審 查 考 量 1. 美 國 1.1 檢 驗 方 法 美 國 藥 典 一 般 通 則 (general capters) 所 收 載 之 章 節 <381: Elastomeric closures for s> (4) <661: Containers plastics> (5) <87: Bio

美 國 與 歐 盟 對 藥 品 包 材 可 浸 出 物 (extractables) 與 可 滲 出 物 (leacables) 之 審 查 考 量 1 張 凱 琳 / 張 琳 巧 前 言 綜 觀 世 界 各 國 對 藥 品 包 裝 材 料 之 管 理 規 範, 從 上 游 GMP 管 理 DMF 資 料 上 市 前 審 查 至 上 市 後 標 示 規 定, 以 美 國 和 歐 盟 要 求 最 為 完 備 深 入 探 討 其 技 術 性 審 查 文 件 規 範, 可 發 現 前 述 法 規 單 位 對 高 風 險 藥 品 之 容 器 封 蓋 系 統 ( 如 注 射 劑 之 塑 膠 容 器 乾 粉 吸 入 器 等 ) 的 要 求 更 是 嚴 謹 如 美 國 之 Guidance for industry: container closure systems for packaging uman drugs and biologics (1) 以 及 歐 盟 之 Guideline on plastic immediate packaging materials (2), 除 了 要 求 包 裝 組 件 (packaging component) 與 構 造 材 料 (materials of construction) 的 描 述 之 外, 更 注 重 與 包 裝 材 料 安 全 性 息 息 相 關 之 可 浸 出 物 (extractables) 與 可 滲 出 物 (leacables) 的 評 估 所 謂 可 浸 出 物, 通 常 是 在 較 苛 酷 的 條 件 下 由 包 裝 系 統 中 浸 出 (extraction) 者, 常 用 以 評 估 整 體 容 器 封 蓋 系 統 於 藥 品 架 儲 期 可 能 產 生 之 可 滲 出 物 原 則 上, 浸 出 詴 驗 條 件 之 選 擇 以 避 免 破 壞 材 質 為 主, 一 旦 詴 驗 中 產 生 變 形 或 材 質 降 解, 應 立 即 選 擇 其 他 較 溫 和 之 條 件 執 行 浸 出 詴 驗 (1,2,3) 可 滲 出 物 則 通 常 是 在 一 般 的 儲 存 及 使 用 條 件 下 由 包 裝 系 統 中 遷 移 出 (migration) 者, 因 此 遷 移 詴 驗 之 條 件 應 儘 可 能 模 仿 藥 品 架 儲 期 狀 況 (2,3) 由 於 包 裝 組 件 與 構 造 材 料 在 來 源 或 製 造 過 程 可 能 包 含 或 添 加 對 人 體 有 害 的 物 質, 若 這 類 物 質 在 架 儲 期 經 由 直 接 接 觸 而 釋 放 至 藥 品 中 成 為 可 滲 出 物, 就 有 可 能 造 成 藥 品 使 用 上 的 風 險 可 浸 出 物 與 可 滲 出 物 之 風 險, 須 考 量 包 裝 材 料 之 材 質 以 及 藥 品 之 使 用 途 徑 等 因 素 做 相 關 評 估, 其 多 樣 化 之 來 源, 增 加 了 可 浸 出 物 與 可 滲 出 物 評 估 之 複 雜 性 前 述 兩 指 引 雖 指 出 評 估 藥 品 包 材 可 浸 出 物 與 可 滲 出 物 之 重 要 性, 卻 僅 描 述 原 則, 並 未 說 明 執 行 細 節 為 了 釐 清 先 進 國 家 對 藥 品 包 材 可 浸 出 物 與 可 滲 出 物 之 審 查 考 量, 本 文 將 以 檢 驗 方 法 以 及 限 量 規 定 為 中 心, 整 理 美 國 與 歐 盟 相 關 規 定, 以 期 作 為 評 估 藥 品 包 材 安 全 性 之 參 考 1 財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 藥 劑 科 技 組 RegMed 2015 Vol. 52 1

