大標

來 偷 聽 細 菌 們 的 對 話 吧! 細 菌 沒 有 眼 睛, 沒 有 鼻 子, 沒 有 耳 朵, 甚 至 連 可 以 摸 摸 彼 此 的 手 都 沒 有, 但 它 們 卻 找 得 到 同 伴, 彼 此 扶 持 生 活 著, 某 些 壞 傢 伙 還 能 揪 團 在 你 我 身 體 裡 搗 蛋! 細 菌 們 彼 此 會 對 話 嗎? 至 少 在 讀 大 學 前, 我 不 知 道 這 個 問 題 的 答 案 這 種 單 細 胞 的 簡 單 生 物 彼 此 之 間 會 聊 天 打 屁? 這 情 景 有 些 難 以 想 像, 但 倒 也 蠻 可 愛 的 上 了 大 學, 我 參 與 了 一 些 關 於 微 生 物 訊 息 傳 導 基 因 的 研 究, 因 而 才 瞭 解 了 細 菌 之 間 確 實 是 會 相 互 溝 通 的 秘 密 原 來 這 些 肉 眼 看 不 見 的 小 東 西, 一 直 都 在 你 我 耳 邊 竊 竊 私 語! 微 微 微 ~ 你 在 哪 裡? 自 然 界 中, 因 為 個 體 抵 抗 環 境 壓 力 的 能 力 較 弱, 大 多 數 的 生 物 是 傾 向 群 體 生 活, 藉 由 特 定 形 式 的 溝 通 ( 例 如 鳥 類 利 用 聲 音 螞 蟻 利 用 費 洛 蒙 等 等 ), 得 以 共 同 生 存 但 在 細 菌 或 其 他 微 生 物 的 世 界 中, 牠 們 沒 有 一 切 我 們 想 得 到 的 感 官, 沒 有 視 覺 聽 覺 嗅 覺, 不 會 發 出 聲 音, 甚 至 連 個 腦 袋 都 沒 有, 到 底 是 怎 麼 找 到 同 伴 的 呢? 難 道 是 透 過 心 電 感 應 來 相 互 溝 通? 嗯, 其 實 某 種 程 度 上 來 說, 細 菌 用 的 方 式 還 頗 類 似 心 電 感 應 的 呢! 細 菌 細 胞 與 細 胞 間 的 溝 通 主 要 的 機 制 包 含 合 成 釋 放 與 偵 測 一 些 特 殊 化 學 分 子, 這 些 化 學 分 子 統 稱 為 可 擴 散 訊 息 分 子 當 一 個 細 菌 個 體 附 著 到 適 合 的 物 體 表 面 上 後, 便 開 始 持 續 產 生 可 擴 散 的 訊 息 分 子, 告 知 附 近 同 伴 們 自 己 所 在 位 置, 進 而 吸 引 個 體 細 胞 的 累 積 就 像 我 們 使 用 語 言 一 般, 細 菌 藉 由 這 種 化 學 對 話 感 知 彼 此 的 存 在 並 偵 測 周 遭 細 胞 族 群 密 度 高 低, 像 這 樣 細 胞 與 細 胞 間 的 訊 息 溝 通 在 細 菌 學 上 稱 為 群 聚 感 應 (quorum sensing) 透 過 細 胞 與 細 胞 間 的 訊 息 傳 遞, 細 菌 的 群 體 得 以 協 調 表 現, 而 用 來 調 節 群 聚 感 應 機 制 的 化 學 分 子 更 精 確 的 名 稱 為 自 體 誘 導 物 (AI,autoinducer) 這 些 用 來 進 行 化 學 對 話 的 分 子 結 構 非 常 多 樣 化 ( 圖 一 ), 且 大 部 分 的 細 菌 都 有 其 專 屬 的 自 體 誘 導 物, 就 像 我 們 使 用 中 文 英 語 日 語 等 等, 通 常 一 種 細 菌 間 的 對 話 其 他 種 細 菌 是 聽 不 懂 的 海 洋 中 會 發 螢 光 的 哈 維 氏 弧 菌 Vibrio harveyi 或 是 大 部 分 的 革 蘭 氏 陰 性 細 菌 主 要 使 用 AHL (N-acylhomoserine lactones) 作 為 自 體 誘 導 物, 而 土 壤 中 的 鏈 黴 菌 Streptomyces spp. 