中 文 題 目 : 第 二 型 糖 尿 病 的 分 子 生 物 學 研 究 英 文 題 目 :Molecular study of pathogenesis of type 2 diabetes mellitus 講 座 : 李 洮 俊 服 務 單 位 : 屏 東 基 督 教 醫 院 醫 學 研 究 部 摘 要 : 第 二 型 糖 尿 病 的 病 理 發 生 機 轉, 一 般 認 為 有 二 : 一 為 胰 島 素 分 泌 異 常, 另 一 則 為 胰 島 素 抗 性 研 究 發 現 胰 島 素 抗 性 可 能 是 主 要 病 因, 而 後 跟 隨 胰 島 素 分 泌 障 礙 的 發 生 文 獻 也 證 實 第 二 型 糖 尿 病 與 遺 傳 的 關 係 密 切, 從 同 卵 雙 胞 胎 的 觀 察 家 庭 群 聚 的 發 生 以 及 特 殊 種 族 高 發 生 率 的 現 象 皆 指 出 第 二 型 糖 尿 病 是 一 種 遺 傳 性 疾 病 再 者, 肥 胖 也 是 公 認 造 成 糖 尿 病 的 重 要 因 子 之 一 因 此, 第 二 型 糖 尿 病 可 以 說 是 一 種 遺 傳 ( 基 因 ) 與 環 境 因 素 ( 肥 胖 閒 逸 生 活 型 態 ) 共 同 造 成 的 疾 病 研 究 發 現 胰 島 素 抗 性 主 要 發 生 在 肝 臟 骨 骼 肌 及 脂 肪 組 織 目 前 證 據 指 出, 脂 肪 細 胞 分 化 良 好 與 否 儲 存 脂 肪 之 多 寡 與 脂 肪 細 胞 分 泌 之 細 胞 激 素 有 關 造 成 個 體 對 環 境 誘 發 第 二 型 糖 尿 病 個 人 感 受 性 的 差 異, 主 要 原 因 可 能 是 在 脂 肪 細 胞 處 理 能 量 與 細 胞 激 素 分 泌 的 差 異 上 個 体 如 果 將 所 有 攝 入 過 剩 之 能 量 皆 能 儲 存 在 脂 肪 組 織, 則 個 體 雖 然 肥 胖, 但 仍 不 致 有 代 謝 性 之 疾 病 假 如 個 體 無 法 將 過 多 的 能 量 儲 存 在 脂 肪 組 織, 這 些 能 量 將 以 脂 肪 酸 的 型 式 儲 存 在 非 脂 肪 組 織, 主 要 為 骨 骼 肌 及 肝 臟, 造 成 這 些 組 織 器 官 過 多 脂 肪 酸 的 堆 積 過 多 的 脂 肪 酸 將 對 1
肌 肉 肝 臟 及 脂 肪 組 織 本 身 產 生 毒 性 作 用, 造 成 細 胞 本 身 能 量 代 謝 途 徑 改 變 經 由 目 前 已 經 證 明 的 許 多 生 理 及 生 化 機 轉, 造 成 這 些 組 織 不 再 利 用 葡 萄 糖 做 為 能 量 來 源, 也 就 是 產 生 胰 島 素 抗 性, 使 得 血 液 中 葡 萄 糖 濃 度 上 升, 進 而 促 使 胰 臟 ß- 細 胞 分 泌 更 多 胰 島 素, 漸 漸 的 使 胰 臟 ß- 細 胞 功 能 衰 竭 以 致 分 泌 不 足, 第 二 型 糖 尿 病 於 焉 發 生 目 前 研 究 已 漸 漸 明 瞭 胰 島 素 抗 性 發 生 之 分 子 機 轉, 同 時 在 基 因 遺 傳 研 究 上, 也 藉 由 基 因 多 型 性 的 差 異, 找 到 個 人 對 疾 病 易 感 性 之 證 據, 在 不 久 之 未 來 將 可 解 開 第 二 型 糖 尿 病 之 謎 全 文 : 第 二 型 糖 尿 病 為 國 人 常 見 的 慢 性 病 之 一, 今 年 (2003) 衛 生 署 統 計 糖 尿 病 為 十 大 死 因 中 第 四 位, 可 見 對 國 人 健 康 之 危 害 第 二 型 糖 尿 病 形 成 原 因, 目 前 的 研 究 經 過 分 子 流 行 病 學 分 子 生 物 學 等 分 子 層 次 的 探 討, 已 漸 露 曙 光 第 二 型 糖 尿 病 的 病 理 發 生 機 轉, 一 般 認 為 有 二 : 一 為 胰 島 素 分 泌 異 常, 另 一 則 為 胰 島 素 抗 性 1 許 多 學 者 皆 認 為 胰 島 素 抗 性 可 能 是 主 要 病 因, 而 後 跟 隨 胰 島 素 分 泌 障 礙 的 發 生 另 一 方 面 文 獻 也 證 實 第 二 型 糖 尿 病 與 遺 傳 的 關 係 密 切, 從 同 卵 雙 胞 胎 的 觀 察 家 庭 群 聚 的 發 生 以 及 特 殊 種 族 高 發 生 率 的 現 象 皆 指 出 第 二 型 糖 尿 病 是 一 種 遺 傳 性 疾 病 再 者, 肥 胖 也 是 公 認 造 成 糖 尿 病 的 重 要 因 子 之 一 因 此, 第 二 型 糖 尿 病 可 以 說 是 一 種 遺 傳 ( 基 因 ) 與 環 境 因 素 ( 肥 2