審 查 考 量 1. 美 國 1.1 檢 驗 方 法 美 國 藥 典 一 般 通 則 (general capters) 所 收 載 之 章 節 <381: Elastomeric closures for s> (4) <661: Containers plastics> (5) <87: Biological reactivity tests, in vitro> (6) 以 及 <88: Biological reactivity tests, in vivo> (7), 記 載 了 浸 出 詴 驗 (extraction) 之 執 行 條 件 從 表 一 整 理 之 浸 出 詴 驗 條 件 可 知, 美 國 藥 典 <88> 對 浸 出 詴 驗 條 件 描 述 得 最 為 完 整, 但 所 有 章 節 僅 侷 限 在 單 一 詴 驗 項 目 或 單 一 材 質 而 在 可 滲 出 物 的 研 究 方 面, 直 至 美 國 藥 典 第 37 版 為 止, 僅 有 一 般 通 則 <1151: Parmaceutical dosage forms> (8) 提 到 可 滲 出 物 評 估 的 必 要 性 (Wen evidence exists tat leacables from te container-closure systems (e.g., rubber stopper, cap liner, or plastic bottle) ave an impact on safety or efficacy of te drug product, a test is included to evaluate te presence of leacables.), 尚 未 收 載 詳 細 的 可 滲 出 物 評 估 方 式 (4,5,6,7) 表 一 美 國 藥 典 收 載 之 浸 出 詴 驗 條 件 General capters Temperature and time <381> 121 ± 2 C for 30 min Extraction medium Purified water or water for Surface area / weigt to volume ratio 1. Wole, uncut closures corresponding to a surface area of 100 ± 10 cm 2 / 200 2. 1 cm 2 / 2 <661> 70 C for 24 Purified water 120 cm 2 / 20.0 Size: 3 mm 5 cm Mecanism Autoclaving N/A <87> 37 C for 24 Sodium cloride (0.9% NaCl) or serum-free mammalian cell culture media <88> 1. 121 C for 60 min 2. 70 C for 24 3. 50 C for 72 1. Sodium cloride 2. 1 in 20 solution of alcool in sodium Not lower tan 100 mm 2 and following <88> 1. Tickness < 0.5 mm: 120 cm 2 / 20 (size: 5 0.3 cm) 2. Tickness 0.5 1 mm: 60 cm 2 / Standing 1. Autoclaving 2. Standing 3. Standing RegMed 2015 Vol. 52 2

cloride (for plastics class II to VI) 3. Polyetylene glycol 400 (for plastics class III, V and VI) 4. Vegetable oil (for plastics class III, IV, V and VI) 20 (size: 5 0.3 cm) 3. Tickness > 1 mm (slabs, tubing, and molded items): 60 cm 2 / 20 (size: 5 0.3 cm) 4. Tickness > 1 mm (elastomers): 25 cm 2 / 20 (do not subdivide) 針 對 此 一 不 足, 美 國 藥 典 包 裝 儲 存 與 運 銷 專 家 委 員 會 (packaging, storage, and distribution expert committee) 正 積 極 討 論 修 訂 與 增 設 一 般 通 則 <661: Plastic packaging systems and teir materials of construction> <661.1: Plastic materials of construction> <661.2: Plastic packaging systems for parmaceutical use> <1663: Assessment of extractables associated wit parmaceutical packaging/delivery systems> <1664: Assessment of drug product leacables associated wit parmaceutical packaging/delivery systems> 以 及 <1664.1: Orally inaled and nasal drug products> (9), 相 關 草 案 已 於 2013 年 9 月 至 10 月 公 開 其 中, 美 國 藥 典 <1663> 草 案 大 幅 增 列 有 關 可 浸 出 物 鑑 別 與 定 量 的 方 式, 包 含 如 UV FT-IR GC NMR MS 等 從 篩 選 化 合 物 至 定 量 的 各 種 應 用, 並 再 針 對 浸 出 詴 驗 條 件 的 選 擇 提 供 詳 盡 的 說 明 (10) 而 美 國 藥 典 <1664> 草 案 則 補 足 了 美 國 藥 典 在 可 滲 出 物 的 不 足, 說 明 可 滲 出 物 的 評 估 方 式 在 溫 度 與 時 間 的 條 件 上,<1664> 草 案 建 議 比 照 架 儲 期 的 條 件 來 評 估, 並 建 議 使 用 藥 品 本 身 來 評 估 實 際 的 包 材 滲 出 物, 以 建 立 可 浸 出 物 與 可 滲 出 物 的 關 聯 性 (leacables-extractables correlation) 當 浸 出 詴 驗 出 現 超 出 允 收 標 準 的 狀 況, 即 可 利 用 兩 者 關 聯 性, 評 估 藥 品 中 可 滲 出 物 的 風 險 (11) 綜 上 所 述, 為 了 評 估 可 滲 出 物 於 藥 品 中 的 安 全 性, 美 國 藥 典 建 議 以 <1663> 草 案 列 出 的 方 法 鑑 別 與 定 量 可 滲 出 物, 再 依 <1664> 草 案 提 供 之 毒 理 學 指 標, 如 tresold of toxicological concern (TTC) safety concern tresold (SCT = 0.15 μg/day for orally inaled nasal drug products) 等 數 值, 確 立 分 析 方 法 的 閥 值 (analytical evaluation tresold, AET), 以 選 擇 可 行 的 滲 出 詴 驗 條 件 由 SCT 計 算 AET 的 方 式 如 表 二 所 示 RegMed 2015 Vol. 52 3

