內 科 學 誌 203:24:8-22 鄭 美 美 江 銘 彥 劉 聰 勳 黃 志 強 2 鄭 高 珍 吳 佳 純 奇 美 醫 療 財 團 法 人 奇 美 醫 院 腎 臟 內 科 2 內 科 部 摘 要 貧 血 是 慢 性 腎 臟 病 的 主 要 併 發 症, 通 常 在 慢 性 腎 臟 病 早 期 就 出 現 有 許 多 因 素 造 成 慢 性 腎 臟 病 貧 血 的 病 理 生 理 機 轉, 最 主 要 的 原 因 是 由 於 紅 血 球 生 成 素 (erythropoietin, EPO) 的 製 造 不 足 貧 血 未 治 療 會 導 致 充 血 性 心 臟 衰 竭, 運 動 能 力 下 降, 認 知 功 能 障 礙 及 易 疲 勞 貧 血 的 改 善 不 僅 可 以 降 低 心 血 管 疾 病 罹 病 率 及 死 亡 率, 提 升 生 活 品 質, 更 可 以 顯 著 地 增 加 存 活 率 目 前 針 對 腎 性 貧 血 的 治 療 以 透 過 傳 統 的 紅 血 球 生 成 刺 激 劑 erythropoiesis-stimulating agents (ESAs): 基 因 重 組 合 成 的 人 類 EPO (recombinant human erythropoietin, rhuepo), Aranesp, 和 continuous EPO receptor activator (CERA) 為 主 要 治 療 方 法 其 他 發 展 中 或 已 進 入 臨 床 試 驗 的 治 療 腎 性 貧 血 的 新 方 法 包 括, 新 一 代 ESAs:peginesatide, 缺 氧 誘 導 因 子 穩 定 劑 (hypoxia inducible factor stabilizer), 鐵 調 素 (hepcidin),gata2 inhibitors 及 EPO 基 因 治 療 此 篇 文 章 將 針 對 現 行 臨 床 使 用 以 及 新 發 展 中 的 腎 性 貧 血 治 療 藥 物 作 介 紹 關 鍵 詞 : 腎 性 貧 血 (Renal anemia) 慢 性 腎 職 病 (Chronic kidney disease) 紅 血 球 生 成 素 (Erythropoietin) 缺 氧 誘 導 因 子 穩 定 劑 (HIF stabilizer) 鐵 調 素 (Hepcidin) 新 一 代 紅 血 球 生 成 刺 激 劑 (new ESA) 前 言 血 液 透 析 病 患 的 貧 血 是 正 球 性 正 色 素 性 貧 血 它 主 要 的 原 因 是 腎 臟 紅 血 球 生 成 素 (erythropoietin, EPO) 生 成 的 減 少 其 次 則 是 鐵 的 缺 乏, 其 他 可 能 的 原 因 包 括 慢 性 炎 症 反 應, 慢 性 出 血, 副 甲 狀 腺 功 能 亢 進 合 併 骨 髓 纖 維 化, 鋁 中 毒, 紅 血 球 病 症 (hemoglobinopathy), 營 養 不 良, 惡 性 腫 瘤, 溶 血 症 等 隨 著 腎 功 能 的 惡 化, 紅 血 球 生 成 素 的 濃 度 也 會 跟 著 下 降 腎 性 貧 血 所 衍 生 出 來 的 問 題 包 括 了 疲 倦, 食 慾 不 振, 睡 眠 障 礙, 認 知 功 能 下 降, 甚 至 會 造 成 心 臟 功 能 惡 化 及 住 院 天 數 的 延 長 腎 性 貧 血 是 引 發 慢 性 腎 病 病 患 併 發 心 血 管 疾 病 的 非 傳 統 性 的 危 險 因 子 之 一 所 以 對 於 腎 臟 病 患 的 照 護 上 改 善 貧 血 是 很 重 要 2 本 文 章 將 針 對 EPO, 新 一 代 erythropoiesisstimulating agents (ESAs), peginesatide, 缺 氧 誘 導 因 子 穩 定 劑, 鐵 調 素,GATA2 抑 制 劑,EPO 基 因 治 療 等 一 一 作 介 紹 3 聯 絡 人 : 吳 佳 純 通 訊 處 : 台 南 市 永 康 區 中 華 路 90 號 奇 美 醫 療 財 團 法 人 奇 美 醫 院 腎 臟 內 科
慢 性 腎 臟 病 貧 血 的 治 療 新 進 展 9 傳 統 紅 血 球 生 成 刺 激 劑 ESAs 一 基 因 重 組 合 成 的 人 類 EPO (Recombinant Human Erythropoietin, rhuepo) EPO 是 一 種 可 以 刺 激 紅 血 球 形 成 的 天 然 蛋 白 質 它 可 以 是 內 生 性 的, 也 可 以 使 用 基 因 重 組 技 術 合 成 在 980 年 以 前, 對 於 治 療 腎 性 貧 血 並 無 有 效 的 治 療 方 法, 患 者 需 每 2~3 週 不 定 期 接 受 輸 血 或 是 給 予 男 性 賀 爾 蒙 這 兩 種 方 法 的 治 療 有 很 大 的 缺 點 ; 定 期 輸 血 會 增 加 感 