二 ) 研 究 架 構... 2 第 貳 章 癌 症 幹 細 胞 背 景 簡 介... 5 一 癌 症 治 療 的 未 滿 足 需 求... 5 ( 一 ) 癌 症 市 場 潛 力 大... 5 ( 二 ) 癌 症 仍 嚴 重 威 脅 人 類 健 康... 7 二 癌 症 幹 細 胞 特 性... 9 ( 一 ) 癌 症 幹 細 胞 之 發 現... 9 ( 二 ) 癌 症 幹 細 胞 之 特 性... 10 三 癌 症 幹 細 胞 發 展 模 型... 14 ( 一 ) 細 胞 株 發 展 模 型... 14 ( 二 ) 癌 症 幹 細 胞 模 型... 15 第 參 章 癌 症 幹 細 胞 相 關 技 術 研 發 趨 勢... 17 一 癌 症 幹 細 胞 機 制 研 究... 17 ( 一 ) 患 者 衍 生 異 種 移 植 模 型... 17 ( 二 ) 癌 症 幹 細 胞 標 的 因 子... 19 二 全 球 癌 症 幹 細 胞 相 關 專 利 布 局 分 析... 24 ( 一 ) 專 利 基 本 分 析... 24 ( 二 ) 專 利 技 術 領 域 分 析... 27 ( 三 ) 主 要 專 利 權 人 分 析... 28 - V -
Cancer Stem Cell 發 展 趨 勢 及 商 機 探 討 三 我 國 癌 症 幹 細 胞 研 發 能 量 分 析... 29 ( 一 ) 專 利 布 局... 29 ( 二 ) 研 究 論 文 及 計 畫... 33 ( 三 ) 國 內 癌 症 幹 細 胞 相 關 研 究 發 展 潛 力... 36 第 肆 章 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 產 品 開 發 趨 勢... 39 一 開 發 中 產 品 彙 整... 39 二 產 品 類 別 及 作 用 機 制 分 析... 41 ( 一 ) 產 品 類 型... 43 ( 二 ) 作 用 機 制 及 作 用 標 的... 44 三 潛 力 產 品 剖 析... 49 ( 一 )BBI608... 50 ( 二 )Melapuldencel-T... 51 ( 三 )Demcizumab... 53 第 伍 章 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 產 品 商 業 化 發 展... 55 一 關 鍵 技 術 與 應 用 領 域... 55 ( 一 )Notch 路 徑... 55 ( 二 )Wnt 路 徑... 57 ( 三 )Hedgehog 路 徑... 58 ( 四 ) 生 物 標 記... 59 ( 五 ) 小 結... 60 二 主 要 廠 商 動 向 分 析... 61 ( 一 )OncoMed 公 司... 62 ( 二 )Boston Biomedical 公 司... 67 ( 三 )Verastem 公 司... 70 ( 四 )Stemline 公 司... 75 - VI -
目 錄 三 產 品 上 市 法 規 發 展 動 向... 78 ( 一 ) 新 藥 上 巿 申 請 及 取 得 許 可 過 程... 78 ( 二 ) 藥 品 上 巿 核 可 相 關 法 規... 80 ( 三 ) 各 類 型 藥 品 相 關 法 規... 83 第 陸 章 總 評 與 結 論... 89 一 綜 合 分 析... 89 ( 一 ) 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 分 析... 89 ( 二 ) 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 發 展 趨 勢... 90 二 機 會 與 挑 戰... 93 ( 一 ) 癌 症 幹 細 胞 相 關 公 司 或 產 品 之 交 易 動 向... 93 ( 二 ) 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 臨 床 試 驗 設 計... 98 ( 三 ) 臨 床 試 驗 案 例... 100 ( 四 ) 臨 床 試 驗 之 挑 戰... 104 ( 五 ) 應 用 癌 症 幹 細 胞 作 為 治 療 標 的 的 限 制... 105 三 結 論 與 建 議... 106 ( 一 ) 癌 症 幹 細 胞 於 醫 療 的 應 用... 106 ( 二 ) 癌 症 幹 細 胞 應 用 之 優 劣 勢... 108 ( 三 ) 國 內 發 展 癌 症 幹 細 胞 相 關 醫 療 產 品 的 建 議... 111 參 考 文 獻... 115 附 錄... 121 - VII -