(11) 表 二 分 析 方 法 閥 值 計 算 式 Terms General Liquid dosage forms Solid dosage forms Equations AET (μg / container) = (0.15 μg / day) / (doses / day) (labeled doses) / (container) AET (μg / ) = (μg / container) / ( / container) AET (μg / g) = (μg / container) / (g / container) 除 了 美 國 藥 典 一 般 通 則 之 外, 美 國 藥 品 包 材 指 引 Guidance for industry: container closure systems for packaging uman drugs and biologics 於 Attacment C 所 建 議 的 浸 出 詴 驗 條 件, 亦 包 含 間 接 食 品 添 加 物 (indirect food additives) 之 規 範 (1) 依 U.S. FDA 管 理 方 式, 食 品 接 觸 材 料 (food-contact substances) 屬 於 間 接 食 品 添 加 物 之 分 類 範 圍, 而 美 國 食 品 接 觸 材 料 管 理 指 引 Guidance for industry: preparation of premarket submissions for food contact substances: cemistry recommendations, 即 建 議 了 遷 移 詴 驗 (migration testing) 執 行 條 件, 其 中 較 為 常 用 的 詴 驗 設 計 條 件 整 理 於 表 三 (12) 在 該 指 引 Appendix II, 尚 有 依 各 種 食 品 使 用 狀 況 而 訂 定 之 詴 驗 條 件 可 供 參 考 表 三 U.S. FDA 食 品 指 引 所 列 之 遷 移 詴 驗 條 件 ( 依 食 品 特 性 選 擇 適 用 條 件 ) (12) Parameters Conditions Temperature and time 1. 40 C for 10 days 2. 121 C for 2 3. 100 C for 30 min 4. 66 C for 2, ten 40 C for 238 (10 days) 5. 40 C for 10 days 6. 20 C for 10 days 7. 20 C for 5 days Food simulants 1. Aqueous & acidic foods: 10% etanol 2. Low and ig alcoolic foods: 10% or 50% etanol 3. Fatty foods: Food oil (e.g., corn oil), HB307 (a mixture of syntetic triglycerides), Miglyol 812 (derived from coconut oil), or oters Sample size Mecanism Tickness at least 0.05 cm Mild agitation 1.2 限 量 規 定 目 前 可 滲 出 物 的 限 量 標 準 並 不 在 ICH Q3B 規 範 之 內 (13), 但 若 全 面 性 逐 一 評 估 所 有 可 滲 出 物 的 風 險 與 限 量, 在 成 本 與 時 間 考 量 上 並 不 可 行 實 務 上, 美 國 藥 典 <1664> 草 案 建 議 可 先 以 毒 理 評 估 方 式 訂 定 限 量 標 準, 如 利 用 歐 盟 EMA 於 Guideline on te limits of genotoxic impurities 對 基 因 毒 性 不 純 物 所 RegMed 2015 Vol. 52 4

提 出 之 TTC = 1.5 μg/day total daily intake (TDI) (14), 或 Product Quality Researc Institute (PQRI) 對 吸 入 劑 以 及 鼻 用 製 劑 所 建 議 的 可 滲 出 物 限 量 SCT = 0.15 μg/day 以 及 qualification tresold (QT) = 5 μg/day TDI (15), 但 這 些 數 值 並 非 以 個 別 毒 理 學 研 究 評 估 而 得 的 標 準, 主 要 的 應 用 對 象 為 尚 未 經 過 鑑 別 的 可 滲 出 物, 如 曝 露 量 在 SCT 以 下 的 可 滲 出 物 得 免 除 鑑 別 以 及 安 全 性 評 估 ; 在 QT 以 下, 且 不 含 恐 具 致 癌 性 與 刺 激 性 之 可 疑 結 構 的 可 滲 出 物, 得 免 除 個 別 化 合 物 的 安 全 性 評 估 美 國 藥 典 <1664> 草 案 有 關 可 滲 出 物 鑑 別 以 及 毒 理 評 估 決 策 樹 如 圖 一 所 示 (11) RegMed 2015 Vol. 52 5