胖 閒 逸 生 活 型 態 ) 共 同 造 成 的 疾 病, 以 下 將 簡 述 環 境 與 遺 傳 因 子 是 如 何 產 生 第 二 型 糖 尿 病 人 類 自 古 以 來, 由 於 環 境 一 直 處 在 饑 餓 狀 態, 因 此 自 然 演 化 成 適 合 環 境 的 節 儉 基 因 型 及 節 儉 表 現 型, 也 就 是 人 類 在 食 物 缺 乏 下, 自 然 造 成 儲 蓄 的 美 德, 將 所 有 攝 取 的 食 物 儘 量 留 在 體 內, 把 多 餘 的 食 物 儲 存 起 來 ( 主 要 在 脂 肪 組 織 ), 以 備 在 食 物 缺 乏 時 可 以 運 用, 讓 個 體 可 以 存 活 下 來, 不 致 餓 死, 因 此 人 類 在 飢 荒 時 期 仍 可 存 活 不 容 易 被 自 然 淘 汰 但 今 日 生 活 的 優 渥, 科 技 進 步, 人 類 的 活 動 大 量 減 少, 優 閒 的 生 活 加 上 大 量 食 物 的 攝 取, 造 成 過 多 的 能 量, 過 量 的 能 源 在 人 類 幾 千 年 來 的 衍 化 下, 自 然 而 然 必 須 想 辦 法 保 存, 如 果 個 體 演 化 良 好, 能 夠 將 過 剩 的 能 量 完 全 儲 藏 在 脂 肪 組 織, 個 體 將 會 肥 胖, 進 而 引 起 與 肥 胖 相 關 疾 病 如 高 血 壓 糖 尿 病 之 發 生 2 但 不 是 所 有 肥 胖 者 皆 會 變 成 糖 尿 病, 只 是 肥 胖 者 比 較 容 易 發 生 糖 尿 病 這 其 中 之 差 異 是 如 何 產 生 的? 研 究 發 現 脂 肪 組 織 之 代 謝 與 第 二 型 糖 尿 病 之 發 生 關 係 密 切 脂 肪 組 織 將 個 體 攝 入 過 多 之 能 量 以 脂 肪 型 式 加 以 儲 存, 脂 肪 細 胞 已 知 會 分 泌 許 多 細 胞 激 素 3, 如 adiponectin, resistin, interleukin, angiotensin, leptin 等 等 ( 圖 一 ), 這 些 激 素 可 以 調 節 脂 肪 細 胞 分 化 的 能 力, 並 且 對 葡 萄 糖 及 脂 肪 酸 之 代 謝 有 影 響 之 作 用 3
α 脂 肪 組 織 圖 一 : 脂 肪 組 織 為 內 分 泌 器 官, 可 分 泌 多 種 激 素, 其 與 肥 胖 引 起 之 胰 島 素 抗 性 有 關 胰 島 素 抗 性 主 要 發 生 在 肝 臟 骨 骼 肌 及 脂 肪 組 織 目 前 證 據 指 出, 脂 肪 酸 在 這 些 組 織 的 堆 積 可 能 是 造 成 胰 島 素 抗 性 的 成 因 之 一 這 現 象 是 如 何 產 生 的? 一 個 體 如 攝 入 過 多 能 量 或 能 量 消 耗 減 少, 會 造 成 淨 正 能 量 平 衡, 個 體 若 無 法 完 全 將 過 多 的 能 量 儲 存 在 脂 肪 組 織, 這 些 能 量 將 以 脂 肪 酸 的 型 式 儲 存 在 非 脂 肪 組 織, 主 要 為 骨 骼 肌 及 肝 臟, 造 成 這 些 組 織 器 官 過 多 脂 肪 酸 的 堆 積 過 多 的 脂 肪 酸 將 對 肌 肉 肝 臟 及 脂 肪 組 織 本 身 產 生 毒 性 作 用, 造 成 細 胞 本 身 能 量 代 謝 途 徑 改 變, 經 由 目 前 已 經 證 明 的 許 多 生 理 及 生 化 機 轉, 造 成 這 些 組 織 不 再 利 用 葡 萄 糖 做 為 能 量 來 源, 也 就 是 產 生 胰 島 素 抗 性, 使 得 血 液 中 葡 萄 糖 濃 度 上 升, 進 而 促 使 胰 臟 ß- 細 胞 分 泌 更 多 胰 島 素, 漸 漸 的 胰 臟 ß- 細 胞 功 能 衰 4