或 是 大 部 分 的 革 蘭 氏 陽 性 細 菌 則 使 用 胺 基 酸 或 修 飾 過 的 胜 肽 類 分 子, 其 他 還 包 含 吲 哚 類 植 物 病 原 細 菌 常 見 的 DSF 分 子 等 等 由 於 細 菌 種 類 眾 多, 語 言 種 類 之 多 我 們 人 類 可 能 還 遠 遠 比 不 上 呢! 雖 然 大 部 分 種 類 的 細 菌 都 有 自 己 專 屬 的 自 體 誘 導 物 牠 們 各 自 有 各 自 的 語 言, 有 趣 的 是, 細 菌 們 居 然 也 有 共 通 的 國 際 語 言!AI-2(autoinducer-2) 這 個 訊 1

息 分 子 是 至 今 唯 一 被 發 現 的 革 蘭 氏 陽 性 與 陰 性 細 菌 通 用 語 言, 舉 例 來 說, 海 洋 中 的 哈 維 氏 弧 菌 (Vibrio harveyi) 便 同 時 能 夠 辨 識 AHL 與 AI-2 兩 種 訊 息 分 子 ( 牠 們 具 有 外 語 能 力!!) 就 像 英 語 之 於 我 們,AI-2 能 夠 被 許 多 革 蘭 氏 陽 性 與 陰 性 細 菌 共 同 辨 識 雖 然 大 部 分 的 自 體 誘 導 物 被 細 菌 用 於 同 種 間 的 溝 通, 但 目 前 發 現 AI-2 普 遍 存 在 於 超 過 五 十 種 的 細 菌, 因 此 科 學 家 猜 測,AI-2 可 能 在 細 菌 的 種 間 溝 通 扮 演 關 鍵 的 角 色 這 種 不 同 種 細 菌 相 互 溝 通 或 是 干 擾 的 後 果 對 於 其 他 高 等 生 物 的 健 康 影 響 十 分 值 得 我 們 關 注 在 人 類 健 康 方 面, 屬 於 革 蘭 氏 陰 性 細 菌 的 大 腸 桿 菌 (Escherichia coli) 與 腸 道 沙 門 氏 菌 (Salmonella enterica) 雖 然 不 分 泌 AHL 作 為 訊 息 傳 導 分 子, 牠 們 卻 擁 有 可 以 偵 測 其 他 細 菌 所 產 生 的 AHL 分 子 的 特 殊 受 器, 這 些 細 菌 藉 由 竊 聽 別 種 細 菌 的 對 話 使 自 己 的 基 因 表 現 與 其 他 族 群 的 細 菌 能 夠 協 調 的 進 行 另 外, 抗 生 素 一 般 被 用 以 抑 制 細 菌 的 生 長 而 使 之 無 法 生 存, 因 此 過 去 一 直 以 為 抗 生 素 無 法 作 為 細 菌 群 聚 感 應 中 的 自 體 誘 導 物 但 近 來 研 究 發 現, 抗 生 素 也 可 能 作 為 種 間 溝 通 工 具 雖 然 不 能 作 為 其 合 成 細 菌 的 訊 息 傳 遞 分 子, 某 些 抗 生 素 在 低 濃 度 時 ( 通 常 是 在 自 然 環 境 中 ) 卻 可 作 為 某 些 細 菌 基 因 表 現 過 程 中 的 訊 號, 增 加 牠 們 對 抗 生 素 的 忍 受 能 力 當 我 們 聚 在 一 起! 