圖 一 可 滲 出 物 鑑 別 與 驗 證 之 決 策 樹 (PNA: polynuclear aromatics; SAR: structure-activity relationsip) (11) RegMed 2015 Vol. 52 6

由 於 美 國 藥 典 <1664> 草 案 尚 未 正 式 生 效, 美 國 法 規 中 類 似 可 滲 出 物 限 量 規 定 的 部 分, 依 藥 品 包 裝 材 料 相 關 之 指 引 Guidance for industry: container closure systems for packaging uman drugs and biologics, 口 服 固 體 與 液 體 製 劑 的 可 滲 出 物 規 定 亦 可 參 考 21CFR parts 174-186 之 內 容 (1,16) 該 法 規 涵 蓋 了 美 國 食 品 包 裝 材 料 相 關 的 使 用 限 制 以 及 限 量 標 準, 其 純 度 要 求 與 限 量 規 定 可 作 為 藥 品 包 裝 材 料 安 全 性 評 估 之 參 考 依 據 由 於 內 容 相 當 複 雜,U.S. FDA 將 21CFR parts 175-178 所 提 及 之 材 質 整 理 於 List of indirect additives used in food contact substances 資 料 庫 中 (17) 該 資 料 庫 為 網 頁 介 面, 可 供 大 眾 查 詢 各 材 料 所 屬 之 21CFR 章 節, 其 中 收 集 之 資 料 共 有 3237 筆 ( 至 2014 年 12 月 為 止 ), 為 國 際 間 食 品 包 裝 材 料 最 大 之 官 方 資 料 庫 但 在 應 用 於 藥 品 包 材 時, 應 注 意 食 品 包 材 的 規 定 並 不 一 定 適 用 於 長 期 投 予 之 口 服 液 態 製 劑 (1) 2. 歐 盟 2.1 檢 驗 方 法 在 歐 盟 法 規 方 面, 浸 出 詴 驗 條 件 的 參 考 依 據 以 歐 洲 藥 典 為 主 歐 洲 藥 典 <3.1 Materials used for te manufacture of containers> 記 載 包 裝 材 質 從 製 程 添 加 物 到 檢 驗 規 格 的 相 關 規 定 (18),<3.2 Containers> 則 提 供 容 器 封 蓋 系 統 整 體 物 理 性 質 化 學 性 質 與 生 物 學 性 質 之 評 估 方 式 (19) 其 中 與 浸 出 詴 驗 相 關 之 詴 驗 條 件 整 理 於 表 四 歐 洲 藥 典 雖 記 載 了 詳 盡 的 浸 出 詴 驗 評 估 方 式, 但 僅 限 材 質 本 身, 以 及 盛 裝 藥 品 前 的 包 裝 材 料, 仍 缺 少 歐 盟 指 引 Guideline on plastic immediate packaging materials 所 說 明 之 藥 品 包 裝 材 料 相 容 性 詴 驗 條 件, 包 括 遷 移 詴 驗 (migration) 以 及 吸 附 詴 驗 (sorption) 等 依 指 引 內 容, 原 則 上 遷 移 詴 驗 應 參 考 浸 出 詴 驗 的 結 果, 若 浸 出 詴 驗 所 推 測 而 得 之 可 滲 出 物 最 大 滲 出 量 (maximum amount of individual leacable substance), 經 毒 理 學 評 估 後 認 定 風 險 不 高, 可 藉 由 說 明 相 關 評 估 過 程 以 免 除 遷 移 詴 驗 ; 但 若 無 法 排 除 可 浸 出 物 的 風 險, 則 應 考 量 藥 品 之 用 法 用 量, 逐 一 檢 視 可 滲 出 物 對 藥 品 有 效 性 與 安 定 性 之 影 響, 僅 以 模 擬 藥 品 之 媒 液 (test media) 所 執 行 的 詴 驗, 並 不 能 作 為 免 除 以 藥 品 本 身 執 行 之 詴 驗 的 依 據 安 定 性 詴 驗 的 變 化 則 為 吸 附 詴 驗 的 指 標, 若 於 架 儲 期 間 藥 品 產 生 顯 著 變 化, 應 一 併 執 行 吸 附 詴 驗 評 估 包 裝 材 料 對 該 變 化 之 影 響 (2) RegMed 2015 Vol. 52 7