染 的 風 險 以 及 主 要 組 織 相 容 性 抗 原 的 敏 感 性, 進 而 降 低 腎 移 植 成 功 的 機 會 而 男 性 賀 爾 蒙 治 療 具 有 多 毛 症, 男 性 化, 肝 功 能 受 損 等 副 作 用, 進 而 增 加 病 患 的 失 能 率 和 死 亡 率 4 直 到 983 年, 人 類 紅 血 球 生 成 素 的 基 因 被 發 現, 進 而 於 985 年 開 始 製 造 合 成 rhuepo 並 進 入 臨 床 試 驗 目 前,rHuEPO 已 成 為 治 療 慢 性 腎 臟 病 患 者, 末 期 腎 臟 疾 病 患 者 貧 血 的 主 流 治 療 方 法 如 果 施 打 劑 量 足 夠 加 上 鐵 劑 的 給 予, 可 以 明 顯 改 善 貧 血, 改 善 生 活 品 質, 和 減 少 輸 血 的 機 會 傳 統 rhuepo 包 括 epoetin alpha (EPO-α; Eprex) 和 epoetin beta (EPO-β; Recormon) EPO-α, EPO-β 和 人 體 自 己 產 生 的 紅 血 球 生 成 素 有 相 同 的 胺 基 酸 和 碳 水 化 合 物 組 成, 兩 者 靜 脈 注 射 的 半 衰 期 約 4~2 小 時, 經 皮 下 注 射 的 半 衰 期 約 2~24 小 時, 臨 床 上 每 週 兩 次 到 三 次 使 用 起 始 劑 量 80-20 U/kg/week ( 皮 下 注 射 ) 或 20-80 U/kg/week ( 靜 脈 注 射 ) 皮 下 注 射 效 果 優 於 靜 脈 內 注 射, 所 以 可 將 劑 量 減 少 到 約 三 分 之 一 5,6 理 想 的 血 紅 素 上 升 速 度 為 -2 g/dl/month, 建 議 不 要 大 於 2-3 g/dl/month, 以 避 免 高 血 壓, 及 血 管 阻 塞 等 併 發 症 二 Darbepoetin Alpha 研 究 發 現 EPO 結 構 中 的 蛋 白 質 N 端 結 合 的 糖 基 化 位 置 (N-linked glycosylation site) 越 多 時, 其 半 衰 期 越 長, 在 體 內 的 作 用 效 果 也 越 大, 於 是 衍 生 出 另 一 種 基 因 重 組 紅 血 球 生 成 素, 也 就 是 長 效 型 darbepoetin alfa (Aranesp) 它 是 第 二 代 ESAs, 比 傳 統 rhuepo 多 了 兩 個 蛋 白 質 N 端 結 合 的 糖 基 化 位 置, 提 供 增 加 了 蛋 白 質 在 體 內 的 穩 定 性 和 延 長 半 衰 期 它 可 以 每 週 一 次 或 每 兩 周 一 次 給 藥 靜 脈 注 射 的 半 衰 期 約 2 小 時, 經 皮 下 注 射 的 半 衰 期 約 24~72 小 時, 初 始 劑 量 為 皮 下 注 射 每 週 每 公 斤 體 重 0.45 mcg 或 每 兩 週 每 公 斤 體 重 0.75 mcg mcg 的 darbepoetin alfa 相 當 於 200 U 的 EPO-α 7 根 據 一 篇 超 過 500 名 血 液 透 析 患 者 的 大 型 隨 機 研 究 指 出, 每 週 一 次 的 darbepoetin alfa 與 每 週 3 次 的 rhuepo 效 果 是 一 樣 的 8 三 Continuous EPO receptor activator (CERA) 第 三 代 ESAs 是 新 上 市 的 長 效 型 紅 血 球 生 成 素 methoxypolyethylene glycol epoetin beta 又 稱 為 CERA (continuous erythropoiesis receptor activator) 它 是 比 darbepoetin alfa 更 長 效 型 的 紅 血 球 生 成 刺 激 劑 CERA 不 論 靜 脈 或 皮 下 注 射 皆 有 很 長 的 半 衰 期, 約 30 小 時, 相 當 於 darbepoetin alfa 的 五 倍 左 右 大 部 分 的 病 人 對 CERA 具 有 良 好 耐 受 性 在 Phase III 研 究 中 顯 示, 每 兩 週 一 次 皮 下 注 射 CERA (0.6 mcg/kg) 對 於 改 善 貧 血 的 的 效 果 相 當 於 每 週 一 次 皮 下 注 射 darbepoetin (0.45 mcg/kg) 9 每 兩 個 禮 拜 施 打 一 次 CERA, 等 到 血 紅 素 穩 定 的 時 候, 再 換 成 四 個 禮 拜 施 打 一 次, 即 可 以 維 持 和 傳 統 紅 血 球 生 成 素 一 樣 的 效 果 0 新 一 代 紅 血 球 生 成 刺 激 劑 一 Peginesatide (Hematide) Peginesatide 不 是 重 組 ESA 蛋 白, 它 是 一 