Cancer Stem Cell 發 展 趨 勢 及 商 機 探 討 表 目 錄 表 2-1-1 全 球 癌 症 發 生 率 死 亡 率 及 普 遍 率... 5 表 2-1-2 各 癌 症 主 要 轉 移 位 置... 8 表 2-1-3 各 癌 症 轉 移 比 例 及 5 年 存 活 率... 8 表 2-3-1 細 胞 株 發 展 及 癌 症 幹 細 胞 理 論 之 比 較... 16 表 3-1-1 癌 症 幹 細 胞 相 關 之 生 物 標 記... 19 表 3-2-1 癌 症 幹 細 胞 相 關 專 利 申 請 件 數 前 5 大 排 名... 28 表 3-2-2 癌 症 幹 細 胞 主 要 專 利 權 人 之 專 利 應 用 領 域 分 布... 29 表 3-3-1 我 國 癌 症 幹 細 胞 相 關 專 利 申 請 人 之 專 利 內 容 及 件 數... 32 表 3-3-2 我 國 癌 症 幹 細 胞 相 關 專 利 申 請 人 及 件 數... 32 表 3-3-3 我 國 癌 症 幹 細 胞 相 關 大 型 研 究 計 畫... 35 表 4-1-1 臨 床 試 驗 階 段 以 的 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物... 40 表 4-2-1 臨 床 試 驗 階 段 之 癌 症 幹 細 胞 治 療 藥 物 類 型 及 作 用 機 制.. 41 表 4-3-1 BBI608 臨 床 試 驗 進 展... 50 表 4-3-2 Melapuldencel-T 臨 床 試 驗 進 程... 53 表 4-3-3 Demcizumab 臨 床 試 驗 進 程... 53 表 5-1-1 作 用 至 Notch 路 徑 之 癌 症 幹 細 胞 治 療 藥 物... 55 表 5-1-2 以 Wnt 路 徑 為 標 的 之 癌 症 幹 細 胞 治 療 藥 物... 57 表 5-1-3 以 生 物 標 記 為 標 的 之 癌 症 幹 細 胞 治 療 藥 物... 60 表 5-2-1 各 公 司 的 癌 症 幹 細 胞 治 療 產 品... 61 表 5-2-2 OncoMed 公 司 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 產 品 及 專 利 布 局. 66 表 5-2-3 OncoMed 公 司 的 重 要 商 業 合 作 案 分 析... 67 表 5-2-4 BBI503 臨 床 試 驗 進 程... 70 表 5-2-5 Verastem 公 司 癌 症 幹 細 胞 治 療 藥 物 臨 床 試 驗 進 程... 73 - VIII -
目 錄 表 5-2-6 Verastem 公 司 的 重 要 商 業 交 易 案 分 析... 74 表 5-2-7 利 用 StemScreen-1 癌 症 幹 細 胞 相 關 技 術 平 台 篩 選 之 先 導 藥 物... 76 表 5-2-8 SL-401 臨 床 進 驗 進 程... 77 表 5-2-9 SL-701 臨 床 試 驗 進 程... 77 表 6-1-1 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 分 析... 89 表 6-2-1 全 球 癌 症 幹 細 胞 相 關 公 司 或 產 品 之 主 要 交 易 案... 95 表 6-2-2 亞 洲 區 癌 症 幹 細 胞 相 關 技 術 或 產 品 之 合 作 交 易 案... 97 表 6-2-3 BBI608 之 臨 床 III 期 試 驗 設 計... 101 表 6-2-4 Melapuldencel-T 之 臨 床 III 期 試 驗 設 計... 102 表 6-2-5 Demcizumab 之 臨 床 II 期 試 驗 設 計... 103 表 6-3-1 我 國 發 展 癌 症 幹 細 胞 醫 療 之 SWOT 策 略... 110 - IX -