這 些 不 同 細 菌 間 相 互 影 響 的 機 制 牽 涉 到 很 多 現 象 與 問 題 微 生 物 有 許 多 特 殊 基 因 的 表 現 非 得 要 眾 菌 團 結 才 能 夠 被 啟 動, 例 如 發 生 物 螢 光, 毒 性 因 子 或 抗 生 素 的 產 生, 以 及 生 物 膜 的 形 成 等 等 要 啟 動 這 些 基 因 表 現 行 為 的 首 要 條 件 便 是 產 生 群 聚 感 應 以 病 原 細 菌 為 例, 藉 由 各 式 各 樣 的 化 學 分 子, 當 同 伴 的 數 量 聚 集 到 某 個 程 度 後, 細 菌 們 會 互 相 傳 遞 訊 息 通 知 同 伴 要 分 泌 毒 素 特 定 成 分 分 解 酵 素 例 如 蛋 白 質 分 解 酵 素 或 是 植 物 病 原 細 菌 特 有 的 細 胞 壁 分 解 酵 素 等, 或 是 在 細 胞 外 分 泌 多 醣 體 等 物 質, 進 行 對 寄 主 細 胞 的 破 壞 或 生 理 的 干 擾 群 聚 感 應 一 開 始 是 在 海 洋 中 的 哈 維 氏 弧 菌 被 發 現 的 這 種 細 菌 能 夠 在 黑 暗 中 發 出 螢 光, 發 光 機 制 跟 螢 火 蟲 相 同, 先 決 條 件 是 螢 光 素 酶 基 因 的 合 成 要 被 啟 動 若 哈 維 氏 弧 菌 只 有 單 一 個 體 被 啟 動 螢 光 素 酶 基 因, 其 螢 光 非 常 微 小, 甚 至 無 法 被 肉 眼 看 見 透 過 群 聚 感 應, 這 些 細 菌 會 先 聚 積 在 一 起, 待 族 群 到 達 一 定 密 度 後, 啟 動 特 定 基 因 序 列, 才 能 有 效 的 發 光 群 聚 效 應 也 是 生 物 膜 形 成 的 必 要 條 件 細 菌 藉 由 群 聚 感 應 聚 積 成 一 層 層 薄 薄 滑 滑 的 膜 狀 結 構, 我 們 稱 之 為 生 物 膜 ( 或 是 稱 為 生 物 薄 膜 ) 日 常 生 活 中, 到 處 都 可 見 生 物 膜 的 蹤 跡, 例 如 牙 齒 表 面 的 牙 垢 或 是 久 未 清 洗 的 水 管 水 杯 內 等 等 都 找 得 到 生 物 膜 不 要 小 看 這 薄 薄 的 膜 狀 構 造, 生 物 膜 就 像 細 菌 的 大 家 庭, 牠 們 相 互 扶 持, 築 起 銅 牆 鐵 壁, 抵 禦 外 在 壓 力 的 同 時 也 共 享 營 養 所 謂 團 結 力 量 大, 游 離 狀 態 的 細 菌 個 體 或 許 沒 什 麼, 一 旦 形 成 生 物 膜 所 造 成 的 問 題 卻 使 我 們 頭 痛 不 2

已 舉 個 有 名 的 例 子 : 人 類 伺 機 性 病 原 綠 膿 桿 菌 (Pseudomonas aeruginosa), 透 過 群 聚 感 應 調 節 自 身 生 物 膜 的 形 成, 控 制 胞 外 多 醣 體 的 產 生, 以 及 群 體 的 泳 動 聚 集 能 力 這 些 菌 體 的 聚 集 能 夠 分 泌 毒 素 或 蛋 白 分 解 酵 素, 有 效 抵 抗 人 體 免 疫 系 統 的 攻 擊, 甚 至 抵 抗 抗 生 素 的 能 力 也 會 提 升, 使 病 原 菌 存 活 增 殖 而 造 成 嚴 重 感 染, 例 如 引 發 敗 血 症 甚 至 是 肺 炎 等 等 另 外, 生 物 膜 也 常 造 成 醫 療 器 材 管 線 的 阻 塞, 增 加 病 人 併 發 敗 血 症 的 風 險 迎 戰 細 菌 新 策 略 其 實 細 菌 們 聊 天 或 是 談 八 卦 並 不 干 我 們 的 事, 但 如 果 牠 們 