(18,19) 表 四 歐 洲 藥 典 收 載 之 浸 出 詴 驗 條 件 Monograps Materials based on plasticised poly(vinyl cloride) for containers for uman blood and blood components Temperature and time 1. 60 ± 1 C for 2 (for vinyl cloride) 2. 121 ± 2 C for 20 min 3. 37 ± 1 C for 60 ± 1 min (for extractable di(2-etylexyl ) ptalate) Polyolefines 1. S1: reflux for 5 2. S2: reflux for 90 min 3. S3: reflux for 1 Polyetylene witout additives for containers for parenteral preparations and for optalmic preparations Polyetylene/ polypropylene wit additives for containers for parenteral preparations and for optalmic preparations Poly(etylene-vi nyl acetate) for containers and tubing for total parenteral nutrition preparations 1. S1: reflux for 5 2. S2: reflux for 90 min 3. S3: reflux for 1 1. S1: reflux for 5 2. S2: reflux for 90 min 3. S3: reflux for 1 4. Substances soluble in exane: reflux for 4 1. S1: reflux for 90 min 2. S2: reflux for 5 3. Substances soluble in exane: reflux for 4 Extraction medium 1. Dimetylacetamide R (for vinyl cloride) 2. Water for 3. 96% etanol diluted wit water (relative density: 0.9389 to 0.9395) 1. S1: water for s 2. S2: toluene 3. S3: 0.1 M ydrocloric acid 1. S1: water for s 2. S2: toluene 3. S3: 0.1 M ydrocloric acid 1. S1: water for s 2. S2: toluene 3. S3: 0.1 M ydrocloric acid 4. Hexane 1. S1: toluene 2. S2: water for 3. Hexane Surface area / weigt to volume ratio 1. 1.0 g / 10 (for vinyl cloride) 2. 25 g / 500 3. Wole container (alf of te nominal value) 1. S1: 25 g / 500 2. S2: 2.0 g / 80 3. S3: 100 g / 250 1. S1: 25 g / 500 2. S2: 2.0 g / 80 3. S3: 100 g / 250 1. S1: 25 g / 500 2. S2: 2.0 g / 80 3. S3: 100 g / 250 4. Hexane: 10 g / 100 1. 1. S1: 2.0 g / 80 2. S2: 25 g / 500 3. Hexane: 5 g / 50 Mecanism 1. Saking 2. Autoclaving 3. Standing Reflux Reflux Reflux Reflux RegMed 2015 Vol. 52 8

Monograps Silicone elastomer for closures and tubing Materials based on non-plasticised poly(vinyl cloride) for containers for non-injectable, aqueous solutions Materials based on non-plasticised poly(vinyl cloride) for containers for dry dosage forms for oral administration Materials based on non-plasticised poly(vinyl cloride) for containers for aqueous solutions for intravenous infusion Polyetylene tereptalate for containers for preparations not for parenteral use Sterile plastic containers for uman blood and blood components: abnormal toxicity Temperature and time 1. Reflux for 5 2. Substances soluble in exane: reflux for 4 1. 60 ± 1 C for 2 (for vinyl cloride) 2. S1: 121 ± 2 C for 20 min 3. S3: reflux for 1 1. 60 ± 1 C for 2 (for vinyl cloride) 2. S1: 121 ± 2 C for 20 min 3. S3: reflux for 1 1. 60 ± 1 C for 2 (for vinyl cloride) 2. S2: 121 ± 2 C for 20 min 1. S1: 50 C for 5 2. S2: 50 C for 5 3. S3: 50 C for 5 4. S4: 50 C for 5 Extraction medium 1. Water for 2. Hexane 1. Dimetylacetamide R (for vinyl cloride) 2. Water for 3. 0.1 M ydrocloric acid 1. Dimetylacetamide R (for vinyl cloride) 2. Water for 3. 0.1 M ydrocloric acid 1. Dimetylacetamide R (for vinyl cloride) 2. Water for 1. Water 2. 96% etanol 3. 0.1 M ydrocloric acid 4. 0.01 M sodium ydroxide 110 C for 30 min Sterile, pyrogen-free 9 g/l solution of sodium cloride R Surface area / weigt to volume ratio 1. 25 g / 500 2. Hexane: 2.0 g / 100 1. 1.0 g / 10 2. S1: 25 g / 500 3. S3: 5 g / 100 1. 1.0 g / 10 2. S1: 25 g / 500 3. S3: 5 g / 100 1. 1.0 g / 10 2. S1: 25 g / 500 1. 10.0 g / 200 2. 10 g / 100 3. 20 g / 50 4. 20 g / 50 Wole container / 100 Mecanism Reflux 1. Saking 2. Autoclaving 3. Reflux 1. Saking 2. Autoclaving 3. Reflux 1. Saking 2. Autoclaving Standing Autoclaving RegMed 2015 Vol. 52 9