Cancer Stem Cell 發 展 趨 勢 及 商 機 探 討 圖 目 錄 圖 1-2-1 研 究 架 構..3 圖 2-1-1 全 球 癌 症 藥 品 市 場 值... 6 圖 2-1-2 各 類 型 癌 症 療 法 之 市 場 占 比... 7 圖 2-2-1 癌 症 幹 細 胞 概 念 演 進... 11 圖 2-2-2 癌 症 幹 細 胞 與 癌 症 細 胞 圖 示... 12 圖 2-3-1 細 胞 株 發 展 模 型 示 意 圖... 14 圖 2-3-2 癌 症 幹 細 胞 模 型 示 意 圖... 15 圖 2-3-3 癌 症 幹 細 胞 模 型 實 驗... 16 圖 3-1-1 PDX 模 型 示 意 圖... 18 圖 3-1-2 癌 症 幹 細 胞 相 關 訊 息 路 徑... 21 圖 3-2-1 癌 症 幹 細 胞 相 關 專 利 申 請 件 數 統 計... 24 圖 3-2-2 癌 症 幹 細 胞 相 關 專 利 申 請 人 國 別 統 計... 25 圖 3-2-3 我 國 專 利 權 人 於 全 球 之 癌 症 幹 細 胞 相 關 專 利 申 請 件 數.. 26 圖 3-2-4 癌 症 幹 細 胞 相 關 專 利 申 請 人 屬 性 統 計... 26 圖 3-2-5 癌 症 幹 細 胞 相 關 專 利 技 術 領 域 分 析... 27 圖 3-2-6 癌 症 幹 細 胞 相 關 專 利 技 術 領 域 及 申 請 國 別 分 析 矩 陣... 28 圖 3-3-1 於 我 國 申 請 之 癌 症 幹 細 胞 相 關 專 利 件 數 統 計... 30 圖 3-3-2 我 國 癌 症 幹 細 胞 相 關 專 利 申 請 人 國 別 統 計... 30 圖 3-3-3 我 國 癌 症 幹 細 胞 相 關 專 利 申 請 人 屬 性 統 計... 31 圖 3-3-4 全 球 癌 症 幹 細 胞 相 關 論 文 發 表 趨 勢... 33 圖 3-3-5 我 國 癌 症 幹 細 胞 相 關 論 文 發 表 趨 勢... 34 圖 3-3-6 歷 年 癌 症 幹 細 胞 相 關 政 府 研 究 計 畫 數... 34 圖 3-3-7 癌 症 幹 細 胞 相 關 政 府 研 究 計 畫 經 費 分 布... 35 - X -
目 錄 圖 4-1-1 癌 症 幹 細 胞 治 療 藥 物 開 發 進 程 分 析... 39 圖 4-2-1 臨 床 試 驗 階 段 之 各 類 型 癌 症 幹 細 胞 治 療 藥 物 數 量... 43 圖 4-2-2 臨 床 試 驗 階 段 之 癌 症 幹 細 胞 治 療 藥 物 分 類... 44 圖 4-2-3 以 Notch 路 徑 為 標 的 之 癌 症 幹 細 胞 治 療 藥 物... 45 圖 4-2-4 以 Wnt 路 徑 為 標 的 之 癌 症 幹 細 胞 治 療 藥 物... 46 圖 4-2-5 以 Hedgehog 路 徑 為 標 的 之 癌 症 幹 細 胞 治 療 藥 物... 47 圖 4-3-1 BBI608 作 用 機 制 概 要... 50 圖 4-3-2 BBI608 未 來 銷 售 額 預 估... 51 圖 4-3-3 Melapuldencel-T 應 用 流 程... 52 圖 5-1-1 Notch 路 徑 之 癌 症 幹 細 胞 治 療 技 術 與 產 品 發 展 圖... 56 圖 5-1-2 Wnt 路 徑 之 癌 症 幹 細 胞 治 療 技 術 與 產 品 發 展 圖... 58 圖 5-1-3 HH 路 徑 之 癌 症 幹 細 胞 治 療 技 術 與 產 品 發 展 圖... 59 圖 5-1-4 生 物 標 記 之 癌 症 幹 細 胞 治 療 技 術 與 產 品 發 展 圖... 60 圖 5-2-1 OncoMed 公 司 研 發 產 品 線... 62 圖 5-2-2 OncoMed 公 司 癌 症 幹 細 胞 相 關 專 利 之 專 利 地 圖... 63 圖 5-2-3 OncoMed 公 司 各 類 癌 症 幹 細 胞 相 關 技 術 平 台 之 專 利 布 局 65 圖 5-2-4 Boston Biomedical 公 司 癌 症 幹 細 胞 相 關 專 利 之 專 利 地 圖 68 圖 5-2-5 Boston Biomedical 公 司 癌 症 幹 細 胞 相 關 專 利 之 申 請 國 家 分 析... 69 圖 5-2-6 Verastem 公 司 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 開 發 平 台 71 圖 5-2-7 Verastem 公 司 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 作 用 機 制 72 圖 5-2-8 Stemline 公 司 之 癌 症 幹 細 胞 治 療 藥 物 開 發 策 略... 75 圖 5-3-1 美 國 及 我 國 新 藥 研 發 與 上 巿 流 程... 79 圖 5-3-2 美 國 及 歐 盟 藥 物 管 理 法 規 發 展 歷 史... 81 圖 6-1-1 各 種 癌 症 治 療 策 略 及 效 果... 91 - XI -