是 要 胡 作 非 為 一 番 的 話, 那 醫 生 獸 醫 和 植 物 醫 生 們 就 統 統 要 出 動 了 因 為 群 聚 感 應 牽 涉 到 一 些 特 殊 基 因 的 啟 動, 許 多 動 物 與 植 物 病 原 細 菌 就 是 喜 歡 揪 團 在 動 植 物 體 內, 用 一 些 破 壞 寄 主 細 胞 的 酵 素 來 搗 蛋 這 時, 偷 聽 細 菌 們 在 講 什 麼 對 於 人 類 與 動 植 物 的 疾 病 防 禦 是 具 有 一 定 的 益 處 的 目 前 在 醫 療 上 對 付 細 菌 感 染 一 般 仍 以 抗 生 素 治 療 為 主, 但 近 來 由 於 抗 生 素 的 濫 用, 具 抵 抗 能 力 的 細 菌 也 不 斷 出 現, 必 須 尋 找 其 他 方 法 來 因 應 這 個 問 題 現 在, 我 們 手 上 有 細 菌 的 另 一 個 把 柄 牠 們 會 進 行 化 學 溝 通, 而 許 多 動 植 物 病 原 細 菌 必 須 透 過 群 聚 感 應 才 能 製 造 出 對 寄 主 具 危 害 性 的 物 質, 如 果 我 們 能 夠 干 擾 群 聚 感 應 是 不 是 就 可 以 阻 止 細 菌 的 危 害 呢? 以 先 前 提 過 的 綠 膿 桿 菌 為 例, 這 種 細 菌 可 以 在 不 侵 害 寄 主 的 情 況 下 存 活 於 生 物 體 內, 一 旦 細 菌 細 胞 聚 積 到 一 定 濃 度 後, 形 成 了 生 物 膜, 牠 們 便 能 夠 抵 抗 寄 主 的 免 疫 系 統 一 些 科 學 家 們 利 用 酵 素 治 療 破 壞 這 些 病 菌 的 訊 息 分 子, 藉 由 抑 制 群 聚 感 應 使 之 無 法 呼 朋 引 伴, 無 法 形 成 生 物 膜, 發 現 確 實 能 夠 阻 止 菌 體 的 累 積, 達 到 治 療 的 效 果 阻 止 群 聚 感 應 除 了 能 夠 應 用 於 動 物 疾 病 的 防 治, 農 業 上 也 可 以 應 用 於 防 治 特 定 植 物 病 原 細 菌 的 感 染 農 業 害 蟲 防 治 上 鼎 鼎 大 名 的 蘇 力 菌 (Bacillus thuringiensis) 也 能 夠 分 泌 一 種 AHL 分 解 酵 素, 減 少 作 物 上 由 細 菌 性 軟 腐 病 菌 (Erwinia carotovora) 分 泌 的 AHL, 使 病 原 菌 無 法 感 知 到 周 遭 菌 體 的 密 度, 讓 牠 們 誤 會 自 己 勢 單 力 薄, 因 而 無 法 有 效 啟 動 蛋 白 與 細 胞 壁 分 解 酵 素 以 造 成 植 物 病 害 這 種 新 型 的 拮 抗 防 治 方 法 不 同 於 抗 生 素, 訊 息 干 擾 的 結 果 只 會 讓 細 菌 無 法 正 確 表 現 與 造 成 病 害 有 關 的 基 因, 並 不 影 響 菌 體 本 身 的 生 長 只 是 用 這 種 防 治 方 法 必 須 要 小 心 挑 選 干 擾 病 原 菌 的 菌 株 種 類, 謹 慎 測 試 後 才 能 夠 實 際 應 用, 以 避 免 新 病 害 的 產 生 或 是 副 作 用 等 問 題 細 菌 其 實 沒 那 麼 可 怕 啦! 一 般 人 對 於 細 菌 總 是 存 在 著 負 面 印 象, 但 若 把 炭 疽 桿 菌 和 出 血 性 大 腸 桿 菌 等 3