Monograps Empty sterile containers of plasticised poly(vinyl cloride) for uman blood and blood components Sterile containers of plasticised poly(vinyl cloride) for uman blood containing anticoagulant solution Sets for te transfusion of blood and blood components Sterile single-use plastic syringes Rubber closures for containers for aqueous parenteral preparations, for powders and for freeze-dried powders Temperature and time 1. 37 ± 1 C for 60 ± 1 min (for extractable di(2-etylexyl ) ptalate) 2. 110 C for 30 min 37 ± 1 C for 60 ± 1 min (for extractable di(2-etylexyl) ptalate) Extraction medium 1. 96% etanol diluted wit water (relative density: 0.9389 to 0.9395) 2. Water for 96% etanol diluted wit water (relative density: 0.9389 to 0.9395) Surface area / weigt to volume ratio 1. Wole container (alf of te nominal value) 2. Wole container (full volume) Wole container (alf of te nominal value) 37 ± 1 C for 2 Water for 3 sets for a closed circulation system / 250 37 C for 24 Water for Total: 50 of solution 121 ± 2 C for 30 min Mecanism 1. Standing 2. Autoclaving Standing Circulation (1 L / ) Standing Water 100 cm 2 / 200 Autoclaving 歐 盟 藥 品 塑 膠 包 材 指 引 Guideline on plastic immediate packaging materials 雖 未 明 確 提 供 遷 移 詴 驗 之 詴 驗 條 件, 但 亦 於 指 引 中 說 明 藥 品 塑 膠 包 材 應 一 併 考 量 食 品 法 規 之 規 定 (2) 歐 盟 食 品 法 規 Commission Regulation (EU) No 10/2011 of 14 January 2011 on plastic materials and articles intended to come into contact wit food (Commission Regulation No 10/2011) 提 出 了 三 項 評 估 塑 膠 包 材 內 物 質 釋 放 量 之 指 標 ( 詳 見 表 五 ), 且 於 Annex III 建 議 了 etanol 10% (v/v) (food simulant A), acetic acid 3% (w/v) (food simulant B) etanol 20% (v/v) (food simulant C) etanol 50% (v/v) (food simulant D1) vegetable oil (food simulant D2) poly(2,6-dipenyl-p-penylene oxide) (particle size 60-80 mes, pore size 200 nm) (food simulant E) 等 六 種 食 品 模 擬 物 RegMed 2015 Vol. 52 10

(food simulants) 作 為 設 計 相 關 詴 驗 時 取 代 食 品 之 選 擇, 並 於 Annex III 之 table 2 中 提 供 八 大 類 食 品 所 建 議 使 用 之 食 品 模 擬 物, 再 於 Annex V 建 議 詴 驗 設 計 方 式 (20) 表 六 與 表 七 分 別 簡 述 詴 驗 方 式 之 參 數 選 擇 (20) 表 五 歐 盟 Commission Regulation (EU) No 10/2011 訂 定 之 遷 移 詴 驗 指 標 Terms Definition General limits Overall migration (OML) Specific migration (SML) limit limit Total specific migration limit (SML(T)) Te maximum permitted amount of non-volatile substances released from a material or article into food simulants Te maximum permitted amount of a given substance released from a material or article into food or food simulants Te maximum permitted sum of particular substances released in food or food simulants expressed as total of moiety of te substances indicated Adults:10 mg / dm 2 of food contact surface Cildren: 60 mg / kg of food simulant General SML: 60 mg / kg of food - 表 六 歐 盟 Commission Regulation (EU) No 10/2011 用 以 評 估 SML 之 遷 移 詴 驗 條 (20) 件 Parameters Temperature Time Conditions Contact temperature in worst foreseeable use Test temperature T 5 C 5 C 5 C < T 20 C 20 C 20 C < T 40 C 40 C 40 C < T 70 C 70 C 70 C < T 100 C 100 C or reflux temperature 100 C < T 121 C 121 C (*) 121 C < T 130 C 130 C (*) 130 C < T 150 C 150 C (*) 150 C < T 175 C 175 C (*) T > 175 C Adjust te temperature to te real temperature at te interface wit te food (*) (*) Tis temperature sall be used only for food simulants D2 and E. Contact time in worst foreseeable use Test time t 5 min 5 min 5 min < t 0.5 0.5 0.5 < t 1 1 1 < t 2 2 RegMed 2015 Vol. 52 11