Cancer Stem Cell 發 展 趨 勢 及 商 機 探 討 圖 6-1-2 癌 症 幹 細 胞 治 療 策 略 趨 勢... 93 圖 6-2-1 全 球 癌 症 幹 細 胞 相 關 公 司 或 產 品 之 交 易 統 計... 94 圖 6-2-2 全 球 癌 症 幹 細 胞 相 關 公 司 或 產 品 之 交 易 趨 勢... 94 圖 6-2-3 癌 症 幹 細 胞 相 關 技 術 或 產 品 之 合 作 交 易 類 型 分 析... 96 圖 6-2-4 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 臨 床 試 驗 統 計... 98 圖 6-2-5 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 臨 床 試 驗 委 託 / 贊 助 單 位 統 計... 99 圖 6-2-6 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 治 療 應 用 領 域... 100 圖 6-2-7 癌 症 幹 細 胞 的 應 用 與 限 制... 106 圖 6-3-1 癌 症 幹 細 胞 的 應 用 策 略... 108 圖 6-3-2 國 內 癌 症 幹 細 胞 研 發 能 量... 111 圖 6-3-3 我 國 癌 症 幹 細 胞 相 關 醫 療 產 品 開 發 策 略 建 議... 112 - XII -
第 壹 章 緒 論 第 壹 章 緒 論 一 研 究 動 機 與 目 的 癌 症 是 威 脅 人 類 健 康 的 重 大 疾 病, 即 使 已 有 化 學 治 療 及 標 靶 藥 物 之 選 擇, 癌 症 復 發 及 轉 移 所 造 成 的 死 亡 威 脅 仍 是 亟 待 解 決 的 問 題 已 知 癌 症 幹 細 胞 (cancer stem cell, CSC) 為 造 成 癌 症 復 發 及 轉 移 之 可 能 原 因, 透 過 整 理 分 析 癌 症 幹 細 胞 技 術 與 產 品 發 展 趨 勢 重 要 作 用 機 制 與 產 業 發 展 動 態, 可 以 洞 悉 癌 症 幹 細 胞 應 用 於 醫 療 上 的 技 術 發 展 趨 勢 及 未 來 商 機 潛 力 癌 症 藥 物 是 全 球 最 大 的 藥 物 治 療 領 域 巿 場, 並 且 仍 有 很 高 的 未 滿 足 需 求, 以 癌 症 幹 細 胞 為 癌 症 治 療 標 的 屬 一 新 穎 及 突 破 性 的 概 念 由 於 目 前 尚 無 專 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 上 市, 本 書 探 討 兼 具 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 癌 症 治 療 藥 物, 著 重 專 利 布 局 及 技 術 分 析, 並 藉 由 整 理 研 發 中 產 品, 分 析 技 術 及 產 品 之 發 展 趨 勢 ; 法 規 部 分 以 產 品 類 別 為 基 礎, 研 析 法 規 現 況 和 成 熟 度, 以 及 未 來 可 能 的 發 展 方 向, 並 分 析 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 在 臨 床 試 驗 設 計 上 的 困 難 以 及 目 前 的 執 行 方 法, 以 助 各 界 觀 察 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 得 之 治 療 產 品 的 發 展 此 外, 觀 察 開 發 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 的 主 力 廠 商 現 況 與 動 態, 以 掌 握 目 前 商 業 布 局 態 勢 本 書 另 從 國 內 癌 症 幹 細 胞 相 關 技 術 的 專 利 布 局 及 研 究 成 果 等 面 向 進 行 分 析, 並 藉 由 訪 談 關 鍵 意 見 領 袖, 彚 整 國 內 目 前 癌 症 幹 細 胞 相 關 之 研 究 能 量 及 發 展 潛 力, 最 後 結 合 全 球 癌 症 幹 細 胞 於 醫 療 上 之 應 用 策 略 趨 勢, 提 出 我 國 發 展 癌 症 幹 細 胞 醫 療 之 策 略 建 議, 以 提 供 目 前 與 癌 症 治 療 相 關, 以 及 預 計 進 入 此 領 域 之 業 者, 或 尋 找 技 術 / 產 品 商 品 化 機 會 之 研 發 單 位, 做 為 產 業 布 局 策 略 評 估 及 擬 定 之 參 考 - 1 -