竭 以 致 分 泌 不 足, 第 二 型 糖 尿 病 於 焉 發 生 ( 圖 二 ) 4 因 此 個 體 脂 肪 組 織 是 否 能 夠 處 理 日 常 攝 食 的 過 多 能 量, 就 與 糖 尿 病 的 發 生 有 關 這 就 是 脂 肪 細 胞 分 化 能 力 的 不 同, 比 如 個 體 脂 肪 細 胞 分 化 良 好, 儘 管 他 攝 取 了 過 多 的 能 量, 他 卻 能 將 這 些 能 量 儲 存 在 脂 肪 組 織, 而 不 是 在 非 脂 肪 組 織, 則 此 個 體 可 能 肥 胖 但 不 會 產 生 糖 尿 病 但 若 個 體 脂 肪 組 織 分 化 不 良 ( 先 天 不 足 ), 再 加 上 攝 取 過 多 食 物 ( 後 天 失 調 ), 則 過 多 的 能 量 無 法 完 全 儲 存 於 脂 肪 組 織, 將 會 以 脂 肪 酸 型 式 儲 存 於 非 脂 肪 組 織 ( 肝 肌 肉 胰 臟 ), 進 而 造 成 胰 島 素 抗 性, 最 後 發 展 為 第 二 型 糖 尿 病 ( 圖 三 ) 5 所 以 脂 肪 細 胞 分 化 良 好 與 否, 就 是 可 能 造 成 遺 傳 因 子, 而 脂 肪 細 胞 的 分 化, 受 到 許 多 脂 肪 細 胞 素 (Adipo-cytokine) 的 控 制, 譬 如 :Adiponectin Leptin Resistin 等 等 皆 是 脂 肪 細 胞 分 泌 的 激 素, 這 些 物 質 已 被 證 實 可 以 調 節 脂 肪 細 胞 的 分 化 及 胰 島 素 的 作 用 但 為 什 麼 有 些 人 脂 肪 細 胞 可 以 分 化 良 好, 有 些 人 則 能 力 較 差 ; 有 些 人 容 易 肥 胖, 有 些 人 則 怎 麼 吃 都 不 會 胖 ; 有 些 人 肥 胖 卻 不 會 發 展 成 糖 尿 病, 有 些 人 瘦 瘦 的 卻 會 罹 患 糖 尿 病, 這 是 怎 麼 一 回 事? 又 前 面 指 出 第 二 型 糖 尿 病 與 遺 傳 有 關, 而 遺 傳 因 子 又 是 甚 麼 東 西? 在 後 基 因 體 的 時 代, 科 學 家 已 發 現 在 基 因 上 存 在 的 許 多 多 型 性 (polymorphism), 也 就 是 每 個 人 的 基 因 在 個 體 之 間, 有 微 小 的 差 異, 這 些 差 異 約 在 300-500 的 基 因 核 甘 酸 序 列 上 就 會 發 生 一 個 差 異, 這 些 差 異 就 是 多 型 性, 基 因 5
能 量 攝 取 增 加 能 量 消 耗 減 少 淨 正 能 量 平 衡 三 酸 甘 油 脂 堆 積 在 非 脂 肪 組 織 圖 二 : 過 多 能 量 造 成 非 脂 肪 組 織 儲 存 脂 肪 及 胰 島 素 抗 性 間 質 分 化 母 細 胞 圖 三 : 體 重 增 加 及 胰 島 素 抗 性 之 連 續 性 模 式 6
的 多 型 性 將 可 能 影 響 基 因 的 功 能, 造 成 基 因 的 產 物 較 另 一 種 基 因 型 的 較 多 或 較 少, 因 此 基 因 的 多 型 性 將 可 以 解 釋 個 體 之 間 各 種 表 現 型 的 差 異, 譬 如 : 血 壓 膽 固 醇 身 高 體 重.. 