Medium Surface area to volume ratio 2 < t 6 6 6 < t 24 24 1 day < t 3 days 3 days 3 days < t 30 days 10 days Above 30 days Specific conditions ( 詳 見 Annex V) Food simulant or food Te material or article sall be treated as described by accompanying instructions or by provisions given in te declaration of compliance. 表 七 歐 盟 Commission Regulation (EU) No 10/2011 用 以 評 估 OML 之 遷 移 詴 驗 (20) 條 件 Test number Contact temperature and time Intended food contact conditions OM1 10 days at 20 C Any food contact at frozen and refrigerated conditions OM2 10 days at 40 C Any long term storage at room temperature or below, including eating up to 70 C for up to 2 ours, or eating up to 100 C for up to 15 minutes OM3 2 at 70 C Any contact conditions tat include eating up to 70 C for up to 2 ours, or up to 100 C for up to 15 minutes, wic are not followed by long term room or refrigerated temperature storage OM4 1 at 100 C Hig temperature applications for all food simulants at temperature up to 100 C OM5 2 at 100 C or at reflux or alternatively 1 Hig temperature applications up to 121 C at 121 C OM6 4 at 100 C or at reflux Any food contact conditions wit food simulants A, B or C, at temperature exceeding 40 C OM7 2 at 175 C Hig temperature applications wit fatty foods exceeding te conditions of OM5 1. In case it is tecnically not feasible to OM8 perform OM7 wit food simulant D2 te test can be replaced by test OM8 or OM9. Hig temperature applications only 2. Food simulant E for 2 ours at 175 C and food simulant D2 for 2 ours at 100 C RegMed 2015 Vol. 52 12

OM9 1. In case it is tecnically not feasible to perform OM7 wit food simulant D2 te test can be replaced by test OM8 or OM9. 2. Food simulant E for 2 ours at 175 C and food simulant D2 for 10 days at 40 C Hig temperature applications including long term storage at room temperature 2.2 限 量 規 定 歐 洲 藥 典 在 <3.1 Materials used for te manufacture of containers> 以 及 <3.2 Containers> 記 載 了 多 項 藥 品 包 裝 材 料 之 檢 驗 規 格, 並 針 對 浸 出 詴 驗 所 得 之 可 浸 出 物, 包 括 可 浸 出 之 重 金 屬 (extractable eavy metals) 還 原 物 質 (reducing substances) 正 己 烷 浸 出 物 (substances soluble in exane) 等 訂 定 允 收 標 準 而 風 險 較 高 的 化 合 物, 如 vinyl cloride (maximum 1 ppm) 以 及 di(2-etylexyl) ptalate (DEHP; 0.10 mg/ for nominal volume 300-500 ; 0.13 mg/ for nominal volume 150-300 ; 0.14 mg/ for nominal volume up to 150 ) 等, 歐 洲 藥 典 於 製 程 中 會 添 加 相 關 化 合 物 之 包 裝 材 料 個 論 中, 訂 定 較 為 嚴 格 的 允 收 標 準 另 外, 個 論 中 除 了 包 裝 材 料 之 檢 驗 規 格, 亦 描 述 包 裝 材 料 在 製 程 中 可 能 出 現 之 添 加 物, 並 訂 定 每 批 材 料 於 製 程 中 下 料 之 最 大 容 許 量 (maximum allowable content) (18,19) 未 記 載 於 歐 洲 藥 典 之 可 浸 出 物 與 可 滲 出 物, 則 可 參 考 其 他 相 關 指 引, 如 Guideline on te limits of genotoxic impurities (14) 或 ISO 10993-17 (21) 所 提 供 之 評 估 原 則 ( 如 針 對 具 有 基 因 毒 性 之 不 純 物 TTC 為 1.5 μg/day) 口 服 藥 品 的 包 裝 材 料, 除 了 歐 洲 藥 典 所 規 定 的 容 器 封 蓋 系 統 規 格 之 外, 亦 應 符 合 Commission Regulation No 10/2011 之 規 定 (2,20) 該 法 規 之 Annex I 共 收 錄 885 種 在 食 品 塑 膠 包 材 合 成 與 製 作 過 程 中 可 能 涵 蓋 的 物 質, 並 列 舉 其 SML 與 SML(T) 等 相 關 規 定 (Annex I 所 收 錄 之 885 種 物 質 規 定 請 參 考 原 文 ), Annex II 則 列 舉 部 分 包 裝 材 質 釋 出 物 之 限 量 規 定 ( 表 八 ) (20) 表 八 歐 盟 Commission Regulation (EU) No 10/2011 Annex II 限 量 規 定 Substances Barium Cobalt Copper Iron Litium Restrictions (SML) 1 mg / kg food or food simulant 0.05 mg / kg food or food simulant 5 mg / kg food or food simulant 48 mg / kg food or food simulant 0.6 mg / kg food or food simulant RegMed 2015 Vol. 52 13