第 貳 章 癌 症 幹 細 胞 背 景 簡 介 第 貳 章 癌 症 幹 細 胞 背 景 簡 介 一 癌 症 治 療 的 未 滿 足 需 求 ( 一 ) 癌 症 市 場 潛 力 大 癌 症 是 目 前 發 生 率 和 死 亡 率 最 高 的 一 類 疾 病,2012 年 全 球 癌 症 發 生 人 口 數 約 為 1,410 萬 人, 並 造 成 約 820 萬 人 死 亡 ( 表 2-1-1), 估 計 未 來 20 年 癌 症 發 生 人 口 數 將 成 長 至 2,200 萬 人 肺 癌 為 2012 年 全 球 發 生 率 最 高 的 癌 症 種 類, 人 數 約 達 200 萬 人, 占 所 有 新 診 斷 病 例 的 13% 其 次 為 乳 癌 和 大 腸 直 腸 癌, 人 數 分 別 為 170 萬 人 及 140 萬 人 表 2-1-1 全 球 癌 症 發 生 率 死 亡 率 及 普 遍 率 癌 症 種 類 男 性 女 性 發 生 率 死 亡 率 5 年 普 遍 率 發 生 率 死 亡 率 5 年 普 遍 率 人 數 % 人 數 % 人 數 % 人 數 % 人 數 % 人 數 % 唇 口 腔 癌 198,975 2.7 97,940 2.1 467,157 3.1 101,398 1.5 47,413 1.3 234,992 1.4 鼻 咽 癌 60,896 0.8 35,756 0.8 161,899 1.1 25,795 0.4 15,075 0.4 66,799 0.4 其 他 咽 癌 115,131 1.6 77,598 1.7 251,118 1.6 27,256 0.4 18,507 0.5 58,873 0.3 食 道 癌 323,008 4.4 281,217 6 336,535 2.2 132,776 2 118,952 3.4 127,528 0.7 胃 癌 631,293 8.5 468,970 10.1 1,030,787 6.7 320,301 4.8 254,103 7.2 507,340 3 大 腸 直 腸 癌 746,298 10.1 373,639 8 1,953,431 12.8 614,304 9.2 320,294 9 1,590,151 9.3 肝 癌 554,369 7.5 521,041 11.2 453,345 3 228,082 3.4 224,492 6.3 179,825 1 膽 囊 癌 76,844 1 60,339 1.3 90,368 0.6 101,257 1.5 82,484 2.3 115,278 0.7 胰 臟 癌 178,161 2.4 173,827 3.7 114,434 0.7 159,711 2.4 156,564 4.4 97,110 0.6 喉 頭 癌 138,102 1.9 73,261 1.6 388,593 2.5 18,775 0.3 10,115 0.3 53,082 0.3 肺 癌 1,241,601 16.8 1,098,702 23.6 1,266,696 8.3 583,100 8.8 491,223 13.8 626,382 3.7 皮 膚 黑 色 素 瘤 卡 波 西 氏 肉 瘤 120,649 1.6 31,390 0.7 452,674 3 111,481 1.7 24,098 0.7 417,080 2.4 29,022 0.4 17,358 0.4 55,337 0.4 15,225 0.2 9,616 0.3 25,058 0.1 乳 癌 - - - - - - 1,671,149 25.1 521,907 14.7 6,232,108 36.3 子 宮 頸 癌 - - - - - - 527,624 7.9 265,672 7.5 154,7161 9 子 宮 體 癌 - - - - - - 319,605 4.8 76,160 2.1 1,216,504 7.1-5 -