等 惡 名 昭 彰 的 通 緝 犯 排 除 在 外, 其 實 細 菌 或 其 他 微 生 物 倒 也 沒 那 麼 可 怕, 我 們 用 不 著 聞 菌 色 變, 其 實 細 菌 的 世 界 裡 隱 藏 著 許 多 我 們 不 曾 注 意 的 有 趣 現 象, 除 了 細 菌 之 間 的 化 學 對 話 外, 還 有 最 廣 為 人 知 的 接 合 生 殖, 利 用 性 線 毛 進 行 基 因 傳 遞, 也 就 是 所 謂 的 好 基 因 要 與 好 朋 友 分 享 另 外, 與 細 菌 致 病 能 力 密 切 相 關 的 各 種 特 殊 體 外 分 泌 系 統, 更 促 使 了 現 今 分 子 生 物 學 研 究 的 蓬 勃 發 展 例 如 植 物 遺 傳 工 程 常 使 用 的 農 桿 菌, 便 是 利 用 第 三 型 分 泌 系 統 做 基 因 的 傳 遞, 而 這 些 細 菌 專 屬 的 精 密 配 備 又 是 另 一 個 有 趣 的 故 事 了 圖 一 細 菌 用 在 訊 息 傳 導 的 化 學 分 子 自 體 誘 導 物 這 些 用 來 進 行 化 學 對 話 的 分 子 結 構 非 常 多 樣 ( 圖 片 來 源 :Diffusible signals and interspecies communication in bacteria,ryan 等 人 於 2008 年 發 表 ) 4

圖 二 細 菌 生 物 膜 的 形 成 過 程 上 圖 是 卡 通 示 意 圖, 下 圖 則 為 該 時 期 對 應 的 電 子 顯 微 鏡 觀 察 照 片 ( 圖 片 來 源 : http://mathbio.colorado.edu/mediawiki/index.php/mbw:role_of_biofilm_matrix_in_structural_deve lopment) 圖 三 細 菌 形 成 的 生 物 膜 這 是 一 塊 刻 意 切 成 直 徑 0.6 公 分 的 墨 西 哥 萊 姆 葉 片 組 織, 我 們 在 這 片 葉 上 滴 上 了 適 當 稀 釋 過 的 柑 橘 潰 瘍 病 菌 ( 一 種 會 使 柑 橘 類 果 樹 生 病 的 植 物 病 原 細 菌 ) 水 溶 液, 放 置 5

24 小 時 後, 以 染 細 菌 專 用 紫 色 染 劑 看 看 細 菌 生 物 膜 的 形 成 情 形 葉 上 的 紫 色 斑 點 為 細 菌 大 量 聚 積 處 ( 圖 片 來 源 : 於 中 興 大 學 植 病 系 製 作 並 自 行 拍 攝 ) 延 伸 閱 讀 1. Chen, X., S. Schauder, et al. (2002). Structural identification of a bacterial quorum-sensing signal containing boron. Nature 415(6871): 545-549. 2. Ryan, R. P. and J. M. Dow (2008). Diffusible signals and interspecies communication in bacteria. Microbiology 154(Pt 7): 1845-1858. 3. Say what? Bacterial conversation stoppers http://www.eurekalert.org/pub_releases/2005-09/hhmi-swb092905.php 6