Manganese Zinc Primary aromatic amines (excluding tose appearing in table 1 of Annex I) 0.6 mg / kg food or food simulant 25 mg / kg food or food simulant 0.01 mg / kg food or food simulant 結 論 藥 品 包 材 可 浸 出 物 詴 驗 條 件 之 規 定, 在 美 國 與 歐 盟 均 以 藥 典 收 載 之 通 則 或 個 論 為 主, 並 在 指 引 中 提 供 詴 驗 執 行 之 原 則 以 及 評 估 方 式 另 外, 指 引 中 亦 引 用 食 品 包 裝 材 料 相 關 法 規, 以 進 一 步 規 範 藥 品 口 服 固 體 與 液 體 製 劑 之 包 裝 材 料 不 過, 在 藥 品 與 包 裝 材 料 相 容 性 詴 驗 以 及 可 滲 出 物 的 評 估 方 面, 美 國 與 歐 盟 的 指 引 仍 僅 提 供 原 則 性 描 述 為 了 提 供 更 全 面 的 包 裝 材 料 安 全 性 評 估 方 式, 美 國 藥 典 草 案 已 著 手 修 訂 藥 品 包 裝 材 料 可 浸 出 物 與 可 滲 出 物 之 相 關 章 節, 內 容 不 僅 包 含 詴 驗 設 計 的 考 量, 亦 包 含 分 析 方 法 的 確 立 以 及 毒 理 評 估 原 則 未 來 有 待 更 新 之 指 引 或 藥 典 專 論 提 供 相 關 資 訊, 藉 由 各 方 討 論 凝 聚 國 際 共 識, 以 形 成 更 完 善 的 管 理 體 制 參 考 文 獻 1. Guidance for industry: container closure systems for packaging uman drugs and biologics, U.S. FDA, 1999 2. Guideline on plastic immediate packaging materials, EU EMA, 2005 3. ISO 10993-1: Evaluation and testing, 2003 4. USP <381: Elastomeric closures for s>, 37t edition, 2014 5. USP <661: Containers plastics>, 37t edition, 2014 6. USP <87: Biological reactivity tests, in vitro>, 37t edition, 2014 7. USP <88: Biological reactivity tests, in vivo>, 37t edition, 2014 8. USP <1151: Parmaceutical dosage forms>, 37t edition, 2014 9. USP Plastic packaging general capters: an overview (stimuli article), Packaging, Storage, and Distribution Expert Committee, 2013 10. USP <1663: Assessment of extractables associated wit parmaceutical packaging/delivery systems> (draft), Packaging, Storage, and Distribution Expert Committee, 2013 11. USP <1664: Assessment of drug product leacables associated wit parmaceutical packaging/delivery systems> (draft), Packaging, Storage, and RegMed 2015 Vol. 52 14

Distribution Expert Committee, 2013 12. Guidance for industry: preparation of premarket submissions for food contact substances: cemistry recommendations, U.S. FDA, 2007 13. ICH Q3B (R2): impurities in new drug products, ICH, 2006 14. Guideline on te limits of genotoxic impurities, EU EMA, 2006 15. Safety tresolds and best practices for extractables and leacables in orally inaled and nasal drug products, Product Quality Researc Institute (PQRI), 2006 16. 21CFR 174-186, US 17. List of indirect additives used in food contact substances (ttp://www.accessdata.fda.gov/scripts/fcn/fcnnavigation.cfm?rpt=ialisting), U.S. FDA, current version 18. EP <3.1 Materials used for te manufacture of containers>, 8t edition, 2013 19. EP <3.2 Containers>, 8t edition, 2013 20. Commission Regulation (EU) No 10/2011 on plastic materials and articles intended to come into contact wit food, EU, 2011 21. ISO 10993-17: Establisment of allowable limits for leacable substances, 2002 RegMed 2015 Vol. 52 15