第 參 章 癌 症 幹 細 胞 相 關 技 術 研 發 趨 勢 第 參 章 癌 症 幹 細 胞 相 關 技 術 研 發 趨 勢 本 章 說 明 癌 症 幹 細 胞 的 機 制 研 究, 包 括 患 者 衍 生 異 種 移 植 模 型 ( patient-derived xenograph, PDX) 以 及 生 物 標 記 等 癌 症 幹 細 胞 標 的 技 術 等, 再 分 析 全 球 及 我 國 癌 症 幹 細 胞 相 關 之 專 利 布 局 以 及 我 國 的 研 發 能 量, 以 了 解 癌 症 幹 細 胞 研 究 領 域 之 技 術 發 展 趨 勢 一 癌 症 幹 細 胞 機 制 研 究 癌 症 幹 細 胞 的 研 究 經 過 鑑 定 分 離 評 估 及 驗 證 等 步 驟, 鑑 定 癌 症 幹 細 胞, 最 常 使 用 的 即 是 利 用 專 一 性 的 生 物 標 記, 包 括 細 胞 表 面 的 配 體 和 受 器, 或 細 胞 內 部 的 訊 息 傳 遞 分 子 同 樣 的 生 物 標 記 分 子 也 可 以 應 用 於 癌 症 幹 細 胞 的 分 離, 所 得 到 的 癌 症 幹 細 胞 再 做 進 一 步 的 性 狀 評 估 和 功 能 驗 證 較 好 的 癌 症 幹 細 胞 研 究 來 源, 是 自 病 患 腫 瘤 取 得 的 新 鮮 組 織, 在 病 患 檢 體 取 得 不 易 時, 可 以 利 用 細 胞 株 進 行 研 究, 或 是 建 立 癌 症 幹 細 胞 庫, 進 行 系 統 性 的 機 制 探 討 或 藥 物 篩 選 患 者 衍 生 異 種 移 植 模 型 是 利 用 小 鼠 替 病 患 保 存 腫 瘤, 是 一 個 較 新 的 實 驗 模 型, 也 被 應 用 於 癌 症 幹 細 胞 的 分 離 及 評 估 主 力 廠 商 動 向 分 析 ( 第 伍 章 ) 時, 也 會 說 明 各 公 司 建 置 之 相 關 技 術 平 台 或 研 發 能 量 ( 一 ) 患 者 衍 生 異 種 移 植 模 型 患 者 衍 生 異 種 移 植 模 型 是 將 癌 症 病 患 的 腫 瘤 組 織, 在 未 經 體 外 培 養 的 情 況 下, 直 接 移 植 至 免 疫 不 全 的 小 鼠 體 內, 患 者 衍 生 異 種 移 植 模 型 小 鼠 經 過 世 代 繁 衍, 可 以 完 整 保 留 腫 瘤 細 胞 異 質 性, 維 持 腫 瘤 細 胞 的 特 性 及 發 展 進 程 ( 圖 3-1-1) 簡 而 言 之, 患 者 衍 生 異 種 移 植 模 型 小 鼠 替 病 患 保 存 了 腫 瘤 - 17 -
第 肆 章 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 產 品 開 發 趨 勢 第 肆 章 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 產 品 開 發 趨 勢 一 開 發 中 產 品 彙 整 本 報 告 探 討 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物, 癌 症 治 療 藥 物 中 可 作 用 於 癌 症 幹 細 胞 者 亦 在 討 論 範 疇 內 目 前 尚 無 專 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 上 市, 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 於 各 開 發 階 段 的 產 品 數 量 以 臨 床 前 (preclinical) 最 多, 有 近 90 項 產 品 進 入 臨 床 試 驗 階 段 的 癌 症 幹 細 胞 產 品 共 有 35 項, 臨 床 III 期 II 期 和 I 期 的 產 品 分 別 有 2 項 14 項 和 19 項 ( 圖 4-1-1) 開 發 階 段 較 早 期 的 產 品 數 量 較 多, 顯 示 此 技 術 仍 處 於 較 早 期 開 發 的 狀 態, 未 達 商 品 化 的 成 熟 階 段 註 : 由 於 相 關 產 品 可 作 用 於 一 般 癌 症 細 胞 或 癌 症 幹 細 胞, 除 了 查 詢 可 作 用 於 癌 症 幹 細 胞 之 產 品 外, 亦 透 過 產 品 作 用 機 制 擴 大 查 詢 範 圍 資 料 來 源 :MedTrack(2015.05);DCB 產 資 組 ITIS 計 畫 整 理 圖 4-1-1 癌 症 幹 細 胞 治 療 藥 物 開 發 進 程 分 析 - 39 -