種 新 合 成 的 聚 乙 二 醇 化 胜 它 與 EPO 受 體 的 親 和 力 很 強 當 它 與 EPO 受 體 結 合 後, 可 促 進 紅 血 球 系 的 細 胞 增 殖 和 分 化 第 3 階 段 的 研 究 已 經 表 明,Peginesatide 治 療 血 液 透 析 患 者 的 貧 血 與 EPO 相 比, 其 有 效 性 和 安 全 性 較 高 它 具 有 較 長 的 血 清 半 衰 期 約 4~60 小 時, 在 室 溫 下 穩 定, 具 有 較 低 的 免 疫 原 性, 且 對 於 EPO 抗 體 不 會 交 叉 反 應 因 此 它 可 治 療 EPO 造 成 的 紅 血 球 再 生 不 良 性 貧 血 (pure red cell aplasia, PRCA) 在 PRCA 的 患 者 上 建 議 起 始 劑 量 為 0.05 mg/kg 可 以 每 月 一 次 靜 脈 注 射 或 皮 下 注 射 的 治 療 之 後 再 根 據 血 紅 素 的 增 加 反 應 調 整 劑 量 2
20 鄭 美 美 江 銘 彥 劉 聰 勳 黃 志 強 鄭 高 珍 吳 佳 純 二 缺 氧 誘 導 因 子 穩 定 劑 (Hypoxia-Inducible Factor Stabilizer) 紅 血 球 生 成 素 的 製 造 主 要 靠 組 織 缺 氧 狀 態 來 進 行 回 饋 控 制 EPO 生 成 細 胞 具 有 缺 氧 敏 感 的 機 制, 這 主 要 是 基 於 對 缺 氧 誘 導 因 子 (hypoxia-inducible factor, HIF) 的 調 控 缺 氧 誘 導 因 子 依 結 構 不 同 有 HIF-α 和 HIF-β 兩 種, 但 是 只 有 HIF-α 受 缺 氧 調 控 在 正 常 氧 氣 濃 度 時 HIF 會 被 prolyl hydroxylase 羥 基 化 然 後 與 von Hippel-Lindau 腫 瘤 抑 制 蛋 白 結 合 變 成 合 成 物, 使 HIF 進 行 蛋 白 體 分 解 3 缺 氧 情 況 下, HIF-α 羥 基 化 會 被 抑 制, 減 少 HIF 的 分 解 進 而 促 進 EPO 基 因 轉 錄, 而 HIF 穩 定 劑 是 一 種 能 夠 抑 制 HIF 被 分 解 的 物 質 4 HIF 穩 定 劑 可 促 進 EPO 基 因 的 表 現 進 而 促 紅 血 球 生 成 在 沒 有 使 用 其 他 外 源 性 ESA 治 療 下, 給 予 HIF 穩 定 劑 可 以 增 加 內 源 性 EPO, 這 暗 示 著 慢 性 腎 臟 病 的 貧 血 不 僅 是 EPO 的 產 量 不 足 而 且 EPO 基 因 的 調 控 功 能 有 障 礙 5 腎 切 除 的 患 者, 使 用 HIF 穩 定 劑 後 可 產 生 EPO 表 示 有 腎 外 產 生 的 EPO( 如 肝 臟 ) 6 HIF 穩 定 劑 有 2 個 優 點, 第 一 個 是 口 服 給 藥, 第 二 個 是 抑 制 prolyl hydroxylase 時 也 可 活 化 其 它 基 因 ( 例 如, 促 紅 細 胞 生 成 素 受 體, 轉 鐵 蛋 白, 轉 鐵 蛋 白 受 體, 蛋 白 ferroportin, 和 二 價 或 三 價 金 屬 的 轉 運 蛋 白 ) 7 第 一 代 HIF 穩 定 劑 是 FG-226 但 有 致 命 性 肝 壞 死 的 副 作 用 所 以 停 止 了 臨 床 試 驗 8 第 二 代 HIF 穩 定 劑 是 FG-4592 目 前 進 行 第 二 階 段 臨 床 試 驗 中 三 調 節 鐵 調 素 (Hepcidin Modulation) Hepcidin 是 一 種 25 個 氨 基 酸 的 胜, 主 要 由 肝 臟 產 生, 但 也 會 由 巨 噬 細 胞 和 脂 肪 細 胞 產 生 它 可 減 少 鐵 從 網 狀 內 皮 系 統 (Kupffer 細 胞, 脾 巨 噬 細 胞 等 ) 釋 放 出 來, 並 減 少 鐵 從 胃 腸 道 的 吸 收, 以 維 持 體 內 鐵 量 的 穩 定 9 慢 性 發 炎, 鐵 過 多 的 情 況 下 會 促 進 hepcidin 產 生 ; 相 對 的, 貧 血 缺 氧 缺 鐵 情 況 下 會 減 少 hepcidin 的 數 量 慢 性 腎 衰 竭 患 者 比 健 康 人 具 有 較 多 的 血 清 鐵 調 素 20 在 動 物 實 驗 中 抑 制 hepcidin 可 以 改 善 因 發 炎 引 起 的 貧 血 Hepcidin 同 時 也 被 視 為 一 種 內 生 性 的 抗 菌 物 質 所 以 考 量 抑 制 hepcidin 可 能 會 增 加 感 染 的 風 險, 目 前 還 未 有 臨 床 實 驗 所 以, 未 來 可 能 的 方 向 在 於 抑 制 hepcidin 在 一 定 的 安 全 範 圍 內, 而 不 是 完 全 去 