等 等 的 差 異 多 型 性 造 成 的 差 異 不 是 很 大, 如 果 太 厲 害 引 起 該 基 因 功 能 的 消 失, 則 會 產 生 明 顯 的 疾 病, 也 就 是 一 些 少 見 的 先 天 性 遺 傳 疾 病, 如 血 友 病 色 盲 等 的 單 基 因 疾 病 而 大 多 數 的 人 類 常 見 疾 病 如 : 糖 尿 病 高 血 壓 心 臟 病 癌 症 等 皆 是 多 基 因 的 疾 病, 且 可 能 皆 是 多 型 性 的 問 題, 造 成 有 些 個 體 較 易 罹 患, 有 些 個 體 則 不 易 罹 患 而 能 長 壽 進 一 步 以 本 院 最 近 的 研 究 結 果 來 說 明, 本 院 最 近 研 究 發 現 由 脂 肪 組 織 分 泌 的 細 胞 素 Resistin, 其 基 因 在 3 端 Untranslated region 的 +62G>A 多 型 性 與 國 人 的 第 二 型 糖 尿 病 及 高 血 壓 的 發 生 有 關 6, 由 於 文 獻 已 指 出 Resistin 可 以 直 接 造 成 個 體 的 胰 島 素 作 用 不 良, 也 就 是 胰 島 素 抗 性, 而 且 Resistin 也 可 以 抑 制 脂 肪 細 胞 的 分 化 7, 我 們 的 研 究 結 果 假 設 基 因 的 多 型 性 可 以 影 響 Resistin 基 因 的 功 能 表 現 某 些 基 因 型 的 人, 他 的 Resistin 表 現 高, 因 此 脂 肪 細 胞 分 泌 較 多 的 Resistin, 造 成 胰 島 素 抗 性 及 脂 肪 細 胞 分 化 不 良, 若 此 一 個 體 攝 取 過 多 飲 食 或 活 動 量 過 少, 過 多 的 能 量 將 被 儲 存, 但 由 於 他 的 Resistin 分 泌 太 多 而 抑 制 了 脂 肪 細 胞 的 分 化, 使 脂 肪 組 織 無 法 完 全 將 多 餘 的 能 量 儲 存 在 脂 肪 組 織, 轉 而 儲 存 在 肌 肉 肝 及 胰 臟 組 織, 臨 床 上 就 會 表 現 出 脂 肪 肝, 7
造 成 這 些 組 織 的 代 謝 途 徑 改 變, 不 再 利 用 或 減 少 葡 萄 糖 作 為 能 量 的 來 源, 也 就 造 成 胰 島 素 抗 性, 最 後 導 致 第 二 型 糖 尿 病 若 個 體 雖 然 有 不 好 的 體 質 ( 遺 傳 到 不 好 的 多 型 性 ), 但 是 後 天 沒 有 攝 取 過 多 的 食 物, 或 者 因 活 動 量 增 加, 消 耗 完 攝 取 食 物 的 熱 量, 則 此 個 體 不 會 有 異 位 脂 肪 儲 存 Ectopic fat storage 的 問 題, 也 就 是 不 易 有 胰 島 素 抗 性 及 第 二 型 糖 尿 病 的 發 生 但 是 脂 肪 細 胞 的 分 化, 胰 島 素 分 泌 及 作 用 是 相 當 的 複 雜, 有 相 當 多 的 基 因 介 入 協 調 及 整 合, 因 此, 這 些 基 因 的 多 型 性 將 決 定 個 體 脂 肪 細 胞 分 化 能 力, 胰 島 素 分 泌 的 高 低 及 胰 島 素 作 用 的 好 壞, 也 由 於 不 是 單 一 基 因 就 可 完 全 控 制 這 些 生 理 的 作 用, 基 因 與 基 因 間 的 相 互 作 用 及 影 響, 就 顯 得 特 別 複 雜, 也 造 成 今 日 大 量 的 研 究 結 果, 仍 未 有 一 致 的 結 論, 不 過, 相 信 在 不 久 的 將 來, 基 因 的 功 能 將 逐 漸 解 明, 各 種 基 因 多 型 性 的 影 響 漸 漸 被 了 解, 同 時 基 因 與 疾 病 的 關 係 將 更 清 楚, 則 人 類 常 見 的 疾 病 ( 糖 尿 病 高 血 壓 癌 症 心 臟 病. 等 等 ) 其 發 生 機 轉 將 被 闡 明, 治 療 上 將 日 新 月 異, 所 以 了 解 後 基 因 時 代 的 研 究 成 果 是 現 代 每 一 位 專 業 醫 療 人 員 必 備 的 課 程 參 考 資 料 : 1. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988:37:1595-607. 2. Booth F, Chakravarthy MV, Gordon SE, Spangenburg EE. Waging war 8
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