第 伍 章 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 產 品 商 業 化 發 展 第 伍 章 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 一 關 鍵 技 術 與 應 用 領 域 產 品 商 業 化 發 展 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 的 重 要 作 用 機 制 為 透 過 Notch Wnt 及 Hedgehog 等 特 定 訊 息 傳 遞 路 徑, 藥 物 類 別 包 括 重 組 蛋 白 質 單 株 抗 體 等 生 物 製 劑 和 小 分 子 樹 突 細 胞 疫 苗 為 一 類 特 殊 的 細 胞 治 療 藥 物, 可 開 發 為 癌 症 幹 細 胞 的 專 一 性 治 療 藥 物 將 訊 息 路 徑 標 靶 藥 物 及 樹 突 細 胞 疫 苗 等 產 品 之 專 利 布 局 及 產 品 開 發 時 程 製 成 技 術 與 產 品 發 展 圖, 從 技 術 研 發 至 產 品 開 發 之 過 程, 觀 察 各 類 型 產 品 之 發 展 情 形 ( 一 )Notch 路 徑 作 用 至 Notch 路 徑 是 目 前 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 最 主 要 的 作 用 機 制, 共 有 11 項 產 品 已 進 入 臨 床 試 驗, 作 用 標 的 分 別 為 Notch 受 器 配 體 和 其 他 相 關 的 分 子 Notch 受 器 有 Notch 1~ 4, Notch 配 體 則 有 Delta-like 配 體 (DLL) 或 Jagged 配 體, 相 關 分 子 包 括 進 行 Notch 受 器 切 割 的 酵 素 ADAM/TACE 以 及 gamma secretase 複 合 體 目 前 進 入 臨 床 試 驗 的 產 品 中, 包 括 作 用 於 Notch 受 器 的 小 分 子 和 單 株 抗 體 藥 物 作 用 於 Notch 配 體 的 單 株 抗 體 藥 物, 以 及 作 用 於 gamma secretase 的 小 分 子 藥 物 ( 表 5-1-1) 表 5-1-1 作 用 至 Notch 路 徑 之 癌 症 幹 細 胞 治 療 藥 物 作 用 標 的 屬 性 作 用 標 的 產 品 類 型 產 品 數 量 Notch 受 器 Notch 1, 2, 3 小 分 子 3 單 株 抗 體 2 Notch 配 體 DLL4 單 株 抗 體 3 相 關 酵 素 Gamma secretase 小 分 子 3 資 料 來 源 :DCB 產 資 組 ITIS 計 畫 整 理 - 55 -
第 陸 章 總 評 與 結 論 第 陸 章 總 評 與 結 論 一 綜 合 分 析 ( 一 ) 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 分 析 依 據 前 面 各 章 節 所 做 的 分 析, 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 的 作 用 機 制, 以 各 項 癌 症 幹 細 胞 生 長 有 關 的 訊 息 傳 遞 路 徑 為 主, 以 路 徑 上 的 受 器 和 配 體 為 標 的 之 產 品, 以 單 株 抗 體 和 蛋 白 質 藥 物 為 主, 這 跟 分 子 本 身 的 特 性 有 關, 由 於 受 器 和 配 體 顯 露 於 細 胞 外 的 部 分, 正 好 可 作 為 抗 體 或 蛋 白 質 的 作 用 區 域 而 細 胞 內 部 的 訊 息 傳 遞 分 子, 因 為 大 分 子 的 蛋 白 質 或 單 株 抗 體 藥 物 不 易 進 入 細 胞 與 之 作 用, 因 此 多 設 計 小 分 子 的 標 靶 藥 物 ( 圖 6-1-1) 表 6-1-1 以 癌 症 幹 細 胞 為 標 的 之 治 療 藥 物 分 析 產 品 類 型 作 用 標 的 小 分 子 單 株 抗 體 重 組 蛋 白 質 細 胞 Notch 受 器 Notch 配 體 Gamma secretase 2 3 1 1 2 1 1 Wnt 配 體 1 Wnt 受 器 2 Wnt 相 關 分 子 1 1-89 -
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