除 它 的 活 性 2 四 GATA-2 抑 制 劑 GATA-2 是 一 種 轉 錄 因 子, 可 與 EPO 的 促 進 基 因 結 合 進 而 抑 制 EPO mrna 的 表 現 因 此 抑 制 GATA-2 的 藥 物 可 促 進 EPO 生 成 動 物 實 驗 已 發 現 口 服 GATA-2 抑 制 劑 可 促 進 血 色 素, 網 織 狀 紅 血 球 (reticulocyte),epo colony-forming-uniterythroid 的 生 成 22 目 前 有 兩 個 口 服 GATA-2 抑 制 劑 :K-774 和 K-706 在 動 物 實 驗 中 效 果 可 跟 HIF 穩 定 劑 的 效 果 雷 同 23 五 EPO 基 因 治 療 此 治 療 用 的 基 本 方 法 為 利 用 切 片 取 出 患 者 的 一 小 塊 皮 膚 在 體 外 作 特 殊 立 體 構 造 的 培 養 (microdermis), 並 利 用 腺 病 毒 載 體 植 入 EPO 基 因, 之 後 將 載 體 移 除 24 植 入 基 因 的 microdermis 將 EPO 製 造 出 之 後 將 依 EPO 產 出 的 速 度 以 決 定 日 後 植 入 體 內 的 生 物 幫 浦 (biopump) 中 microdermis 量 此 治 療 法 目 前 已 通 過 美 國 專 利 並 進 行 臨 床 試 驗 中 25 結 語 人 工 合 成 EPO 的 發 明 使 慢 性 腎 衰 竭 患 者 減 少 接 受 輸 血 的 機 會 及 降 低 可 能 的 併 發 症, 從 而 改 善 貧 血 也 提 高 生 活 品 質 但 仍 有 部 分 病 人 對 於 rhuepo 反 應 不 佳 或 是 產 生 抗 體 造 成 紅 血 球 再 生 不 良 性 貧 血 得 長 期 依 賴 輸 血, 期 待 新 一 代 ESAs 可 改 善 這 些 病 患 腎 性 貧 血 的 問 題 參 考 文 獻. Drueke TB. R-HuEPO hyporesponsiveness - who and why? Nephrol Dial Transplant 995; 0 (suppl2): 62-8. 2. Consensus Development Conference Panel. Morbidity and mortality of renal dialysis: an NIH consensus conference statement. Ann Intem Med 994; 2: 62-70. 3. Macdougall IC. New anemia therapies: translating novel strategies from bench to bedside. Am J Kidney Dis 202; 59: 444-5. 4. Macdougall IC, Eckardt KU. Novel strategies for stimulating erythropoiesis and potential new treatments for anaemia. Lancet 2006; 368: 947-53.
慢 性 腎 臟 病 貧 血 的 治 療 新 進 展 2 5. Madougall IC. The management of anaemia in chronic kidney disease-current and future issues. Eur Ren Genitourin Dis 2006; 35-6. 6. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2006; 47: S-45. 7. McDougall IC. Once-weekly erythropoietic therapy: is there a difference between the available preparations? Nephrol Dial Transplant 2002; 7: 2047-5. 8. Nissenson AR, Swan SK, Lindberg JS, et al. Randomized, controlled trial of darbepoetin alfa for the treatment of anemia in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2002; 40: 0-8. 9. Macdougall IC, Walker R, Provenzano R, et al. CERA corrects anemia in patients with chronic kidney disease not on dialysis: results of a randomized clinical tria. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 337-47. 0. Levin NW, Fishbane S, Canedo FV, et al. Intravenous methoxy polyethylene glycol-epoetin beta 0r haemo globin control in patients with chronic kidney disease who are on dialysis: a randomised non-inferiority trial (MAXIMA). Lancet 2007; 370: 45-2.. Macdougall IC, Rossert J, Casadevall N, et al. A peptidebased erythropoietin-receptor agonist for pure red cell aplasia. N Engl J Med 2009; 36: 848-55. 2. Macdougall IC, Wiecek A, Tucker B, et al. Dose-finding study of peginesatide for anemia correction in chronic kidney disease patients. Clin J Am Soc Nephrol 20; 6: 2579-86. 3. Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, et al. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature 999; 399: 27-5. 4. Nangaku M, Kojima I, Tanaka T, Ohse T, Kato H, Fujita T. Novel drugs and the response to hypoxia: HIF stabilizers andprolyl hydroxylase. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov 2006; : 29-39. 5. Urquilla P, Fong A, Oksanen S, et al. Upregulation of endogenous EPO in healthy subjects by inhibition of HIF- PH(abstract). J Am Soc Nephrol 2004; 5: 546A. 6. Bernhardt WM, Wiesener MS, Scigalla P, et al. Inhibition of prolyl hydroxylases increases erythropoietin production in ESRD. J Am Soc Nephrol 200; 2: 25-6. 7. Haase VH. Hypoxic regulation of erythropoiesis and iron metabolism. Am J Physiol Renal Physiol 200 ;299: F-F3. 8. Astellas Pharma Inc. Adverse event of FG-226 for the treatment of anemia. Media Release May 07, 2007. http:// www.astellas.com/global/about/news/2007/pdf/070507_ eg.pdf. Accessed October 5, 20. 9. Babitt JL, Lin HY. Molecular mechanisms of hepcidin regulation: implications for the anemia of CKD. Am J Kidney Dis 200; 55: 726-4. 20. Macdougall IC, Malyszko J, Hider RC, Bansal SS. Current status of the measurement of blood hepcidin levels in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 200; 5: 68-89. 2. Sasu BJ, Cooke KS, Arvedson TL, et al. Antihepcidin antibody treatment modulates iron metabolism and is effective in a mouse model of inflammation-induced anemia. Blood 200; 5: 366-24. 22. Macdougall IC. Novel erythropoiesis stimulating agents:a new era in anemia management. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 200-7. 23. Nakano Y, Imagawa S, Matsumoto K, et al. Oral administration of K-706 inhibits GATAbinding activity, enhances hypoxiainducible factor binding activity, and restores indicators in an in vivo mouse model of anemia of chronic disease. Blood 2004; 04: 4300-7. 24. Brill-Almon E, Stern B, Afik D, et al. Ex vivo transduction of human dermal tissue structures for autologous implantation production and delivery of therapeutic proteins. Mol Ther 2005; 2: 274-82. 25. Medgenics press release April 27, 200. Medgenics granted approval for extension of anaemia trial. http://www. medgenics.com/downloads/announcement-moh_27040. pdf. Accessed October 5, 20.
22 鄭 美 美 江 銘 彥 劉 聰 勳 黃 志 強 鄭 高 珍 吳 佳 純 New Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease Mei-Mei Cheng, Ming-Yan Jiang, Tsung-Hsun Liu, Jyh-Chang Hwang, Kuo-Chen Cheng 2, and Chia-Chun Wu Division of Nephrology, 2 Department of Internal Medicine, Chi Mei Medical Center Anemia is the major complications of chronic kidney disease, usually begins in the early stage of chronic kidney disease. There are many factors that cause anemia in chronic kidney disease, the main reason is due to the insufficient production of erythropoietin (EPO). Untreated anemia can cause congestive heart failure, decreased exercise capacity, cognitive dysfunction and fatigue. The improvement of anemia not only reduces cardiovascular disease morbidity and mortality but also improves quality of life, and significantly increases the survival rate. For the treatment of renal anemia, traditional erythropoiesis-stimulating agents (ESAs), ie. recombinant human EPO (rhuepo) Aranesp and CERA are preferred. Other clinical trials or new developing treatments of renal anemia include peginesatide, hypoxia-inducible factor stabilizer (HIF stabilizer), hepcidin, GATA2 inhibitors and EPO gene therapy. We will review for the current clinical usage of new developing drugs in the treatment of renal anemia. (J Intern Med Taiwan 203; 24: 8-22)